6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців
Номер патенту: 51730
Опубліковано: 16.12.2002
Автори: Ма Женкун, Платтнер Джекоб Дж., Кларк Річард Ф., Чу Деніел Т., Ор Ят Сун
Формула / Реферат
1. Похідна еритроміцину, вибрана з групи, що складається з:
, (II)
, (III)
(IV)
і
, (V)
або їх фармацевтично прийнятних солей чи складних ефірів, де Y і Z разом визначають групу X, причому X вибирають з групи, що складається з
(1) =O
(2) =N-ОН
(3) =N-O-R1, де R1 вибраний з групи, що включає
(a) незаміщений С1-C12-алкіл,
(b) С1-C12-алкіл із замісником у вигляді арильної групи,
(4) =N-O-C(R5)(R6)-O-R1, де R1 визначений раніше, a R5 і R6 разом з атомом, до якого вони приєднані утворюють C3-C12-циклоалкіл,
Rа - гідроксил,
Rb - гідроксил, -О-С(О)-імідазоліл,
Rc - водень або захисна група для гідроксилу,
L - карбоніл,
T вибраний з групи -О-, -NH-, -N(W-Rd)-, де W може бути відсутнім або являти собою -NH-, і
Rd вибраний з групи, що включає
(1) водень
(2) С1-С6-алкільну групу, яка може бути заміщена NR7R8, де R7 і R8 являють собою С1-С6-алкільну групу,
R вибраний з групи, що включає
(1) заміщений метил, де замісник являє собою CN, арильну групу, заміщену арильну групу, гетероарильну групу, заміщену гетероарильну групу,
(2) С2-С10-алкіл,
(3) заміщений С2-С10-алкіл зі щонайменше одним замісником, який вибирають з групи, що складається з
-гідроксилу,
-оксо,
-арилу,
-гетероарилу,
-NR13R14, де R13 і R14 вибирають з групи, що складається з водню і С1-С12-алкілу, заміщеного арильною чи гетероарильною групою, або групою CO2CH3,
-=N-O-R10, де R10 - водень, С1-С3-алкіл або С1-С3-алкіл із замісником у вигляді арильної чи гетероарильної групи, або арил,
-=NNHC(O)R10, де група R10 визначена раніше,
(4) C3-алкеніл, який може бути заміщений арилом, заміщеним арилом, гетероарилом або заміщеним гетероарилом,
(5) С3- алкініл, і
(6) C3-алкініл із замісником, вибраним з арилу, заміщеного арилу, гетероарилу і заміщеного гетероарилу,
a A, B, D і Е є воднем,
яка проявляє антибактеріальну активність.
2. Похідна еритроміцину за п. 1, яка відрізняється тим, що вона представлена формулою (Il)
, (II)
де Z, Y, R, Rа і Rс визначені у п. 1.
3. Похідна еритроміцину за п. 2 формули II, яка відрізняється тим, що Rа означає ОН, Rс - бензоїл, R - аліл.
4. Похідна еритроміцину за п. 2, яка відрізняється тим, що Rа означає гідроксил, Rс - водень.
5. Похідна еритроміцину за п. 2, яка відрізняється тим, що вона представлена формулою (VIII)
, (VIII)
де X означає О або NOH, a R визначений у п. 1.
6. Похідна еритроміцину за п. 5, яка відрізняється тим, що вона вибрана з групи, що включає:
сполуку формули (VIII), де X = O, R = аліл,
сполуку формули (VIII), де X = NOH, R = аліл,
сполуку формули (VIII), де X = О, R = пропіл,
сполуку формули (VIII), де X = О, R = -CH2CHO,
сполуку формули (VIII), де X = О, R = -CH2CH=NOH,
сполуку формули (VIII), де X = NOH, R = -CH2CH=NOH,
сполуку формули (VIII), де X = О, R = -CH2CN,
сполуку формули (VIII), де X = О, R = -CH2CH2NH2,
сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН2СН2NHСН2-феніл,
сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН2СН2NНСН2СН2-феніл,
сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН2СН2NНСН(СО2СН3)СН2-феніл,
сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН2СН2NНСН2-(4-піридил),
сполуку формули (VIII), де X = О, R = -CH2CH2NHCH2-(4-xінoліл),
сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН2СН=СН-феніл,
сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН2СН2СН2-феніл,
сполуку формули (VIII), де X = O, R = -СН2СН=СН-(4-метоксифеніл),
сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН2СН=СН-(4-хлорфеніл),
сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН2СН=СН-(3-хіноліл),
сполуку формули (VIII), де X = О, R = -CH2CH2CH2OH,
сполуку формули (VIII), де X = О, R = -CH2C(O)OH,
сполуку формули (VIII), де X = О, R = -CH2CH2NHCH3,
сполуку формули (VIII), де X = О, R = -CH2CH2N(CH3)2,
сполуку формули (VIII), де X = О, R = -CH2CH2(1-морфолініл),
сполуку формули (VIII), де X = О, R = -CH2C(O)NH2,
сполуку формули (VIlI), де X = О, R = -CH2CH3,
сполуку формули (VIII), де X = О, R = -CH2CH2CH(CH3)CH3,
сполуку формули (VIII), де X = О, R = -CH2CH2CHO,
сполуку формули (VIII), де X = О, R = -C(O)CH2CH2CH3,
сполуку формули (VIII), де X = O, R = -СН2-(4-нітрофеніл),
сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН2-(4-хлорфеніл),
сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН2-(4-метоксифеніл),
сполуку формули (VIII), де X = O, R = -СН2-(4-ціанофеніл),
сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН2-(2-піридил),
сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН2-(3-піридил),
сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН2-(4-піридил),
сполуку формули (VIII), де X = O, R = -СН2-(4-хіноліл),
сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН2С(O)-феніл,
сполуку формули (VIII), де X = О, R = -CH2C(O)CH2CH3,
сполуку формули (VIII), де X = O, R = -СН2СН=СН-(4-хіноліл),
сполуку формули (VIII), де X = O, R = -СН2СН2СН2-(4-хіноліл),
сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН2СН=СН-(5-хіноліл),
сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН2СН2СН2-(5-хіноліл),
сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН2СН=СН-(4-бензоксазоліл),
сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН2СН=СН-(4-бензимідазоліл),
сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН2-(3-йодфеніл),
сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН2-(2-нафтил) і
сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН2СН=СН-(4-фторфеніл).
7. Похідна еритроміцину за п. 1, яка відрізняється тим, що вона представлена формулою (III)
, (III)
де R, Rc, L і T визначені у п. 1.
8. Похідна еритроміцину за п. 7, яка відрізняється тим, що вона вибрана з групи, що включає
сполуку формули (III): Rc = ацетил, L = СО, T = NH, R = -CH2CH=CH2,
сполуку формули (III): Rc = ацетил, L = СО, T = NH, R = -СН2СН=СН-(3-хіноліл),
сполуку формули (III): Rc = бензоїл, L = СО, T = NH, R = -СН2СН=СН-(3-хіноліл),
сполуку формули (III): Rc = пропаноїл, L = СО, T = NH, R = -СН2СН=СН-(3-хіноліл),
сполуку формули (III): Rc = етилсукциноїл, L = СО, T = NH, R =
-СН2СН=СН-(3-хіноліл).
9. Похідна еритроміцину за п. 7, яка відрізняється тим, що вона представлена формулою (IX)
, (IX)
де L, T і R визначені у п. 7.
10. Похідна еритроміцину за п. 9, яка відрізняється тим, що вона вибрана з таких сполук, як
сполука формули (IX), де L = СО, T = О, a R = -CH2CH=CH2,
сполука формули (IX), де L = СО, T = О, a R = -СН2СН=СН-феніл,
сполука формули (IX), де L = СО, T = О, a R = -СН2СН2СН2-феніл,
сполука формули (IX), де L = СО, T = О, a R = -СН2СН=СН-(4-хлорфеніл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = О, a R = -СН2СН=СН-(3-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = О, a R = -CH2CH2CH3,
сполука формули (IX), де L = CO, T = О, a R = -CH2CH2NH2,
сполука формули (IX), де L = СО, T = О, a R = -CH2CH=NOH,
сполука формули (IX), де L = СО, T = О, a R = -CH2CH2CH2OH,
сполука формули (IX), де L = СО, T = О, a R = -CH2F,
сполука формули (IX), де L = СО, T = О, a R = -СН2СН2-феніл,
сполука формули (IX), де L = СО, T = О, a R = -СН2СН2-(4-піридил),
сполука формули (IX), де L = СО, T = О, a R = -СН2СН2-(4-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = О, a R = -CH2CH(OH)CN,
сполука формули (IX), де L = СО, T = О, a R = -СН(С(О)ОСН3)СН2-феніл,
сполука формули (IX), де L = CO, T = О, a R = -CH2CN,
сполука формули (IX), де L = СО, T = О, a R = -СН2СН=СН-(4-метоксифеніл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = O, a R = -CH2CH=CH-(4-фторфеніл),
сполука формули (IX), де L = CO, T = О, a R = -СН2СН=СН-(8-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = О, a R = -СН2СН2NНСН2-феніл,
сполука формули (IX), де L = СО, T = О, a R = -СН2-феніл,
сполука формули (IX), де L = СО, T = О, a R = -СН2-(4-піридил),
сполука формули (IX), де L = СО, T = О, a R = -СН2-(4-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = О, a R = -СН2СН=СН-(4-піридил),
сполука формули (IX), де L = СО, T = О, a R = -СН2СН2СН2-(4-піридил),
сполука формули (IX), де L = СО, T = О, a R = -СН2СН=СН-(4-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = CO, T = О, a R = -СН2СН2СН2-(4-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = О, a R = -СН2СН=СН-(5-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = О, a R = -СН2СН2СН2-(5-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = О, a R = -CH2CH=CH-(4-бензоксазоліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = О, a R = -CH2CH=CH-(4-бензимідазоліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH2,
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2СН=СН-феніл,
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2СН=СН-(3-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2CH2CH3,
сполука формули (IX), де L = CO, T = NH, a R = -CH2CH2NH2,
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=NOH,
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2CH2CH2OH,
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2СН2-феніл,
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2СН2-(4-піридил),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2СН2-(4-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2CN,
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2СН=СН-(4-хлорфеніл),
сполука формули (IX), де L = CO, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(4-фторфеніл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2CH2CH2-(4-метоксифеніл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(4-метоксифеніл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2СН=СН-(3-хлор-6-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2CH2NHCH2CH2-(2-хлорфеніл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2-феніл,
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2-(4-піридил),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2-(4-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2СН=СН-(4-піридил),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2СН2СН2-(4-піридил),
сполука формули (IX), де L = CO, T = NH, a R = -СН2СН=СН-(3-фтор-6-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = CO, T = NH, a R = -СН2СН2СН2-(4-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2СН=СН-(3-ціано-6-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2СН2СН2-(5-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(4-бензоксазоліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH- (4-бензимідазоліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2СН=СН-(3-метокси-6-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2-(2-нафтил),
сполука формули (IX), де L = СО, T = N(CH3), a R = -CH2CH=CH2,
сполука формули (IX), де L = СО, T = N(CH3), a R = -CH2CH=CH-(3-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = N(CH2CH2N(CH3)2), a R = -CH2CH=CH2,
сполука формули (IX), де L = СО, T = N(CH2CH2N(CH3)2), a R = -СН2СН=СН-(3-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = N(CH2CH=CH2), a R = -CH2CH=CH2,
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2СН=СН-(3-піридил),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2СН=СН-(2-нафтил),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2СН=СН-(4-ізохінолініл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(3,4-метилендіоксифеніл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2СН=СН-(8-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2СН=СН-(5-індоліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2СН=СН-(6-хлор-3-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2СН=СН-(3,4-етилендіоксифеніл),
сполука формули (IX), де L = CO, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(3-нітрофеніл),
сполука формули (IX), де L = CO, T = NH, a R = -СН2СН=СН-(6-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2СН=СН-(6-нітрохіноліл),
сполука формули (IX), де L = CO, T = NH, a R = -СН2СН=СН-(5-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2СН=СН-(2-метил-6-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, Rс = ацетил, a R = -CH2CH=CH-(3-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(5-ізохіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2СН=СН-(7-нітро-6-хіноксалініл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2СН=СН-(6-аміно-3-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(1,8-нафтиридин-3-іл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2СН=СН-(6-(ацетиламіно)-З-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(3-карбазоліл),
сполука формули (IX), де L = CO, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(5-бензимідазоліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2СН=СН-(-3-гідрокси-2-(N-(2-(метоксифеніл)амідо)-7-нафтил),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2СН=СН-(6-хіноксалініл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2СН=СН-(6-гідрокси-3-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2СН=СН-(6-метокси-3-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2СН=СН-(5-нітро-3-хіноліл),
сполука формули (IX), де L= СО, T = NH, a R = -СН2СН=СН-(8-нітро-3-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2СН=СН-(2-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = CO, T = NH, a R = -СН2СН=СН-(4-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = CO, T = NH, a R = -СН2СН=СН-(4-карбоксил-3-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2СН=СН-(6-фтор-3-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2СН=СН-(6-метоксикарбоніл-3-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = CO, T = NH, a R = -СН2СН=СН-(6-амінокарбоніл-3-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2СН=СН-(6-ціано-3-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = CO, T = NH, a R = -СН2СН=СН-(3-бром-6-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2C(O)H,
сполука формули (IX), де L = CO, T = NH, a R = -СН2СН2NHСН2феніл,
сполука формули (IX), де L = CO, T = NH, a R = -СН2СН2NНСН2СН2феніл,
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2СН2NНСН2СН2СН2феніл,
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R =-СН2СН2NНСН2СН2СН2СН2феніл,
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2CH2NHCH2CH2CH2(3-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2CH2NHCH2(3-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2CH2NHCH2-(6-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=NO(фeніл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=NOCH2(4-NO2-феніл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=NOCH2(4-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=NOCH2(2-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = CO, T = NH, a R = -CH2CH=NOCH2(3-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=NOCH2-(6-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = CO, T = NH, a R = -CH2CH=NOCH2-(1-нафтил),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=NOCH2(2-нафтил),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2С(O)-феніл,
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2С(O)-(4-F-феніл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=NNHC(O)феніл,
сполука формули (IX), де L = CO, T = NH, a R = -СН2СН2СН2-(3-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2-CC-H,
сполука формули (IX), де L = CO, T = NH, a R = -CH2-CС-(3-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2-CС-(6-нітро-3-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2-CС-феніл,
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2-CС-нафтил,
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2-CС-(2-нафтил),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2-CС-(6-метокси-2-нафтил),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2-СС-(6-хлор-2-нафтил),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2-CС-(6-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2-CС-(2-метил-6-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2-CC-(5-(N-(2-піридил)аміно)карбоніл)фураніл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2-CC-(1-фенілетеніл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -СН2СН(ОН)-феніл,
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2CH(OH)CH2OH,
сполука формули (IX), де L = СО, T = NHNH2, a R = -CH2CH=CH2,
сполука формули (IX), де L = СО, T = NHNH2, a R = -CH2CH=CH-(3-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NHNH2, a R = -CH2CH2CH2-(3-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH2, a R = -СН2СН=СН-нафтил,
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH2, a R = -CH2CH=CH-(3-(2-фураніл)-6-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH2, a R = -СН2СН=СН-(8-хлор-3-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH2, a R = -СН2СН=СН-(4-хлор-2-трифторметил-6-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH2, a R = -СН2СН=СН-(9-фторенон-2-іл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH2, a R = -CH2CH=CH-(6-бензоїл-2-нафтил),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH2, a R = -CH2CH=CH-(7-метокси-2-нафтил),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH2, a R = -СН2СН=СН-(3-феніл-6-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH2, a R = -СН2СН=СН-(3-(2-піридил)-6-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH2, a R = -СН2СН=СН-(3-(2-тіофеніл)-6-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH2, a R = -СН2СН=СН-(4-метилнафтил),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH2, a R = -CH2CH=CH-(6-b-D-галактопіранозил-2-нафтил),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH2, a R = -СН2СН=СН-(7-хіноліл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH2, a R = -СН2СН=СН-(4-фторнафтил),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH2, a R = -CH2CH=CH-(3-біфеніл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH2, a R = -CH2CH=CH-(5-нітронафтил),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH2, a R = -СН2СН=СН-(4-піролілфеніл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH2, a R = -СН2СН=СН-(6-метокси-2-нафтил),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH2, a R = -СН2СН=СН-(3,5-дихлорфеніл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH2, a R = -СН2-(3-йодфеніл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH2, a R = -СН2-(3-(2-фураніл)феніл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH2, a R = -СН2СН=СН-(6-гідрокси-2-нафтил),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH2, a R = -СН2СН=СН-(6-(2-брометокси)-2-нафтил),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH2, a R = -CH2CH=CH-(6-(2-(тетразоліл)етокси-2-нафтил),
сполука формули (IX), де L = CO, T = NH2, a R = -СН2СН=СН-нафтил,
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(5-(3-ізоксазоліл)-2-тіофеніл),
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(1,3-диметил-2,4-діоксо-5-піримідиніл), і
сполука формули (IX), де L = СО, T = NH, a R = -CH2CH=CH-(5-(2-піридил)амінокарбоніл-2-фураніл).
11. Похідна еритроміцину за п. 1, яка відрізняється тим, що вона представлена формулою (IV)
, (IV)
де R, Rc, A, В, D і E визначені у п. 1.
12. Похідна еритроміцину за п. 11, яка відрізняється тим, що вона представлена формулою (VII)
,
де A, В, D, E і R визначені у п. 1.
13. Похідна еритроміцину за п. 12, яка відрізняється тим, що вона вибрана з наступної групи, а саме:
сполука формули (VII), де A,B,D,E = H, a R = аліл,
сполука формули (VII), де A,B,D,E = H, a R = CH2CH2CH3,
сполука формули (VII), де A,B,D,E = H, a R = CH2CH2NH2,
сполука формули (VII), де A,B,D,E = H, a R = CH2CH=NOH,
сполука формули (VII), де A,B,D,E = H, a R = CH2CH2CH2OH,
сполука формули (VII), де A,B,D,E = H, a R = CH2CN,
сполука формули (VII), де A,B,D,E = H, a R = СН2-феніл,
сполука формули (VII), де A,B,D,E = H, a R = СН2-(4-піридил),
сполука формули (VII), де A,B,D,E = H, a R = СН2-(4-хіноліл),
сполука формули (VII), де A,B,D,E = H, a R = СН2СН=СН-(4-піридил),
сполука формули (VII), де A,B,D,E = H, a R = СН2СН=СН-(4-хлорфеніл),
сполука формули (VII), де A,B,D,E = H, a R = СН2СН=СН-(4-фторфеніл),
сполука формули (VII), де A,B,D,E = H, a R = СН2СН=СН-(4-метоксифеніл),
сполука формули (VII), де A,B,D,E = H, a R = СН2СН2СН2-феніл,
сполука формули (VII), де A,B,D,E = H, a R = СН2СН=СН-(4-піридил),
сполука формули (VII), де A,B,D,E = H, a R = СН2СН2СН2-(4-піридил),
сполука формули (VII), де A,B,D,E = H, a R = СН2СН=СН-(4-хіноліл),
сполука формули (VII), де A,B,D,E = H, a R = СН2СН2СН2-(4-хіноліл),
сполука формули (VII), де A,B,D,E = H, a R = СН2СН=СН-(5-хіноліл),
сполука формули (VII), де A,B,D,E = H, a R = СН2СН2СН2-(5-хіноліл),
сполука формули (VII), де A,B,D,E = H, a R = CH2CH=CH-(4-бензоксазоліл),
сполука формули (VII), де A,B,D,E = H, a R = CH2CH=CH-(4-бензимідазоліл),
сполука формули (VII), де A,B,D,E = H, a R = СН2СН=СН-(8-хіноліл),
сполука формули (VII), де A,B,D,E = H, a R = -СН2СН2NНСН2-феніл,
сполука формули (VII), деА,В,D,Е = H, a R = -СН2СН2NНСН2-(4-піридил),
сполука формули (VII), де A,B,D,E = H, a R = -СН2СН2NНСН2-(4-хіноліл),
сполука формули (VII), де A,B,D,E = H, a R = -СН2СН2NНСН2СН2-(2-хлорфеніл),
сполука формули (VII), де A,E,B,D = H, a R = аліл,
сполука формули (VII), де А = метил, B,D,E = H, a R = аліл,
сполука формули (VII), де A,B,D,E = H, a R = -СН2СН=СН-(3-хіноліл) і
сполука формули (VII), де A,B,D,E = H, a R = 3-(3-хіноліл)пропіл.
14. Похідна еритроміцину за п. 1, яка відрізняється тим, що вона представлена формулою (V)
, (V)
де R, Rc і Rd визначені у п. 1.
15. Похідна еритроміцину за п. 14, яка відрізняється тим, що вона представлена формулою (Vl)
, (VI)
де R визначений у п. 1.
16. Похідна еритроміцину за п. 15, яка відрізняється тим, що вона вибрана з групи, яка включає
сполуку формули (VI), де R = CH2CH2CH3,
сполуку формули (VI), де R = CH2CH=CH,
сполуку формули (VI), де R = СН2СН=СН-феніл,
сполуку формули (VI), де R = СН2СН2СН2-феніл,
сполуку формули (VI), де R = CH2CH=NOH,
сполуку формули (VI), де R = CH2CH2NH2,
сполуку формули (VI), де R = СН2СН2NHСН2-феніл,
сполуку формули (VI), де R = СН2СН2NНСН2-(4-піридил),
сполуку формули (VI), де R = СН2СН2NНСН2-(4-хіноліл),
сполуку формули (VI), де R = СН2СН2NНСН(СО2СН3)СН2-феніл,
сполуку формули (VI), де R = CH2CN,
сполуку формули (VI), де R = СН2СН=СН-(4-метоксифеніл),
сполуку формули (VI), де R = СН2СН=СН-(4-хлорфеніл),
сполуку формули (VI), де R = СН2СН=СН-(4-фторфеніл),
сполуку формули (VI), де R = СН2СН=СН-(3-хіноліл),
сполуку формули (VI), де R = СН2СН=СН-(8-хіноліл), і
сполуку формули (VI), де R = СН2СН2NНСН2СН2-(2-хлорфеніл).
17. Фармацевтична композиція, що має антибактеріальну активність, яка відрізняється тим, що містить терапевтично ефективну кількість похідної еритроміцину за п. 1 у сполученні з фармацевтично прийнятним носієм.
18. Спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавця шляхом введення в організм ссавця фармацевтичної композиції, який відрізняється тим, що як фармацевтичну композицію ссавцю вводять терапевтично ефективну фармацевтичну композицію, яка містить похідна еритроміцину за п. 1.
19. Спосіб одержання 6-О-заміщених похідних еритроміцину формули (Il)
, (II)
де Y і Z разом визначають групу X, причому X являє собою = О,
Rа - гідроксил,
Rс - водень або захисна група для гідроксилу,
a R вибирають з групи, що включає
(1) заміщений метил, де замісник являє собою CN, арильну групу, заміщену арильну групу, гетероарильну групу, заміщену гетероарильну групу,
(2) С2-С10-алкіл,
(3) заміщений С2-С10-алкіл зі щонайменше одним замісником, який вибирають з групи, що складається з
-гідроксилу,
-оксо,
-арилу,
-гетероарилу,
-NR13R14, де R13 і R14 вибирають з групи, що складається з водню і С1-С12-алкілу, заміщеного арильною чи гетероарильною групою, або групою CO2CH3,
-=N-O-R10, де R10 - водень, С1-С3-алкіл або С1-С3-алкіл із замісником у вигляді арильної чи гетероарильної групи, або арил,
-=NNHC(O)R10, де група R10 визначена раніше,
(4) С3-алкеніл, який може бути заміщений арилом, заміщеним арилом, гетероарилом або заміщеним гетероарилом,
(5) С3-алкініл, і
(6) С3-алкініл із замісником, вибраним з арилу, заміщеного арилу, гетероарилу і заміщеного гетероарилу, який відрізняється тим, що сполуку формули
,
де Rp - захисна група гідроксилу, a V - =N-O-R1 або =N-O-C(R5)(R6)-O-R1, обробляють основою в апротонному розчиннику а потім алкілуючим агентом з утворенням сполуки формули
,
де Ra і Rp визначені раніше, V - =N-O-R1 або =N-O-C(R5)(R6)-)-O-R1, де R1, R5, R6 визначені раніше, a R - "алкільна група", введена за допомогою зазначеного алкілуючого агента, видаляють захисні групування з 2'- і 4''-гідроксильних груп з утворенням сполуки формули
,
де Ra визначений раніше, a R - "алькільна група", введена за допомогою зазначеного алкілуючого агента, здійснюють деоксимування в присутності кислоти в придатному розчиннику з утворенням цільової проміжної сполуки формули
,
відщеплюють залишок кладинози кислотним гідролізом і здійснюють захист 2'-гідроксильної групи шляхом обробки відповідним реагентом з утворенням 3-гідроксіеритроміцину наступної формули
,
потім окиснюють 3-гідроксильну групу, необов'язково видаляють захист із 2'-гідроксильної групи й виділяють цільовий продукт.
20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що як основу використовують сполуку з групи, що включає гідроокис калію, гідроокис цезію, гідроокис тетраалкіламонію, гідрид натрію, гідрид калію, ізопропоксид калію, трет-бутоксид калію, ізобутоксид калію, як алкілуючий агент використовують сполуку з групи, що включає бромистий аліл, бромистий пропаргіл, бромистий бензил, 4-нітробензилбромід, 4-хлорбензилбромід, 4-метоксибензилбромід, -бром-п-толунітрил, цинамілбромід, 1-бром-2-пентан, 2-піколіл хлорид, 3-піколіл хлорид, 4-піколіл хлорид, 4-бромметилхінолін, бромацетонітрил, бромацетамід, 2-бромацетофенон, 1-бром-2-бутанон, аліл О-тозилат, 3-фенілпропіл-о-трифторметансульфонат, н-бутил-О-метансульфонат, а обробку алкілуючим агентом здійснюють при температурі від -15 0C до 50 0C за період часу від 0,5 години до 10 діб, видалення захисних груп здійснюють оцтовою кислотою у воді й ацетонітрилі, як деоксимуючий агент використовують неорганічні нітрити в присутності кислоти, такі як нітрити натрію й калію, а як розчинник використовують воду, метанол, етанол, пропанол, ізопропанол, триметилсилан або їхню суміш, як реагент для захисту гідроксильної групи використовують триалкілсилілгалоген, ангідриди або ацилгалогеніди карбонових кислот, як окиснювач використовують N-хлорсукцинімід-диметилсульфід і карбодиімід-диметилсульфоксид, а видалення захисту здійснюють шляхом перемішування в метанолі.
21. Спосіб одержання 6-О-заміщених похідних еритроміцину формули III
, (III)
де Rc є воднем або гідроксил-захисною групою, L - карбоніл, T є -О-,
R вибирають з групи, що включає
(1) заміщений метил, де замісник являє собою CN, арильну групу, заміщену арильну групу, гетероарильну групу, заміщену гетероарильну групу,
(2) С2-С10-алкіл,
(3) заміщений С2-С10-алкіл зі щонайменше одним замісником, який вибирають з групи, що складається з
-гідроксилу,
-оксо,
-арилу,
-гетероарилу,
-NR13R14, де R13 і R14 вибирають з групи, що складається з водню і C1-C12-алкілу, заміщеного арильною чи гетероарильною групою, або групою CO2CH3,
-=N-O-R10, де R10 - водень, C1-C3-алкіл або C1-C3-алкіл із замісником у вигляді арильної чи гетероарильної групи, або арил,
-=NNHC(O)R10, де група R10 визначена раніше,
(4) С3-алкеніл, який може бути заміщений арилом, заміщеним арилом, гетероарилом або заміщеним гетероарилом,
(5) С3-алкініл, і
(6) С3-алкініл із замісником, вибраним з арилу, заміщеного арилу, гетероарилу й заміщеного гетероарилу, який відрізняється тим, що сполуку формули
,
де R визначений раніше, Rc - гідроксил-захисна група, обробляють карбонілдиімідазолом і гексаметилсилазидом натрію з одержанням цільової сполуки, в якій Rc є гідроксил-захисною групою, необов'язково відщеплюють захисну групу й виділяють цільову сполуку.
22. Спосіб одержання 6-О-заміщених похідних еритроміцину формули (III)
, (III)
де Rс є воднем або гідроксил-захисною групою,
L - карбоніл,
T вибирають з таких груп: -NH- і -N(W-Rd)-, де
W відсутній або являє собою -NH-,
Rd вибирають з групи, що включає
(1) водень,
(2) С1-С6-алкільну групу, яка може бути заміщена NR7R8, де R7 і R8 незалежно являють собою водень або С1-С6- алкіл,
R вибирають з групи, що включає
(1) заміщений метил, де замісник являє собою CN, арильну групу, заміщену арильну групу, гетероарильну групу, заміщену гетероарильну групу,
(2) С2-С10-алкіл,
(3) заміщений С2-С10-алкіл зі щонайменше одним замісником, який вибирають з групи, що складається з
-гідроксилу,
-оксо,
-арилу,
-гетероарилу,
-NR13R14, де R13 і R14 вибирають з групи, що складається з водню і С1-С12-алкілу, заміщеного арильною чи гетероарильною групою, або групою CO2CH3,
-=N-O-R10, де R10 - водень, С1-С3-алкіл або С1-С3-алкіл із замісником у вигляді арильної чи гетероарильної групи, або арил,
-=NNHC(O)R10, де група R10 визначена раніше,
(4) С3-алкеніл, який може бути заміщений арилом, заміщеним арилом, гетероарилом або заміщеним гетероарилом,
(5) С3-алкініл, і
(6) С3-алкініл із замісником, вибраним з арилу, заміщеного арилу, гетероарилу й заміщеного гетероарилу, який відрізняється тим, що сполуку формули
,
де R визначений раніше, Rс - гідроксил-захисна група, обробляють гексаметилдисилазидом натрію і карбонілдиімідазолом з утворенням сполуки формули
,
отриману сполуку обробляють реагентом, який вибирають з групи, що включає аміак, Re-NH2, гідразин, заміщений гідразин, з утворенням сполуки формули
,
де Re - H або W-Rd, причому W відсутній або представлений -NH-, a Rd визначений раніше, останню отриману сполуку необов'язково піддають одній з наступних взаємодій, а саме, якщо W відсутній або являє собою -NH-, то сполуку обробляють алкілуючим агентом, вибраним з групи Rd-галоген, з утворенням сполуки, де W відсутній або являє собою -NH-, a Rd визначений вище, потім необов'язково видаляють захисні групи й виділяють цільову сполуку.
23. Спосіб одержання похідної еритроміцину формули
,
де R вибирають з групи, що включає
(1) заміщений метил, де замісник являє собою CN, арильну групу, заміщену арильну групу, гетероарильну групу, заміщену гетероарильну групу,
(2) С2-С10-алкіл,
(3) заміщений С2-С10-алкіл зі щонайменше одним замісником, який вибирають з групи, що складається з
-гідроксилу,
-оксо,
-арилу,
-гетероарилу,
-NR13R14, де R13 і R14 вибирають з групи, що складається з водню і С1-С12-алкілу, заміщеного арильною чи гетероарильною групою, або групою CO2CH3,
-=N-O-R10, де R10 - водень, С1-С3-алкіл або С1-С3-алкіл із замісником у вигляді арильної чи гетероарильної групи, або арил,
-=NNHC(O)R10, де група R10 визначена раніше,
(4) С3-алкеніл, який може бути заміщений арилом, заміщеним арилом, гетероарилом або заміщеним гетероарилом,
(5) С3-алкініл, і
(6) С3-алкініл із замісником, вибраним з арилу, заміщеного арилу, гетероарилу й заміщеного гетероарилу,
Re є H або W-Rd, причому W відсутній або являє собою -NH-, a Rd вибирають з групи, що включає водень, С1-С6-алкільну групу, яка може бути заміщена NR7R8, де R7 і R8 являють собою С1-С6-алкіл, який відрізняється, тим що сполуку формули
,
де R визначений раніше, Rp - гідроксил-захисна група, a Z' - залишок кладинози з захищеною 4"-гідроксигрупою, обробляють гексаметилдисилазидом натрію і карбонілдиімідазолом з утворенням сполуки формули
,
яку обробляють реагентом, вибраним з групи: аміак, Re-NH2, гідразин, заміщений гідразин, з утворенням сполуки формули
,
де Rе = H або W-Rd, причому W відсутній або представлений -NH-, a Rd визначений раніше, останню отриману сполуку необов'язково піддають одній з таких взаємодій: якщо Rе = H, то сполуку обробляють алкілуючим агентом формули Rd-галоген, де Rd визначений раніше, з утворенням сполуки формули останньої отриманої сполуки, де Re = W-Rd, причому W відсутній, a Rd визначений раніше, якщо Re = W-Rd, a W = -NH-, Rd = H, то сполуку обробляють алкілуючим агентом формули Rd-галоген, де Rd визначений раніше, з утворенням сполуки формули останньої отриманої сполуки, де Re = W-Rd, W = -NH-, a Rd зазначений вище, залишок кладинози відщеплюють кислотним гідролізом з утворенням сполуки формули
,
здійснюють окиснювання 3-гідроксильної групи, необов'язково видаляють захисну групу й виділяють цільову сполуку.
24. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що R є заміщеною алільною або пропаргільною групами, замісники в яких вибирають з таких як 2-хлорфеніл, 2-флуореніл-(2-фтореніл), 2-метил-6-хіноліл, 2-нафтил, 2-фенілетеніл, 2-хіноліл, 3-(2-фураніл)-6-хіноліл, 3-(2-піридил)-6-хіноліл, 3-хіноліл, 3-(2-тіофеніл)-6-хіноліл, 3-біфеніл, 3-бром-6-хіноліл, 3-карбазоліл, 3-хлор-6-хіноліл, 3-ціано-6-хіноліл, 3-фтор-6-хіноліл, 3-гідрокси-2-(N-(2-метоксифеніл)амідо)-7-нафтил, 3-йодфеніл, 3-метокси-6-хіноліл, 3-нітрофеніл, 3-феніл-6-хіноліл, 3-хіноліл, 4-бензоксазоліл, 4-карбокси-3-хіноліл, 4-хлор-2-трифторметил-6-хіноліл, 4-хлорфеніл, 4-фторнафтил, 4-фторфеніл, 4-ізохінолініл, 4-метоксифеніл, 4-метилнафтил, 4-піридил, 4-піролілфеніл, 4-хіноліл, 5-(2-піридил)амінокарбоніл-2-фураніл, 5-(3-ізоксазоліл)-2-тіофеніл, 5-бензимідазоліл, 5-індоліл, 5-ізохіноліл, 5-нітро-3-хіноліл, 5-нітронафтил, 5-(N-(2-піридил)аміно)карбоніл)фураніл, 5-хіноліл, 6-(ацетиламіно)-3-хіноліл, 6-(2-(тетразоліл)етокси-2-нафтил, 6-(2-брометокси)-2-нафтил, 6-аміно-3-хіноліл, 6-амінокарбоніл-3-хіноліл, 6-b-D-галактопіранозил-2-нафтил, 6-бензоїл-2-нафтил, 6-ціано-3-хіноліл, 6-фтор-3-хіноліл, 6-гідрокси-2-нафтил, 6-гідрокси-3-хіноліл, 6-метокси-2-нафтил, 6-метокси-3-хіноліл, 6-метоксикарбоніл-3-хіноліл, 6-нітрохіноліл, 6-хіноліл, 6-хіноксалініл, 7-метокси-2-нафтил, 7-нітро-6-хіноксалініл, 7-хіноліл, 8-хлор-3-хіноліл, 8-нітро-3-хіноліл, 8-хіноліл, 9-оксофлуорен-2-іл, 1,3-диметил-2,4-діоксо-5-піримідиніл, 1,8-нафтиридин-3-іл, 3,4-метилендіоксифеніл, 3,5-дихлорфеніл, нафтил і феніл, як реагент для обробки використовують аміак і Re-NH2, необов'язкові взаємодії не здійснюють, як окиснювач використовують N-хлорсукцинімід-диметилсульфід і карбодиімід-диметилсульфоксид, а необов'язкове видалення захисних груп здійснюють при перемішуванні в метанолі.
25. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що R є заміщеними алільними або пропаргільними групами, замісники в яких вибирають з наступної групи, а саме 2-метил-6-хіноліл, 2-хіноліл, 3-(2-фураніл)-6-хіноліл, 3-(2-піридил)-6-хіноліл, 3-хіноліл, 3-(2-тіофеніл)-6-хіноліл, 3-бром-6-хіноліл, 3-хлор-6-хіноліл, 3-ціано-6-хіноліл, 3-фтор-6-хіноліл, 3-метокси-6-хіноліл, 3-феніл-6-хіноліл, 4-карбокси-3-хіноліл, 4-хлор-2-трифторметил-6-хіноліл, 4-ізохінолініл, 4-хіноліл, 5-ізохіноліл, 5-нітро-3-хіноліл, 5-хіноліл, 6-(ацетиламіно)-3-хіноліл, 6-аміно-3-хіноліл, 6-амінокарбоніл-3-хіноліл, 6-ціано-3-хіноліл, 6-фтор-3-хіноліл, 6-гідрокси-3-хіноліл, 6-метокси-3-хіноліл, 6-метоксикарбоніл-3-хіноліл, 6-нітрохіноліл, 6-хіноліл, 7-хіноліл, 8-хлор-3-хіноліл, 8-нітро-3-хіноліл і 8-хіноліл.
26. Спосіб одержання похідної еритроміцину формули
,
де Re = H або W-Rd, причому W відсутній або являє собою -NH-, a Rd вибирають з групи, що включає водень, С1-С6-алкільну групу, яка може бути заміщена NR7R8, де R7 і R8 являють собою С1-С6-алкільну групу, a R10 = H, С1-С3-алкіл або С1-С3-алкіл з замісниками у вигляді арилу або гетероарилу, який відрізняється тим, що сполуку формули
обробляють озоном з утворенням сполуки формули
,
яку обробляють гідроксиламіном формули NH2-O-R10, де R10 визначений раніше, на вибір видаляють захисну групу й виділяють цільову сполуку.
27. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що Rе = H.
28. Спосіб одержання похідної еритроміцину формули
,
де Rе = H або W-Rd, причому W відсутній або являє собою -NH-, Rd вибраний з групи, що включає водень, С1-С6-алкільну групу, яка може бути заміщена NR7R8, де R7 і R8 являють собою С1-С6-алкільну групу, a R15 вибраний з групи, що включає С1-С12-алкіл з замісником у вигляді арильної групи й С1-С12-алкіл з замісником у вигляді гетероарильної групи, який відрізняється тим, що здійснюють відновлююче амінування сполуки формули
шляхом обробки її аміном формули NH2-R15, де R15 визначений раніше, необов'язково видаляють захисну групу й виділяють цільову сполуку.
29. Спосіб одержання похідної еритроміцину формули (IV)
, (IV)
де Rc - водень або гідроксил-захисна група,
R вибирають з групи, що включає
(1) заміщений метил, де замісник являє собою CN, арильну групу, заміщену арильну групу, гетероарильну групу, заміщену гетероарильну групу,
(2) С2-С10-алкіл,
(3) заміщений С2-С10-алкіл зі щонайменше одним замісником, який вибирають з групи, що складається з
-гідроксилу,
-оксо,
-арилу,
-гетероарилу,
-NR13R14, де R13 і R14 вибирають з групи, що складається з водню й С1-С12-алкілу, заміщеного арильною чи гетероарильною групою, або групою CO2CH3,
-=N-O-R10, де R10 - водень, С1-С3-алкіл або С1-С3-алкіл із замісником у вигляді арильної чи гетероарильної групи, або арил,
-=NNHC(O)R10, де група R10 визначена раніше,
(4) С3-алкеніл, який може бути заміщений арилом, заміщеним арилом, гетероарилом або заміщеним гетероарилом,
(5) С3-алкініл і
(6) С3-алкініл із замісником, вибраним з арилу, заміщеного арилу, гетероарилу й заміщеного гетероарилу,
а А, B, D і E є воднем, який відрізняється тим, що сполуку формули
,
де R визначений раніше, a Rc - гідроксил-захисна група, обробляють ангідридом метансульфокислоти в піридині й отриману метансульфонільну похідну обробляють вільним аміном з утворенням сполуки формули
,
яку обробляють гідридом лужного металу й карбонілдиімідазолом з утворенням сполуки формули
,
отриману сполуку обробляють діаміном формули
,
де А, B, D і E визначені раніше, з утворенням сполуки формули
,
яку піддають циклізації шляхом обробки розведеною мінеральною або органічною кислотою, потім необов'язково видаляють захисну групу і виділяють цільову сполуку.
30. Спосіб одержання похідної еритроміцину формули (IV)
, (IV)
визначеного у п. 29, який відрізняється тим, що сполуку формули
,
де R визначений у п. 1, a Rc - гідроксил-захисна група, обробляють ангідридом метансульфокислоти в піридині й отриману метансульфонільну похідну обробляють вільним аміном з утворенням сполуки формули
,
яку обробляють гідридом лужного металу й карбонілдиімідазолом з утворенням сполуки формули
,
отриману сполуку обробляють аміном формули
,
де А, B, D і E зазначені у п. 1, a Y - гідроксильна група, з утворенням сполуки формули
,
яку піддають взаємодії з трифенілфосфіном, дифенілфосфорилазидом і діетилазодикарбоксилатом у тетрагідрофурані з утворенням сполуки, в якій Y - N3, і відщеплюють захисну групу з утворенням сполуки, де Y - N3, a Rc - H, отриману сполуку обробляють відновлюючим агентом, діалкілалюмогідридом з утворенням сполуки формули
,
яку піддають циклізації шляхом обробки розведеною мінеральною або органічною кислотою й виділяють цільову сполуку.
31. Спосіб одержання похідної еритроміцину формули (V)
, (V)
де Rb - гідроксил або -О-С(O)-імідазоліл,
Rc - водень або гідроксил-захисна група,
a R вибирають з групи, що включає
(1) заміщений метил, де замісник являє собою CN, арильну групу, заміщену арильну групу, гетероарильну групу, заміщену гетероарильну групу,
(2) С2-С10-алкіл,
(3) заміщений С2-С10-алкіл зі щонайменше одним замісником, який вибирають з групи, що складається з
-гідроксилу,
-оксо,
-арилу,
-гетероарилу,
-NR13R14, де R13 і R14 вибирають з групи, що складається з водню і С1-С12-алкілу, заміщеного арильною чи гетероарильною групою, або групою CO2CH3,
-=N-O-R10, де R10 - водень, С1-С3-алкіл або С1-С3-алкіл з замісником у вигляді арильної чи гетероарильної групи, або арил,
-=NNHC(O)R10, де група R10 визначена раніше,
(4) С3-алкеніл, який може бути заміщений арилом, заміщеним арилом, гетероарилом або заміщеним гетероарилом,
(5) С3-алкініл, і
(6) С3-алкініл із замісником, вибраним з арилу, заміщеного арилу, гетероарилу й заміщеного гетероарилу, який відрізняється тим, що сполуку формули
,
де Rc гідроксил-захисна група, a R визначений раніше, піддають одній з таких комбінацій реакцій: здійснюють обробку гідридом лужного металу й реагентом, що містить фосген, який вибирають з фосгену, дифосгену і трифосгену, у безводному середовищі, а потім водяною основою, що каталізує реакцію декарбоксилування, або здійснюють реакцію з ангідридом метансульфокислоти в піридині з наступною обробкою аміном, і одержують сполуку формули V, де Rb = гідроксил, необов'язково обробляють сполуку формули V гідридом лужного металу й карбонілдиімідазолом з утворенням сполуки формули V, де Rb = -O-С(О)-імідазоліл, потім необов'язково видаляють захисну групу й виділяють цільову сполуку.
Текст
1 Похідна еритроміцину, вибрана з групи, що складається з Y : о R c (IV) О ЫШ: , (V) або їх фармацевтично прийнятних солей чи складних ефірів, де Y і Z разом визначають групу X, причому X вибирають з групи, що складається з (1)=О (2) =N-OH (3) =N-O-R1, де R1 вибраний з групи, що включає , (НІ) (a) незаміщений С-і-С-іг-алкіл, (b) Сі-Сі2-алкіл із замісником у вигляді арильної групи, (4) =N-O-C(R 5 )(R 6 )-O-R 1 , де R1 визначений раніше, a R5 і R6 разом з атомом, до якого вони приєднані утворюють Сз-Сі2-циклоалкіл, Ra - гідроксил, Rb - гідроксил, -О-С(О)-імідазоліл, Rc - водень або захисна група для гідроксилу, L - карбоніл, Т вибраний з групи -О-, -NH-, -N(W-Rd)-, де W може бути відсутнім або являти собою -NH-, і Rd вибраний з групи, що включає (1) водень О C O Ю 51730 (2) Сі-Сб-алкільну групу, яка може бути заміщена 7 8 7 8 NR R , де R і R являють собою Сі-Сє-алкільну групу, R вибраний з групи, що включає (1) заміщений метил, де замісник являє собою CN, арильну групу, заміщену арильну групу, гетероарильну групу, заміщену гетероарильну групу, (2) Сг-Сю-алкіл, (3) заміщений Сг-Сю-алкіл зі щонайменше одним замісником, який вибирають з групи, що складається з -гідроксилу, -оксо, -арилу, -гетероарилу, - N R V 4 , де R13 і R вибирають з групи, що скла,14 дається з водню і Сі-Сі2-алкілу, заміщеного арильною чи гетероарильною групою, або групою СО 2 СН 3 , • p 1 i Ap i —N-O-R , де R - водень, С г С 3 - а л к і л або С Г С 3 алкіл із замісником у вигляді арильної чи гетероарильної групи, або арил, -=NNHC(O)R 1 0 , де група R 10 визначена раніше, (4) Сз-алкеніл, який може бути заміщений арилом, заміщеним арилом, гетероарилом або заміщеним гетероарилом, (5) Сз- алкініл, і (6) Сз-алкініл із замісником, вибраним з арилу, заміщеного арилу, гетероарилу і заміщеного гетероарилу, а А, В, D і Е є воднем, яка проявляє антибактеріальну активність 2 Похідна еритроміцину за п 1, яка відрізняється тим, що вона представлена формулою (II) О , (VIII) де X означає О або NOH, a R визначений у п 1 6 Похідна еритроміцину за п 5, яка відрізняється тим, що вона вибрана з групи, що включає сполуку формули (VIII), де X = О, R = аліл, сполуку формули (VIII), де X = NOH, R = аліл, сполуку формули (VIII), де X = О, R = пропіл, сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН 2 СНО, сполуку формули (VIII), де X = О, R = CH 2 CH=NOH, сполуку формули (VIII), де X CH 2 CH=NOH, сполуку формули (VIII), де X = О, R сполуку формули (VIII), де X = О, R сполуку формули (VIII), де X СН 2 СН 2 МНСН 2 -феніл, сполуку формули (VIII), де X СН 2 СН 2 МНСН 2 СН 2 -феніл, сполуку формули (VIII), де X СН 2 СН 2 МНСН(СО 2 СН 3 )СН 2 -феніл, сполуку формули (VIII), де X СН 2 СН 2 МНСН 2 -(4-піридил), сполуку формули (VIII), де X CH 2 CH 2 NHCH 2 -(4-xmonin), сполуку формули феніл, сполуку формули феніл, сполуку формули (4-метоксифеніл), сполуку формули (4-хлорфеніл), сполуку формули NOH, R = = -CH 2 CN, = -CH 2 CH 2 NH 2 , = О, R = = О, R = = О, R = = О, R = = О, R = (VIII), де X = О, R = -СН 2 СН=СН(VIII), де X = О, R = -СН 2 СН 2 СН 2 (VIII), де X = О, R = -СН 2 СН=СН(VIII), де X = О, R = -СН 2 СН=СН(VIII), де X = О, R = -СН 2 СН=СН (3-ХІНОЛІЛ), a c де Z, Y, R, R і R визначені у п 1 3 Похідна еритроміцину за п 2 формули II, яка відрізняється тим, що Ra означає ОН, Rc - бензоіл, R - аліл 4 Похідна еритроміцину за п 2, яка відрізняється тим, що Ra означає гідроксил, Rc - водень 5 Похідна еритроміцину за п 2, яка відрізняється тим, що вона представлена формулою (VIII) сполуку формули (VIII), де X = О, R = СН 2 СН 2 СН 2 ОН, сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН 2 С(О)ОН, сполуку формули (VIII), де X = О, R = CH 2 CH 2 NHCH 3 , сполуку формули (VIII), де X = О, R = CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 , сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН 2 СН 2 (1морфолініл), сполуку формули (VIII), де X = О, R = CH 2 C(O)NH 2 , сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН 2 СНз, сполуку формули (VIII), де X = О, R = СН 2 СН 2 СН(СНз)СН 3 сполуку формули (VIII), де X = О, R = СН 2 СН 2 СНО, сполуку формули (VIII), де X = О, R = С(О)СН 2 СН 2 СН 3 , сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН 2 -(4нітрофеніл), 51730 сполуку формули хлорфеніл), сполуку формули метоксифеніл), сполуку формули ціанофеніл), сполуку формули піридил), сполуку формули піридил), сполуку формули піридил), сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН 2 -(4 6 9 Похідна еритроміцину за п 7, яка відрізняється тим, що вона представлена формулою (IX) (VIII), де X = О, R = -СН 2 -(4NMe (VIII), де X = О, R = -СН 2 -(4 2 (VIII), де X = О, R = -СН 2 -(2(VIII), де X = О, R = -СН 2 -(3(VIII), де X = О, R = -СН 2 -(4(VIII), де X = О, R = -СН 2 -(4 ХІНОЛІЛ), сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН 2 С(О)феніл, сполуку формули (VIII), де X = О, R = СН 2 С(О)СН 2 СН 3 , сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН 2 СН=СН(4-ХІНОЛІЛ), сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН 2 СН 2 СН 2 (4-ХІНОЛІЛ), сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН 2 СН=СН(5-ХІНОЛІЛ), сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН 2 СН 2 СН 2 (5-ХІНОЛІЛ), сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН 2 СН=СН(4-бензоксазоліл), сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН 2 СН=СН(4-бензимідазоліл), сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН 2 -(3йодфеніл), сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН 2 -(2нафтил) і сполуку формули (VIII), де X = О, R = -СН 2 СН=СН(4-фторфеніл) 7 Похідна еритроміцину за п 1, яка відрізняється тим, що вона представлена формулою (III) О де L, Т і R визначені у п 7 10 Похідна еритроміцину за п 9, яка відрізняється тим, що вона вибрана з таких сполук, як сполука формули (IX), де L = СО, Т = О, a R = СН 2 СН=СН 2 , сполука формули (IX), де L = СО, Т = О, a R = СН 2 СН=СН-феніл, сполука формули (IX), де L = СО, Т = О, a R = СН 2 СН 2 СН 2 -феніл, сполука формули (IX), де L = СО, Т = О, a R = СН 2 СН=СН-(4-хлорфеніл), сполука формули (IX), де L = СО, Т = О, a R = СН2СН=СН-(3-ХІНОЛІЛ), сполука формули (IX), СН 2 СН 2 СНз, сполука формули (IX), CH 2 CH 2 NH 2 , сполука формули (IX), CH 2 CH=NOH, сполука формули (IX), СН 2 СН 2 СН 2 ОН, сполука формули (IX), CH 2 F, сполука формули (IX), СН 2 СН 2 -феніл, сполука формули (IX), СН 2 СН 2 -(4-піридил), сполука формули (IX), де L = СО, Т = О, a R = де L = СО, Т = О, a R = де L = CO, Т = О, a R = де L = CO, Т = О, a R = де L = CO, Т = О, a R = де L = CO, Т = О, a R = де L = CO, Т = О, a R = де L = CO, Т = О, a R = СН2СН2-(4-ХІНОЛІЛ), , (НІ) де R, Ru, L і Т визначені у п 1 8 Похідна еритроміцину за п 7, яка відрізняється тим, що вона вибрана з групи, що включає сполуку формули (III) Rc = ацетил, L = CO, T = NH, R = -СН 2 СН=СН 2 , сполуку формули (III) Rc = ацетил, L = CO, T = NH, R = -СН2СН=СН-(3-ХІНОЛІЛ), сполуку формули (III) Rc = бензоїл, L = CO, T = NH, R = -СН2СН=СН-(3-ХІНОЛІЛ), сполуку формули (III) Rc = пропаноїл, L = CO, T = NH, R = -СН2СН=СН-(3-ХІНОЛІЛ), сполуку формули (III) Rc = етилсукциноїл, L = CO, Т = NH, R = -СН2СН=СН-(3-ХІНОЛІЛ) сполука формули (IX), де L = CH 2 CH(OH)CN, сполука формули (IX), де L = СН(С(О)ОСН 3 )СН 2 -феніл, сполука формули (IX), де L = CH 2 CN, сполука формули (IX), де L = СН 2 СН=СН-(4-метоксифеніл), сполука формули (IX), де L = СН 2 СН=СН-(4-фторфеніл), сполука формули (IX), де L = CO, Т = О, a R = CO, Т = О, a R = CO, Т = О, a R = CO, Т = О, a R = CO, Т = О, a R = CO, Т = О, a R = СН2СН=СН-(8-ХІНОЛІЛ), сполука формули (IX), де L = CO, Т = О, a R = СН2СН^НСН2-феніл, сполука формули (IX), де L = CO, Т = О, a R = СН 2 -феніл, сполука формули (IX), де L = CO, Т = О, a R = СН 2 -(4-піридил), 8 51730 сполука формули (IX), де СН2-(4-хшоліл), сполука формули (IX), де СН 2 СН=СН-(4-піридил), сполука формули (IX), де СН 2 СН 2 СН 2 -(4-піридил), сполука формули (IX), де L = CO, T = О, a R L = CO, T = О, a R СН2СН2СН2-(5-ХІНОЛІЛ), L = CO, T = О, a R L = CO, T = О, a R СН2СН=СН-(4-ХІНОЛІЛ), сполука формули (IX), де L = CO, T = О, a R СН2СН2СН2-(4-ХІНОЛІЛ), сполука формули (IX), де L = CO, T = О, a R СН2СН=СН-(5-ХІНОЛІЛ), сполука формули (IX), де L = CO, T = О, a R СН2СН2СН2-(5-ХІНОЛІЛ), сполука формули (IX), де L = CO, T = СН 2 СН=СН-(4-бензоксазоліл), сполука формули (IX), де L = CO, T = СН 2 СН=СН-(4-бензимідазоліл), сполука формули (IX), де L = CO, T == СН 2 СН=СН 2 і сполука формули (IX), де L = CO, T == О, a R сполука формули (IX), СН 2 СН 2 СНз, сполука формули (IX), CH 2 CH 2 NH 2 , сполука формули (IX), CH 2 CH=NOH, сполука формули (IX), СН 2 СН 2 СН 2 ОН, сполука формули (IX), СН 2 СН 2 -феніл, сполука формули (IX), СН 2 СН 2 -(4-піридил), сполука формули (IX), О, a R NH, a R NH, a R де L = CO, T = NH, a R де L = CO, T = NH, a R де L = CO, T = NH, a R де L = CO, T = NH, a R де L = CO, T = NH, a R де L = CO, T = NH, a R де L = CO, T = NH, a R СН2СН2-(4-ХІНОЛІЛ), сполука формули (IX), де L = CO, CH 2 CN, сполука формули (IX), де L = CO, СН 2 СН=СН-(4-хлорфеніл), сполука формули (IX), де L = CO, СН 2 СН=СН-(4-фторфеніл), сполука формули (IX), де L = CO, СН 2 СН 2 СН 2 -(4-метоксифеніл), сполука формули (IX), де L = CO, СН 2 СН=СН-(4-метоксифеніл), сполука формули (IX), де L = CO, СН 2 СН=СН-(3-хлор-6-хшоліл), сполука формули (IX), де L = CO, СН 2 СН 2 МНСН 2 СН 2 -(2-хлорфеніл), сполука формули (IX), де L = CO, СН 2 -феніл, сполука формули (IX), де L = CO, СН 2 -(4-піридил), сполука формули (IX), де L = CO, T = NH, a R T = NH, a R T = NH, a R T = NH, a R T = T = T = T = T = T = СН2-(4-ХІНОЛІЛ), сполука формули (IX), де L = СН 2 СН=СН-(4-піридил), сполука формули (IX), де L = СН 2 СН 2 СН 2 -(4-піридил), сполука формули (IX), де L = СН 2 СН=СН-(3-фтор-6-хшоліл), сполука формули (IX), де L = СН2СН2СН2-(4-ХІНОЛІЛ), CO, T = CO, T = CO, T = CO, T = сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, a СН 2 СН=СН-(4-бензоксазоліл), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, a СН 2 СН=СН- (4-бензимідазоліл), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, a СН 2 СН=СН-(3-метокси-6-хшоліл), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, a СН 2 -(2-нафтил), сполука формули (IX), де L = CO, Т = N(CH 3 ), -СН 2 СН=СН 2 і сполука формули (IX), де L = CO, Т = N(CH 3 ), R =R =R =R =aR= aR= -СН2СН=СН-(3-ХІНОЛІЛ), СН 2 СН=СН-феніл, сполука формули (IX), де L = CO, T == NH, a R СН2СН=СН-(3-ХІНОЛІЛ), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, a R = СН 2 СН=СН-(3-ціано-6-хшоліл), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, a R = NH, a R NH, a R NH, a R NH, a R NH, a R NH, a R NH, a R NH, a R NH, a R NH, a R сполука формули (IX), де L - CO, N(CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 ), a R = -СН 2 СН=СН 2 і сполука формули (IX), де L - CO, T = T = N(CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 ), a R = - С Н 2 С Н = С Н - ( 3 - Х І Н О Л І Л ) , сполука формули (IX), де L - CO, T = N(CH 2 CH=CH 2 ), a R = -СН 2 СН=СН 2 і сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, a R = СН 2 СН=СН-(3-піридил), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, a R = СН 2 СН=СН-(2-нафтил), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, a R = СН2СН=СН-(4-ІЗОХІНОЛІНІЛ), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, a R = СН 2 СН=СН-(3,4-метилендюксифеніл), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, a R = СН2СН=СН-(8-ХІНОЛІЛ), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, a R = СН2СН=СН-(5-ІНДОЛІЛ), сполука формули (IX), де L = CO, Т СН 2 СН=СН-(6-хлор-3-хшоліл), сполука формули (IX), де L = CO, Т СН 2 СН=СН-(3,4-етилендюксифеніл), сполука формули (IX), де L = CO, Т СН 2 СН=СН-(3-нггрофеніл), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, a R = = NH, a R = = NH, a R = = NH, a R = СН2СН=СН-(6-ХІНОЛІЛ), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, a R = СН 2 СН=СН-(6-нггрохіноліл), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, a R = СН2СН=СН-(5-ХІНОЛІЛ), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, a R = СН 2 СН=СН-(2-метил-6-хшоліл), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, R c = ацетил, a R = - С Н 2 С Н = С Н - ( 3 - Х І Н О Л І Л ) , сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, a R = СН2СН=СН-(5-ІЗОХІНОЛІЛ), сполука формули (IX), де L = CO, Т = СН 2 СН=СН-(7-нітро-6-хіноксалшіл), сполука формули (IX), де L = CO, Т = СН 2 СН=СН-(6-аміно-3-хшоліл), сполука формули (IX), де L = CO, Т = СН 2 СН=СН-(1,8-нафтиридин-З-іл), сполука формули (IX), де L = CO, Т = СН 2 СН=СН-(6-(ацетиламшо)-3-хшоліл), сполука формули (IX), де L = CO, Т = СН 2 СН=СН-(3-карбазоліл), NH, a R = NH, a R = NH, a R = NH, a R = NH, a R = сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, a R = СН 2 СН=СН-(5-бензимідазоліл), 51730 сполука формули (IX), де L = CO, CH2CH=CH-(-3-riflpoKCH-2-(N-(2(метоксифеніл)амідо)-7-нафтил), сполука формули (IX), де L = CO, СН 2 СН=СН-(6-хшоксалшіл), сполука формули (IX), де L = CO, СН2СН=СН-(6-пдрокси-3-хіноліл), сполука формули (IX), де L = CO, СН2СН=СН-(6-метокси-3-хшоліл), сполука формули (IX), де L = CO, СН 2 СН=СН-(5-нггро-3-хіноліл), сполука формули (IX), де l_= CO, СН 2 СН=СН-(8-нггро-3-хіноліл), сполука формули (IX), де L = CO, 10 Т = NH, aR- сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, a R = CH 2 CH=NNHC(O)4>eHin, сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, a R = Т = NH, aR- СН2СН2СН2-(3-ХІНОЛІЛ), Т = NH, aR- сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, a R = СН 2 -С = С-Н, сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, a R = Т = NH, aR- С Н 2 - С = С-(3-ХІНОЛІЛ), Т = NH, aR- Т = NH, a R = Т = NH, aR- сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, aR- СН2СН=СН-(2-ХІНОЛІЛ), СН2СН=СН-(4-ХІНОЛІЛ), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, СН 2 СН=СН-(4-карбоксил-3-хшоліл), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, СН 2 СН=СН-(6-фтор-3-хшоліл), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, СН 2 СН=СН-(6-метоксикарбоніл-3-хшоліл), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, СН 2 СН=СН-(6-амінокарбоніл-3-хіноліл), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, СН 2 СН=СН-(6-ціано-3-хшоліл), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, СН 2 СН=СН-(3-бром-6-хшоліл), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, СН 2 С(О)Н, сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, СН 2 СН 2 МНСН 2 феніл, сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, СН 2 СН 2 МНСН 2 СН 2 феніл, сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, СН 2 СН 2 МНСН 2 СН 2 СН 2 феніл, сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, СН 2 СН 2 МНСН 2 СН 2 СН 2 СН 2 феніл, сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 CH 2 (3-xmonin), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, CH 2 CH 2 NHCH 2 (3-xmonin), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, CH 2 CH 2 NHCH 2 -(6-xmonin), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, СН 2 СН=МО(феніл), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, СН 2 СН=МОСН 2 (4-МО 2 -феніл), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, CH 2 CH=NOCH 2 (4-xmonin), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, CH 2 CH=NOCH 2 (2-xmonin), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, CH 2 CH=NOCH 2 (3-xmonin), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, CH 2 CH=NOCH 2 -(6-xmonin), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, CH 2 CH=NOCH 2 -(1 -нафтил), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, СН 2 СН=МОСН 2 (2-нафтил), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, СН 2 С(О)-феніл, сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, СН 2 С(О)-(4-Р-феніл), aR-aR-aR-aR-aR-aR-aR-aR-aR-aR-a R сполука СН 2 -С = сполука СН 2 -С = сполука СН 2 -С = сполука СН 2 -С = сполука СН 2 -С = сполука СН 2 -С = сполука формули (IX), де L = CO, С-(б-нітро-З-хшоліл), формули (IX), де L = CO, С-феніл, формули (IX), де L = CO, С-нафтил, формули (IX), де L = CO, С-(2-нафтил), формули (IX), де L = CO, С-(6-метокси-2-нафтил), формули (IX), де L = CO, С-(6-хлор-2-нафтил), формули (IX), де L = CO, Т = NH, a R = Т = NH, a R = Т = NH, a R = Т = NH, a R = Т = NH, a R = Т = NH, a R = Т = NH, a R = С Н 2 - С = С-(6-ХІНОЛІЛ), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, a СН 2 -С = С-(2-метил-6-хшоліл), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, a CH 2 -C = C-(5-(N-(2піридил)амшо)карбоніл)фураніл), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, a СН 2 -С = С-(1 -фенілетеніл), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, a СН 2 -(2,2-диметил-1,3-дюксолан-4-іл), сполука формули (IX), де L = CO, І = NH, a СН 2 СН(ОН)-феніл, сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, a СН 2 СН(ОН)СН 2 ОН, сполука формули (IX), де L = CO, Т = NHNH 2 , -СН 2 СН=СН 2 , сполука формули (IX), де L = CO, Т = NHNH 2 , R = R = R = R = R = R = a R : a R : сполука формули (IX), де L = CO, Т = NHNH 2 , a R : -СН2СН=СН-(3-ХІНОЛІЛ), aR- -СН2СН2СН2-(3-ХІНОЛІЛ), aR-aR-aR-aR-aR-aR-aR-aR-aR-aR-aR-aR- сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH 2 , a R СН 2 СН=СН-нафтил, сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH 2 , a R СН 2 СН=СН-(3-(2-фураніл)-6-хшоліл), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH 2 , a R СН 2 СН=СН-(8-хлор-3-хшоліл), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH 2 , a R СН 2 СН=СН-(4-хлор-2-трифторметил-6-хшол1л), сполука формули (IX), де L = СО, Т = NH 2 , a R СН 2 СН=СН-(9-фторенон-2-1л), сполука формули (IX), де L = СО, Т = NH 2 , a R СН 2 СН=СН-(6-бензоіл-2-нафтил), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH 2 , a R СН 2 СН=СН-(7-метокси-2-нафтил), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH 2 , a R СН 2 СН=СН-(3-феніл-6-хшоліл), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH 2 , a R СН 2 СН=СН-(3-(2-піридил)-6-хшоліл), сполука формули (IX), де L = CO, І = NH 2 , a R СН 2 СН=СН-(3-(2-тюфеніл)-6-хшоліл), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH 2 , a R СН 2 СН=СН-(4-метил нафтил), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH 2 , a R СН 2 СН=СН-(6-/?-О-галактопіранозил-2-нафтил), = = = = = = = = = = = = 11 51730 сполука формули (IX), де L = CO, T = NH 2 , a R - СН2СН=СН-(7-ХІНОЛІЛ), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH 2 , a R СН 2 СН=СН-(4-фторнафтил), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH 2 , a R СН 2 СН=СН-(3-біфеніл), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH 2 , a R СН 2 СН=СН-(5-нггронафтил), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH 2 , a R СН 2 СН=СН-(4-піролілфеніл), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH 2 , a R СН 2 СН=СН-(6-метокси-2-нафтил), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH 2 , a R СН 2 СН=СН-(3,5-дихлорфеніл), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH 2 , a R СН 2 -(3-йодфеніл), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH 2 , a R СН 2 -(3-(2-фураніл)феніл), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH 2 , a R СН 2 СН=СН-(6-пдрокси-2-нафтил), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH 2 , a R СН 2 СН=СН-(6-(2-брометокси)-2-нафтил), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH 2 , a R СН 2 СН=СН-(6-(2-(тетразоліл)етокси-2-нафтил), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH 2 , a R СН 2 СН=СН-нафтил, - - - - - - - - - 12 13 Похідна еритроміцину за п 12, яка відрізняється тим, що вона вибрана з наступної групи, а саме сполука формули (VII), де A,B,D,E - Н , a R - аліл, сполука формули (VII), де A,B,D,E = Н, a R = СН 2 СН 2 СНз, сполука формули (VII), де A,B,D,E = Н, a R = CH 2 CH 2 NH 2 , сполука формули (VII), де A,B,D,E = Н, a R = CH 2 CH=NOH, сполука формули (VII), де A,B,D,E = Н, a R = СН 2 СН 2 СН 2 ОН, сполука формули (VII), де A,B,D,E = Н, a R = CH 2 CN, сполука формули (VII), де A,B,D,E - Н, a R - CH 2 феніл, сполука формули (VII), де A,B,D,E - Н, a R - CH 2 (4-піридил), сполука формули (VII), де A,B,D,E - Н, a R - CH 2 (4-ХІНОЛІЛ), - - - сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, a R - СН 2 СН=СН-(5-(3-ізоксазоліл)-2-тюфеніл), сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, a R - СН 2 СН=СН-(1,3-диметил-2,4-дюксо-5-піримідиніл), і сполука формули (IX), де L = CO, Т = NH, a R - СН 2 СН=СН-(5-(2-піридил)амінокарбоніл-2фураніл) 11 Похідна еритроміцину за п 1, яка відрізняється тим, що вона представлена формулою (IV) Шв; сполука формули (VII), де A,B,D,E СН 2 СН=СН-(4-піридил), сполука формули (VII), де A,B,D,E СН 2 СН=СН-(4-хлорфеніл), сполука формули (VII), де A,B,D,E СН 2 СН=СН-(4-фторфеніл), сполука формули (VII), де A,B,D,E СН 2 СН=СН-(4-метоксифеніл), сполука формули (VII), де A,B,D,E СН 2 СН 2 СН 2 -феніл, сполука формули (VII), де A,B,D,E СН 2 СН=СН-(4-піридил), сполука формули (VII), де A,B,D,E СН 2 СН 2 СН 2 -(4-піридил), сполука формули (VII), де A,B,D,E = Н, a R = = Н, a R = = Н, a R = = Н, a R = = Н, a R = = Н, a R = = Н, a R = = Н, a R = СН2СН=СН-(4-ХІНОЛІЛ), сполука формули (VII), де A,B,D,E = Н, a R = СН2СН2СН2-(4-ХІНОЛІЛ), сполука формули (VII), де A,B,D,E = Н, a R = СН2СН=СН-(5-ХІНОЛІЛ), сполука формули (VII), де A,B,D,E = Н, a R = СН2СН2СН2-(5-ХІНОЛІЛ), сполука формули (VII), де A,B,D,E СН 2 СН=СН-(4-бензоксазоліл), сполука формули (VII), де A,B,D,E СН 2 СН=СН-(4-бензимідазоліл), сполука формули (VII), де A,B,D,E О , (IV) де R, Rc, А, В, D і Е визначені у п 1 12 Похідна еритроміцину за п 1 1 , яка відрізняється тим, що вона представлена формулою (VII) де А, В, D, Е і R визначені у п 1 = Н, a R = = Н, a R = СН2СН=СН-(8-ХІНОЛІЛ), сполука формули (VII), де A,B,D,E = Н, a СН 2 СН 2 МНСН 2 -феніл, сполука формули (VII), fleA,B,D,E = Н, a СН 2 СН 2 МНСН 2 -(4-піридил), сполука формули (VII), де A,B,D,E = Н, a CH 2 CH 2 NHCH 2 -(4-xmonin), сполука формули (VII), де A,B,D,E = Н, a СН 2 СН 2 МНСН 2 СН 2 -(2-хлорфеніл), сполука формули (VII), де A,E,B,D - Н , a R сполука формули (VII), де А = метил, B,D,E R = аліл, сполука формули (VII), де A,B,D,E = Н, a СН2СН=СН-(3-ХІНОПІЛ) (VH) = Н, a R = R = R = R = R = аліл, = Н, а R = і сполука формули (VII), де A,B,D,E = Н, a R = 3-(3хшоліл)пропіл 14 Похідна еритроміцину за п 1, яка відрізняється тим, що вона представлена формулою (V) 51730 14 18 Спосіб регулювання баїсгеріальної інфекції у ссавця шляхом введення в організм ссавця фармацевтичної композиції, який відрізняється тим, що як фармацевтичну композицію ссавцю вводять терапевтично ефективну фармацевтичну композицію, яка містить похідна еритроміцину за п 1 19 Спосіб одержання 6-О-заміщених похідних еритроміцину формули (II) 13 d c де R, R і R визначені у п 1 15 Похідна еритроміцину за п 14, яка відрізняється тим, що вона представлена формулою (VI) -24 СН 3 о на О , (VI) де R визначений у п 1 16 Похідна еритроміцину за п 15, яка відрізняється тим, що вона вибрана з групи, яка включає сполуку формули (VI), де R = СН2СН2СНз, сполуку формули (VI), де R = СН2СН=СН, сполуку формули (VI), де R = СН2СН=СН-феніл, сполуку формули (VI), де R = СН2СН2СН2-феніл, сполуку формули (VI), де R = CH2CH=NOH, сполуку формули (VI), де R = CH2CH2NH2, сполуку формули (VI), де R = CH2CH2NHCH2феніл, сполуку формули (VI), де R = CH2CH2NHCH2-(4піридил), сполуку формули (VI), де R = CH2CH2NHCH2-(4ХІНОЛІЛ), сполуку формули (VI), д« СН2СН2МНСН(СО2СН3)СН2-феніл, сполуку формули (VI), де R = CH2CN, сполуку формули Де R = СН2СН=СН-(4метоксифеніл), сполуку формули Де R = СН2СН=СН-(4хлорфеніл), сполуку формули Де R = СН2СН=СН-(4фторфеніл), сполуку формули Де R = СН2СН=СН-(3 R ХІНОЛІЛ), сполуку формули ХІНОЛІЛ), І (VI), (VI), (VI), (VI), (VI), Де R = СН2СН=СН-(8 сполуку формули (VI), де R = CH2CH2NHCH2CH2(2-хлорфеніл) 17 Фармацевтична композиція, що має антибактеріальну активність, яка відрізняється тим, що містить терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ ПОХІДНОЇ еритроміцину за п 1 у сполученні з фармацевтично прийнятним носієм де Y і Z разом визначають групу X, причому X являє собою = О, Ra- гідроксил, Rc - водень або захисна група для гідроксилу, a R вибирають з групи, що включає (1) заміщений метил, де замісник являє собою CN, арильну групу, заміщену арильну групу, гетероарильну групу, заміщену гетероарильну групу, (2) С2-Сю-алкіл, (3) заміщений С2-Сю-алкіл зі щонайменше одним замісником, який вибирають з групи, що складається з -гідроксилу, -оксо, -арилу, -гетероарилу, -NR R , де R і R вибирають з групи, що складається з водню і Сі-Сі2-алкілу, заміщеного арильною чи гетероарильною групою, або групою СО2СН3, • pi 1 A pi —N-O-R , де R - водень, С г С 3 -алкіл або С Г С 3 алкіл із замісником у вигляді арильної чи гетероарильної групи, або арил, -=NNHC(O)R10, де група R10 визначена раніше, (4) Сз-алкеніл, який може бути заміщений арилом, заміщеним арилом, гетероарилом або заміщеним гетероарилом, (5) Сз-алкініл, і (6) Сз-алкініл із замісником, вибраним з арилу, заміщеного арилу, гетероарилу і заміщеного гетероарилу, який відрізняється тим, що сполуку формули 15 51730 16 NMa NMe к °'-А о о НзС-6 p 1 де R - захисна група гідроксилу, а V - =N-O-R або =N-O-C(R5)(R6)-O-R1, обробляють основою в апротонному розчиннику а потім алкілуючим агентом з утворенням сполуки формули н3с-о відщеплюють залишок кладинози кислотним гідролізом і здійснюють захист 2'-пдроксильноі групи шляхом обробки ВІДПОВІДНИМ реагентом з утворенням 3-пдроксіеритроміцину наступної формули НэС-0 де Ra і Rp визначені раніше, V - =N-O-R1 або =N-0C(R5)(R6)-)-O-R1, де R1, R5, R6 визначені раніше, а R - "алкільна група", введена за допомогою зазначеного алкілуючого агента, видаляють захисні групування з 2'- і -^'-гідроксильних груп з утворенням сполуки формули потім окиснюють 3-пдроксильну групу, необов'язково видаляють захист із 2'-пдроксильноі групи й виділяють цільовий продукт 20 Спосіб за п 19, який відрізняється тим, що як основу використовують сполуку з групи, що включає гідроокис калію, гідроокис цезію, гідроокис тетраалкіламонію, гідрид натрію, гідрид калію, ізопропоксид калію, трет-бутоксид калію, ізобутоксид калію, як алкілуючий агент використовують сполуку з групи, що включає бромистий аліл, бромистий пропарпл, бромистий бензил, 4нітробензилбромід, 4-хлорбензилбромід, 4метоксибензилбромід, ct-бром-п-толунітрил, цинамілбромід, 1-бром-2-пентан, 2-ПІКОЛІЛ хлорид, 3ПІКОЛІЛ н о г Н3С-0 о-н де R визначений раніше, a R - "алькільна група", введена за допомогою зазначеного алкілуючого агента, здійснюють деоксимування в присутності кислоти в придатному розчиннику з утворенням цільової проміжної сполуки формули хлорид, 4-ПІКОЛІЛ хлорид, 4 бромметилхінолін, бромацетонітрил, бромацетамід, 2-бромацетофенон, 1-бром-2-бутанон, аліл Отозилат, 3-фенілпропіл-о трифторметансульфонат, н-бутил-Ометансульфонат, а обробку алкілуючим агентом здійснюють при температурі від -15 °С до 50 °С за період часу від 0,5 години до 10 діб, видалення захисних груп здійснюють оцтовою кислотою у воді й ацетонітрилі, як деоксимуючий агент використовують неорганічні нітрити в присутності кислоти, такі як нітрити натрію й калію, а як розчинник використовують воду, метанол, етанол, пропанол, ізопропанол, триметилсилан або їхню суміш, як реагент для захисту гідроксильної групи викорис 18 17 51730 c товують триалкілсилілгалоген, ангідриди або ацисполуки, в якій R є пдроксил-захисною групою, лгалогеніди карбонових кислот, як окиснювач винеобов'язково відщеплюють захисну групу й видікористовують N-хлорсукцинімід-диметилсульфід і ляють цільову сполуку карбодиімід-диметилсульфоксид, а видалення 22 Спосіб одержання 6-О-заміщених похідних захисту здійснюють шляхом перемішування в мееритроміцину формули (III) танолі 21 Спосіб одержання 6-О-заміщених похідних І еритроміцину формули III Ше О , (III) де Rc є воднем або пдроксил-захисною групою, L карбоніл, Т є -О-, R вибирають з групи, що включає (1) заміщений метил, де замісник являє собою CN, арильну групу, заміщену арильну групу, гетероарильну групу, заміщену гетероарильну групу, (2) Сг-Сю-алкіл, (3) заміщений Сг-Сю-алкіл зі щонайменше одним замісником, який вибирають з групи, що складається з -гідроксилу, -оксо, -арилу, -гетероарилу, 1ч 1А 1 'Я ІД -NR R , де R і R вибирають з групи, що складається з водню і Сі-Сі2-алкілу, заміщеного арильною чи гетероарильною групою, або групою СО2СН3, —N-O-R , де R - водень, С г С 3 -алкіл або С Г С 3 алкіл із замісником у вигляді арильної чи гетероарильної групи, або арил, -=NNHC(O)R10, де група R10 визначена раніше, (4) Сз-алкеніл, який може бути заміщений арилом, заміщеним арилом, гетероарилом або заміщеним гетероарилом, (5) Сз-алкініл, і (6) Сз-алкініл із замісником, вибраним з арилу, заміщеного арилу, гетероарилу й заміщеного гетероарилу, який відрізняється тим, що сполуку формули • її і -і pi NMe де R визначений раніше, R - пдроксил-захисна група, обробляють карбонілдиімідазолом і гексаметилсилазидом натрію з одержанням цільової О , (III) де Rc є воднем або пдроксил-захисною групою, L - карбоніл, Т вибирають з таких груп -NH-1 -N(W-Rd)-, де W відсутній або являє собою -NH-, Rd вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) Сі-Сб-алкільну групу, яка може бути заміщена NR7R8, де R7 і R8 незалежно являють собою водень або Сі-Сє алкіл, R вибирають з групи, що включає (1) заміщений метил, де замісник являє собою CN, арильну групу, заміщену арильну групу, гетероарильну групу, заміщену гетероарильну групу, (2) Сг-Сю-алкіл, (3) заміщений Сг-Сю-алкіл зі щонайменше одним замісником, який вибирають з групи, що складається з -гідроксилу, -оксо, -арилу, -гетероарилу, 1ч 1А 1 'Я 1А -NR R , де R і R вибирають з групи, що складається з водню і Сі-Сі2-алкілу, заміщеного арильною чи гетероарильною групою, або групою СО2СН3, •і ц -і ц —N-O-R , де R - водень, С г С 3 -алкіл або С Г С 3 алкіл із замісником у вигляді арильної чи гетероарильної групи, або арил, -=NNHC(O)R10, де група R10 визначена раніше, (4) Сз-алкеніл, який може бути заміщений арилом, заміщеним арилом, гетероарилом або заміщеним гетероарилом, (5) Сз-алкініл, і (6) Сз-алкініл із замісником, вибраним з арилу, заміщеного арилу, гетероарилу й заміщеного гетероарилу, який відрізняється тим, що сполуку формули 20 19 51730 c де R визначений раніше, R - пдроксил-захисна (1) заміщений метил, де замісник являє собою група, обробляють гексаметилдисилазидом натрію CN, арильну групу, заміщену арильну групу, гетеі карбонілдиімідазолом з утворенням сполуки фороарильну групу, заміщену гетероарильну групу, рмули (2) Сг-Сю-алкіл, (3) заміщений Сг-Сю-алкіл зі щонайменше одним NMeзамісником, який вибирають з групи, що складається з -гідроксилу, -оксо, -арилу, -гетероарилу, -NR R , де R і R вибирають з групи, що склаО дається з водню і Сі-Сі2-алкілу, заміщеного арильною чи гетероарильною групою, або групою СО2СН3, •p 1 i Ap i —N-O-R , де R - водень, С г С 3 -алкіл або С Г С 3 алкіл із замісником у вигляді арильної чи гетероотриману сполуку обробляють реагентом, який арильної групи, або арил, e вибирають з групи, що включає аміак, R -NH2, гід-=NNHC(O)R10, де група R10 визначена раніше, разин, заміщений гідразин, з утворенням сполуки (4) Сз-алкеніл, який може бути заміщений арилом, формули заміщеним арилом, гетероарилом або заміщеним гетероарилом, (5) Сз-алкініл, і (6) Сз-алкініл із замісником, вибраним з арилу, заміщеного арилу, гетероарилу й заміщеного гетероарилу, Re є Н або W-Rd причому W відсутній або являє собою -NH-, a R вибирають з групи, що включає водень, Сі-Сб-алкільну групу, яка може бути заміщена NR7R8, де R71 R являють собою Сі-Сє-алкіл, який відрізняється, тим що сполуку формули NMe де Re - Н a6oW-R , причому W відсутній або представлений -NH-, a Rd визначений раніше, останню отриману сполуку необов'язково піддають одній з наступних взаємодій, а саме, якщо\Л/ відсутній або являє собою -NH-, то сполуку обробляють алкілуючим агентом, вибраним з групи Rd-ranoreH, з утворенням сполуки, де W відсутній або являє собою -NH-, a Rd визначений вище, потім необов'язково видаляють захисні групи й виділяють цільову сполуку 23 Спосіб одержання похідної еритроміцину формули де R визначений раніше, Rp - пдроксил-захисна група, a Z' - залишок кладинози з захищеною 4"пдроксигрупою, обробляють гексаметилдисилазидом натрію і карбонілдиімідазолом з утворенням сполуки формули де R вибирають з групи, що включає 21 22 51730 хлорфеніл, 2-флуореніл-(2-фтореніл), 2-метил-6 ХІНОЛІЛ, 2-нафтил, 2-фенілетеніл, 2-ХІНОЛІЛ, 3-(2 фураніл)-6-хшоліл, 3-(2-піридил)-6-хшоліл, 3ХІНОЛІЛ, 3-(2-тюфеніл)-6-хшоліл, 3-біфеніл, 3-бром6-ХІНОЛІЛ, 3-карбазоліл, З-хлор-6-хшоліл, З-ціано-6ХІНОЛІЛ, З-фтор-6-хшоліл, 3-гідрокси-2-(ІЧ-(2метоксифеніл)амідо)-7-нафтил, 3-йодфеніл, 3метокси-6-хшоліл, 3-нітрофеніл, З-феніл-6-хшоліл, 3-ХІНОЛІЛ, 4-бензоксазоліл, 4-карбокси-З-хшоліл, 4хлор-2-трифторметил-6-хшоліл, 4-хлорфеніл, 4фторнафтил, 4-фторфеніл, 4-ізохінолшіл, 4метоксифеніл, 4-метилнафтил, 4-піридил, 4 О піролілфеніл, яку обробляють реагентом, вибраним з групи аміак, Re-NH2, гідразин, заміщений гідразин, з утворенням сполуки формули 4-ХІНОЛІЛ, 5-(2 піридил)амшокарбоніл-2-фураніл, 5-(3ізоксазоліл)-2-тюфеніл, 5-бензимідазоліл, 5ІНДОЛІЛ, 5-ІЗОХІНОЛІЛ, 5-нітро-З-хшоліл, нітронафтил, 5 5-(N-(2 піридил)амшо)карбоніл)фураніл, 5-ХІНОЛІЛ, 6 (ацетиламшо)-З-хшоліл, 6-(2-(тетразоліл)етокси-2нафтил, 6-(2-брометокси)-2-нафтил, 6-амшо-ЗХІНОЛІЛ, 6-амінокарбоніл-З-хшоліл, 6-/J-Dгалактопіранозил-2-нафтил, 6-бензоіл-2-нафтил, 6-ціано-З-хшоліл, 6-фтор-З-хшоліл, 6-пдрокси-2нафтил, 6-пдрокси-З-хшоліл, 6-метокси-2-нафтил, 6-метокси-З-хшоліл, 6-метоксикарбоніл-З-хшоліл, 6-нітрохшоліл, 6-ХІНОЛІЛ, 6-хіноксалшіл, 7-метокси2-нафтил, 7-нітро-6-хіноксалшіл, 7-ХІНОЛІЛ, 8-хлор3-ХІНОЛІЛ, 8-нітро-З-хшоліл, оксофлуорен-2-іл, e де R = Н або W-R , причому W відсутній або представлений -NH-, a R d визначений раніше, останню отриману сполуку необов'язково піддають одній з таких взаємодій якщо R e = Н, то сполуку обробляють алкілуючим агентом формули R галоген, де R d визначений раніше, з утворенням сполуки формули останньої отриманої сполуки, де Re = W-R d , причому W відсутній, a R d визначений раніше, якщо R e = W-R d , a W = -NH-, R d = Н, то сполуку обробляють алкілуючим агентом формули R d -ranoreH, де R d визначений раніше, з утворенням сполуки формули останньої отриманої сполуки, де R e = W-R , W = -NH-, a R d зазначений вище, залишок кладинози відщеплюють кислотним гідролізом з утворенням сполуки формули Ше 8-ХІНОЛІЛ, 9 1,3-диметил-2,4-дюксо-5 піримідиніл, 1,8-нафтиридин-З-іл, 3,4метилендюксифеніл, 3,5-дихлорфеніл, нафтил і феніл, як реагент для обробки використовують аміак і Re-NH2, необов'язкові взаємодії не здійснюють, як окиснювач використовують Nхлорсукцинімід-диметилсульфід і карбодиімідд и метил сульфоксид, а необов'язкове видалення захисних груп здійснюють при перемішуванні в метанолі 25 Спосіб за п 24, який відрізняється тим, що R є заміщеними алільними або пропарпльними групами, замісники в яких вибирають з наступної групи, а саме 2-метил-б-хшоліл, 2-ХІНОЛІЛ, 3-(2фураніл)-6-хшоліл, 3-(2-піридил)-6-хшоліл, 3ХІНОЛІЛ, 3-(2-тюфеніл)-6-хшоліл, З-бром-6-хшоліл, З-хлор-6-хшоліл, З-ціано-6-хшоліл, З-фтор-6ХІНОЛІЛ, З-метокси-6-хшоліл, З-феніл-6-хшоліл, 4карбокси-3-хшоліл, 4-хлор-2-трифторметил-6ХІНОЛІЛ, 4-ІЗОХІНОЛІНІЛ, 4-ХІНОЛІЛ, 5-ІЗОХІНОЛІЛ, 5 нітро-3-хшоліл, 5-ХІНОЛІЛ, 6-(ацетиламшо)-3ХІНОЛІЛ, 6-аміно-З-хшоліл, 6-амшокарбоніл-ЗХІНОЛІЛ, 6-ціано-З-хшоліл, 6-фтор-З-хшоліл, 6пдрокси-3-хшоліл, 6-метокси-З-хшоліл, 6метоксикарбоніл-3-хшоліл, 6-нітрохшоліл, 6ХІНОЛІЛ, 7-ХІНОЛІЛ, 8-хлор-З-хшоліл, 8-нітро-З ХІНОЛІЛ і 8-ХІНОЛІЛ 26 Спосіб одержання похідної еритроміцину формули здійснюють окиснювання 3-пдроксильноі групи, необов'язково видаляють захисну групу й виділяють цільову сполуку 24 Спосіб за п 23, який відрізняється тим, що R є заміщеною алільною або пропарпльною групами, замісники в яких вибирають з таких як 2 23 51730 OR 10 де R = H або W-R , причому W відсутній або являє собою -NH-, a Rd вибирають з групи, що включає водень, Сі-Сб-алкільну групу, яка може бути заміщена NR7R8, де R7 і R являють собою С-і-Сєалкільну групу, a R10 = Н, Сі-Сз-алкіл або С-і-Сзалкіл з замісниками у вигляді арилу або гетероарилу, який відрізняється тим, що сполуку формули де R = Н або W-R , причому W відсутній або являє собою -NH-, Rd вибраний з групи, що включає водень, Сі-Сб-алкільну групу, яка може бути заміщена NR7R8, де R7 і R являють собою С-і-Сєалкільну групу, a R15 вибраний з групи, що включає Сі-Сі2-алкіл з замісником у вигляді арильної групи й Сі-Сі2-алкіл з замісником у вигляді гетероарильноі групи, який відрізняється тим, що здійснюють відновлююче амінування сполуки формули NMe 2 обробляють озоном з утворенням сполуки формули яку обробляють гідроксиламіном формули NH2-OR1 , де R10 визначений раніше, на вибір видаляють захисну групу й виділяють цільову сполуку 27 Спосіб за п 26, який відрізняється тим, що Re =Н 28 Спосіб одержання похідної еритроміцину формули шляхом обробки и аміном формули NH2-R ", де R15 визначений раніше, необов'язково видаляють захисну групу й виділяють цільову сполуку 29 Спосіб одержання похідної еритроміцину формули (IV) О , (IV) де Rc - водень або гідроксил-захисна група, R вибирають з групи, що включає (1) заміщений метил, де замісник являє собою CN, арильну групу, заміщену арильну групу, гетероарильну групу, заміщену гетероарильну групу, (2) Сг-Сю-алкіл, 26 25 51730 (3) заміщений Сг-Сю-алкіл зі щонайменше одним замісником, який вибирають з групи, що складається з -гідроксилу, -оксо, -арилу, -гетероарилу, 1 14 13 4 ,14 -NR R , де R і R' вибирають з групи, що складається з водню й Сі-Сі2-алкілу, заміщеного арио льною чи гетероарильною групою, або групою СО2СН3, —N-O-R , де R - водень, С г С 3 -алкіл або С Г С 3 алкіл із замісником у вигляді арильної чи гетероарильної групи, або арил, отриману сполуку обробляють діаміном формули 10 10 -=NNHC(O)R , де група R визначена раніше, (4) Сз-алкеніл, який може бути заміщений арилом, заміщеним арилом, гетероарилом або заміщеним гетероарилом, (5) Сз-алкініл і (6) Сз-алкініл із замісником, вибраним з арилу, заміщеного арилу, гетероарилу й заміщеного гетероарилу, де А, В, D і Е визначені раніше, з утворенням споа А, В, D і Е є воднем, який відрізняється тим, що луки формули сполуку формули • pi 1 А ґ| О де R визначений раніше, a R - пдроксил-захисна група, обробляють ангідридом метансульфокислоти в піридині й отриману метансульфонільну похідну обробляють вільним аміном з утворенням сполуки формули яку обробляють гідридом лужного металу й карбонілдиімідазолом з утворенням сполуки формули NMe 2 яку піддають циклізації шляхом обробки розведеною мінеральною або органічною кислотою, потім необов'язково видаляють захисну групу і виділяють цільову сполуку ЗО Спосіб одержання похідної еритроміцину формули (IV) О , (IV) визначеного у п 29, який відрізняється тим, що сполуку формули 27 28 51730 ЫМв NM&-, о=< де R визначений у п 1, a R - пдроксил-захисна група, обробляють ангідридом метансульфокислоти в піридині й отриману метансульфонільну похідну обробляють вільним аміном з утворенням сполуки формули яку піддають взаємодії з трифенілфосфшом, дифенілфосфорилазидом і діетилазодикарбоксилатом у тетрапдрофурані з утворенням сполуки, в якій Y - N3, і відщеплюють захисну групу з утворенням сполуки, де Y - N3, a Rc - Н, отриману сполуку обробляють відновлюючим агентом, діалкілалюмопдридом з утворенням сполуки формули N яку обробляють гідридом лужного металу й карбонілдиімідазолом з утворенням сполуки формули Rf / ^ 1 І.О °
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійською6-0-substituted ketolides having antibacterial activity
Назва патенту російською6-0-замещённые кетолиды с антибактериальной активностью
МПК / Мітки
МПК: A61K 31/365, A61K 31/7048, C07H 17/08
Мітки: кетоліди, бактеріальної, композиція, регулювання, варіанти, спосіб, 6-o-заміщені, одержання, інфекції, фармацевтична, антибактеріальною, активністю, ссавців
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/79-51730-6-o-zamishheni-ketolidi-z-antibakterialnoyu-aktivnistyu-sposib-kh-oderzhannya-varianti-farmacevtichna-kompoziciya-ta-sposib-regulyuvannya-bakterialno-infekci-u-ssavciv.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців</a>