Спосіб прогнозування перебігу та ефективності лікування ускладненого інфаркту міокарда

9612690/ б МПК G 01 N 33/48; А 6 1 К 31/ 40, Спосіб прогнозування перебігу та ефективності лікування ускладненого інфаркту міокарда Винахід відноситься до медицини, зокрема до кардіології, і може бути використаний в клінічних умовах для прогнозування перебігу уск ладненого інфанта міокарда (ЇМ), виникнення рецидивів та для своєчасного призначення адекватної терапії, особливо використання калікреїн-протеазних інгібіторів, інгібіторів ангіотензин-перетворюючого фермента (АІІФ) та блокаторів рецепторів ангіотензину-ІІ (ДІЇ). Відомий спосіб прогнозування перебігу та лікування ЇМ (див. Н.Н.Солод, М.А.Юсунов 0 прогностическом значении ос-1-протеазного ингибитора сыворотки крови при инфаркте миокарда // Сов.медицина. 1989.- N 4.- С.23-26) - п р о т о т и п який включає контроль рівня , ct-1-інгібітора протеїназ (ct-1-Ш) у сироватці крові на початку Ш у хворих із ускладненим перебігом захворювання і при виявленні його дефіциту на 3-4 день прогнозують несприятливий перебіг Ш та ефективність призначення замісної терапії природними калікреїн-протеазними інгібіторами. Недоліками відомого способу є: - Можливість прогнозування несприятливого перебігу Ш лише на 3-4 день. - Низька специфічність способу, яка обумовлена тим, що розвиток відносного дефіциту сг-1-Ш не завжди призводить до несприятливого перебігу ЇМ. - Можливість контролю ефективності лікування ЇМ лише з викорис танням на фоні базової терапії калікреїн-протеазних інгібіторів . Задача винаходу: Підвищення специфічності способу прогнозування несприятливого перебігу ЇМ на 1-2 день та забезпечення можливості оцінки ефективності призначення терапії з використанням інгібіторів АІЗФ та блокаторів рецепторів All. Поставлена задача вирішена авторами шляхом біохімічного дослід ження крові, за результатами якого судять про несриятливий та сприятливий перебіг захворювання і призначають адекватну терапію В пер. ший або другий день від початку ЇМ у сироватці крові визначають активність протеїназ і рівень нетрипсиноподібних протеїназ (НП). їїрог _ p _ нозують сприятливий перебіг ЇМ, коли активність протеїназ дорівнює нормі, а рівень НП менш 0.012+0.001 г/л г, або коли активність протеїназ менш норми і рівень НП більш 0.0037+0.0004 г/л г. Прогнозують несприятливий перебіг Ш, коли активність протеїназ дорівнює нормі, а рівень НП більш 0.012+0.001 г/л г, або коли активність протеїназ менш норми і рівень НП менш 0.0037+0.0004 г/л г. По результатам біохімічного дослідження прогнозують ефективність призначення додаткової терапії. Відрізняючими ознаками є: - В перший або другий день від початку Ш у сироватці крові визначають активність протеїназ і рівень НП. - Прогнозують сприятливий перебіг ЇМ, коли активність протеїназ дорівнює нормі, а рівень НП менш 0.012+0.001 г/л г, або активність протеїназ менш норми і рівень НП більш 0.0037+0.0004 г/л г, - Прогнозують несприятливий перебіг ЇМ, коли активність протеї наз дорівнює нормі, а рівень НП більш 0.012+0.001 г/л і\ або актив ність протеїназ менш норми і рівень НП менш 0.0037+0.0004 г/л г. - Судять про доцільність призначення додаткової терапії із зас тосуванням інгібіторів ангіотензин-перетворюючого фермента (АПФ), блокаторів рецепторів ангіотензину-П (All) і калікреїн-протеазних інгібіторів при активності протеїназ менш норми і рівні НП більш 0.0037+0.0004 г/л г. - Оудять про доцільність призначення додаткової терапії із зас тосуванням калікреїн-протеазних інгібіторів при активності протеїназ менш норми І рівні НП менш 0.0037+0.0004 г/л г. - Судять про доцільність призначення додаткової терапії із зас тосуванням інгібіторів АПФ в комплексі з блокаторами рецепторів АИ коли активність протеїназ дорівнює нормі і рівень НП більш 0.012+0.001 г/л г. Використання як біохімічного критерію активності протеїназ забезпечує можливість прогнозувати перебіг Ш в 1-й або 2-й день від початку гострого періода порівняно з прототипом, де в якості аналогічного показника визначають рівень сс-1-ІП. Зміни активності ос-1-III знаходяться в безпосередньому зв'язку від рівня протеїназ а саме: , розвиток дефіциту ot-1-ІП при ЇМ повторно відбувається на 3-4 день. До того при гострому ЇМ виявляють різку активацію кінінової системи , яка супроводжується зростанням рівня кінінів і активності каллікреїнів (трипсиноподібних протеїназ) [13. Особливо виражені ці зміни при великовогнищевому IM. Відомо також, що у нормі в серці людини (кардіоміоцитах і ендотеліальних клітинах) присутня нетрипсиноподібна протеїназа хімаза, яка забезпечує приблизно 80 % ангіотензин-ІІ-утворюючої активності у лівому шлуночку [2, 3D. Ознаками, що запобігають поширеному збільшенню гострого коронарного синдрома є ерозія та розрив коронарних атеросклеротичних бляшок (атером) Ш, Сайти, в яких спостерігають вказану ерозію та розриви, акумулюють тучні клітини. Ці клітини наповнені нейтральними протеїназами, які здатні запускати деградацію позаклітинного матрикса через активацію матричних металопротеїназ . Основними протеолітичними ферментами тучних клітин є трипсинподібна протеїназа триптаза та хімаза. Хімаза міститься в тучних клітинах міокарду як в нормі, так і в рубцевій тканині. Наявність тучних клітин показана у всіх секціях тканини серця людини [5], Через 6 годин після Ш в кардіоміоцитах активність хімази зменьшується, що свідчить про її використання на утворення ангіотензину-ІІ (All) Е2]. Хімазу виявляють в міофібробластах і окремих макрофагах, число яких збільшується через 4-6 діб після ЇМ. Використання лікарських препаратів аналогів сс-і-ІП таких як , трасилол, контрикал та інші, сприяє корекції активності протеїназ Сі, б]. о(-1-Ш пригнічує активність протеїназ таких як трипсин, , еластаза, коллагеназа, тромбін, плазмін, ренін, а також калікреїн, хімаза та інші [1, 7]. Інгібітори АПФ є ефективним засобом після Ш, сприяють зменшенню розмірів IM C83. Ефективність інгібіторів АПФ доведена в дослідженнях GISSI-3, ISIS-4, SMILE, SAVE, AIRE і інших С91. Ці препарати знижують ранню (4-6 тижнів) та пізню летальність, частоту рецидивів, сприяють збереженню скорочувальної функції лівого шлуночка, зменшують його ремоделювання. Терапію розпочинають в 2-3-ї доби гострого Ш після стабілізації гемодінаміки. Вважають, що кардіопротекторний ефект інгібітора АПФ каптоприла обумовлено його дією на вивільнення кінінів ПО]. Інгібітори АПФ мають побічний ефект - хронічний сухий кашель [10, 11], який попереджають використанням антагоністів рецепторів All типу І (ловартан) [13]. Ловартан - перший у новому класі орально активний непептидний антагоніст рецепторів All, який специфічно і селективно пригнічує ренін-ангіотензинову систему (РАС), але потребує в агоністичних ефектах пептидних інгібіторів рецепторів, наприклад сарлазіна або брадикінін-потенцірованих ефектах інгібіторів АПФ -4[13, 141. Дослідження, які були проведені в Інституті терапії АМН України на 42 хворих за запропонованим способом показали, що при сприятливому перебігу ЇМ, який відзначався відсутністю розвитку дефіциту а-1-Ш на 3-4 день від початку Ш, на 1-2 день спостерігали: при активності протеїназ менш норми рівень НП більш 0.0037+0.0004 г/л г, а коли активність протеїназ дорівнює нормі, рівень НП менш 0.012+0.001 г/л г (Табл.1). При несприятливому перебігу , який відзначався Ш розвитком дефіциту о(-1-Ш на 3-4 день, на 1-2 день спостерігали: при активності протеїназ менш норми рівень НП менш 0.0037+0.0004 г/л г, а коли активність протеїназ дорівнює нормі, рівень НП більш 0.012+ +0.001 г/л г. Відрізняючі ознаки відповідають критерію "новизна" та вимогам винахідницького рівня. Використання запропонованого рішення у медичній практиці на дасть можливість прогнозувати перебіг ЇМ в перший або другий день захворювання» дозволить підвищити специфічність способу, сприятиме своєчасному призначенню адекватної терапії, попередженню виникнення рецидивів та ускладнень. Запропонований спосіб здійснюють у такій послідовністі: 1. В перший-другий день від початку Ш у сироватці крові визначають активність протеїназ (загальну протеолітичну активність) і рівень НП відомим способом (див. Патент РФ N 1655991, С 12 Q 1/38). 2. Прогнозують сприятливий перебіг ІМ Л коли активність протеїназ до рівнює нормі, а рівень НП менш 0.012+0.001 г/л г, або активність протеїназ менш норми і рівень НП більш 0.0037+_^Ю.0004 г/л г. Прогнозують несприятливий перебіг ЇМ, коли активність протеїназ дорівнює нормі, а рівень НП більш 0.012+0.001 г/л г, або коли ак тивність протеїназ менш норми і рівень НП менш 0.0037+0.0004 г/л г. 3. По результатам біохімічного дослідження прогнозують ефективність призначення додаткової терапії. Призначають додаткову терапію із застосуванням інгібіторів АПФ , блокаторів рецепторів All і калїкреїн-протеазних інгібіторів при активності протеїназ менш норми і рівні НП більш 0.0037+0.0004 г/л г. Призначають додаткову терапію із застосуванням калікреїн-протеаз них інгібіторів при активності протеїназ менш норми і рівні НП -5 Прогноз перебігу інфаркта міокарда та призначення адекватної терапії в залежності від активності протеїназ і рівня нетрипсиноподібних протеїназ у сироватці крові Таблиця 1 Додаткова терапія IN/ | Показники | Значення | Прогноз I п/п| |показників| перебігу їм* II І г/л г І |1. |Активність | |протеїназ < N І Рівень нетри-|< 0.0037+ |псиноподібних| +0.0004 |протеїназ | 2. (Активність Іпротеїназ < N І Несприятливий,|Калікреїн-протеазні можливість інгібітори (контрикал, рецидиву трасилол або інші) (Сприятливий І |Рівень нетри-| 0.0120+ )псиноподібних| +0.0010 Іпротеїназ | 4. (Активність |протеїназ N (Рівень нетри-|> 0.0120+ |псиноподібних| +0.0010 |протеїназ | (Сприятливий Базова терапія (нітрати, тромболітичні препарати) І Примітка: * Прогноз перебігу ЇМ корелює із динамікою змін рівня а-1-ІП. — R — менш 0.0037+0.0004 г/л г. Призначають додаткову терапію із застосуванням інгібіторів АГО в комплексі з блокаторами рецепторів All, коли активність протеїназ дорівнює нормі і рівень НП більш 0.012+0.001 г/л г. Можливість здійснення запропонованого способу підтверджується прикладами. Приклад І. Хворий Л.5 65 років. Історія хвороби N 1150. Потрапив до клініки Інституту терапії АМН України з діагнозом: ішемічна хвороба серця (ІХС), гострий трансмуральний задньо-діафрагмальний із залученням бокових відділів ЇМ. Атеросклеротичний кардіосклероз- Атеросклероз аорти, коронарних артерій. Гіпертонічна хвороба (ГХ) III ст., НК II А ст. Ускладнення: Часта (рання) шлуночкова екстрасистолічна аритмія. Брадикардія на догоспітальному етапі. Скарги: Різка загальна слабкість. Термін захворювання: 1 доба. Анамнез: На фоні психоемоційного навантаження інтенсивні стислі, запеклі болі за грудиною, прогресуючі протягом 1-2 годин, поява характерної іррадіації. Об'єктивно: Стан середньої тяжкості. Межі відносної серцевої тупості: права - в IV міжреберні у правого краю грудини, верхня - у III міжребер'ї по лівій навкологрудинній лінії, ліва - у V міжребер'ї на рівні лівої середньоключичної лінії. Аускультативно - тони серця ритмічні, приглушені. ЧСС -80 уд. на хв., артеріальний тиск (AT) 115/70 мм Hg. Електрокардіографія (ЕКГ): Уповілнена еволюція великовогнищевого задньодіафрагмального ЇМ. Ехокардіографїя: Зона гіпоакінезії в області задньої стінки лі вого шлуночка, компенсаторна гіперкінезія міжшлункової перетинки. За запропонованим способом па другий день від початку ЇМ проводять біохімічне дослідження сироватки крові, яке містить визначення активності протеїназ і рівня НП ферментативним методом по результа, там дослідження прогнозують перебіг ЇМ та призначають адекватну терапію. Результати дослідження: Активність протеїназ 0.005 г/л г (менш норми), рівень НП 0.0031 г/л г (менш 0.0037+0.0004). Прогнозують несприятливий перебіг ЇМ. -7 Хворому вважають доцільним призначення на фоні базової терапії ка лікреїн-протеазних інгібіторів (контрикал або інші) в терапевтичних дозах. Після лікування: Стан покращився, ангінозні болі, екстрасистолічна аритмія без рецидивів. Висновок: Запропонований спосіб дозволяє прогнозувати перебіг ЇМ на другий день від початку гострого періоду та забезпечує призначення адекватної терапії. Приклад 2. Хворий X., 38 років. Історія хвороби N 675. Потрапив до клініки Інституту терапії АМН України з діагнозом: ІХС, гострий трансмуральний передній поширений із залученням бокових відділів ЇМ. Постінфарктна стенокардія, постінфарктна аневривма лівого шлуночка. Атеросклероз аорти, коронарних артерій. ГХ III ст., НК II А ст. Ускладнення: Синусова тахикардія. Скарги: Інтенсивні запеклі болі за грудиною та в області серця, які супроводжуються почуттям недостачі повітря, тривалістю більш 1.5 г, загальна слабкість. Термін захворювання: Протягом року. Анамнез: Підвищення AT. Ангінозна біль із рецидивом після фізичного навантаження, ішемічна фаза переднього ЇМ. Об'єктивно: Стан тяжкий. Межі відносної серцевої тупості поширені на 2.0 см вліво. Серцева діяльність ритмічна, тони приглушені, систолічний шум на верхівці, акцент II тона на аорті. ЧСС 85 уд. на хв. AT 150/110 мм Hg. ЕКГ; Ішемічна фаза з початком перебігу в гострий ЇМ передньої локалізації. Ехокардіографія: Ділятація порожнини лівого шлуночка, поширена аневризма передньо-леретиночно-верхівочно-бокової області лівого шлуночка з тромбом у стінки в області верхівки. Гіпертрофія міокарда неуражених відділів лівого шлуночка. За запропонованим способом в перший день від початку гострого Ш проводять біохімічне дослідження сироватки крові яке включає , визначення активності протеїназ і рівня НП, по результатам дослідження прогнозують перебіг ЇМ та призначають адекватну терапію. Результати дослідження: Активність протеїназ дорівнює 0.0037 г/л г (менш норми), рівень НП 0.011 г/л г (більш 0.0037+0.0004). Прогнозують сприятливий пере -8 біг ЇМ. Хворому вважають доцільним призначення на фоні базової терапії інгібіторів АЇЇФ і блокаторів рецепторів All. Висновок; Запропонований спосіб дозволяє прогнозувати перебіг ЇМ в перший день від початку гострого періоду та забезпечує своєчасне призначення адекватної терапії. Приклад 3. Хворий К., 61 рік. Історія хвороби N 1413. Потрапив до клініки Інституту терапії АМН України з діагнозом : ІХС, гострий рецидивуючий трансмуральний задньо-діафрагмальний із залученням верхівки і бокової стінки ЇМ Атеросклеротичний кардіоск. лероз. Атеросклероз аорти, коронарних артерій. ГХ III ст., НК II А СТ Ускладнення: Кардіогенний шок І-11 ст. Екстрасистолічна аритмія. Скарги: Інтенсивні запеклі болі за грудиною з іррадіацією у міжлопаткову область, загальна слабкість. Термін захворювання: Протягом року. Анамнез: Інтенсивні ангінозні болі з рецидивом на фоні підвищення AT. Сахарний діабет середньої тяжкості, субкомпенсований, 11й тип. Мочокам'яна хвороба. Хронічний пієлонефрит на стадії нестійкої ремісії, хронічна ниркова недостатність. Об'єктивно: Стан тяжкий. Межі відносної серцевої тупості поширені за рахунок лівої межі. Аускультативно - тони серця ритмічні, приглушені. ЧСС - 100 уд. на хв., AT 95/70 мм рт.ст. ЕКГ: ЇМ із залученням бокових відділів. Реципрокні зміни в передніх відділах. Ехокардіографія: Зона гіпокінезії в області задньої стінки лівого шлуночка, ділянка витончення в дистальних відділах перетинки, верхівки. Уповільнена зона парадоксальної пульсації на верхівці . За запропонованим способом в перший день від початку гострото ЇМ проводять біохімічне дослідження сироватки крові яке містить , визначення активності протеїназ і рівня НП, за результатами котрого прогнозують перебіг ЇМ та призначають адекватну терапію . Результати дослідження: Активність протеїназ дорівнює 0.011 г/л г (нормальний рівень), активність НП 0.02 г/л г (більш 0.012+0.001). Прогнозують несприятливий перебіг ЇМ, можливість рецидиву. Вважають доцільним призначення інгібіторів АПФ» блокаторів рецепторів АН та калікреїн-протеаз-них інгібіторів в терапевтичних дозах. -9Висновок: Запропонований спосіб дозволяє прогнозувати перебіг Ш в перший день від початку гострого періоду та забезпечує призна чення адекватної терапії. Приклад 4. Хворий Б., 38 років. Історія хвороби N 1959. Потрапив до клініки Інституту терапії АМН України з діагнозом: ІХС. Гострий трансмуральний задньо-діафрагмальний ЇМ. Атеросклеротичний кардіосклероз, атеросклероз аорти, коронарних артерій. НК І ст. Ускладнення: AV-блокада І та II ст. Скарги: Тиснучі болі за грудиною із поширеною іррадіацією в міжлопаткову область, в обидві руки, відмічена короткочасна втрата свідомості- Больовий приступ рецидивуючий протягом перших 2-3-х днів. Термін захворювання: Дві доби. Анамнез: Приступ позагрудинної болі. Об'єктивно: Стан тяжкий. Межі відносної серцевої тупості: ліва - в V міжребер'ї на 1 см назовні від лівої середньоключичної лінії. Діяльність серця ритмічна, тони приглушені, акцент II тона над аортою. AT 125/80 мм рт. ст., ЧСС - 78 уд. на хв., ритмічна, пульс 78 уд. на хв. ЕКГ: AV-блокадка І ст. Гостра фаза ішемічного періоде задньодіафрагмального ЇМ. Реципрокні зміни в перетинково-верхівоч-них відділах. Ехокардіографія: Зона гіпокінезії задньо-діафрагмальної області лівого шлуночка. Початкова гіпертрофія лівого шлуночка. За запропонованим способом в перший день від початку гострого ЇМ проводять біохімічне дослідження сироватки крові яке містить ., визначення активності протеїназ і рівня НП, за результатами котрого прогнозують перебіг ЇМ та призначають адекватну терапію. Результати дослідження: Активність протеїназ 0.0071 г/л г (дорівнює нормі), рівень НП 0.0037 г/л г (менш 0.012+0.001). Прогнозують сприятливий перебіг ЇМ. Вважають достатнім призначення базової терапії (нітрати, тромболітичні препарати). Після лікування: Стан хворого покращився, болі в області серця не хвилюють, підвищилась толерантність до фізичного навантаження. Висновок: Запропонований спосіб дозволяє прогнозувати перебіг ЇМ та своєчасно призначати адекватну терапію. ~ 10 Література 1. Веремеенко К.Н., Голобородько О.П., Кизим А.И. Протеолиз в норме и при патологии.- Киев: Здоровья.- 1988.- 198 с. 2. Daemen М.J., Urata Н. Healing human myocardial infarction associated with increased chymase immunoreactivity // Heart Vessels.- 1997.- Suppl. 12,- P.113-115. 3. Urata H., Ganten D. Cardiac angiotensin II formation: the angiotensin-I converting enzyme and human chymase / Max.Delbruck.Centrum fur Molekulare Medizin (MDC), Berlin, Germany // Eur.Heart.J.- 1993.- N 14, Suppl. I.- P.177-182. 4. Kovanen P.Т., Kaartinen M., Paavonen T. Infiltrates of activated mast cells at the site of coronary atheromatous erosion or rupture in myocardial infarction // Circulation.- 1995.- 92, N5.- P.1084-1088. 5. Marone G. 5 Patella V., de-Crescenzo G. et al. Human heart mast cells in anahylaxis and cardiovascular disease // Int. Arch. Allergy. Immunol.- 1995.- 107, N 1-3.- P.72-75. 6. Самохина Л.М., Стародуб Н.Ф. Восстановление системы протеиназа-сх-1-ингибитор протеиназ после воздействия холода у крыс // Укр. биох. журн.- 1994.- N г.- С.102-108. 7. Harvima I.T., Naukkarinen A.., Paukkonen К. et al. Mast cell tryptase and chymase in developing and mature psoriatic lesions // Arch.Dermatol.Res.- 1993.- 285, N 4.- P.184-192. 8. Nicholls M.G., Charles C.J., Crosier I.G. et al. Blockade of the renin-angiotensin system // J.Hypertens.suppl.- 1994.- 12, N 10.P.95-103. 9. Щербак А.й. Ингибиторы ферментов и рецепторов в лечении острого инфаркта миокарда // Фундаментальные и прикладные аспекты совре менной биохимии: Труды научн. конф., посвящ. 100-летию каф. био химии Санкт-Петерб. гос. мед. ун-та им. акад. И.П.Павлова (Санкт-Петербург, октябрь 1998 г.).- СПбГМУ, 1998.- С.123-127. 10. Endlich К., Steinhausen M. Role of kinins and angiotensin II in the vasolidating action of angiotensin converting enzyme inhibition in rat renal vessels // J. of Hypertension.- 1997.15, N 6.- P.633-641. 11. Huber K., Pachinger 0., Picher M., Klein W. Pathophysiological mechanisms of the renin-angiotensin system and its pharmacologic - 11 modification by ACE inhibitors or angiotensin II (type 1) receptor blockers in cardiovascular diseases // Kardiol.- 1997.86, N 4.- P.239-250. 12. Brunner H.R., Nussberger J., Waeber B. Inhibitors of the renin-angiotensin system // Arzneimittlforschung.- 1993.- 43, N 2A.- P.274-278. 13. Weber M.A. Comparison of type 1 angiotensin II receptor blockers and angiotensin converting enzyme inhibitors in the treatment of hypertension // J.Hypertens.- 1997.- 15, N 6.P.31-36. 14. Timmermans P.В., Smith R.D. A new class of therapeuic agents: the angiotensin II receptor antagonists // Cardiologia.- 1994.39, N 12, Suppl. 1.- P.397-400.