Похідні піперазинів, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція, спосіб боротьби з тромбозами

1 Производные пиперазинов формулы (І) Y-(Cm HZm-CHR1)n-CCHNH-CHR2-CO)1-Z. где Y обозначает если Y обозначает также CO-NH-CpH2p-CHR7-rO-RK R' И R2 представляют собой Н, R7 обозначает фуппу -CtYrrCOOH, R3 представляет собой Н или H2N-C(-NH)-, R4HR обозначают (Н,Н) или ~ О. R5 представляет собой Н, H2N-C{=NH)— или И2Ы--О (=NH)-NH-, RB представляет собой ОН, ОМе или OEt, t, m, п и г каждый независимо обозначает 0 или 1, р ~ 0, 1, 2. и где далее пиперазиновые кольца могут быть замещены 1-4 группами А, а также их соли, и обладающие тромболитической и фибринолитической активностью 2 Производные пиперазина по л 1, представляю щие собой 3 /3-/4-амидино-1-пиперазинил-ацетамидоЛбензамидоЛпропионовую кислоту 3 Способ получения производных пипераэиное формулы I Y-(UH2m -CHR1)n-CO-(NH-CHR2-CO)r-Z, О) CM 5 СО или R5 Z обозначает О или где Y обозначает Z обозначает 5Г N или R3-N ,N" CpH2p-CHR7-CO-l 34429 или и/или Н-атом путем обработки с помощью амидинирующего средства замещают амидиногруппой или сложный эфир формулы I (Re - ОА) омыпяют и/или соединение формулы I переводят путем обработки с помощью шепоты или основания в одну из их солей 4. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит по меньшей мере одно соединение формулы I если Y 3 R -N обозначает также N- CpH2p-CHR7-CO-I или 7 CO-NH-CpH2p-CHR -CO-R* Z обозначает где Y обозначает N R1 и R2 представляют собой Н; R7 обозначает группу -dYjr-COOH, R3 представляет собой Н или H2N~C(=NH)-; R* и R обозначают (Н,Н) или = О; R5 представляет собой Н, Н2 N-C(=NH)- или H2N--С (=NH)-NH-; Re представляет собой ОН, ОМе или OEt, t, m, п и г каждый независимо обозначает 0 или 1; р - 0, 1, 2, и где далее пиперазиновые кольца могут быть замещены 1-4 группами А, также его солей, отличающийся тем, что соединение формулы I выделяют из одного из его функциональных производных при помощи сопьвопизирующего или гидрогенолизирующего средства или проводят взаимодействие карбоновой кислоты формулы И II R3-N где G1 отсутствует, G обозначает ~NH-CHR2-CO-, G 1 обозначает-(NH-CHR2-CO), - NH X // N или если Y обозначает также co Y, R1, R2. m. n, г имеют вышеуказанные значения или одно из его реакционно-способных производных взаимодействует с аминосоединением формулы III H-Gz, III где G2 обозначает (NH-CHR'-COJ^-Z, обозначает Z обозначает -NH-CpH2tr-CHR7-CO-RB, и Z, Rz, R7, R и г имеют вышеуказанные значения, или что для получения соединения формулы I, где R3 или R обозначает H2N-C(=NH)-, к нитрилу, который соответствует формуле I, но вместо остатка R3 или R5 содержит CN-группу, присоединяют аммиак, и/или при необходимости карбоновую кислоту формулы I (Re=OH) переводят в соответствующий сложный эфир (1, R = ОН) или в соответствующую гидроксиновую кислоту (1, R8 = NHOH) R1 и R2 представляют собой Н; R7 обозначает группу -CYa-COOH; R3 представляет собой Н или HjN-C(=:NH)-; R4 и Rfe обозначают (Н.Н) или = О, R5 представляет собой Н, H2N-C(=:NH)- или Н2Н~ -С (=NH)-NH~; RB представляет собой ОН, ОМе или OEt. t, m, п и г каждый независимо обозначает 0 или 1; р = 0, 1, 2, и где далее пиперазиновые кольца могут быть замещены 1-4 группами А, и/или одну из его физиологически приемлемых селей, которое заключают в твердый, жидкий или полужидкий носитель. 34429 5 Способ борьбы с тромбозами, инфарктом миокарда, апоплексией, остеопороэом, артериоскле розом, воспалительными и/или опухолевыми процессами, отличающийся тем, что испопьзуют соединения формулы I R3-N или или если Y обозначает также R* где Y обозначает Z обозначает N Cprbp-CHR^CO CO-NH-CpH2p-CHR7-CO-RM R1 и R2 представляют собой Н, R' обозначает группу -CtYpr-CCOH, R3 представляет собой Н или H2N-C(-NHH R* и Rfe обозначают (Н,Н) или = О, R5 представляет собой Н. H2N-C(^NH)~ или H7N--С (=NH)-NH-, Изобретение относится к новым соединениям формулы I Re представляет собой ОН, ОМе или OEt, t, m, n и г каждый независимо обозначает 0 или 1, р = О, 1. 2, и где далее пилеразиновые кольца могут быть замещены 1-4 группами А, или их физиологически приемлемые соли, суточная Доза которых составляет от 0,1-20 мг/кг, в частности 1-Ю мг/кг веса означает, также Y-/Cn,H2m -CHR Vn-CO-/NH~CHRz-CO/r-Z CO-NH-CpH2p-CHR7-CO-R* R1 и R2 и R7 каждый означает -CiHjt~Ra бензип, гидроксибензил, имидазопил-метил или индолил-метип, RJ H или H2N-C/=NH/-; R4 и Re каждый означает /Н,Н/ или «О, R6 Н, H2N-C/=NH/- или H2N-C /=NH/-NH; R6 ОН, ОА или NHOH. R9 Н. ОН, NH,, SH, SA, СООН, CONH2 или или или если Y R3-N N А апкип с 1-4 С-атомами, m и t каждый означает 0,1,2,3 или 4, л и г каждый означает 0 или 1 м р = 0,1 или 2 означают где далее пипераэиновые кольца могут быть замещены 1-4 группами А. а также их соли Подобные соединения известны из EP-AI0 381 033 Задача изобретения заключалась в том чтобы найти новые соединении с ценными свойствами, в частности такие, которые можно применять при получении лекарственных средств 34429 Эту задачу удалось разрешить с помощью изобретения. Обнаружили, что соединения формулы I, а также их сопьваты и сопи при хорошей совместимости имеют ценные фармакологимеские свойства. В частности они тормозят связывание фибриногена, фибронектина и фактора Биплебранда с рецептором фибриногена тромбоцитов /гликопротеин II b/ Mlg/ и также их связывание и связывание протеинов с адгезионными свойствами как витронектии, коллаген и ламинии, с соответствующими рецепторами на поверхности различных типов клеток Тем самым соединения влияют на взаимодействия клетка-клетка и клетка/матрица. Они препятствуют в частности возникновению тромбоцитарных тромбов, и поэтому их можно применять для лечения тромбозов, апоплексии, инфаркта миокарда, воспалительных процессов, атеросклероза Далее соединения оказывают воздействие на опухолевые клетки, сдерживай метастазирование Тем самым их можно применять также в качестве противоопухолевых средств. Свойства соединений можно подтвердить с помощью методов, которые описаны в ЄР-АІ О 462 960. Торможение связывания фибриногена с рецептором фибриногена можно доказать с помощью метода, который указан в ЕР-А10 361 033 Воздействие, тормозящее агрегацию тромбоцитов, можно доказать in yrtro no методу Борна (Nature 4832. 927-929, 1962. Предметом изобретения явпнется также способ получений соединения указанной формулы I, а также их солей, отличающийся тем, что a) соединение формулы I выделяют из од ного из его функциональных производных при по мощи сопюбипизирующего средства или гидрогенолиэирующего средства или что b) проводят взаимодействие карбоновой ки слоты формулы !t II Y-VCmHsm-CHR'/n-CO-G'-OH где a) G1 отсутствует 6)G 1 -NH-CHR 2 -CO с) G ^ t f - NH СО R1, Rs, m, п и г имеют вышеуказанные значения, или одно из их реакционноспособных производных взаимодействует с эминосоедине-нием формулы III Y, H~G2 lit где G2 а) обозначает ~/NHCHRa-CO/r-Z, б) обозначает Z в) обозначает -NH-CpHzp-CHR'-CO-R8, и Z, R!, RT, Re, г и р имеют вышеуказанные значения, или что с) для получения соединения формулы I, где R3 или R5 обозначает H2N-C/=NH/~, к нитрилу, который соответствует формуле I, но вместо остатка R3 или R5 содержит CN-rpynny, присоединяют аммиак, и/или что по необходимости карбоновую кислоту формулы l/Re=OH) переводят в соответствующий сложный эфир (f, R8=OA) или в соответствующую гидроксамовую кислоту (I, R8=NHOH) и/или Н-атом замещают путем обработки амидинирующим средством амидиногруппой или сложный эфир формулы 1 (Re=OA) омыляют и/или соединение формулы I путем обработки с помощью кислоты или основания переводят в одну из их солей Отдельные соединения формулы I имеют хиральные центры и поэтому могут быть представлены в нескольких энантиомерных формах. Все эти формы (например, D- и L-формы) и их смеси (например, OL-формы) включены в формулу I. Выше- и нижеуказанные остатки^ соответственно параметры Y, Z. R^R9, A, G1, G", m,n,p,r и 1 имеют значения, указанные в формулах 1.1) или Ш, за исключением тех случаев, где специально указано их иное значение. ' Группы А означают алкильные группы с 1—4, преимущественно 1 или 2 С-этомзми. в частности метил или этил, также пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил или трет-бутип Если в соединении формулы I имеется несколько групп А, то они могут иметь одинаковое или различное знамение Параметр m означает преимущественно О или 1, t означает преимущественно 0, но также 1,2,3 или 4; п означает преимущественно 1, но также 0; г означает преимущественно 0, но также 1, р означает преимущественно 1, но также О или 2 Группы -NH-CHR2-CO- или NH-CpHzp-7 CHR -CO- могут в частности означать остатки аминокислот, встречающихся в природе, преимущественно -NH-CHr-CO- (глициновый остаток), но также остатки L- ипи О-апанина, L- или 0-вапи/1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетамидо/-бензамидо/-пропионовую кислоту; точка плавпения 123°; из сложного бензилового эфира 3-[3-/4-КБЭамидино-1-пиперазинилкарбоксамидо-ацетамидо/ -бензамидо/пропионовой кислоты [FAB 664; получен в результате реакции 1-КБЗ-змидино-пилераэина со сложным бензиновым эфиром 3-/3-изо цианато-зиетамидо-6'ензамі'ідо/-пропионовой кислоты) • 3-/3-/4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетамидо/-бенззмидо/-лропионовую кислоту; гидрохлорид. FA8 420; из сложного бензилового эфира 4-/4-КБЗамидино-1 -пиперазинип-ацетил/-1 -пипераэинилуксусиой кислоты [R( 0,44 {смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 9:1) получен в результате конденсации 4-КБЗ-амидино-1-пиперазинилуксусчой кислоты со сложным бенэиповым эфиром 1-пиперазинил-уксусной кислоты]: 4-/4-амидино-1-пипераэинип-зцетил/-1-пиперазинил-уксусную кислоту, точка плавления 272° (разложение); из сложного бензилового эфира 3/3-/4-КБЗ-2-оксо-1-пилерззинил-ацетзмидо7-бензанидо/-пропионоаой кислоты (FAB 573; получен в результате конденсации 4-КБЗ-2-оксо-1-пиперазинил-уксусной кислоты со сложным бензилоэым эфиром 3-/3-амино-бензамидо/-пропионовой кислоты]; 3-/3-/2-оксо-1-пиперазинил-ацетамида/-бенэзмидо/-пропионовую кислоту, точка плавления 225°; из сложного бензилового эфира 3-/4-КБЗ-2GKCO-1 -пиперазинил-ацетамидоЛбензамидо-уксусной кислоты (FAB 559, получен из 374-КБЗ-2-оксо1-пипераэинил-ацетамидо/-бензойной кислоты и сложного глицин-бензилового эфира] 3-/2-ОКСО-1 -пиперазинил-ацетамидоЛбензамидо-уксусную кислоту, точка плавления 167°; из сложного бензилового эфира 3-/4-КБЗамидинс-2-оксо-1 -пилеразинил-ацетамило/-бекэамидо -уксусной кислоты IFAB 601, получен в результате конденсации 3-/4-КБЗ-амидино-2-оксо-1пиперазинилацетамидо/-бенэойной кислоты со сложным гпицин-бензипоаым эфиром]: 3-/4-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бенээмидо-уксусную кислоту; точка плавления > 300°; из сложного бензилового эфира 3-/3/-/4-КБЭоксо-1-пипєразинип- ацетамидо/-бензамидо/-пропионовой кислоты [FAB 573. получен из 3-/4-КБЗ2-оксо-1 -пиперазимил-ацетамидоАбензойной киспоты и сложного р-зланин-бензилового эфира]: 3-/Э/-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидоУ-пропиоиовую кислоту; FAB 349; из сложного бензилового эфира 3-/3/-/4-КБЗамидино-2-оксо-1 -лилеразинил-ацетамидоЛбензамидо/-пропионовой кислоты (FAB 615; получен в результате конденсации эфира 3/4-КБЗ-амидино2-оксо-1-пилеразинил- ацетамидоЛбензойной кислоты со сложным -аланчн-бензиловым эфиром]: Э-[3-/4-амидино-2-оксо-1-пиперазинип-ацетамидо/-бенэамидо] -пропиоиовую кислоту, точка плавления 283и (разложение); из сложного бензилового эфира 4-/4-КБЗ-1-пиперазинип-карбоксамидо-ацетил/-1 -пиперазинил-уксусной кислоты [FAB 538, получен в результате конденсации 4-КБЗ-1пипераэинил-карбоксамидо-уксусной кислоты со сложным бензиловым эфиром 1-пиперазинип-уксусной кислоты] 4-/(-пиперазинил-карбоксамидо-ацетил/-1-пиперазинил-уксусную кислоту, точка плавления 150° (разложение); из сложного бензилового эфира 4-/4-КБЗамидино-1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетилМ 34429 конденсации 3-(4-КБЗ-1 -пипераэинил-карбоксамидо)-бенэойной кислоты и сложного р-аланин-бензилового эфира]. 3-3-/1 • пиперазинил-карбоксэмидоАбензамидо-пропионовуго кислоту, FAB 321; из сложного бензилового эфира 3-|3»(4-КБЗамидино-1 -пиперазинипкарбоксамидоЛбензамидо] -пропионовой кислоты [FAB 587, получен в результате конденсации 3-(4-КБЗ-амидино- 1-пиперазинил-карбоксам идо) -бензойной кислоты со сложным р-аланин-бензиловым эфиром]: З-ІЗ-М-амидино-і-пиперазинип-карбоксамидо/-бензамидо1-пропионовую кислоту, точка плавления 234° (разложение); из сложного бензилового эфира 3-/4-КБЗ-1пипераэинил-карбоксамидоЛбензамидо-уксусной кислоты (FAB 531. получен в результате конденсации 3-(4-КБЗ-1-пиперазинип-карбоксамидо)-беизойной кислоты со сложным глицин-бенэиловым эфиром]; З'/і-пилеразинил-карбоксамидоЛбензамидоуксусную кислоту, FAB 307; из сложного бензилового эфира 3-(4-КБЗамидино-1-пиперазинип-карбоксамидо)-бенэамидо-уксусной кислоты (FAB 573; получен в результате конденсации 3-/4-КБЗ-амидино-1 -пиперазинил-карбоксамидЫ-бенэойной кислоты со сложным глицин-бенэиловым эфиром]: 3-(4-амидино-1-пиперазииил-карбоксамидо>бенэамидо-уксусную кислоту, точка плавлений 117°; из сложного дибензилового эфира N-(374КБЗ-2-ОКСО-1 -пипераэинилэцетамидоЛбенэоил] -Lаспарагиновой кислоты (FAB 707; получен в результате конденсации 3-/4-КБЗ-2-окео-1-пиперазинил-ацетамидо/-бенэойной кислоты со сложным дибензиловым эфиром L-аспарагиковой кислоты]: М-[3-/2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бемзоил]-Ь-аспарагиновую кислоту, FAB 393; из сложного дибензипового эфира N-13-(4КБЗ-амидино-2'Оксо-1-пипераэинип-ацетамидо)' бенэоил-1 -аспарагиновой кислоты [FAB 749; получен в результате конденсации 3-/4-КБЗ-амидино2'Оксо-1-пипераэинил-ацетамидо/-бензойной кислоты со сложным дибензиловым эфиром L-acnaрагиновой киспоты VМ-(3-(4-амидино-2-оксо-1-пипераэинил-ацетамидо)*бенэоип] аспарагиноеую кислоту, точка плавления 179°; из сложного бензилового эфира 4-{3-{4-КБЗ1-пиперазинил-карбоксамидо)-бензамидо]-масляной кислоты [FAB 559, попучен в результате конденсации 3-(4-КБЗ-1-пиперээинил-карбоксамидо)бенэойной кислоты со сложным бенэиловым эфиром 4-аминомасляной кислоты]; 4-|[3-Н-пиперазинил-карбоксамидо/-бензамидо)-масляную кислоту, FAB 335; из сложного бензилового эфира 4*(3-(4-КБЗамидино-1 -пиперазинилкарбоксамидо)'бензамидо]-масляной кислоты [FAB 601; получен в результате конденсации 3-(4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо)-бензойной кислоты со сложным бензиловым эфиром 4-аминомасляной кислоты]. 4-[3-(4-амидино-1-пиперазиниЛ'Карбоксэмидо)-бензамидо]-масляную кислоту, точка плавления 215°; пиперазинип-уксусной кислоты [FAB 580; получен в результате конденсации 4-КБЗ-змидино-1-пиперазинил-карбоксамидо-уксусной кислоты со сложным бенэиловым эфиром 1-пиперазинил-уксусной кислоты]1 4-/4-эчидиио-1-пиперазииип-карбоксамидоацетил/-1 -пиперазинилуксусную кислоту, точка плавления 190-195° (разложение); из сложного бензилового эфира 4-/4-/3-КБЗ гуанидино/-беиэоил/-2-оксо-1-пиперазинил-уксусной кислоты IFAB 544; получен в результате конденсации 4-/3-КБЗ-гуанидино/-бензойной киспоты со сложным бензиловым эфиром 2-оксо-1-пипераэинил-уксусной кислоты): 4-/4-гуанидинобенэоил/-2-оксо-1-пиперэзииил-уксусную киспоту, точка плавления 98° (разложение); из сложного бензилового эфира 3-/4-КБЗ-1пиперэзииип-карбоксамидоацетамидо/-бензамидоуксусной кислоты (FAB 588; получен из 3-/4-КБЗ1-пипераэинил-карбоксамидо-ацетамидо/-бенэойной кислоты и сложного глидин-бензилового эфира]: З-Л-пиперэзинил-карбоксамидо-ацетамидо/бензамидо-уксусную кислоту, точка плавления 188°; из сложного бензилового эфира 3-/4-КБЗэмидино-1 -пиперазинилкарбоксамидо-ацетамидо/ -бензамидо-уксусной кислоты [FAB 630; попучеи в результате конденсации 4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо-уксусной кислоты со сложным бензиловым эфиром 3-амино-бензамидоуксусной кислоты]: 3-/4-амидино-1 -пиперазини л-карбоксамидоацетамидоЛбензамидоуксусную кислоту, точка плавления 234°; из сложного бензилового эфира 3-/4-КБЗамидино-1 -пиперазинилацетамидо/-бенэамидо-уксусной кислоты [FA8 587; получен в результате конденсации 3-/4-КБЗ-амидино-1 -пипераэики лацетамидоАбенэойной кислоты со сложным глицин-бензиловым эфиром]: 3-/4-амидино-1-пиперазинил-ацетамидо/*бензамидо-уксусную кислоту, точка плавления 180185° (разложение); из сложного бензилового эфира 4-[4-(4-КБЗамидино-1 -пиперазинил-ацетилЛ1 -пиперазинил] масляной кислоты [FAB 565; получен в результате конденсации 4-КБЗ-амидино-1 -пиперазинил-уксусной кислоты (точка плавления 124° /со сложным бенэиловым эфиром 4-/1-пипераэинил/-масляной кислоты]: 4-(4-/4-амидино-1 -пиперазинил-ацетил/-1 -пиперазинил] -масляную кислоту, точка плавления 253° (разложение); из сложного бензилового эфира 3-/4-/4-3КБЗ-гуанидинобензоил/-2-оксо-1-пипераэинил/пропионовой кислоты (FAB 558; получен в результате конденсации 4-/3- КБЗ-гуанидино/- бензойной КИСЛОТЫ СО СЛОЖНЫМ беНЗИЛОВЫМ ЭфИрОМ 3-/2-ОХ' со-1 -пипераэинил/-пропионовой кислоты]: 3-(4-/4-гуанидино-бензоип/-2-оксо-1-пиперазинил]-пролионовую кислоту, точка плавлений 110° (разложение); из сложного бензилового эфира 3-[3-/4-КБЗ1-пипераэимил-карбоксамидо/-бенэамидо]-пропионовой кислоты (FAB 545, получен в резупътате 10 34429 из сложного бензилового эфира 4-[3-(4-КБЗ2-оксо-1-пиперазинилацетамидо) бензамидо]-масляной кислоты {FAB 5в7, получен в результате конденсации 3-(4-КБЗ-2-оксо-1 -пипераэинил-ацетамидо)-бенэойной кислоты со сложным бензиловым эфиром 4-аминомасляной кислоты) 4-[3-(2-оксо-1-пиперэзинил-ацетзмидо)-бензамидо]-масляную кислоту. ГАВ 363, из сложного бензилового эфира 4-[3-(4-КБЗамидино-2-оксо-1 -пипераэинил-ацетамидо)-бенэамидо] -масляной кислоты [FAB 629. получен в результате конденсации 3-(4-К63 амидино-2-оксо-1пиперазинилзцетамидо)-бензойной кислоты со сложным бензиловым эфиром 4-амичомасляной кислоты] 4-[3/(4-амидино-2-оксо-1-пипераэинил-ацетамидо)-бензамидо]-маспякую кислоту, точка плавления 269°, из сложного бензилового эфира 4-[3-(4-КБЗэмидино-1-пиперазинил-ацетамидо)-бенэамидомасляной кислоты {FAB 615, получен в результате конденсации 3-(4-КБЗ-амидино-1-пиперазинилацетамидо)-бензойной кислоты со сложным бензиповым эфиром 4-эмино-масляной кислоты] 4-[3-(4-амидино-1-пиперазинил-ацетамидо)бензамидої-масляную кислоту, точка плавления 115°; из сложного бензилового эфира 3-[3-(4-КБЗамидино-1-пиперазинил)-пропионамидо]-бензамидо- уксусной кислоты [FAB 601. получен в результате конденсации 3-(3-(4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил)-пропионамидо]-бензойной кислоты со сложным глицинбензиловым эфиром 3-13-(4-амидино-1-пиперазинил)-пропионамидо]-бензамидо-уксусную кислоту, FAB 377, точка плавления 268°, из сложного бензилового эфира 3-[3-J3-(4КБЗ-амидино-1-пиперазинил)-пропионамидо]-бензамидо]-пропионовой кислоты [FAB 615, получен в результате конденсации 3-/3-/4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил)-пропионэмидоЛбензойноЙ кислоты со сложным р-аланин-бензиловым эфиром]: 3-[3-[3-(4-амидино-1-пиперазинил)-пропионвмидо]-бензамидо] пропионовую кислоту, FAB 391, точка плавления 200°, из сложного бензилового эфира 3-І4~(4КБЗ-амидино-1 -пиперази/ниякарбоксамидо-ацетил)-1 -пипераэинил]-пропионовой кислоты [FAB 594, попучен в результате конденсации 4-КБЗамидино-і-пиперазинилкарбоксамидо-ухсусной кислоты со сложным бензиновым эфиром 3-(1пиперазинил)-пропионовой кислоты] 3-[4-(4-амидино-1-пиперазинил-карбоксзмидо-ацетил)-1-пиперазинил]-пропионовую кислоту, FAB 370, точка плавления 141°, из сложного бензилового эфира 3-[4-(4-КБЭамидино-1-пиперазинилацетил)-1-пиперазинип]пропионовой кислоты [FAB 551, получен в результате конденсации 4-КБЗ-амидино-1-пиперазинилуксусной кислоты со сложным бензиловым эфиром 3-/1-пиперазинил/пропионовой кислоты] 3-(4-(4-амидино-1-пиперазинил)-ацетил]-1пиперазинил-пропионовую кислоту, точка плавления 280°; иэ сложного метилового эфира 3-[3-(4-КБЗамидино-1-пипераэинилацетамидо)'бенэамидо] пролионовой кислоты [FAB 525 получен в результате? конденсации 4 КБЗ-эмидино-1-пиперазинилуксусной кислоты со сложным метиловым эфиром 3-(3-зминобенэамидо)~пропионовой кислоты] сложный метиловый эфир 3-[3-(4-амидино1-пиперазинип-ацетамидо)-бензамидо]-пропияновой кислоты, дигидрохлорид, точка плавления 222°. из сложного бензилового эфира 3-[4-[4-{3КБЗ-гуанидино)-бензоил-1 пилрразинип]-пропионовой кислоты (FAB 544, получен в результате конденсации 4-(3 КБЗ-гуакидико)-бензойной киспоты со сложным бензиловым эфиром 3-(1-пиперазинил)-пропионовой кислоты] 3-[4-(4-гуанидинобензоил)-1-пиперазинил]-пропионовую кислоту, FAB 320, из сложного бензилового эфира 4-[4-{3-КБЗгуанидино)-бензамидоацетил]-1-пиперазинил-уксусной кислоты [FAB 587, получен в результате конденсации 4-(3-КБЗ-гуанидино)-бенэамидо-уксусной кислоты со сложным бензиловым эфиром 1-пиперэзинил-уксусной кислоты] 4-(4-гуанидино-бензамидо-ацетил)-1 -пиперазинил-уксусную кислоту, FAB 363 Пример 3. а) Смесь 1,86 г 4-амино-1-пиперазинил-уксусной кислоты со 2.22 г сложного метилового Эфира 3-/3-эминобензамидо/-лропионовой кислоты, 1,92 г ДАПЭКИ-гидрохлорида, 1,01 г N-метилморфолина и 70 мл ДМФ перемешивают в течение 16 часов при 20° Выпаривают, обрабатывают с помощью смеси этипацетата с 5%-ным раствором NaHCO 3 и получают сложный метиловый эфир 3-[3-/4-амидино-1 -пилераэинил-ацетамидо/бензамидо]-пропионовой кислоты Ди гидрохлорид, точка плавления 222° Аналогичным образом получают в результате конденсации 4-гуанидино-бензойной кислоты со сложным метиловым эфиром 4'(1-пиперазинил)-масляной кислоты сложный метиловый эфир 4-[4-(4-гуанидинобензоил)-1-пиперазинил] масляной кислоты, 4-гуанидино-бензойной кислоты со сложным метиловым эфиром 4-амино-ацетил-1-пиперазинил-уксусной кислоты сложный метиловый эфир 4-(4-гуаиидинобензамидо-ацегил)-1-пиперазинил-уксусной кислоты, 3-(1-пиперазинил-карбоксамидо>ацетамидо/бенэойной кислоты со сложным глицин-метиловым эфиром сложный метиловый эфир 3-/1-пипераэинилкарбоксэмидо-ацетамидо/-бензамидо-уксусной кислоты, из 3-/4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо-эцетамидо/-6енэойной кислоты со сложным Р-аланин-метиловым эфиром сложный метиловый эфир 3-[374-амидино1-пиперазинил-кэрбоксамидо-ацетамидо)-бенэа* мидоі-пропионовой кислоты, 4-амидино-1-пиперазино-уксусной кислоты со сложным метиловым эфиром 1-пиперазинил* уксусной кислоты сложный метиловый эфир 4-/4-амидино-1пиперазинил-ацетил)-1 -пипераэинил-уксусной кислоты, 34429 сложный диметиловый эфир г4-/374-амидиНО-2-ОКСО-1 -пиперазинип-ацетамидо/-бензоил-Сэспарагиновой кислоты; 3-/4-амидино-1-пилерэзинил-карбоксамидо/бензойной кислоты со сложным метиловым эфиром 4-аминомасляной кислоты; сложный метиловый эфир 4-(3-(4-амидино1-пиперазинил-карбоксамидо)-бензамидо]-масляной кислоты, З-М-амидино-г-оксо-Ьпиперазииил-ацетамидоЛбензойной кислоты со сложным метиловым эфиром 4-амимомасляной кислоты: сложный метиловый эфир 4-[3-/4-амидино2-оксо-1-пиперазинип-ацетамидо)-бензамидо)-масляной кислоты, 3-(4-эмидино-2'Оксо-1-пипераэинил-эцетамидо)-бензойной кислоты со сложным этиловым эфиром 4-аминомасляной кислоты. сложный этиловый эфир 4-[3-(4-амидино-2оксо-1-пипераэинил-зцетамидо)-бензамидо]-мэсляной кислоты; 3-13-{4-амидино-1-пиперазииил)-пропионамидо]-бенэойной кислоты со сложным глицин-метиловым эфиромсложный метиловый эфир 3-[3-(4-эмидино1 -пиперазинил)-прорионамидо1-бенэамидо- уксусной кислоты; 3-[3-(4-амидино-1-пиперазинил)-пропионамидо]-бенэойной кислоты со сложным р-аланинметиповым эфиром: сложный метиловый эфир 3-[3-[3-(4-амидино-1-пиперазинил)-пропионамидо)-бензамидо]пропионовой кислоты; 4-амидиио-1-пиперазинил-карбоксамидо-уксусиой кислоты со сложным метиловым эфиром 3(і-пиперазинил)-пропионовой кислоты: сложный метиловый эфир 3-[4-(4-амидино1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетил)-1-пиперазинил]- пропионовой кислоты: 4-амидино-1 -пиперазинил-уксусной кислоты со сложным метиловым эфиром 3-( 1-липеразинип)-пропионовой киспотьг сложный метиловый эфир 3-(4-(4-амидино1-пиперазинип-эцетил)-1-пилеразинил]-пропионовой кислоты; 3-(4-амидиио- \ -пиперазинип-ацети л)-бенэойной кислоты со сложным р-аланин-этиловым эфиром: сложный этиловый эфир 3-[3-/4-амидино-1пипераэинил-ацетамидо)-бензамидо}-пропионовой кислоты. Пример 4. а) Из C4H9U и 1,13 г гексаметилдисилаэана свеже приготовленный раствор U-N/Si/CHsfyz в 20 мл ТГФ прибавляют по каплям при перемешивании при -78° в раствор 3,15 г сложного этилового эфира 3-14-(4-цианбензоил)-1-пиперззинил]-пропионовой кислоты (FAB 316; получен а результате реакции 4циэнбенэоилхпорида со сложным этиловым эфиром 1-пиперазинил-пропионовой кислоты] в 50 мл ТГФ Нагревают при перемешивании до 20°, добавляют водную соляную кислоту, промывают с помощью этилацетата, добавляют раствор гидроокиси натрия до значения рН, равного 7,5, обрабатывают как обычно, выпаривают и получают сложный этиловый эфир 3*14-(4-амидинобенэоил)-1-пиперазинипі-пропионовой кислоты, FA8 333. 3-/2-OKCO-1 -пиперээинил-ацетзмидо/-бензойной кислоты со сложным р-апанин-метиловым эфиром. СЛОЖНЫЙ МеТИЛОВЫЙ Эфир 3-/3-/2-ОКСО-1-ПИ перазинил-эцетамидо/бемззмидо)-пропионовой кислоты; 3-/4-эмидино-2-оксо-1-пиперазинил-эиетамидо/-6ензойной кислоты со сложным глицин-метиловым эфиром: сложный метиловый эфир 3-/4-амидино-2оксо-1 -пиперазинил-ацетамидо/-бенэамидо-уксусной кислоты, 3-/4-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бенэойной кислоты со сложным р-апанинметиповым эфиром; сложный метиловый эфир 3-/3-/4-амидино2-оксо-1-пипераэинил-эцетамидо/-бензамидо/-пропионовой кислоты: 4-амидино-1-пиперэзинил-карбоксамидо-уксусной кислоты со сложным метиловым эфиром 1 пипераэинил-уксусной кислоты, СЛОЖНЫЙ МеТИЛОВЫЙ Эфир 4-/4-ЗМИДИНО-1 пиперазинил-карбоксамидоацетил)-1 -пипераэимил -уксусной кислоты, 4-гуанидино-бенэойной кислоты со сложным метиловым эфиром 2-оксо-1-пипераэинил-уксусной кислоты: сложный метиловый эфир 4-/4-гуанидино' бензоил/-2-оксо-1 -пиперазинил-уксусиой кислоты; 3-/4-амидино-1 -пипераэинил-карбоксамидоацетамидоЛбеизойной кислоты со сложным глицин-метиловым эфиром; СЛОЖНЫЙ МеТИЛОВЫЙ Эфир 3-/4-ЭМИДИНО-1 пиперазинил-карбоксамидоэцетамидо/-бенэамидо -уксусной кислоты; 3-/4-змидино-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензойной кислоты со сложным глицин- метиловым эфиром СЛОЖНЫЙ МеТИЛОВЫЙ Эфир 3-/4-ЗМИДИНО-1-ПИ перазинил-ацетамидо/-бензамидо-уксусной кислоты; 4-ЗМИДИНО-1-пипераэинил-уксусной кислоты со сложным метиловым эфиром 4-/1 -пиперазинил/-масляной кислоты: сложный метиловый эфир 4-/4-/4-амидино1-пиперазинил-ацетил/-1-пипераэинил-масляной кислоты; 4-гуэнидино-бенэойной кислоты со сложным метиловым эфиром 3-/2-оксо-1-пипераэинил-пропионовой кислоты: сложный метиловый эфир 3-(4-(4-гуанидинобенэоил)-2-оксо-1 -пиперазинил]-пропионовой кислоты; 374-амидино-1 -пиперззинил-карбоксамидо/бензойной кислоты со сложным (S-апанин-метиловым эфиром: сложный метиловый эфир 3-[3-/4-амидино1-пиперазинип-карбоксамидо)-бенээмидо)-лропионовой кислоты; 3'(4-амидино-1-пиперазинил-кэрбоксамидо) бензойной кислоты со сложным глицин-метиловым эфиром1 СЛОЖНЫЙ МеТИЛОВЫЙ Эфир Э-/4-ЭМИДИНО-1 пиперааинил-карбоксамидоЛбензамидо-уксусной кислоты, 3-/4-ЭМИДИНО-2-ОКСО-1 -липеразинил-ацетамида'-бензойной кислоты со сложным диметиловым эфиром L-эспарагиновой кислоты 12 34429 Аналогично получают из сложного этилового эфира 4-(4-(4-цианбензоил)- (-пиперазинил]-мэсляной кислоты [FAB 330); сложный этиловый эфир 4-[4-(4-амидино$енэоил)-1-пиперазинил1-масляной кислоты, FAB 347. б) Путем омыления аналогично примеру 1 получают из сложных этиловых эфиров, указанных ранее в пункте а}: 3-|4-{4-амидинобенэоил)-1 -пилеразинил]-пропионовую кислоту FAB 305; 4-(4-(4-амидинобензоил)-1 -липеразинигфмаслянуга кислоту, FAB 319. Пример 5. Раствор 201 мг 1-амидино-3,5-диметилпиразол-нитрата в 17 мл диоксана и 5 мл воды смешивают с 0,17 мл этил-диизопропилзмина и перемешивают в течение 15 минут. Затем добавляют 357 мг гидрохлорида 3-[3-(1-пиперазинил-карбоксамидо)-бензамидо]-пропмоновой кислоты [FAB 321; получен в результате реакции сложного бензилового эфира 3-(3-аминобенззмидо)-пропионовой кислоты с дифосгеном с образованием сложного бензилового эфира 3-/3-изоциаката-бензамидаЛ пропионовой кислоты, присоединение 1-БОК-пиперззина к сложному бензиловому эфиру 3-[3-(4БОК-1 -пиперазинил-карбоксамидо)-бенззмидо]пропионовой кислоты, отщепление БОК-группы с 4н.НС1 в диоисане с образованием гидрохлорида бензилового эфира 3-[3-{7-пиперазинил-карбоксамидо)-бенэамидо]-пропионсвой кислоты (FAB 411] и гидрогенолиэа на 5%-ном папладиево-угольмом катализаторе) и еще 0,17 мл зтил-диизопропиламина, кипятят смесь в течение 45 часов, выпаривают, растворяют остаток в вода, промывают раствор с помощью простого эфира, затем с помощью этилацетата, вновь выпаривают и получают 3* [3-(4-амидино-1-пиперазинип-кзрбоксамидо)-6ензамидоі-пропионовую кислоту, точка плавления 234° (разложение). Аналогичным образом получают из соответствующих производных пшерззинов 4-амидинопиперазинпроизводные, указанные в примере 2. Пример в. Аналогично примеру 5 получают с помощью 1 -эмидино~3,5-диметилпиразонитрата: из 3-[4-(1 -пиперазинил-ка^боксамидо-ацетил)-1Н-пилераэинип] пропионовой кислоты: 3-[4-{4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетилН-пиперазинил] -пропионовую кислоту, точка плавления 141°; из 3-|3-( 1 -пипераэикил)- пропионамидоі-бензамидо- уксусной кислоты: 3-(3-(4-змидино-1 -пиперазинил)-пропионамидо1-бензэмидо-уксусную кислоту, точка плавления 268е1; из 3-(3-(3-{1-пиперазинип)-лропионамидо]бензамидоі-лропионовой кислоты: 3-[3-|3-{4-эмидино-1 -пиперазинил)-пропионамидо]-6ензамидо!'Пропионовую кислоту, точка плавления 200°; из 3-!3-|2-{1-пиперазинил)-пропионамидої6ензамидо]-лропионовой кислоты: 3-{3-[2-(4-амидино-1 -пиперазинил)-пролионамидо]-бензамцдо]-пропионовой кислоты, точка плавления 171°; из 3-[3-(1-пиперазинил-ацетамидо)-бензаМИДО)-ПрОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ" Э-[3-(4-эмидино-1-пиперазинил-ацетамидоЬ бензаммдої-пропионоаую кислоту, дигидро хлорид, точка плавления 272°. Нижеследующие примеры относятся к фармамевтическим композициям. Пример А: таблетки Смесь 1 кг активного вещества формулы 1,4 кг лактозы. 1,2 кг кукурузного крахмала, 200 г талька и 100 г стеарата магния прессуют обычным образом в таблетки, таким образом, что каждая таблетка содержит 100 мг активного вещества. Пример В: драже. Аналогично примеру А прессуют таблетки, которые непосредственно за этим покрывают обычным образом покрытием, состоящим из сахарозы, кукурузного крахмала, талька, траганта и красителя, Пример С: капсулы. 500 г активного вещества формулы I наполняют обычным образом в капсулы из твердого желатина, так что каждая капсула содержит 500 мг активного вещества Пример D: сосуды для инъекций Раствор 100 г активного вещества формулы 1 а 4 л бидистиллмрованной воды доводят до величины рН, равной 6,5, с помощью 2 н. соляной кислоты, фильтруют в стерильных условиях и заполняют раствором сосуды для инъекций Лиофилиэуют в стерильных условиях и стерильно закупоривают Каждый сосуд для инъекции содержит 50 мг активного вещества. Пример Е: суппозитории. Расплавляют 50 г активного вещества формулы 1 с 10 г соевого лецитина и 140 г масла какао, заливают в формы и охлаждают. Каждый суппозиторий содержит 250 мг активного вещества. Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул Гагаріна, 101 {03122)3-72-89 (03122)2-57-03 13