Засіб для лікування нетримання сечі

1. Применение венлафаксина или соединения формулы 32429 тельное количество людей обоего пола. Хорошо известно, что многие дети проходят через обычный возраст ночного энуреза и приучения к туалету, и менее часто от дневного недержания мочи, и также хорошо известно, что для пожилых людей по мере старения довольно вероятно развитие недержания мочи. Однако, некото рые исследования сообща ли о дневном недержании среди не менее 17% молодых, по всей видимости, здоровых женщин. Таким образом, понятно, что надежные и безопасные способы лечения недержания мочи серьезно необхо димы. Эта необхо димость в настоящее время не удовлетворена адекватно. Недержание мочи представляет собой проявление нарушения управления мышцами мочевого сфинктера и мочевого пузыря. Эти мышцы нахо дятся в равновесии, когда система работает соответствующим образом. Мочевой сфинктер должен быть достаточно сильным для того, что бы сдерживать давление, оказываемое мышцами мочевого пузыря, за исключением того момента, когда человек сознательно расслабляет сфинктер для того, что бы помочиться. Недержание происхо дит, когда давление внутри пузыря слишком велико, как результат избыточной силы, оказанной мышцами мочевого пузыря, или, когда мочевой сфинктер слишком слаб для того, что бы сдерживать нормальное давление внутри мочевого пузыря. Недержание в широком смысле классифицируется, как позывное недержание (вызываемое избыточным давлением внутри мочевого пузыря), и недержание мочи во время напряжения, стресса (вызываемое слабым уретральным сфинктером). Часто наблюдают пациентов как с позывным недержанием мочи, так и с недержанием мочи во время напряжения, состояние, которое называют смешанным недержанием. Недержание мочи, проявляясь у различных типов пациентов, имеет ряд различных причин или предполагаемых причин, включая болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, поражение церебральной сердечно-сосудистой систе мы, церебральный артериосклероз, поражения центральной нервной системы и инфекции мочевого пузыря. Активность мышц мочевого пузыря или уретры может иметь много причин, а интерстициальный цистит может привести к подвижности мышц мочевого пузыря и к особенно болезненной и неприятной разновидности позывного недержания мочи. Неврологические расстройства, включая болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз, часто приво дят к позывному недержанию мочи, имеющему место, вследствие повышенной активности мышц мочевого пузыря. Недержание мочи представляет собой ранний симптом болезни Паркинсона и в действительности часто усугубляется лекарствами против болезни Паркинсона. Хо рошо известно, что дети часто страдают ночным недержанием мочи. Сообща лось, что ночное недержание мочи имеет место у 30% 4летних детей и у 10% 6-летних детей. Это состояние представляет собой разновидность позывного недержания и является хо рошо извест ным источником эмоционального беспокойства как у де тей, так и у и х ро дителей. Много старых людей страдают от недержания, которое может являться результатом многих причин и включать как недержание мочи во время напряжения, так и позывное недержание, а также смешанное недержание, являющееся результатом комплекса причин. Позывное недержание является наиболее обычным у старых людей и обычно вызывается ненормальными нервной или мышечной реакциями мочевого пузыря. Недержание мочи во время напряжения, относительно редкое у старых мужчин, но более обычное у старых женщин, может являться результатом хирур гического вмешательства, пониженного мышечного тонуса и анатомических изменений в тазовых органах, деградации уретры и ухудшения нервно-мышечной восприимчивости уретры. Возрастные болезни, особенно болезнь Альцгеймера, также часто приводят к недержанию. Таким образом, понятно, что недержание мочи сегодня является одной из основных болезней. Полагают, что только в Соединенных Штатах от нее страдают приблизительно 12 миллионов человек, и что она имеет место у от 15 до 30% населения старше 60 лет. Лечение недержания в настоящее время совершенно неудовлетворительно. Возможно, большинство пациентов совсем не лечат, но они используют пе ленки и другие вспомогательные средства, оставаясь в большинстве случаев вблизи от дома в состоянии затруднения и изоляции. Некото рые виды недержания могут быть улучшены посредством хирургического вмеша тельства при высокой стоимости и некотором риске. Улучшение обычно является временным, причем средний пациент получает 2, 3 хирур гические операции за время своей жизни. Используются несколько лекарств, включая, в частности, имипрамин и другие антихо линергические и антиспазматические средства. До некоторой степени используют бензидиазепиновые анти депрессанты, эфедрин и фенилпропаноламин. Все лекарства, используемые в настоящее время для недержания мочи, имеют тот недостаток, что они обладают многочисленными фармакологическими активностями и поэтому вы зывают нежелательные реакции у пациентов. Ан тихо линергическое действие бензодиазепинов и имипрамина особенно значительно и, по-видимому, дает по бочные результаты, которые требуют воздержания от лекарственного средства или приводят к нарушению режима пациентом. Таким образом, понятно, что очень нужны лекарственные средства, эффективные для лечения недержания мочи, и не дающие нежелательных побочных результа тов. Настоящее изобрете ние предусматривает та кие лекарственные средства. Настоящее изобретение предусматривает способ лечения недержания мочи у че лове ка, нуждающе гося в таком лечении, включающий введение указанному человеку эффективной снижающей недержание дозы венлафаксина или соединения формулы 2 32429 R1 процента, соотношения, концентрации и т.п., если не оговорено особо, будут вы ражены в весовых из мерениях. Соединения, полезные в настоящем изобрете нии, являются селективными ингибиторами повторного поглощения как серото нина, так и норепинефрина и, по существу, не оказывают другого фармакологического действия. Другими словами, любые другие фармакологические действия, которые могут оказывать эти соединения, имеют место только при концентрациях или дозах, по крайней мере, в 10, и обычно в 100 раз превышающи х эффективные концентрации или дозы, при которых эти соединения ингибируют поглоще ние серото нина и норепинефрина. Таким образом, эти соединения, по существу, не способны оказать нежелательные побочные действия на пациентов, которым эти соединения вводят. Венлафаксин представляет собой известное в литературе соединение, а способ его синтеза и его активность в качестве ингибито ра поглощения серотонина и норепинефрина описывается Патентом США № 4761501. Венлафаксин в этом Патенте, который включен в настоящее описание ссылкой, иденти фицируется, как соединение А. В столбце 9 этого патента утверждается, что соединение А не обладает мускариновой анти холинергической активностью. Соединения формулы I были описаны в патенте США № 4956388, который также включен в настоящее описание ссылкой. Наиболее предпочти тельным соединением формулы I является далоксетин, (+)-N-метил-3-(1-нафталинокси)-3-(2тиенил)пропиламин, обычно применяемый в виде солянокислой соли. Далоксетин получают в примере 2 выше упомянутого патента в ви де оксалата, который демонстрирует вы сокую эффективность в ингибировании поглощения серотонина и норепинефрина в столбце 16. Поскольку соединения формулы I полностью описываются в Патенте США № 4956388, изучить способы синтеза и полное описание этих соединений можно из этого патента. Однако, некоторые из этих соединений являются предпочтительными для использования в настоящем изобретении, и группы этих предпочтительных соединений будут здесь упомянуты. Будет понятно, что предпочтительные группы, описанные ниже, могут быть произвольно объединены для описания других, более ограниченных подгрупп, которые также являются особенно предпочтительными при выполнении на практике настояще го изобретения. a) R 1 представляет собой тиенил; b) R1 представляет собой тиенил, галогентиенил или (С1-С4 алкил)тиенил; с) R1 представляет собой С 5-С7 циклоалкил; d) R1 представляет собой фуранил, пиридил или тиазолил; e) Ar представляет собой фенил или замещенный фенил; f) Ar представляет собой нафтил или замещенный нафтил; g) Ar представляет собой незамещенный фе нил или незамещен ный нафтил; CHCH2CH2NR2R3 O Ar , І где R1 представляет собой С 5-С7 циклоалкил, тиенил, галогентиенил, (С1-С4 алкил)тиенил, фуранил, пиридил или тиазолил; Ar представляет собой • • • Rm 4 • • • • • или R n5 • • • • • • • • каждый из R2 и R3, независимо, представляет собой водород или метил; каждый R4, независимо, представляет собой галоген, С1-С4 алкил, С1-С3 алкокси или трифторметил; каждый R5, независимо, представляет собой галоген, С1-С4 алкил или трифторметил; m составляет 0, 1 или 2; n составляет 0 или 1; или его фармацевтически приемлемой соли, полученной присоединением кислоты. Изобретение также предусматривает фармацевтический продукт для лечения недержания мочи у че лове ка, причем указанный продукт включает венлафаксин или соединение формулы I в виде фармацевти ческого препарата, дополнительно включающе го фармацевти чески приемлемый наполнитель в сочетании с упаковочным материалом, пригодным для фармацевтического препарата, причем указанный упаковочный материал включает инструкции по использованию фармацевтического препарата для лечения недержания мочи. Настоящее изобретение также предусматривает использование венлафаксина или соединения формулы I для лечения недержания мочи у человека, нуждающе гося в таком лечении. Далее, изобретение предусматривает использование венлафаксина или соединения формулы I для производства лекарственного препарата для лечения недержания мочи. Фиг. 1 – Действие введения далоксетина на емкость мочевого пузыря. Фиг. 2 – Действие далоксетина на активность наружных мышц уретрального сфинктера, измеренное при помощи ЕМG (электромиграммы) активности. Фиг. 3 – Действие далоксетина на подчревную нервную активность, наружную уретральную EMG и давление в мочевом пузыре. Фиг. 4 – Действие LY53857 для сравнения с рис. 3; LY53857 вводили во время, указанное стрелкой. Фиг. 5 – Действие далоксетина на подчревную нервную активность, наружную уретральную EMG и давление в мочевом пузыре, в сравнении с LY53857 и празоцином. В этом описании все температуры будут указываться в градусах Цельсия, а все указания 3 32429 h) R2 представляет собой метил, а R3 представляет собой водород; i) R 2 и R3 оба представляют собой метил. Читатель поймет, что соединения формулы I, а также венлафаксин содержат асимметрический атом углерода, и что они, по-видимому, существуют в ви де индивидуальных сте реоизомеров, а также в виде рацемической смеси. Когда в настоящем описании не указывается стереоизомерная форма соединения, будет понятно, что подразумеваются обе возможные изомерные формы, а также рацемат. Когда указывается индивидуальный стереоизомер, как в случае далоксетина, изомерная форма будет указываться в ви де части названия. (+)-N-Метил-3-(1-нафталинокси)-3-(3-фуранил)пропиламин тартрат; N,N-Диметил-3-(фенокси)-3-(2-фуранил)пропиламин оксалат; N,N-Диметил-3-[4-(трифторметил)фенокси]3-(циклогексил) пропиламин гидрохлорид; N-Ме тил-3-(4-ме тилфе нокси)-3-(4-хлор-2 тие нил)пропила мин пропионат; (-)-N-Метил-3-(фе нокси)-3-(3-пиридил)пропиламин оксалат; 3-[2-Хлор-4-(три фторметил)фенокси]-3-(2тиенил)пропиламин; (+)-N,N-Диметил-3-(3-метоксифе нокси)-3-(3бром-2-тиенил)- пропиламин цитрат; N-Метил-3-(4-бромфе нокси)-3-(4-тиазолил) пропиламин малеат; (-)-N,N-Диметил-3-(2-этилфе нокси)-3-(5-метил-3-тиенил) пропиламин; N-Метил-3-(2-бромфенокси)-3-(3-тиенил)пропиламин сукцинат; (-)-N-Метил-3-(2,6-диметилфе нокси)-3-(3-метил-2-тиенил) пропиламин ацетат; 3-[-(Трифторметил)фенокси]-3-(3-фуранил) пропиламин оксалат; (-)-N-Метил-3-(2,5-дихлорфенокси)-3-(циклопентил) пропиламин; 3-/4-(Трифторметил)фенокси/-3-(2-тиазолил) пропиламин; (+)-N-Метил-3-(фе нокси)-3-(5-метил-2-тиенил)пропиламин цитрат; (+)-3-(4-(Метоксифенокси)-3-(4-пиридил)пропиламин гидрохлорид; N,N-Диметил-3-(3-метил-5-бромфе нокси)-3(3-тиенил)пропиламин; N-Метил-3-(3-н-пропилфенокси)-3-(2-тиенил) пропиламин гидрохлорид; (+)-N-Метил-3-(фенокси)-3-(3-тиенил)пропиламин фосфат; (-)-N-Метил-3-(4-метоксифе нокси)-3-(циклогептил)пропиламин цитрат; 3-(2-Хлорфенокси)-3-(5-тиазолил)пропиламин пропионат; 3-[2-Хлор-4-(три фторметил)фенокси]-3-(3тиенил) пропиламин оксалат; 3-(фенокси)-3-(4-метил-2-тиенил)пропиламин; (+)-N,N-Диметил-3-(4-этилфе нокси)-3-(3-пиридил)-пропиламин малеат; (-)-N,N-Диметил-3-[4-(трифторметил)фенокси]3-(2-пиридил)- пропиламин. Особенно предпочтительный синтез особенно предпочтительного соединения, далоксетина, будет изложен ниже. Приготовление 1. (S)-(-)-N,N-диметил-3-гидрокси-3-(2-тиенил) пропиламин. Смесь 8,18 г 2-ацетилтиофена, 6,66 г ди метиламин гидрохлорида, 2,9 г параформальдегида и 0,31 г концентрированной соляной кислоты в 20 мл изопропанола нагревали до обратного стекания жидкости и перемеши вали в те чение 6 часов. Смесь затем охлаждали до 0о и перемеши вали в течение еще одного часа. Суспензию затем фильтровали, и твердое вещество промывали хо лодным этанолом. Промытое твердое вещество суши ли в течение 16 часов при 50о, получая 12,5 г 2-тиенил-2-диметиламиноэтилкетон гидрохлорида в виде белого твердого вещества. Например, следующие конкретные соединения иллюстрируют соединения формулы I, которые рассматриваются в объеме настояще го изобретения. N-Ме тил-3-(1-нафта линокси)-3-(3-тиенил)пропиламин фосфа т; (+)-N-Метил-3-(2-на фталинокси)-3-(циклогексил)- пропиламин цитрат; (+)-N ,N-Диметил-3-(4 -хлор-1 -нафта линокси)-3-(3-фуранил) пропиламин гидрохло рид; N-Метил-3-(5-метил-2-нафталинокси)-3-(2тиазолил) пропиламин гидробромид; N-Метил-3-[3-(трифторметил)-1-нафталинокси]-3-(3-метил-2-тиенил)пропиламин оксалат; (-)-N-Метил-3-(6-иод-1-нафталинокси)-3-(4пиридил) пропиламин малеат; N,N-Диметил-3-(1-нафталинокси)-3-(циклогептил)пропиламин формиат; (-)-N,N-Диметил-3-(2-нафталинокси)-3-(2-пиридил)пропиламин; (+)-N-Метил-3-(1-нафталинокси)-3-(2-фуранил)пропиламин сульфат; (+)-N-Метил-3-(4-метил-1-нафталинокси)-3(4-тиазолил) пропиламин оксалат; N-Ме тил-3-(2-на фта линокси)-3-(2-тие нил) пропиламин гидрохлорид; (-)-N,N-Диметил-3-(6-иод-2-нафталинокси)3-(4-бром-3-тиенил) пропил малонат; (-)-N,N-Диметил-3-(1-нафталинокси)-3-(3-пиридил)пропиламин гидроиодид; N,N-Диметил-3-(4-метил-2-на фталинокси)3-(3-фуранил) пропиламин малеат; (+)-N-Метил-3-(2-на фталинокси)-3-(циклогексил)пропиламин капрат; (-)-N-Метил-3-(6-н-пропил-1-нафталинокси) 3-(3-изопропил-2- тиенил)пропиламин цитрат; (+)-N,N-Диметил-3-(2-метил-1-нафталинокси)-3-(4-тиазолил)-пропиламин вторичный кислый фосфат; 3-(1-Нафталинокси)-3-(5-этил-3-тиенил)пропиламин сукцинат; 3-[3-(Трифторметил)-1-нафталинокси]-3-(пиридил) пропиламин ацетат; (-)-N-Метил-3-(6-метил-1-нафталинокси)-3(4-хлор-2-тиенил)- пропиламин тартрат; 3-(2-Нафталинокси)-3-(циклопентил)пропиламин; (-)-N-Метил-3-(4-н-бутил-1-нафта линокси)3-(3-фуранил) пропиламин метансуль фонат; (+)-3-(2-Хлор-1-нафта линокси)-3-(5-тиа золил)пропиламин оксалат; 4 32429 лацетата. Эту смесь перемешивали при 25о в течение 15 минут, и двухфазную смесь фильтровали в вакууме через набивку фильтровального средства. Фазы фильтрата давали разделиться, и водную фа зу экстрагировали 75 мл этилацетата. Экстракт смешивали с ранее полученным этилацетатным слоем, и эту смесь промыва ли 100 мл воды. Органический слой перемешивали при 25о, и к нему добавляли по каплям 7 г 85% фосфорной кислоты. После то го, как добавление завершилось, смесь перемеши вали в течение еще 20 минут и затем охлаждали до 0о и перемеши вали 1 час при этой температуре. Суспензию затем фильтровали, и твердые вещества три раза промывали 20 мл порциями холодного этилацетата. Твердое вещество сушили при 60о, получая 24,19 г обозначенного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, с 98,1% содержанием активного вещества, предельным выходом 79,6% и экологической эффективностью 91%. Ме тодика анализа. Продукт анализировали посредством жидкостной хроматографии высокого разреше ния, используя прибор Spectra Physics SP 8800, снабженный интеграто ром SP 4400 и детектором 757, установленный на 230 нм при чувствительности 0,5 абсорбционных единиц со временем установления фильтра 1 секунда. Колонка представляла собой Dupont Zorbax Rx С8, 4,6 мм х 25 см. Элюат представлял собой 70% ацето нитрила, 30% 0,01 М фосфатного буфер ного раствора при рН 6, скорость потока 1,0 мл/мин, объем пробы 20 микролитров. Образцы гото вили, разбавляя 0,1 до 0,3 г реакционной смеси или экстракта до 50 мл смесью ацетонитрил:вода 1:1. Пик продукта выхо дит на 13–17 минутах; исходное вещество на 6–8 минута х; фтор нафталин на 5–6 минутах; диметилсульфоксид на 2–3 минутах и бензоат калия на 2–2,5 минутах. Когда необхо димо было провести хи ральный анализ, то же самое оборудование устанавливали на 280 нм и чувствительность 0,1 абсорбционной единицы и использова ли колонку Chiralcel OD. Элюат для хиральных анализов представлял собой 2% изопропанола, 0,2% диэтиламина и 97,8% гексана. Использовали ту же самую пробу и параметры потока. Образцы готовили, разбавляя 0,1–0,3 г реакционной смеси или экстракта до 5 мл хло ристым метиленом, промывая смесь при помощи около 5 мл воды и высушивая органическую фа зу над сульфатом натрия. Получающийся раствор фильтровали и разбавляли элюатом до 25 мл. Целевой энантиомер выходит на 5–5,5 минутах, нежелательный энантиомер на 6–6,5 минутах, а фторнафталин на 3–4 минутах. Приготовление 3. (+)-N-метил-3-(1-нафталинокси)-3-(2-тиенил) пропиламин гидрохлорид. Пять г продукта приго товления 2 перемешивали в смеси 40 мл толуола и 40 мл воды при 40о, и до бавляли 2,5 мл 30% раство ра гидроксида аммония. Смесь перемеши вали в течение 10 минут при постоянной температуре, и слои разделяли. Органическую фа зу промывали водой, сушили сульфа том магния и фильтровали. Фильтрат концентрирова ли в вакууме до полови Часть этого промежуточного продук та, весом в 12,0 г, перемеши вали в 40 мл этанола при температуре окружающей среды, и рН раствора поднимали до 11–12 посредством медленного добавления гидроксида натрия. Добавляли порцию борогидрида натрия, весом в 1,03 г, и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. За тем добавляли 7,5 мл ацетона, и смесь перемеши вали в течение еще 20 минут. Смесь затем концентрирова ли посредством выпаривания до белой суспензии, и добавляли 120 мл метил-трет-бути лового эфира. Смесь подкисляли до рН 1–1,5 посредством добавления концентрированной соляной кислоты, и раствор перемеши вали в течение 10 минут; рН затем делали основным до рН 12 посредством медленного добавления гидроксида натрия. Слои затем разделяли, водную фазу экстрагировали 30 мл метил-трет-бутилового эфира, а органические фазы смеши вали и один раз промывали при помощи 50 мл во ды. Органическую фа зу концентрировали посредством выпаривания до 118 мл и нагревали до 50о. В отдельном объеме 4,18 г (S)-(+)-миндальной кислоты растворяли в 12 мл этанола при 50о, и раствор миндальной кислоты медленно добавляли к предыдуще му раствору. По лучающуюся суспензию затем нагревали до обратного стекания жидкости и перемешивали в течение 45 минут. Суспензию затем охлаждали до температуры окружающей среды, перемешивали в те чение одного часа и фильтрова ли, а твердое вещество промывали метил-трет-бутиловым эфи ром. Твердое вещество затем суши ли в вакууме при 50о, получая 7,29 г соли целевого продукта и миндальной кислоты, которую вы деляли в виде несвязанного амина посредством растворения в воде, подщелачивания раствором гидроксида натрия, экстракции в органический растворитель и вы паривания для удаления органического растворителя. Приготовление 2. Соль (S)-(+)-N,N-диметил-3-(1-нафта линокси)-3-(2-тиенил) пропиламина и фосфорной кислоты. Порцию (S)-(-)-N,N-диметил-3-гидрокси-3(2-тиенил)пропиламина, весом 13,5 г, растворяли в 80 мл диметилсульфоксида при 25о. К раствору медленно добавляли 3 г гидрида натрия в виде 60% дисперсии в вазелиновом масле при энергичном перемешивании. После 15 минут пе ремешивания добавляли 1,17 г бензоата калия, и перемеши вание продолжали при почти постоянной температуре в течение еще 15 минут. За тем к реакционной смеси медленно добавляли 12,8 г 1фтор нафталина и после того, как добавление завершалось, смесь нагревали и перемешивали в течение 2,5 часов при 60–65о. Смесь затем медленно выливали в 190 мл холодной воды, и рН доводили до 4,8 посредством добавления уксусной кислоты. Температуру смеси доводили до 25о, добавляли 75 мл гексана, и перемеши вание продолжали в течение 10 минут. Слои затем разделяли, и водную фазу сно ва перемешивали с 75 мл гексана, и фазы разделяли. рН водной фазы доводили до 10,2 посредством добавления водного гидроксида натрия, и добавляли 75 мл эти 5 32429 ны объема и нагревали до 55о. Затем добавляли 0,16 г диизопропилэтиламина с последующим добавлением по каплям 2,39 г фенилхлорформиата. Смесь перемешивали при 55о в течение 1,25 часа, и добавляли 50 мл 1% раствора бикарбоната натрия. Смесь перемеши вали в течение 10 минут при 40–50о, и фазы разделяли. Орга ническую фазу дважды промывали 0,5 Н соляной кислотой и затем промывали 1% раствором бикарбоната натрия. Промытую органическую фазу делили пополам, одну аликвоту испаряли в ва кууме, и к остатку добавляли 26 мл диметилсульфоксида. Смесь нагревали до 45о, и по каплям добавляли 1 г гидроксида натрия и 6 мл воды. Основную смесь перемешивали в течение 18 часов при 50о, разбавляли 17 мл воды, подкисляли до рН 5,0–5,5 посредством добавления уксусной кислоты. Затем добавляли 20 мл гексана, смесь перемеши вали в течение 10 минут, и фа зы разделяли. Водную фа зу де лали ще лочной до рН 10,5 посредством добавления 50% водного гидроксида натрия и добавляли 17 мл этилацетата. После перемешивания в течение 10 минут фа зы разделяли, и водный слой экстрагировали еще 17 мл этилацетата. Смешанные органические экстракты промывали водой и концентрировали до 10 мл в вакууме. К остатку добавляли 0,46 г концентрированной соляной кислоты, затем затравочный кристалл, и добавляли дополнительные 10 мл этилацетата. Смесь перемеши вали в течение еще 30 минут, и раствор концентрировали в ва кууме до 10 мл. Остаток перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и 1 часа при 0о с получением суспензии, которую фильтровали. Твердое вещество промывали охлажденным этилацетатом, получая 1,32 г целевого продукта, кото рый представлял собой далоксетин в виде белого твердого вещества с содержанием активного компонента 99,8%. Болезнь и ее лечение Способ настоящего изобретения используют для лечения и регулирования недержания мочи любого из типов, позывного или недержания при напряжении, или обоих типов у пациентов любого возраста, нуждающи хся в та ком лечении. Причина недержания мочи при напряжении, позывного или смешанного не является определяющей для успешного осуществления настояще го изобретения. Недержания, вызванные деградацией центральной нервной системы, перифе рической нервной системы, мышц мочевого пузыря или уретры и инфекции мочево го пузыря или уретры, все эффективно лечатся посредством способа настояще го изобрете ния. вышенной активности мочевого пузыря, все эффективно лечатся. Последующи ми примерами биологических испытаний будет показано, что способ настоящего изобретения обладает удивительной способностью увеличивать эффективный объем мочевого пузыря и одновременно увеличивать сократительную способность и регулирование нервной системой мышц, которые управляют уретрой. Соответственно, понятно, что настоящее изобретение регулирует как позывное недержание, увеличивая эффективный объем мочево го пузыря и снижая непроизвольную активность мышц вокруг мочевого пузыря, так и недержание мочи при напряжении, увеличивая сознательное регулирование уретрального сфинктера и улучшая тонус уретральной мускулатуры. Соответственно, способ настояще го изобрете ния осуществляют просто посредством введения снижающей недержание дозы соединения формулы I или венлафаксина пациенту, н уждающе муся в та ком лечении. Эффективная доза непостоянна и всегда будет определяться лечащим пациента врачом. Кроме того, следует отметить, что может быть необхо димым регулировать дозу соединения, когда его применяют в ви де соли, такой, например, как лаурат, сольобразующая составляющая которой имеет значительный молекулярный вес. Однако, как правило, область эффективных доз составляет от около 1 до около 50 мг/день на пациента. Предпочтительная область дозы составляет от около 5 до около 20 мг/кг в день. Конечно, часто практи куется вводить дневную дозу лекарственного соединения частями в различные часы дня. Способ введения соединения настояще го изобретения не является определяющим. Эти соединения абсорбируются из пище варительного тракта, и поэтому обычно предпочтительным является вводить их для удобства перорально. Однако, их можно вводить любым фармацевтически приемлемым способом, если это желательно в конкретном случае. Соединения настояще го изобретения обычно применяются в виде фармацевтических композиций, кото рые в сочетании с надлежащими инструкциями по применению композиции с тем, чтобы обеспечить лечение недержания, являются важными и новы ми вариантами осуществления настояще го изобретения. Патенты, которые описывают соединения, также обсуждают фармацевтические композиции. Мо гут быть использованы все обычные типы фармацевтических композиций, включая таблетки, таблетки для жевания, капсулы, растворы, парентеральные растворы, суспензии, суппозитории и пастилки. Композиции обычно составляются таким образом, что они содержат дневную до зу, или удобную часть дневной дозы, в единице дозы, которая может представлять собой отдельную твердую форму, например, таблетку, или может являться удобным объемом жидкости или полужидкости. Активность соединений не зависит от композиций, в которых они применяются, или от концентрации композиции и, таким образом, композиции выбираются и составляются единственно по причинам удобства и экономичности исполь Все типы недержания мочи, которые были вызваны, или причиной которых явились активность мышц, интерсти циальный цистит и ночной энурез или первичного или вторичного типа включаются или в недержание мочи при напряжении или в позывное недержание и эффективно лечатся посредством способа настоящего изобрете ния. Более того, недержание мочи, вызванное тазовыми хирургическими операциями, анатомическими изменениями в геометрии мочевого пузыря и уретры, уретральной деградацией в результате прекраще ния выработки эстрогена и по 6 32429 зования. Из любых сое динений могут быть легко составлены таблетки, капсулы и т.п.; из водорастворимых солей этих соединений, очевидно, предпочтительным является гото вить растворы, такие, например, как для инъекций. Как правило, все композиции получают в соответствии со способами, обычными в фармацевтической химии. Ниже будет упомянута группа обычных составов композиций, но принципы подобных препаратов настолько хорошо известны, что подробное обсуждение не предусматривается. Препарат 1. Твердые желатиновые капсулы готовят, используя следующие компоненты: Количество (мг/капсула) Далоксетин гидрохлорид 5 Крахмал, высушенный 445 Стеарат магния 10 Микрокристаллическая целлюлоза Поливинилпирролидон (в ви де 10% раствора в во де) Натрий карбоксиметил крахмал Стеарат магния Тальк 35 мг 4 мг 4,5 мг 0,5 мг 1 мг Всего 150 мг Активный компонент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито № 45 и тщательно смешивают. Водный раствор, содержащий поливинилпирролидон, смешивают с получающимся порошком, и смесь затем пропускают через сито № 14. Полученные таким образом гранулы сушат при 50о и пропускают через сито № 18. Натрий карбоксиметил крахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущен ные через сито № 60, затем добавляют к гранулам, которые после смешивания прессуют в таблеточном устройстве, получая таблетки, каждая из которых весит 150 мг. Препарат 5. (-)-N,N-диметил-3-(1нафталинокси)-3(циклогексил)пропиламин оксалат 5 мг Крахмал 134 мг Микрокристаллическая целлюлоза 59 мг Стеарат магния 2 мг Всего 460 мг Препарат 2. Таблетку получают, используя нижеследующие компоненты: Количество (мг/капсула) (+)-N-метил-3-(1-нафта линокси)-3-(2-тиазолил)пропиламин оксалат 10 Целлюлоза, микрокристаллическая 640 Диоксид кремния, тонкоизмельченный 10 Стеариновая кислота 5 Всего 200 мг Активный компонент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смеши вают, пропускают через сито № 45 и загружают в твердые желатиновые капсулы в количестве 200 мг. Препарат 6. Суппозитории, каждый из кото рых содержит 10 мг активного компонента, получают следующим образом: (+)-N-метил-3-(1/нафталинокси)-3-(3-пиридил)пропиламин гидрохлорид 10 мг Насыщенные глицериды жирных кислот 2000 мг Всего 665 мг Компоненты смешивают и прессуют, получая таблетки, каждая весом 665 мг. Препарат 3. Готовят аэрозольный раствор, содержащий следующие компоненты: Вес N-метил-3-[4-(трифторметил)фенокси]-3-(2фуранил) пропиламин малеат 0,25 Этанол 29,75 22 (Хлордифторметан) 70,00 Всего 2010 мг Активный компонент пропускают через сито № 60 и суспендируют в на сыщенных гли церидах жирных кислот, предва рительно расплавленных с использованием минимального необхо димого тепла. Смесь затем выливают в фор му для суп позиториев, номинальной емкостью 2 г, и дают ей охладиться. Препарат 7. Суспензии, каждая из которых содержит 10 мг активного компонента на 5 мл дозы, получают следующим образом: N,N-диметил-3-(4-метоксифе нокси)-3-(2-тиенил)-пропиламин цитрат 10 мг Натрий карбоксиметил целлюлоза 50 мг Сироп 1,25 мл Раствор бензойной кислоты 0,10 мл Отдушка q.v. Всего 100,00 Активное соединение смеши вают с этанолом, и смесь добавляют к части газа-вытеснителя 22, охлаждают до -30оС, и переносят в заполняющее устройство. Требуемое количество затем загружают в контейнер из нержавеющей стали и разбавляют оставшимся газом-вытеснителем. Контейнер затем снабжается клапанными элемента ми. Препарат 4. Таблетки, каждая из которых содержит 20 мг активного компонента, го товят следующим образом: N,N-диметил-3-(4-метил1-нафталинокси)-3-(2тиенил)пропиламин фосфат 20 мг Крахмал 85 мг 7 32429 Краситель q.v. Очищенная вода до общего количества 5 мл Активный компонент пропускают через сито № 45 и смешивают с натрий карбоксиметил целлюлозой и сиропом, получая мягкую пасту. Раствор бензойной кислоты, отдушку и краситель разбавляют частью воды и добавляют при перемешивании. Затем добавляют доста точно воды, чтобы получить требуе мый объем. Препарат 8. Внутривенный препарат может быть получен следующим образом: (-)-N,N-диметил-3(4-хлорфе нокси)3-(4-хлор-2-тиенил) пропиламин сукцинат 100 мг Изотонический раствор 1000 мл Раствор выше указанных компонентов, как правило, вво дят человеку вн утривенно с дозой 1 мл в минуту. Количество активного компонента, включенного в препарат настояще го изобретения, не является определяющим; только концентрация должна нахо диться в области, достаточной для того, что бы позволить легкое введение препарата в количестве, которое доставит желаемое количество активного компонента. Пример терапевтического действия. Здесь представлены испытания, показывающие значительное действие предпочтительного соединения при лечении как позывного недержания мочи, так и недержания при напряжении. Будет понятно, что представленные здесь результаты характеризуют достоинства настояще го изобретения в его полном объеме. Семь кошек (2,5–3,5 кг) анестезировали альфа-хло разолом (50–75 мг/кг внутривенно) с последующим наркозом изофлураном. Канюлю вводили в трахею. Один кате тер вводили в сонную артерию для измерения общего кровяного давления, другой помеща ли в радиальную ве ну для впрыскивания лекарств. У трех из се ми кошек эффе рентный подвод в мочевой пузырь активировали посредством электростимулирова ния тазового нерва квадратноволновыми импульсами с параметрами 0,05 мсек, 10 Гц, субмаксимальной интенсивностью (0,5–8 В), и регистрировали получающее ся увеличение давления. Далоксетин растворяли в 14% этанола (10 мг/мл) и разбавляли солевым раствором, чтобы получить соответствующий дозовый инъекционный раствор в объеме 0,1–0,3 мл/кг, вво димый внутривенно. Празозин, антагонист a 1 адренорецептора, (Sigma, St. Louis, MO) растворяли в разбавленной HCl до концентрации 1 мг/мл и разбавляли солевым раствором до концентрации 0,1 мг/мл. LY53857, 6-метил-1-(1-метилэтил)эрголин-8-карбоновую кислоту, 2-гидрокси-1-метилпропиловый эфир (Z)-2-бутендикарбоновой кислоты, анта гонист рецептора 5НТ2 раство ряли в солевом растворе при мягком перемеши вании. Далоксетин давал зависящие от дозы увеличения емкости мочевого пузыря у все х се ми кошек, до около пятикратного увеличения, по сравнению с емкостью, наблюдаемой в контрольных условиях (Рис. 1, 2, 4 и 5). Дозы в 10 мг/кг (n = 3) полностью устраняли сокраще ния мочеиспускания (вливания прекраща ли после достижения тонусовой части в ха рактеристике CMG, что указывало на то, что достигаются пределы эластичности мочевого пузыря). Увеличение емкости мочевого пузыря не сопровождалось изменениями амплитуды или продолжительности сокращений при дости жении объемов порога мочеиспускания (Фиг. 2, 3, 4 и 5). Ана логично, не наблюдалось увеличения в остаточном объеме мочевого пузыря (рассчитанном посредством вычитания количества высвобожденного содержимого из количества влито го). Далоксетин также уменьшал частоту сокращений мочеиспускания (20% контрольной частоты при 3 мг/кг) и пропорционально уве личивал количество мочи, высвобождаемой с каждым сокращением (в 5 раз при 3 мг/кг). Действие далоксетина на активность мочевого пузыря наблюдалось в течение 4 минут от его вве дения. Не наблюдалось действие далоксетина на сокраще ния мочевого пузыря, вызванные максимальным электростимулированием эффе рентных волокон в та зовом нерве. L Y53857 (3 мг/кг, внутривенно) сам по себе или в сочетании с празозином (300 мкг/кг, внутривенно) не аннулировал действие далоксети на на активность мочевого пузыря. В контрольных условиях (Фиг. 3 и 5) наблюдалась очень незначительная EMG активность околомочеточниковой мышцы во время фазы заполнения CMG. В течение 4 минут от введения далоксетина наблюдалось зависящее от дозы увеличение в EMG активности околомочеточниковой мышцы, регистрируе мое во время ритмических сокращений мочевого пузыря, получаемых при помощи непрерывного вливания. Во время фазы заполнения CMG активность возрастала (Фиг. 2, 3, 4 и 5) до 8-кратных контрольных уровней при дозе 0,3 мг/кг, причем более значительные дозы в среднем не оказывали большего воздействия. Активность также возрастала приблизительно в 8 раз за промежуток времени непосредственно Цистометрограммы (CMG) осуществляли через катетер (РЕ90), введенный через свод мочевого пузыря и используемый как для влияния солевого раствора, так и для регистрации внутрипузырного давления. EMG электроды помещали в околомочеточниковую по перечно-полосатую мышцу. Скорости вливания CMG изменяли от 0,3 мл/мин до 1 мл/мин для достижения сокраще ний мочеиспускания в пределах 10 минут от начального вливания. Сокращения мочеиспускания сопровождались высвобождением содержимого мочевого пузыря, которое измерялось посредством сбора жидкости в цилиндре, связанном с силовым датчиком. После достижения порога мочеиспускания вливание раствора продолжали, что приводило к ритмическим сокращениям мочевого пузыря при сохраняющи хся высвобождениях его содержимого. В течение периода ритмической активности мочевого пузыря вводили далоксетин и отмечали его воздействие на ритмические сокраще ния. Через пять минут после введения далоксетина мочевой пузырь опусто шали и осуществляли другую C MG. 8 32429 после сокраще ния мочеиспускания. У 4 кошек, исходно демонстрирующи х околомочеточниковую активность во время сокраще ний мочеиспускания, сохранялись скачкообразные периоды латентности (т.е. разрывные характеристики). У тех трех кошек, которые не проявляли уретральной EMG активности во время сокраще ний мочевого пузыря в контрольных условиях, о тмечалось заметное ингибирование околомочеточниковой активности сфинктера во время сокращений мочевого пузыря. Другими словами, у этих 3 последних кошек, несмотря на увеличение околомочеточниковой EMG активности во время фазы заполнения CMG, сохранялся синергизм между сокраще нием мочевого пузыря и расслаблением сфинкте ра (Фиг. 3). У 4 из 6 кошек увеличение EMG околомочеточниковой активности сфинктера полностью устранялось при помощи LY53857 (100–300 мкг/кг, внутривенно), антагониста рецептора 5НТ2 (Фиг. 4). У других 2 из 6 кошек LY53857 (100 мкг/кг, внутривенно) снижал околомочеточниковую EMG активность сфинктера до 50% и 33% от вызванных далоксети ном уровней активности, соответственно, а более значительные дозы (до 3 мг/кг) не давали дальнейшего уменьшения (Фиг. 5). Последующее вве дение празозина (100 мкг/кг, внутривенно) не устраняло околомочеточниковой EMG активности сфинктера (Фиг. 5). Результа ты показывают, что далоксетин уве личивает емкость мочевого пузыря и околомочеточниковую (т.е. сфинктерную) активность поперечно-полосатых мышц. Одновременно с уве личением околомочеточниковой EMG активности далоксетин также ингибирует активность мочевого пузыря, уве личивая объем мочевого пузыря, необхо димый для того, что бы вызвать мочеиспускание. Хотя емкость увеличивалась, не наблюдалось воздействия на амплитуду или продолжительность сокраще ний после того, как они были инициированы. Это указывает на то, что да локсетин уве личивает порог чувствительности, необходимый для того, чтобы вызвать сокращение мочеиспусания, но не действует на двига тельную реакцию сокраще ния после того, как пройден увеличенный порог мочеиспускания. Это открытие и, что более важно, обнаружение того, что отсутствовало действие далоксети на на сокраще ния мочевого пузыря, вызванные стимулированием перифе рических эффе рентных нейритов та зового нерва, указывает на то, что ингибирующие воздействия далоксетина на активность мочево го пузыря осуществлялись через группу нервных клеток, выполняющи х определенную функцию. Также важно отметить, что, хотя далоксетин уве личивал уретральную активность сфинктера, сохранялось синергическое взаимодействие между сокращением мочево го пузыря и активностью сфинкте ра. Увеличение емкости мочевого пузыря при помощи далоксетина указывает на полезность для лечения позывного недержания, тогда как уве личение тонизирующей околомочеточниковой EMG активности сфинктера указывает на полезность для недержания мочи при напряжении. Поскольку в настоящее вре мя нет единого эффективного лечения для обоих типов недержания мочи, подобное соединение представляет значительное медицинское преимущество для таких пациентов. Поскольку да локсетин не оказывал воздействия на величину сокраще ний мочевого пузыря, после того, как достигнут порог мочеиспускания, мочеиспускание происходило настолько эффективно, насколько оно имело место до медикаментозного лечения. Это является важным в свете того факта, что имеющиеся в настоящее время лекарства против недержания (в основном, анти холинергики) называют пониженную эффективность мочеиспускания и увеличения количества оста точной мочи из-за того, что подвергается опасности сократительная способность мочевого пузыря. 9 32429 Фиг. 1 Фиг. 2 10 32429 Фиг. 3 Фиг. 4 11 32429 Фиг. 5 Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3 – 72 – 89 (03122) 2 – 57 – 03 12