Похідні 5,6-дигідропірону, фармацевтична композиція з антивірусною і антибактеріальною активністю та спосіб лікування

1 Производные 5,6-дигидропирона общей формулы (І) где X - группа формулы OR5, NHR5, CH2OR5, CO2R6 или SR5, при этом Rs означает остаток R6 или COR6, где R6 независимо означает водород, неразветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, разветвленный или циклический алкил с 3-7 атомами углерода, алкилциклоалкил с 5-9 атомами углерода, бензил, фенил или гетероцикл, Z - кислород или сера, Y - кислород, сера, группы C(Re)2, NF или NR6, Ri и R-і1 независимы и означают группу формулы R2 независимо выбран из той же группы, из которой выбран остаток Ri, при этом, если радикал Wi означает гетероатом, то п1 - число 1-4, R3 независимо выбран из той же группы, из которой выбран остаток Ri, при этом, если радикал Wi означает гетероатом, то п1 - число 1-4, R2 и R3 вместе могут образовать 3-, 4-, 5-, 6- или 7 членное кольцо, незамещенное или замещенное по меньшей мере одним из нижеуказанных остатков R7, R4Группа формулы [W3]-[CH2]n3-[W4]n4-[Ar]n2[CH2]n3-[W2]n4-R7, n1, n2, пЗ, п4 и п5 независимы и означают число 0-4, 0-1,0-4, 0-1,0-2 соответственно W-і, W 2 и W4 независимы и означают кислород, группы OCONR 7 , S(O) n 5 , CO, C(=NR 7 )NR 7 , CR 7 =CR 7 , C = C, NR 7 , CS, C=N-R 7 , C=NOR 7 , NR 7 SO 2 , SO 2 NR 7 , C=C(R 7 ) 2 , CR 7 N(R 7 ) 2 , CR 7 OR 7 , NR 7 CO 2 , C(R 7 ) 2 , NCO 2 R 7 , CO 2 , NCON(R 7 ) 2 , NR 7 CONR 7 , NCOR 7 , NR 7 CO, CONR 7, W3 выбран из группы, включающей кислород, OCONR 7 , S(O) n 5 l NR 7 , NR 7 SO 2 , SO 2 NR 7 , NCO 2 R 7 , NR 7 CO 2 , -O-CO, NCON(R 7 ) 2 , NR 7 CONR 7 , NCOR 7 , NR 7 CO, R7 независимо означает водород, остаток Аг, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкенил с 1-6 атомами углерода, незамещенные или замещенные по меньшей мере одним остатком, выбранным из группы, включающей CO 2 R 6 , COR 6 , CON(R 6 ) 2 , NR 6 CON(R 6 ) 2 , NR 6 COR 6 , OR6, S(O)n5R6, N(R6) 2 , хлор, бром, фтор, трехфто ристый углерод, радикал Аг, ОАг и группу формулы S(O)n5Ar, или же 2 радикала R7 вместе образуют кольцо с 37 атомами, незамещенное или замещенное по меньшей мере одним остатком, выбранным из группы, включающей CO2R6, COR6, CON(R6)2, NR6CON(R6)2, NR6COR6, OR6, S(O)n5R6, N(R6)2, хлор, бром, фтор, трехфтористый углерод, радикал Аг, ОАг и группу формулы S(O)nsAr, при этом Аг независимо означает фенил, нафтил, 5- или 6членный гетероцикл с 1-4 гетероатомами, циклоалкил с 3-6 атомами, конденсированную кольцевую систему с 8-10 атомами, незамещенные или замещенные остатками, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, двуокись азота, радикал формулы (CH2)n6R6, (СН2)п6С(метил)=СН2, (CH2)n6N(R6)2, (CH2)n6NR6CON(R6)2, (CH2)n6NR6COR6, (CH2)n6OR6, (CH2)n6OCOR6, (CH2)n6OCON(R6)2, (CH2)n6CO2R6, (CH2)n6CON(R6)2, (CH2)n6COR6, трехфтористый углерод, (CH2)n6S(O)n5R6, OCH2O, O(CH2)2O, где пб О о 00 ю ю 52580 независимо означает число 0-3, или их фармацевтически приемлемые соли 2 Производные 5,6-дигидропирона общей формулы (I) по п 1, где X - группа формулы ORs или NHR5, Z - кислород, Y - группа формулы C(Re)2, сера, NF или NR6, Ri и R-i1 - водород 3 Производные 5,6-дигидропирона по п 2, выбранные из группы, включающей 5-(3-хлорфенил)-2-[(2-фенилэтил)тио]-1,3циклогександион, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(2-фенилэтил)тио]2(1Н)-пиридинон, 5,6-дигидро-4-окси-1-метил-6-фенил-3-[(2фенилэтил)тио]-2(1 Н)-пиридинон, 4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио]-6фенил-5,6-дигидро-1Н-пиридин-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио]-6фенил-6-(2-фенилэтил)-5,6-дигидро-1Н-пиридин-2он, 3-окси-2-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио]-5фенил-5-(2-фенилэтил)-циклогекс-2-енон, 3-окси-2-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио]-5фенил-циклогекс-2-енон 4 Производные 5,6-дигидропирона общей формулы (I) по п 1, где X - группа формулы ORs или NHRs, Z - кислород, Y - кислород, R2 и R3 - часть 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца, незамещенного или замещенного остатками, выбранными из группы, включающей водород, радикал Аг, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкенил с 1-6 атомами углерода, незамещенные или замещенные по меньшей мере одним остатком, выбранным из группы, включающей CO2R6, COR6, CON(R6)2, NR6CON(R6)2, NR6COR6, OR6, S(O)n5R6, N(R6)2, хлор, бром, фтор, трехфтористый углерод, остаток Аг, ОАг и S(O)n5Ar 5 Производные 5,6-дигидропирона по п 4, выбранные из группы, включающей 2,3-дигидро-4'-окси-3,3-диметил-5'-[(2изопропилфенил)тио]-спиро[4Н-1-бензопиран-4,2'[2Н]пиран]-6'(3'Н)-он, 2,3-дигидро-4'-окси-2,2-диметил-5'-[(5-метил-2изопропилфенил)тио]-спиро[1 Н-инден-1,2'[2Н]пиран]-6'(3'Н)-он, 2,3-дигидро-4'-окси-5'-[(5-метил-2изопропилфенил)тио]-спиро[1 Н-инден-1,2і[2Н]пиран]-6'(3'Н)-он, 4"-окси-5"-[(5-метил-2-изопропилфенил)тио]диспиро[циклопропан-1,2'(3'Н)-[1Н]инден-1',2"[2Н]пиран]-6"(3"Н)-он, 3,4-дигидро-4'-окси-5'-[(5-метил-2изопропилфенил)тио]-спиро[нафтален-1(2Н),2'[2Н]пиран]-6'(3'Н)-он, 3,4-дигидро-4'-окси-2,2-диметил-5'-[(5-метил-2изопропилфенил)тио]-спиро[нафтален-1,2'[2Н]пиран]-6'(3'Н)-он, 3',4'-дигидро-4"-окси-5"-[(5-метил-2изопропилфенил)тио]-диспиро-[циклопропан1,2(1 'Н)-нафтален-1,2"[2Н]пиран]-6"(3"Н)-он 6 Производные 5,6-дигидропирона по п 1, где X-OR 5 или NHR5, Z - кислород, Y - кислород, R3- водород 7 Производные 5,6-дигидропирона по п 6, выбранные из группы, включающей 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(фенилметил)тио]2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(2-фенилэтил)тио]2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(3фенилпропил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(2феноксиэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-метоксифенил)-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-метилтиофенил)-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-метилфенил)-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(1,1-диметилэтил)фенил]3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 6-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 6-(3-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[4(фенилметокси)фенил]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-6-(4-метоксифенил)-3-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-6-(4-метилтиофенил)-3-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-6-(4-метилфенил)-3-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 6-[1,1'-бифенил]-4-ил-5,6-дигидро-3-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-6-[4-(1,1-диметилэтил)фенил]-3-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 6-(3-хлорфенил)-5,6-дигидро-3-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 6-[([1,1'-бифенил]-4-илокси)метил]-5,6-дигидро-3[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 4-[2,3-дигидро-4-окси-6-оксо-5-[(фенилметил)тио]2Н-пиран-2-ил]бензонитрил, 6-(4-трифторметилфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 6-(3,5-дихлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 6-(пентафторфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилфенил)-3-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 6-(2-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 1-[4-[3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-5-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-ил]-фенил]-5-фенил1Н-пиррол-2-пропановая кислота, 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-оксифенил)-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-оксифенил)-3-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, [4-[5,6-дигидро-4-окси-2-оксо-3-[(фенилметил)тио]2Н-пиран-6-ил]фенокси]уксусная кислота, [4-[5,6-дигидро-4-окси-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио]2Н-пиран-6-ил]фенокси]уксусная кислота, сложный этиловый эфир [4-[5,6-дигидро-4-окси-2 52580 оксо-3-[(фенилметил)-тио]-2Н-пиран-6ил]фенокси]уксусной кислоты, сложный этиловый эфир [4-[5,6-дигидро-4-окси-2оксо-3-[(2-фенилэтил)-тио]-2Н-пиран-6ил]фенокси]уксусной кислоты, 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(2-оксиэтокси)фенил]-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(2-оксиэтокси)фенил]-3-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-[4-[2-(4тиоморфолинил)-этокси]фенил]-2Н-пиран-2-онS.S-диоксид, 4-[5,6-дигидро-4-окси-2-оксо-3-[(фенилметил)тио]2Н-пиран-6-ил]бензойная кислота, 4-[5,6-дигидро-4-окси-2-оксо-3-[(2фенилметил)тио]-2Н-пиран-6-ил]бензойная кислота, 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(оксиметил)фенил]-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(оксиметил)фенил]-3-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он 8 Производные 5,6-дигидропирона общей формулы (I) по п 1, где X-OR 5 или NHR5, Z - кислород, Y - кислород, R4 - группа формулы -S(O)n5-[CH2]n3-[W4]n4-[Ar]n2[CH2]n3-[W2]n4-R7, R2 и R3 не означают водород и не являются частями незамещенного или замещенного 3-, 4-, 5-, 6или 7-членного кольца 9 Производные 5,6-дигидропирона по п 8, где R4 - группа формулы -S-[CH2]n3-[W4]-[Ar]n2-[CH2]n3[W2]n4-R7 10 Производные 5,6-дигидропирона по п 9, выбранные из группы, включающей 6-[1,1'-бифенил]-4-ил-6-бутил-5,6-дигидро-4-окси3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(2-метилпропил)-6-фенил-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(2-метилпропил)-6-фенил-3[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 6-бутил-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 6-[1,1'-бифенил]-4-ил-6-бутил-5,6-дигидро-4-окси3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(фенилметил)тио]6-пропил-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(2-фенилэтил)тио]6-пропил-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-пентил-6-фенил-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-пентил-6-фенил-3-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-6-фенил-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-6-фенил-3[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-3-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-3-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-[2-(4морфолинил)этокси]фенил]-6-(2-фенилэтил)-3-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, М-(1,1-диметилэтил)-1-[[3,6-дигидро-4-окси-6-оксо2-фенил-5-[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2ил]метил]циклогексанкарбоксамид, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(фенилметил)тио]6-[(тетрагидро-3-фуранил)метил]-2Н-пиран-2-он, сложный фенилметиловый эфир 2-(1-метилэтил)2-[[3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2ил]метил]гидразинкарбоновой кислоты, М-[1-[[3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2ил]метил]циклопентил]мочевина, М-[1-[[3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2ил]метил]циклопентил]-М'-(фенилметил)мочевина, сложный фенилметиловый эфир [1-[[3,6-дигидро4-окси-6-оксо-2-фенил-5-[(2-фенилэтил)тио]-2Нпиран-2-ил]метил]циклопентил]-карбаминовой кислоты, 6-[(2,3-диметил-1Н-пиррол-1-ил)метил]-5,6дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Нпиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[2-(1-пиперазинил)этил]-6фенил-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[2-(4-морфолинил)этил]-6фенил-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[3-(4-морфолинил)пропил]-6фенил-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(4-морфолинил)бутил]-6фенил-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[2-(4-тиоморфолинил)этил]-6фенил-3-[(фенилметил )тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[3-(4тиоморфолинил)пропил]-6-фенил-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(4-тиоморфолинил)бутил]6-фенил-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[2-(1-пиперазинил)этил]-6фенил-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[3-(1-пиперазинил)пропил]-6фенил-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(1-пиперазинил)бутил]-6фенил-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[2-(4-метил-1пиперазинил)этил]-6-фенил-3-[(фенилметил)тио]2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[3-(4-метил-1пиперазинил)пропил]-6-фенил-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(4-метил-1пиперазинил)бутил]-6-фенил-3-[(фенилметил)тио]2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-(3морфолин-4-ил-3-оксопропил)-6-фенил-2Н-пиран2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-(4морфолин-4-ил-4-оксобутил)-6-фенил-2Н-пиран-2он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-(5морфолин-4-ил-5-оксопентил)-6-фенил-2Н-пиран2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-(3тиоморфолин-4-ил-3-оксопропил)-6-фенил-2Н 52580 8 фенил-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(1-пиперазинил)бутил]-6фенил-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[2-(4-метил-1пиперазинил)этил]-6-фенил-3-[(2изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[3-(4-метил-1пиперазинил)пропил]-6-фенил-3-[(2изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(4-метил-1пиперазинил)бутил]-6-фенил-3-[(2изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)-6-фенил-2Нпиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6(4-морфолин-4-ил-4-оксобутил)-6-фенил-2Нпиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6(5-морфолин-4-ил-5-оксопентил)-6-фенил-2Нпиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6(3-тиоморфолин-4-ил-3-оксопропил)-6-фенил-2Нпиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6(4-тиоморфолин-4-ил-4-оксобутил)-6-фенил-2Нпиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6(5-тиоморфолин-4-ил-5-оксопентил)-6-фенил-2Нпиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6(3-пиперазин-1-ил-3-оксопропил)-6-фенил-2Нпиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6(4-пиперазин-1-ил-4-оксобутил)-6-фенил-2Нпиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6(5-пиперазин-1-ил-5-оксопентил)-6-фенил-2Нпиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил]-6фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил]-6-фенил2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-оксопентил]-6фенил-2Н-пиран-2-он, метил-2-т-бутил-3-[[5,6-дигидро-4-окси-2-оксо-6фенил-6-(2-фенилэтил)-2Н-пиран-3ил]тио]бензоат, 5-[3,6-дигидро-4-окси-5-[[5-метил-3-(3пиридинилметокси)-2-изопропилфенил]тио]-6оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил]пентановая кислота, 3-[[5-этил-2-(1-метил-2-оксиэтил)фенил]тио]-5,6дигидро-4-окси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он, 5-[5-[(2-циклопентил-5-изопропилфенил)тио]-3,6дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2Н-пиран-2ил]пентановая кислота, 5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-6-фенил-3[[2-[2-(3-пиридинил)-этил]фенил]тио]-2Н-пиран-2он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[[5-(2-оксиэтил)-3-(25,6-дигидро-4-окси-6-[2-(1-пиперазинил)этил]-6фенилэтил)-2-изопропилфенил]тио]-6-фенил-6-(2фенил-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он, фенилэтил)-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[3-(1-пиперазинил)пропил]-64-[[5,6-дигидро-4-окси-2-оксо-6,6-дифенил-2Н пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-(4тиоморфолин-4-ил-4-оксобутил)-6-фенил-2Нпиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-(5тиоморфолин-4-ил-5-оксопентил)-6-фенил-2Нпиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-(3пиперазин-1-ил-3-оксопропил)-6-фенил-2Н-пиран2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-(4пиперазин-1-ил-4-оксобутил)-6-фенил-2Н-пиран-2он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-(5пиперазин-1-ил-5-оксопентил)-6-фенил-2Н-пиран2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-[3-(4метилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил]-6-фенил-2Нпиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-[4-(4метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил]-6-фенил-2Нпиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-[5-(4метилпиперазин-1-ил)-5-оксопентил]-6-фенил-2Нпиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(фенилметил)тио]6-[2-(4-пиридил)этил]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[2-(5-окси-2метилфенил)этил]-6-фенил-3-[(фенилметил)тио]2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[2-(3-(морфолин-4ил)фенил)этил]-6-фенил-3-[(фенилметил)тио]-2Нпиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[2-фенилэтил]-3[(фенилметил)тио]-6-(4-пиридил)-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(фенилметил)тио]6-[2-(2-тиенил)этил]-2Н-пиран-2-он, 6-[2-(2-фурил)этил]-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(фенилметил)тио]6-[2-(1Н-пиррол-2-ил)-этил]-2Н-пиран-2-он 11 Производные 5,6-дигидропирона по п 8, где F 4 - Группа формулы -S-[Ar]n2-[CH2]n3-[W2]n4-R7 ? 12 Производные 5,6-дигидропирона по п 11, выбранные из группы, включающей 5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-3-[[2-(1метилэтил)фенил]тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 6-бутил-3-(1 -этил-1 Н-индол-3-ил)тио]-5,6-дигидро4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[2-(4-морфолинил)этил]-6фенил-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[3-(4-морфолинил)пропил]-6фенил-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(4-морфолинил)бутил]-6фенил-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[2-(4-тиоморфолинил)этил]-6фенил-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[3-(4тиоморфолинил)пропил]-6-фенил-3-[(2изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(4-тиоморфолинил)бутил]6-фенил-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2он, 52580 пиран-3-ил]тио]-2-оксииндан, 3-[[4,5-диэтил-2-(1-оксиэтил)фенил]тио]-5,6дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2Нпиран-2-он, 3-[(1,4-ди-трет бутил-1Н-имидазол-2-ил)тио]-5,6дигидро-4-окси-6-(2-фенилэтил)-6-фенил-2Нпиран-2-он, 6-[2-[4-(5,5-диметил-4,5-дигидрооксазол-2ил)фенил]этил]-5,6-дигидро-4-окси-3-[(2изопропил-5-метилфенил)тио]-6-фенил-2Н-пиран2-он, 6-[2-[4-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2ил)фенил]этил]-5,6-дигидро-4-окси-3-[(2изопропил-5-метилфенил)тио]-6-фенил-2Н-пиран2-он, 6-[2-[4-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил]этил]5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропил-5метилфенил)тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 1-окси-4-[2-[4-окси-5-[(2-изопропил-5метилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро-2Нпиран-2-ил]этил]-1Н-пиридин-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[2-(1Н-индол-5-ил)этил]-3-[(2изопропил-5-метилфенил)тио]-6-фенил-2Н-пиран2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропил-5метилфенил)тио]-6-(2-фенилэтил)-6-[4-(пиридин-3ил)метокси]фенил]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6фенил-6-[5-(фенилметил)амино-2,2диметилпентил]-2Н-пиран-2-он, бензиламид 5-[4-окси-5-[(2-изопропилфенил)тио]6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил]-4,4диметилпентановой кислоты, 1-[2-[4-окси-5-[(2-изопропилфенил)тио]-6-оксо-2фенил-3,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил]-1-фенил этил]З-пиридин-2-ил метил мочевина, 5,6-дигидро-4-окси-6-(5-оксипентил)-3-[(2изопропилфенил)тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он, сложный трет бутиловый эфир 5-[4-окси-5-[(2изопропил-5-метилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3,6дигидро-2Н-пиран-2-ил]пентановой кислоты, 6-[4-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)бутил]5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6фенил-2Н-пиран-2-он, сложный фенилметиловый эфир 1-[[3,5-дигидро-4окси-5-[(2-изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил2Н-пиран-2ил]метил]циклогексил]метилкарбаминовой кислоты, сложный метиловый эфир 5-[4-окси-5-[(2изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро2Н-пиран-2-ил]пентановой кислоты, сложный этиловый эфир 5-[4-окси-5-[(2изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро2Н-пиран-2-ил]пентановой кислоты, сложный пропиловый эфир 5-[4-окси-5-[(2изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро2Н-пиран-2-ил]пентановой кислоты, сложный изопропиловый эфир 5-[4-окси-5-[(2изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро2Н-пиран-2-ил]пентановой кислоты, сложный трет-бутиловый эфир 5-[4-окси-5-[(2изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро2Н-пиран-2-ил]пентановой кислоты, сложный бензиловый эфир 5-[4-окси-5-[(2изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро 10 2Н-пиран-2-ил]пентановой кислоты, сложный трет бутиловый эфир [3-[4-окси-5-[(2изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро2Н-пиран-2-ил]пропил]карбаминовой кислоты, сложный бензиловый эфир [3-[4-окси-5-[(2изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро2Н-пиран-2-ил]пропил]карбаминовой кислоты, 1-бензил-3-{3-[4-окси-5-[(2-изопропилфенил)тио]6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро-2Н-пиран-2ил]пропил}мочевина, бензиламид 4-[4-окси-5-[(2-изопропилфенил)тио]6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил]-бутан1-сульфоновой кислоты, амид 4-[4-окси-5-[(2-изопропилфенил)тио]-6-оксо2-фенил-3,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил]-бутан-1сульфоновой кислоты, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-(2фенилэтил)-6-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 4-окси-6-изобутил-3-[(2-изопропил-5метилфенил)тио]-6-(2-фенилэтил)-5,6-дигидро-2Нпиран-2-он, 3-[(2-трет бутилфуран-3-ил)тио]-4-окси-6-фенил-6(2-фенилэтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(3-изопропил-пиридин-4-ил)тио]-6фенил-6-(2-фенилэтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2он, 3-[(2-циклопентилпиридин-3-ил)тио]-4-окси-6пентил-6-фенил-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 4-окси-6-изобутил-3-[(3-изопропилизоксазол-4ил)тио]-6-(2-фенилэтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2он, сложный эфир 5-[(2-изопропил-5метилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-2-(2фенилэтил)-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил-уксусной кислоты, сложный эфир 2-[2-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)этил]5-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио]-6-оксо-2фенил-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил-пропионовой кислоты, 5-[4-изобутирилокси-5-[(2-изопропилфенил)тио]-6оксо-2-фенил-3,6-дигидро-2Н-пиран-2ил]пентановая кислота 13 Производные 5,6-дигидропирона по п 1, где X-OR 5 или NHR5, Z - кислород, Y - кислород, F 2 и R3 не означают водород и не являются час? тями незамещенного или замещенного 3-, 4-, 5-, 6или 7-членного кольца, R4 - Группа формулы [CH2]n3-[W2]n4-R7, ГДЄ [W3]-[CH2]n3-[W4]n4-[Ar]n2 \Л/з означает кислород, группу формулы -OCONR7 или -ОСО 14 Производные 5,6-дигидропирона по п 13, где \Л/з - кислород 15 Производные 5,6-дигидропирона по п 14, выбранные из группы, включающей 5,6-дигидро-4-окси-3-[5-метил-2-(1метилэтил)фенокси]-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2Нпиран-2-он, 4-окси-3-(2-изопропилфенокси)-6-фенил-6-(2фенилэтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-(2-изопропил-5-метилфенокси)-6-фенил6-(2-фенилэтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 3-(2-трет бутилфенокси)-4-окси-6-фенил-6-(2фенилэтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 12 11 52580 5-[5-(2-циклопентилфенокси)-4-окси-6-оксо-22-он, фенил-3,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил]пентановая ки3-бром-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2слота, фенилэтил)-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-(2-изопропил-5-метилфенокси)-6-(26-(2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-этил)-3-бром-5,6фенилэтил)-6-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, дигидро-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 6-циклопентилметил-4-окси-3-(23-бром-5,6-дигидро-4-окси-(3-метилбутил)-6изопропилфенокси)-6-фенил-5,6-дигидро-2Нфенил-2Н-пиран-2-он, пиран-2-он 5-[5-бром-4-окси-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро-2Н16 Производные 5,6-дигидропирона общей форпиран-2-ил]пентановая кислота мулы (I) по п 1, где 19 Производные 5,6-дигидропирона общей формулы (І) по п 1, выбранные из группы, включаюX-OR 5 или NHR5, щей Z - кислород, Y - кислород, 5,6-дигидро-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2Н-пиран-2он, F 2 и R3 не означают водород и не являются час? тями незамещенного или замещенного 3-, 4-, 5-, 66-(2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-этил)-5,6-дигидро-4или 7-членного кольца, окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 6-(циклопентилметил)-5,6-дигидро-4-окси-6\Л/з выбран из группы, включающей группы форфенил-2Н-пиран-2-он, мул NR7CO2, NR7SO2, NR7, NCON(R7)2, NR7CONR7, NCOR7, NR7CO 5-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2Н-пиран-217 Производные 5,6-дигидропирона по п 16, выил)-пентановая кислота бранные из группы, включающей 20 Производные 5,6-дигидропирона общей фор5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-3-[(4мулы (1) по п 1, выбранные из группы, включаюметилпентил)(фенилметил)амино]-6-фенил-2Нщей пиран-2-он, 2-циклопентилбензолтиол, 3-диизобутиламино-5,6-дигидро-4-окси-6,63-метокси-2-(1-метилэтил)бензолтиол, дифенил-2Н-пиран-2-он, 2-(1,1-диметилэтил)-4-метоксибензолтиол, 5,6-дигидро-4-окси-6-(2-фенилэтил)-6-фенил-3-(1\12-(циклопентен-2-ил)бензолтиол, фенил-І\І-пропиламино)-2Н-пиран-2-он, 2-циклогексилбензолтиол, 3-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-6-гексил-5,62-(1,1-диметилэтил)-5-метоксибензолтиол, дигидро-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 2-(1,1-диметил-2-оксиэтил)бензолтиол, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропил-52-(1,1-диметилэтил)-4,5метилфенил)амино]-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он, (метилендиокси)бензолтиол 6-бутил-3-[(1,4-ди-трет бутил-1 Н-имидазол-221 Фармацевтическая композиция с антивирусной ил)амино]-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2Н-пирани антибактериальной активностью, содержащая 2-он, активное вещество на основе производных 5,6дигидропирона и по меньшей мере один фарма3-(циклопропилфениламино)-4-окси-6-фенил-6-(2цевтически приемлемый носитель, отличающаяфенилэтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, ся тем, что в качестве производных 5,6г\|-[3-[циклопропил[4-окси-2-оксо-6-фенил-6-(2дигидропирона она содержит по меньшей мере фенилэтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-3одно соединение по пп 1-20 в эффективном колиил]амино]фенил]-бензолсульфонамид, честве [3-[циклопропил[4-окси-2-оксо-6-(2-фенилэтил)-6пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-322 Способ лечения вызванных ретровирусом инил]амино]фенил]амид хинолин-8-сульфоновой фекций или заболевания, включающий дачу пацикислоты, енту производного 5,6-дигидропирона в терапевтически эффективном количестве, 3-(циклопропилфениламино)-4-окси-6-(2отличающийся тем, что в качестве производного фенилэтил)-6-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидропирона используют по меньшей мере 4-окси-6-изобутил-6-(2-фенилэтил)-3одно соединение по пп 1-20 (фенилпропиламино)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, |\|-[4-окси-2-оксо-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-5,623 Способ по п 22, отличающийся тем, что содигидро-2Н-пиран-3-ил]-І\І-фенилединение по пп 1-20 используют в комбинации с метансульфонамид, ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ, взятом в терапевтически эффективном количестве М-[6-(2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-этил)-4-окси-2-оксо6-фенил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил]-І\І-(324 Способ по п 22, отличающийся тем, что сометилбутил)бензолсульфонамид, единение по пп 1-20 используют в комбинации с 3-[циклопентил(циклопентилметил)амино]-4-оксиАЗТ, взятом в терапевтически эффективном коли6-фенил-6-(2-фенилэтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2честве он 25 Способ по п 22, отличающийся тем, что соединение по пп 1-20 используют в комбинации с 18 Производные 5,6-дигидропирона общей форddC, взятом в терапевтически эффективном колимулы (І) по п 1, выбранные из группы, включаючестве щей 3-бром-5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-2Н-пиран 13 Изобретение относится к производным 5,6дигидропирона в качестве ингибитора аспартилпротеаз, в частности аспартилпротеаз в ретровирусах, включая вирус иммунодефицита человека 5,6-дигидропироны считаются пригодными в качестве антивирусных средств, для лечения инфекций, вызванных вирусом иммунодефицита человека или другими ретровирусами, пользующимися аспартилпротеазами, а также для лечения болезней, вызванных ретровирусами, включая синдром приобретенного иммунодефицита Термин "синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)" был создан в 1982г для описания симптомов иммунодефицита Этиологический агент СПИДа потом поставили в связь с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), представляющим собой ретровирус из подсемейства лентивирусов Идентифицировали по меньшей мере 2 заразных штамма ВИЧа - ВИЧ-1 и ВИЧ-2 В настоящем описании термин "ВИЧ" применяется в качестве общего термина, охватывающего все штаммы и мутанты вируса иммунодефицита человека Результатом подробного исследования ВИЧа являлись разные приемы разработки антивирусных средств, в том числе для торможения вирусной аспартилпротеазы (D Richman, Control of Virus Diseases, 45-ый симпозиум Общества Общей Микробиологии, 261 - 313, 1990 г) Аспартилпротеазы были найдены во многих ретровирусах, в том числе в вирусе иммунодефицита кошек, вирусе, вызывающем миелобластоз, ВИЧе и вирусе саркомы Рауса [Н Toh и др, Nature, 315 691, 1985 г, J Кау, В М Dunn, Biochim Biophys Acta, 1 1048, 1990 г, С Cameron, J Bioiogicai Chem, 168 11711 - 11720, 1993г] Так как среди известных ретровирусных протеаз существуют структурные сходства, соединения, тормозящие протеазу ВИЧа, возможно, также тормозят другие ретровирусные протеазы Аспартилпротеаза ВИЧа ответствена для посттрансляционной переработки вирусных предшественников-полипротеинов, таких, как, например, рої и gag (M Graves, Structures and Function of the Aspartic Proteases, 395 - 405, 1991 r) Расщепление этих полипротеинов необходимо для созревания вируса, так как протеолитическая активность, необходимая для переработки полипротеина, не может быть обеспечена энзимами клетки-хозяина Было найдено, что у вирусов, не имеющих эту протеазу, или же содержащих мутацию, производящую дефектную протеазу, нет инфекционности [С Ping и др , J Viroi, 63 2550 - 2556, 1989 г, и N Kohl и др , Ргос Nati Acad Sci USA, 85 4689 - 4690, 1987г] Избирательный ингибитор протеазы ВИЧа ингибирует рассеивание вируса и произведение цитопатического эффекта в культурах остро инфицированных клеток (J С Craig и др , Antivirat Research, 16 295 - 305, 1991 г) Поэтому торможение протеазы ВИЧа считается пригодным приемом антивирусной терапии Ингибиторы протеазы ВИЧа интенсивно исследовали (см , например, A Tomasseni и др, Chimica Oggi, 6 - 27, 1991 г, и Т Meek, J Enzyme inhibition, 6 65 - 98, 1992г) Однако, большинство 52580 14 этих ингибиторов предствляет собой пептиды, которые из-за широко известных фармакологических недостатков (таких, как, например, экскреция желчи, небольшая биодоступность и устойчивость в физиологической среде и т д ) большинства пептидных лекарств не годятся для применения в качестве лекарства Итак, непептидные ингибиторы протеазы ВИЧа имеют большое значение, так как на их основе можно разрабатывать пригодные терапевтические средства В японской заявке Неї 3-227923 описываются кумарины, обладающие антивирусной в отношении ВИЧа активностью Однако, в подробности описывается только 4-оксикумарин, без указания механизма его действия В международный заявке № WO 89/07939 раскрываются 8 производных кумарина, пригодных в качестве ингибитора обратной транскриптазы ВИЧа, обладающих потенциальной антивирусной активностью Эти производные представляют собой гексахлоркумарин, 7-ацетоксикумарин, а также приведенные в следующем соединения о« R-Н, ВЧЗ, Н-Н, К*СР3, еж о Me - метил В источнике R Nagorny и др , AIDS, 7 129 130, 1993 г, описывается приведенный ниже торговый продукт варфарин (3-(а-ацетонилбензил)-4оксикумарин) в качестве средства, тормозящего инфекции, вызванные ВИЧем без участия клеток или с участием клеток Однако, не исследовали никакого другого пирона кроме варфарина, механизм действия при торможении ВИЧа которого точно не указывали Me - метил Избранные флавоны, структура которых отличается от 5,6-дигидропиронов настоящего изобретения, описываются в источнике Fairh и др , Вюchem Biophys Res Comm , 188 631 - 637, 1992 г, в качестве ингибиторов протеазы ВИЧа-1 Эти флавоны приведены в следующем 52580 15 ОН со2н о .он Oe H Me - метил В патенте США № 3 206 476 описываются разные пироны, в частности 3-замещенные 4-окси6-арил-2-пироны, в качестве антигипертензивного средства Однако, заместители в положении 3 этих гетероциклов выбраны из группы, включающей лишь галоид, амино-группы и производные алканоиламино-группы В патенте США № 3 818 046 описываются разные производные пирона, в частности 4оксипироны с серусодержащей углеродной цепью в положении 3, в качестве средств для остановки роста и антимикробных веществ В данных пиронах заместители имеют следующие значения, R метил, М - водород или щелочной металл, R' водород, алкил, фенил, галоидфенил, нитрофенил, низший алкилфенил, бензил, фенэтил, нафтилметил, галоидбензил, низший алкилбензил, нитробензил, пропаргил, аллил, циклогексил, низший алкил, низший тиоалкил, адамантил, а п число 0 - 2 R Способ получения вышеприведенных пиронов раскрывается в патенте США № 3 931 235 В европейском патенте ЕР 278742 описываются разные кольцевые 2-бензоил-1,3-дионы, обладающие гербицидной активностью Все эти соединения содержат 3-бензоильные заместители Их структура в кето-таутомерной форме приведена в следующем Y = алкил или кислород X = СН2, кислород, сера, NR 16 ВИЧа и тем самым тормозят вызванную ВИЧем инфекцию Изобретение дальше базируется на открытии механизма действия антивирусных средств, раскрытого, в частности, в результате исследований соотношений между структурой и анти-вирусной в отношении ВИЧа активностью соединений, в том числе производных 5,6дигидропирона Предлагаемые 5,6-дигидропироны считаются пригодными для лечения инфекций, вызванных вирусами, в частности ретровирусами, репликация и инфекционность которых зависят от аспартилпротеазы Один из таких ретровирусов представляет собой ВИЧ В качестве ингибитора вирусов 5,6-дигидропироны дальше считаются пригодными для лечения вызванных вирусами болезней и синдромов, таких, как, например, СПИД Раскрываются эффективные способы получения биологически активных пиронов, включающих новые 5,6-дигидропироны, а также аналогичные по структуре соединения, содержащие самые различные функциональные группы Также приводится большое число примеров получения определенных 5,6-дигидропиронов, содержащих желаемые функциональные группы в подходящей геометрической структуре Дальше раскрывается опыт с использованием определенных 5,6-дигидропиро-нов в качестве ингибитора аспартилпротеазы ВИЧа на основе исследования гидролиза ундекапептидного энзима, а также опыт с использованием 5,6дигидропиронов в качестве ингибитора роста и инфекционности вирусов, на основе исследования инфекции линий клеток Н9 штаммом ВИЧ-1шь Наблюдалось замечательное торможение энзима на наномолярном уровне с соответствующей антивирусной в отношении ВИЧа активностью В объем изобретения также входит изготовление фармацевтически пригодных антивирусных композиций, содержащих по меньшей мере один из новых 5,6-дигидропиронов и аналогичных по структуре соединений и фармацевтически приемлемый носитель Дальнейшим объектом изобретения является применение этих композиций как таковых или в комбинации с другими антивирусными средствами, для лечения инфекций и болезней, вызванных ретро-вирусами, включая СПИД В объем изобретения также включается изготовление фармацевтически пригодных антибактериальных композиций, содержащих по меньшей мере один из новых 5,6-дигидропиронов и аналогичных по структуре соединений, а также фармацевтически приемлемый носитель Изобретение относится к соединениям общей формулы (1) (1) Изобретение в основном базируется на том открытии, что новые производные 5,6дигидропирона и аналогичные по структуре соединения сильно ингибируют аспартилпротеазу 17 где X - группа формулы OR 5 , NHR 5 , CH 2 OR 5 CO 2 R 6 или SR5, при этом Rs означает остаток R6 или COR 6 , где R6 независимо означает водород, неразветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, разветвленный или циклический алкил с 3 - 7 атомами углерода, алкилциклоалкил с 5 - 9 атомами углерода, бензил, фенил или гетероцикл, Z - кислород или сера, Y - кислород, сера, группы C(Re)2, NF или NR6, 1 Ri и R-i независимо друг от друга означают группу формулы [CH2U-\Wi]ra-[Ar]ra-[CH2]re-\W2U-R7, R2 независимовыбран из той же группы, из которой выбран остаток Ri, при этом если радикал W i означает гетероатом, то п1 - число 1 -ь 4, R3 независимо выбран из той же группы, из которой выбран остаток Ri, при этом если радикал W i означает гетероатом, то п1 - число 1 -ь 4, R2 и R3 вместе могут образовать 3-, 4-, 5-, 6или 7-членное кольцо, незамещенное или замещенное по меньшей мере одним из нижеуказанных остатков R7, R4 Группа формулы [W3]-[CH2]n3-[W4]n4-[Ar]n2[CH2]n3-[W2]n4-R7, n1, п2, пЗ, п4 и п5 независимы друг от друга и означают число 0 -ь 4, 0 - И ,0 -ь 4,0 - И ,0 -ь 2 соответственно, W-і, W 2 и W4 независимы и означают кислород, группу OCONR 7 , S(O) n 5 CO, C(=NR 7 )NR 7 , CR 7 =CR 7 , С=С, NR 7 , CS, C=N-R 7 , C=NOR 7 , NR 7 SO 2 , SO 2 NR 7 , C=C(R 7 ) 2 , CR 7 N(R 7 ) 2 CR 7 OR 7 , C(R 7 ) 2 , NCO 2 R 7 , NR 7 CO 2 , CO 2 , NCON(R 7 ) 2 , NR 7 CONR 7 , NCOR 7 , NR 7 CO или CONR 7 , W3 выбран из группы, включающей кислород, OCONR 7 , S(O) n 5 NR 7 , NR 7 SO 2 , SO 2 NR 7 , NCO 2 R 7 , NR 7 CO 2 , -O-CO, NCON(R 7 ) 2 , NR 7 CONR 7 , NCOR 7 , NR 7 CO, R7 независимо означает водород, остаток Аг, неразветвленный или разветвленный а л к и л л с 1 6 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкенил с 1 - 6 атомами углерода, незамещенные или замещенные по меньшей мере одним остатком, выбранным из группы, включающей CO 2 R 6 COR 6 , CON(R 6 ) 2 , NR 6 CON(R 6 ) 2 , NR 6 COR 6 , OR 6 , S(O) n 5 R6 N(R 6 ) 2 , хлор, бром, фтор, трехфтористый углерод, радикал Аг, ОАг или группу формулы S(O)n5Ar, или же 2 радикала R7 вместе образуют кольцо с 3 - 7 атомами, незамещенное или замещенное по меньшей мере одним остатком, выбранным из группы, включающей CO 2 R 6 , COR 6 , CON(R 6 ) 2 , NR 6 CON(R 6 ) 2 , NR 6 COR 6 , OR6, S(O)n5R6, N(R6) 2 , хлор, бром, фтор, трехфтористый углерод, радикал Аг, ОАг или группу формулы S(O)n5Ar, при этом Аг независимо означает фенил, нафтил, 5или 6-членный гетероцикл с 1 - 4 гетероатомами, циклоалкил с 3 - 6 атомами, конденсированную кольцевую систему с 8 - 10 атомами, незамещенные или замещенные остатками, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, двуокись азота, радикал формулы (СН2)ПбВб, (СН 2 ) п 6 С(метил)=СН 2 , (CH 2 ) n 6 N(R 6 ) 2 , (CH 2 )n6NR 6 CON(R 6 ) 2 , (CH 2 )n6NR 6 COR 6 , (CH 2 ) n 6 OR 6 , (CH 2 ) n 6 OCOR 6 , (CH 2 ) n 6 OCON(R 6 ) 2 , (CH 2 ) n 6 CO 2 R 6 , 52580 18 (CH 2 ) n 6 CON(R 6 ) 2 , (CH 2 ) n 6 COR 6 , трехфтористый углерод, (CH 2 )n6S(O) n5 R6, OCH 2 O, O(CH 2 ) 2 O, где пб независимо означает число 0 - 3, или их фармацевтически приемлемым солям Первую группу предпочтительных соединений общей формулы (1) представляют собой соединения, где X - группа формулы ORs, при этом Rs означает остаток атом водорода или остаток COR6, где R6 имеет вышеуказанное значение, Z - кислород, Y - кислород, сера или группа формуы СН 2 , 1 Ri и R-і независимы и означают водород, фтор, группу формулы (CH 2 )niCO 2 R6, (CH 2 ) n i0R6 или (CH 2 )niCON(R 6 ) 2 , R2 - группа формулы [CH 2 ] n i-[Wi]n2-[Ar] n 2 [CH2]n3-[W2]n4-R7 при этом если W i означает гетероатом, то п1 - целое число 1 + 4, R3 - независимо выбран из той же группы, из которой выбран остаток R2, R2 и R3 могут представлять собой части 5-, 6или 7-членного кольца, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним из вышеуказанных остатков R7, R4 группа формулы [W3]-[CH2]n3-[W4]n4-[Ar]n2[CH 2 ]n3-[W 2 ] n4 -R7, n1, n2, пЗ, п4 и п5 имеют вышеуказанные значения, W i означает кислород, руппу формулы S(O) n s, СО, CR 7 =CR 7 , NR 7 , CR 7 OR 7 , C(R 7 ) 2 , NR 7 CO 2 , CO 2 , NR 7 CONR 7 , CONR 7 или NR 7 CO, W 2 имеет вышеуказанное значение, \Л/з означает кислород, группу формулы S(O) n 5 l NR 7 , NR 7 CO 2 , NR 7 CONR 7 , или NR 7 CO, W4 означает кислород, группу формулы S(O)T5, NR 7 , CR 7 OR 7 , C(R 7 ) 2 , NR 7 CO 2 , NR 7 CONR 7 , NR 7 CO или CONR 7 , R7 имеет вышеуказанное значение, Аг имеет вышеуказанное значение, пб имеет вышеуказанное значение Вторую группу предпочтительных соединений общей формулы (1) представляют собой соединения, где X - гидроксил, Z - кислород, Y - кислород или группа формулы CN 2 , R1 и R-і1 - водород, R2 - группа формулы [CH 2 ] n r[Wi]n 2 -[Ar]n 2 [CH2]n3-[W2]n4-R7, при этом если W i означает гетероатом, то п1 - целое число 1 + 4, R3 группа формулы [СН 2 ] П 1-[Аг] п 2 -[СН 2 ] п з[W2]n4-R7, R2 и R3 могут представлять собой части 5-, 6или 7-членного кольца, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним из вышеуказанных остатков R7, R4 г руппа формулы [W3]-[CH2]n3-[W4]n4-[Ar]n2[CH 2 ]n3-[W 2 ] n4 -R7, n1, n2, пЗ, п4 и п5 имеют вышеуказанные значения, Wi означает кислород, группу формулы S(O) n 5 , NR 7 , CONR 7 или C(R 7 ) 2 W 2 имеет вышеуказанное значение, \Л/з означает кислород, группу формулы S(O) n s или NR 7 , 19 52580 W4 независимо означает группу формулы CR7=CR7, NR7CONR7, C(R 7 ) 2l NR7CO, СО или СО2, R6 имеет вышеуказанное значение, RyHMeeT вышеуказанное значение, Аг имеет вышеуказанное значение, пб имеет вышеуказанное значение Третью группу предпочтительных соединений общей формулы (1) представляют собой соединения, где X - гидроксил, Z - кислород, Y - кислород, Ri и R-i1 - водород, R2 - Группа формулы CH2-Ar-(CH2)n3-[W2]n4-R7, CH2-CH2-Ar-(CH2)n3-[W2]n4-R7, СН2ОАг-(СН2)пз[W2]n4-R7, ЦИКЛОПЄНТИЛМЄТИЛ, (CH2)4CON(R7)2, ЦИК логексилметил, 2-(2-тетрагидрофуранил)этил, 2(З-тетрагидрофуранил)этил, 2-(2-фуранил)этил, 2(З-фуранил)этил, пропил, бутил, изобутил, пентил, изопентил, 2-(циклопропил)этил, (СН2)2С(СН3)=СН2, Ar-(CH2)n3-[W2]n4-R7, фенил, 2пиридил 3-пиридил, 4-пиридил, R3 группа формулы Ar-(CH2)n3-[W2]n4-R7, фенил, циклопентил, циклогексил, 2-фуранил, 3фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил 3пиридил, 4-пиридил, изобутил, пентил, СН2-СН2-АГ или изопентил, R2 и R3 могут представлять собой части 5-, 6или 7-членного кольца, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним из вышеуказанных остатков R7, R4 имеет значение, указанное для остатка R4 в соединениях второй группы предпочтительных соединений, п1, п2, пЗ, п4 и п5 имеют вышеуказанные значения, W2, \Л/з и W4 имеют значения, указанные для соответствующих остатков в соединениях второй группы предпочтительных соединений, R6 имеет вышеуказанное значение, R7 имеет вышеуказанное значение, Аг имеет вышеуказанное значение, пб имеет вышеуказанное значение В частности предпочитаются соединения вышеприведенной общей формулы (1), выбранные из группы, включающей 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[( фенил метил)тио-2Н]-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(3фенилпропил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(2феноксиэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(2-метилпропил)-6фенил-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(2-метилпропил)-6фенил-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5-(3-хлорфенил)-2-[(2-фенилэтил)тио]-1,3циклогександион, 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-метоксифенил)-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-метилтиофенил)-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-метилфенил)-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 20 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(1,1диметилэтил)фенил]-3-[(фенилметил)тио]-2Нпиран-2-он, 6-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 6-(3-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[4(фенилметокси)фенил]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-6-(4-метоксифенил)-3-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-6-(4-метилтиофенил)-3-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-6-(4-метилфенил)-3-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 6-[1,1'-бифенил]-4-ил-5,6-дигидро-3-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-6-[4-(1,1-диметилэтил)фенил]-3[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 6-(3-хлорфенил)-5,6-дигидро-3-[(2фенинилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 6-[([1,1' Г-бифенил]-4-илокси)метил]-5,6дигидро-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 6-[1,1'-бифенил]-4-ил 6 бутил-5,6-дигидро-4окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 4-[2,3-дигидро-4-окси-6-оксо-5[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-ил]бензонитрил, 6-(4-трифторметилфенил)-5,6-дигидро-4-окси3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 6-(3,5-дихлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 6-(пентафторфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилфенил)-3-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 6-(2-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 6-бутил-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 6-[1,1'-бифенил]-4-ил-6-бутил-5,6-дигидро-4окси-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3[(фенилметил)тио]-6-пропил-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(2фенилэтил)тио]-6-пропил-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-пентил-6-фенил-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-пентил-6-фенил-3-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метмлбутил)-6-фенил3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-6-фенил3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-3-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-[2-(4морфолинил)этокси1фенил]-6-(2-фенилэтил)-3[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 21 1-[4-[3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-5-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-ил]фенил]-5-фенил-1 Н-пиррол-2-пропановую кислоту, 5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-3-[[2-(1метилэтил)фенил]тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)3-[[3-(фенилметокси)фенил]-метил]-2Н-пиран-2он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[5-метил-2-(1метилэтил)фенокси]-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2Нпиран-2-он, 1Ч-(1,1-диметилэтил)-1-[[3,6-дигидро-4-окси-6оксо-2-фенил-5-[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2ил]метил]-циклогексанкарбоксамид, 6-бутил-3-[(1 -этил-1 Н-индол-3-ил)тио]-5,6дигидро-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-оксифенил)-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-оксифенил)-3-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, [4-[5,6-дигидро-4-окси-2-оксо-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-6-ил]фенокси]уксусную кислоту, [4-[5,6-дигидро-4-окси-2-оксо-3-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-6-ил]фенокси]-уксусную кислоту, сложный этиловый эфир [4-[5,6-дигидро-4окси-2-оксо-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-6иллфенокси]уксусной кислоты, сложный этиловый эфир [4-[5,6-дигидро-4окси-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-6ил]фенокси]уксусной кислоты, 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(2-оксиэтокси)фенил]3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(2-оксиэтокси)фенил]3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-[4[2-(4-тиоморфолинил)этокси]-фенил]-2Н-пиран-2он-5,8-диоксид, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[4[2-(4-тиоморфолинил)этокси]-фенил]-2Н-пиран-2он-8,5-диоксид, 4-[5,6-дигидро-4-окси-2-оксо-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-6-ил]бензойную кислоту, 4-[5,6-дигидро-4-окси-2-оксо-3-[(2фенилметил)тио]-2Н-пиран-6-ил]бензойную кислоту, 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(оксиметил)фенил]-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(оксиметил)фенил]-3[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-3-[5метил-1 -(фенил метил)гексил]-6-фенил-2Н-пиран2-он, 3-[1-(циклогексилтио)-5-метилгексил]-5,6дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-6-фенил-2Нпиран-2-он, 3-[2-циклогексил-1 -[(3метилбутил)амино]этил]-5,6-дигидро-4-окси-6-(3метил-бутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-3-[(4метилпентил)(фенилметил)амино]-6-фенил-2Нпиран-2-он, 52580 22 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3[(фенилметил)тио]-6-[(тетрагидро-3-фуранил)метил]-2Н-пиран-2-он, 2,3-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-3-ацет-амид, 2,3-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-3-бутан-амид, 5-(4-оксибути)-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(2фенилэтил)тио]-2(1 Н)-пиридинон, 5,6-дигидро-4-окси-1-метил-6-фенил-3-[(2фенилэтил)тио]-2(1 Н)-пиридинон, сложный фенилметиловый эфир 2-(1метилэтил)-2-[[3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил5-[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2ил]метил]гидразинкарбоновой кислоты, 1Ч-[1-[[3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2ил]метил]циклопентил]мочевину, М-[1-[[3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2ил]метил]циклопентил]-М'-(фенил метил) мочевину, сложный фенилметиловый эфир [1-[[3,6дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2ил]метил]циклопентил]-карбаминовой кислоты, 6-[(2,3-диметил-1Н-пиррол-1-ил)метил]-5,6дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Нпиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[2-(1-пиперазинил)этил]6-фенил-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[2-(4-морфолинил)этил]6-фенил-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[3-(4морфолинил)пропил]-6-фенил-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(4-морфолинил)бутил]6-фенил-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[2-(4тиоморфолинил)этил]-6-фенил-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[3-(4тиоморфолинил)пропил]-6-фенил-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(4тиоморфолинил)бутил]-6-фенил-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[2-(1-пиперазинил)этил]6-фенил-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[3-(1 пиперазинил)пропил]-6-фенил-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(1-пиперазинил)бутил]6-фенил-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[2-(4-метил-1пиперазинил)этил]-6-фенил-3-[(фенилметил)тио]2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[3-(4-метил-1пиперазинил)пропил]-6-фенил-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(4-метил-1пиперазинил)бутил]-6-фенил-3-[(фенилметил)тио]2Н-пиран-2-он, 23 5,6-дигидро-4-окси-6-[2-(4-морфолинил)этил]6-фенил-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[3-(4морфолинил)пропил]-6-фенил-3-[(2изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(4-морфолинил)бутил]6-фенил-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2он, 5,6-дигидрс-4-окси-6-[2-(4тиоморфолинил)этил]-6-фенил-3-[(2изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[3-(4тиоморфолинил)пропил]-6-фенил-3-[(2изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(4тиоморфолинил)бутил]-6-фенил-3-[(2изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[2-(1-пиперазинил)этил]6-фенил-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[3-(1 пиперазинил)пропил]-6-фенил-3-[(2изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(1-пиперазинил)бутил]6-фенил-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[2-(4-метил-1пиперазинил)этил]-6-фенил-3-[(2изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[3-(4-метил-1пиперазинил)пропил]-6-фенил-3-[(2изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(4-метил-1пиперазинил)бутил]-6-фенил-3-[(2изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]6-(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)-6-фенил-2Нпиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]6-(4-морфолин-4-ил-4-оксобутил)-6-фенил-2Нпиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]6-(5-морфолин-4-ил-5-оксопентил)-6-фенил-2Нпиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]6-(3-тиоморфолин-4-ил-3-оксопропил)-6-фенил2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]6-(4-тиоморфолин-4-ил-4-оксобутил)-6-фенил-2Нпиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]6-(5-тиоморфолин-4-ил-5-оксопентил)-6-фенил2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]6-(3-пиперазин-1-ил-3-оксопропил)-6-фенил-2Нпиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]6-(4-пиперазин-1-ил-4-оксобутил)-6-фенил-2Нпиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио)6-(5-пиперазин-1-ил-5-оксопентил)-6-фенил-2Нпиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]6-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил]-6фенил-2Н-пиран-2-он, 52580 24 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]6-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил]-6фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]6-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-оксопентил]-6фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-(3морфолин-4-ил-3-оксопропил)-6-фенил-2Н-пиран2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-(4морфолин-4-ил-4-оксобутил)-6-фенил-2Н-пиран-2он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-(5морфолин-4-ил-5-оксопентил)-6-фенил-2Н-пиран2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-(3тиоморфолин-4-ил-3-оксопропил)-6-фенил-2Нпиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-(4тиоморфолин-4-ил-4-оксобутил)-6-фенил-2Нпиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-(5тиоморфолин-4-ил-5-оксопентил)-6-фенил-2Нпиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-(3пиперазин-1-ил-3-оксопропил)-6-фенил-2Н-пиран2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-(4пиперазин-1-ил-4-оксобутил)-6-фенил-2Н-пиран-2он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-(5пиперазин-1-ил-5-оксопентил)-6-фенил-2Н-пиран2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-[3(4-метилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил]-6-фенил2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-[4(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил]-6-фенил2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-[5(4-метилпиперазин-1-ил)-5-оксопентил]-6-фенил2Н-пиран-2-он, сложный метиловый эфир 2-трет бутил-3-[[5,6дигидро-4-окси-2-оксо-6-фенил-6-(2-фенилэтил)2Н-пиран-3-ил]тио]бензойной кислоты, 5-[3,6-дигидро-4-окси-5-[[5-метил-3-(3пиридинилметокси)-2-изопропилфенил]тио]-6оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил]пентановую кислоту, 3-[[5-этил-2-(1-метил-2-оксиэтил)фенил]тио]5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он, 5-[5-[(2-циклопентил-5-изопропилфенил)тио]З.б-дигидро^-окси-б-оксо^-фенил^Н-пиран^ил)пентановую кислоту, 5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-6-фенил3-[[2-[2-(3-пиридинил)этил]-фенил]тио]-2Н-пиран2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[[5-(2-оксиэтил)-3-(2фенилэтил)-2-изопропилфенил]тио]-6-фенил-6-(2фенилэтил)-2Н-пиран-2-он, 4-[[5,6-дигидро-4-окси-2-оксо-6,6-дифенил-2Нпиран-3-ил]тио]-2-оксииндан, 3-[[4,5-диэтил-2-(1-оксиэтил)фенил]тио]-5,6дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2Нпиран-2-он, 25 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропил-5метилфенил)метил]-6-(2-фенилэтил)-6-фенил-2Нпиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(3-оксиметил-2изопропил-5-метилфенил)метил]-6,6-дифенил-2Нпиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[[4(оксиметил)фенил]метил]-6-пентил-6-фенил-2Нпиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(3-оксифенил)метил]-6(2-фенилэтил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-пентил-6-фенил-3-[[4(пиридин-3-илметокси)фенил]метил]-2Н-пиран-2он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[[2-изопропил-3-[2(морфолин-4-ил)этокси]фенил]метил]-6-(2фенилэтил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-(3-метил-1-фенил-бут-2енил)-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он, 3-[(1,4-ди-трет бутил-1 Н-имидазол-2-ил)тио]5,6-дигдро-4-окси-6-(2-фенилэтил)-6-(2фенилэтил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-3-(3метил-1-пропил-бут-2-енил)-6-фенил-2Н-пиран-2он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[[2(оксиметил)фенил]метил]-6-(2-фенилэтил)-6фенил-2Н-пиран-2-он, 3-диизобутиламино-5,6-дигидро-4-окси-6,6дифенил-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(2-фенилэтил)-6-фенил3-(І\І-фенил-І\І-пропиламино)-2Н-пиран-2-он, 3-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-6-гексил-5,6дигидро-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропил-5метилфенил)амино]-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он, 6-бутил-3-[(1,4-ди-трет бутил-1 Н-имидазол-2ил)амино]-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2Н-пиран2-он, 6-бутил-3-(3,5-диметилфенил)-5,6-дигидро-4окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 3-[4-[(фенилметокси)метил]-1-трет бутил-1 Нимидазол-2-ил]-5,6-дигидро-4-окси-6-(2фенилэтил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 3-(1 -трет бутил-4-метил-1 Н-пиррол-2-ил)-5,6дигидро-4-окси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он, 6-[2-[4-(5,5-диметил-4,5-дигидро-оксазол-2ил)фенил]этил]-5,6-дигидро-4-окси-3-[(2изопропил-5-метилфенил)тио]-6-фенил-2Н-пиран2-он, 6-[2-[4-(4,4-диметил-4,5-дигидро-оксазол-2ил)фенил]этил]-5,6-дигидро-4-окси-3-[(2изопропил-5-метилфенил)тио]-6-фенил-2Н-пиран2-он, 6-[2-[4-(1,1-диоксотиоморфолин-4ил)фенил]этил]-5,6-дигидро-4-окси-3-[(2изопропил-5-метилфенил)тио]-6-фенил-2Н-пиран2-он, 1-окси-4-[2-[4-окси-5-[(2-изопропил-5метилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро-2Нпиран-2-ил]этил]-1Н-пиридин-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[2-(1Н-индол-5-ил)этил]3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио]-6-фенил-2Нпиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(2-фенилэтил)-6-фенил3-(2-фенил-[1,3]дитиолан-2-ил)-2Н-пиран-2-он, 52580 26 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропил-5метилфенил)тио]-6-(2-фенилэтил)-6-[4-(пиридин-3ил)метокси]фенил]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]6-фенил-6-[5-(фенилметил)амино-2,2-диметилпентил]-2Н-пиран-2-он, бензиламид 5-[4-окси-5-[(2изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро2Н-пиран-2-ил]-4,4-диметил-пентановой кислоты, 1-[2-[4-окси-5-[(2-изопропилфенил)тио]-6-оксо2-фенил-3,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил]-1фенилэтил]-3-пиридин-2-ил метил мочевина, 5,6-дигидро-4-окси-6-(5-оксипентил)-3-[(2изопропилфенил)тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он, сложный трет бутиловый эфир 5-[4-окси-5-[(2изопропил-5-метилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3,6дигидро-2Н-пиран-2-ил]-пентановой кислоты, 6-[4-(4,4-диметил-4,5-дигидро-оксазол-2ил)бутил]-5,6-дигидро-4-окси-3-[(2изопропилфенил)тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он, сложный фенил метиловый эфир 1-[[3,5дигидро-4-окси-5-[(2-изопропилфенил)тио]-6-оксо2-фенил-2Н-пиран-2-ил]метил]циклогексил]метилкарбаминовой кислоты, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3[(фенилметил)тио]-6-[2-(4-пиридил)этил]-2Нпиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[2-(5-окси-2метилфенил)этил]-6-фенил-3-[(фенилметил)тио]2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[2-(3-(морфолин-4ил)фенил)этил]-6-фенил-3-[(фенилметил)тио]-2Нпиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[2-фенилэтил]-3[(фенилметил)тио]-6-(4-пиридил)-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3[(фенилметил)тио]-6-[2-(2-тиенил)этил]-2Н-пиран2-он, 6-[2-(2-фурил)этил]-5,6-дигидро-4-океи-6фенил-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3[(фенилметил)тио]-6-[2-(1Н-пиррол-2-ил)этил]-2Нпиран-2-он, сложный метиловый эфир 5-[4-окси-5-[(2изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро2Н-пиран-2-ил]-пентановой кислоты, сложный этиловый эфир 5-[4-окси-5-[(2изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро2Н-пиран-2-ил]-пентановой кислоты, сложный пропиловый эфир 5-[4-окси-5-[(2изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро2Н-пиран-2-ил]-пентановой кислоты, сложный изопропиловый эфир 5-[4-окси-5-[(2изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро2Н-пиран-2-ил]-пентановой кислоты, сложный трет бутиловый эфир 5-[4-окси-5-[(2изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро2Н-пиран-2-ил]-пентановой кислоты, сложный бензиловый эфир 5-[4-окси-5-[(2изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро2Н-пиран-2-ил]-пентановой кислоты, сложный трет бутиловый эфир [3-[4-окси-5-[(2изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро2Н-пиран-2-ил]пропил]-карбаминовой кислоты, 27 сложный бензиловый эфир [3-[4-окси-5-[(2изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро2Н-пиран-2-ил]пропил]-карбаминовой кислоты, 1 -бензил-3-{3-[4-окси-5-[(2изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро2Н-пиран-2-ил]-пропил}-мочевину, бензиламид 4-[4-окси-5-[(2изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро2Н-пиран-2-ил]-бутан-1 -сульфоновой кислоты, амид 4-[4-окси-5-[(2-изопропилфенил)тио]-6оксо-2-фенил-3,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил]-бутан-1 сульфоновой кислоты, 4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио]-6фенил-5,6-дигидро-1Н-пиридин-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио]-6фенил-6-(2-фенилэтил)-5,6-дигидро-1Н-пиридин-2он, 3-окси-2-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио]-5фенил-5-(2-фенилэтил)-цикло-гекс-2-енон, 3-окси-2-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио]-5фенил-циклогекс-2-енон, 4-окси-3-[(2-изопропил-5метилфенил)сульфонил]-6-фенил-6-(2фенилэтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-(2-изопропилбензоил)-6-фенил-6-(2фенилэтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[метоксиимино(фенил)метил]-6фенил-6-(2-фенилэтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2он, 4-окси-3-[метилимино(фенил)метил]-6-фенил6-(2-фенилэтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 2,3-дигидро-4'-окси-3,3-диметил-5'-[(2изопропилфенил)тио]-спиро[4Н-1-бензопиран-4,2'[2Н]пиран]-6'(3'Н)-он, 2,3-дигидро-4'-окси-2,2-диметил-5'-[(5-метил-2изопропилфенил)тио]-спиро[1 Н-инден-1,2'[2Н]пиран]-6'(3'Н)-он, 2,3-дигидро-4'-окси-5'-[(5-метил-2изопропилфенил)тио]-спиро[1 Н-инден-1,2і[2Н]пиран]-6'(3'Н)-он, 4"-окси-5"-[(5-метил-2-изопропилфенил)тио]диспиро[циклопропан-1,2'(3'Н)-[1Н]инден-1',2"[2Н]пиран]-6"(3"Н)-он, 3,4-дигидро-4'-окси-5'-[(5-метил-2изопропилфенил)тио]-спиро[нафтален-1(2Н),2'[2Н]пиран]-6'(3'Н)-он, 3,4-дигидро-4'-окси-2,2-диметил-5'-[(5-метил-2изопропилфенил)тио]-спиро[нафтален-1,2'(2Н)пиран]-6'(3'Н)-он, 3',4'-дигидро-4"-окси-5"-[(5-метил-2изопропилфенил)тио]-диспиро[циклопропан1,2(1 Н)-нафтален-1 ',2"[2Н]пиран]-6"(3"Н)-он, 4-окси-3-(2-изопропилфенокси)-6-фенил-6-(2фенилэтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-(2-изопропил-5-метилфенокси)-6фенил-6-(2-фенилэтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2он, 3-(2-трет бутилфенокси)-4-окси-6-фенил-6-(2фенилэтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 5-[5-(2-циклопентилфенокси)-4-окси-6-оксо-2фенил-3,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил]пентановую кислоту, 4-окси-3-(2-изопропил-5-метилфенокси)-6-(2фенилэтил)-6-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 52580 28 6-циклопентилметил-4-окси-3-(2изопропилфенокси)-6-фенил-5,6-дигидро-2Нпиран-2-он, 3-(циклопропилфениламино)-4-окси-6-фенил6-(2-фенилэтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, |\|-[3-[циклопропил[4-окси-2-оксо-6-фенил-6-(2фенилэтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-3ил]амино]фенил]бензолсульфонамид, [3-[циклопропил[4-окси-2-оксо-6-(2фенилэтил)-6-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3ил]амино]фенил]амид хинолин-8-сульфоновой кислоты, 3-(циклопропилфениламино)-4-окси-6-(2фенилэтил)-6-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 4-окси-6-изобутил-6-(2-фенилэтил)-3(фенилпропиламино)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, М-[4-окси-2-оксо-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-5,6дигидро-2Н-пиран-3-ил]-Н-фенилметансульфонамид, 1Ч-[6-(2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-этил)-4-окси-2оксо-6-фенил-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил]-М-(3метилбутил)бензолсульфонамид, 3-[циклопентил(циклопентилметил)амино]-4окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-5,6-дигидро-2Нпиран-2-он, 4-окси-3-[метокси(фенил)метил]-6-фенил-6-(2фенилэтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 3-[циклопентил(циклопентилокси)метил]-4окси-6-(2-фенилэтил)-6-пропил-5,6-дигидро-2Нпиран-2-он, 3-(1-циклопентилокси-3-метилбутил)-4-окси-6(3-метилбутил)-6-фенил-5,6-дигидро-2Н-пиран-2он, 6-циклопентил-З[циклопентил(изопропокси)метил]-4-окси-6-(3метилбутил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-(2фенилэтил)-6-пропил-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 4-окси-6-изобутил-3-[(2-изопропил-5метилфенил)тио]-6-(2-фенилэтил)-5,6-дигидро-2Нпиран-2-он, 3-[(2-трет бутил-фуран-3-ил)тио]-4-окси-6фенил-6-(2-фенилэтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2он, 4-окси-3-[(3-изопропил-пиридин-4-ил)тио]-6фенил-6-(2-фенилэтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2он, 3-[(2-циклопентил-пиридин-3-ил)тио]-4-окси-6пентил-6-фенил-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 4-окси-6-изобутил-3-[(3-изопропил-изоксазол4-ил)тио]-6-(2-фенилэтил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-2он, сложный эфир 5-[(2-изопропил-5метилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-2-(2фенилэтил)-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил-уксусной кислоты, сложный эфир 2-[2-(бензо[1,3]диоксол-5ил)этил]-5-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио]-6оксо-2-фенил-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-илпропионовой кислоты, 5-[4-изобутирилокси-5-[(2изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро2Н-пиран-2-ил]-пентановую кислоту Под термином "алкил" здесь понимается неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал с 1 - 12 атомами углерода, если дру 29 52580 гого не указывается "Алкил" включает, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор бутил, изобутил, трет бутил, н-пентил, нгексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, ундецил и додецил Алкильная группа может содержать ненасыщенности, такие, как, например, двойную или тройную углерод-углеродную связь Алкильная группа незамещена или замещена 1 - 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, алкокси, тиоалкокси, которые имеют указанные здесь значения, гидроксил, тиол, нитро, галоид, амино, формил, карбоксил, нитрил, группа формулы -NH-CO-R, -CO-NH-, -CO2R, COR, арил и гетероарил, при этом алкил (R), арил и гетероарил имеют указанные здесь значения Под термином "циклоалкил" понимается углеводородное кольцо с 3 - 12 атомами углерода, если другого не указывается В качестве примеров можно называть циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и адамантил Циклоалкильная группа может содержать двойные связи Циклоалкильное кольцо незамещено или замещено 1 - 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, алкокси, тиоалкокси, которые имеют указанные здесь значения, гидроксил, тиол, нитро, галоид, амино, формил, карбоксил, нитрил, группу формулы -NH-CO-R, -CO-NHR-, -CO2R, COR, арил и гетероарил, при этом алкил (R), арил и гетероарил имеют указанные здесь значения Под термином "алкилциклоалкил" понимается циклоалкильная группа, которая непосредственно связана с алкильной группой, при этом алкилциклоалкил и алкил имеют вышеуказанные значения Под терминами "алкокси" и "тиоалкокси" понимаются О-алкил или S-алкил, имеющие вышеуказанное для термина "алкил" значение Под термином "спироцикл" понимается карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, концы которого связаны с одним атомом углерода в цепи или другом кольце Под термином "арил" понимается ароматический радикал, представляющий собой фенил, бензил, нафтил, бифенил, пиренил, антраценил, флуоренил или конденсированное кольцо, полученное из двух любых колец, выбранных из группы, включающей фенил и нафтил, и 5- или 6членное кольцо с 0 - 3 гетероатомами, выбранными из группы, включающей хинолон, изохинолон, индол, индан, бензофуран, бензотиофен, бензоксазол, бензотиазол, бензизоксазол, кумарин, бензимидазол и т д , незамещенные или замещенные 1 - 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, алкокси, тиоалкокси, которые имеют вышеуказанные значения, гидроксил, тиол, нитро, галоид, амино, формил, карбоксил, нитрил, группу формулы -NHCOR, -CONHR-, -CO2R, -COR, арил, гетероарил, при этом алкил (R), арил и гетероарил имеют вышеуказанные значения Под терминами "гетероарил" и "гетероцикл", обозначаемыми буквами "Аг", понимается гетероциклический радикал, выбранный из группы, включающей 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фуранил, 3фуранил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-пиразолил, 4пиразолил, 5-пиразолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5 30 изоти-азолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5изоксазолил, 3-1,2,4-триазолил, 5-1,2,4-триазолил, 4-1,2,3-триазолил, 5-1,2,3-триазолил, тетразолил, 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил, 3пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 2пиразинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5пиримидинил, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4хинолинил, 5-хинолинил, 6-хинолинил, 7ХИНОЛИНИЛ, 8-ХИНОЛИНИЛ, 1-ИЗОХИНОЛИНИЛ, 3-ИЗОХИНОЛИНИЛ, 4-ИЗОХИНОЛИНИЛ, 5-ИЗОХИНОЛИНИЛ, 6ИЗОХИНОЛИНИЛ, 7-ИЗОХИНОЛИНИЛ, 8-ИЗОХИНОЛИНИЛ, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил, 5-индолил, 6индолил, 7-индолил, 2-бензо[Ь]тиенил, 3бензо[Ь]тиенил, 4-бензо[Ь]тиенил, 5-бензо[Ь]тиенил, 6-бензо[Ь]тиенил, 7-бензо[Ь]тиенил, 2бензоксазолил, 4-бензоксазолил, 5бензоксазолил, 6-бензоксазолил, 7бензоксазолил, 2-бензимидазолил, 4бензимидазолил, 5-бензимидазолил, 6бензимидазолил, 7-бензимидазолил, 2бензотиазолил, 4-бензотиазолил, 5бензотиазолил, 6-бензотиазолил, 7бензотиазолил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил, 2морфолинил, 3-морфолинил, 4-морфолинил, 2тиоморфолинил, 3-тиоморфолинил, 4тиоморфолинил, 1-пиррол ид инил, 2пирролидинил, 3-пирролидинил, 2тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2тетрагидропиранил, 3-тетрагидропиранил, 4тетрагидропиранил, 2-пиперидинил, 3пиперидинил, 4-пиперидинил, 1тетрагидропиримидинил, 2тетрагидропиримидинил, 4тетрагидропиримидинил, 5-тетрагидропиримидинил, 6-тетрагидропиримидинил, 2диоксолинил, 2-имидазолидинил, 4имидазолидинил, 5-имидазолидинил, 1индолинил, 2-индолинил, 3-индолинил, 4индолинил, 5-индолинил, 6-индолинил, 7индолинил, незамещенные или замещенные 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, арил, алкокси, тиоалкокси, которые имеют вышеуказанные значения, гидроксил, тиол, нитро, галоид, формил, амино, карбоксил, нитрил, группу формулы -NHCOR, -CO2R, -COR, где алкил имеет вышеуказанное значение Под термином "галоид" понимается фтор, хлор, бром или йод Некоторые соединения общей формулы (1) способны к образованию фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или фармацевтически приемлемых солей с основаниями Все эти формы входят в объем настоящего изобретения Фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли соединений общей формулы (1) включают соли с нетоксичными неорганическими кислотами, такими, как, например, хлористоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота, йодисто-водородная кислота, фтористоводородная кислота, фосфористая кислота и т п , а также соли с нетоксичными органическими кислотами, такими, как, например, алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, 31 52580 замещенные фенилом алканкарбоновые кислоты, оксиалканкарбоновые кислоты, алкандикарбоновые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфо-кислоты и т д Таким образом соли включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, вторичный фосфат, первичный фосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, трифторацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат, метансульфонат и тп Данным изобретением также охватываются соли с аминокислотой, такие, как, например, аргинат и т п , а также глюконат и галактуронат (см например, S М Berge, и др , " Р harm асе uti cat Satts", Journat of Pharmaceuticat Science, 66 1 -19, 1977г) Кислотно-аддитивные соли основных соединений получают в результате взаимодействия свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли стандартным приемом Фармацевтически приемлемые соли с основанием представляют собой соли с металлами или аминами, такими, как, например, щелочные металлы или щелочноземельные металлы или органические амины В качестве металлов, пригодных для применения в качестве катионов, можно называть, например, натрий, калий, магний, кальций и т п В качестве подходящих аминов можно называть, например, г\1,г\Г-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, дициклогексиламин, этилендиамин, N-метилглюкамин, прокаин (см например, S М Berge, и др , "Pharmaceuticat Satts", Journa) of Pharmaceuticat Science, 66 1-19, 1977r) Соли кислотных соединений с основанием получают в результате взаимодействия свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли стандартным приемом Некоторые соединения настоящего изобретения могут иметься как в несольватированных формах, так и в сольватированных формах, включая гидратированные формы В общем сольватированные формы, включая гидратированные формы, проявляют такую же активность, что и несольватированные формы предлагаемых соединений Поэтому они также охватываются настоящим изобретением Некоторые из предлагаемых соединений имеют один или несколько хиральных центров, каждый из которых может иметься в виде конфигурации R(D) или S(L) Настоящее изобретение включает все энантиомерные и эпимерные формы, а также их смеси Из соединений данного изобретения можно изготовлять множество разных препаратов, пригодных для оральной или парентеральной аппликации Предлагаемые соединения можно апплицировать путем инъекции, т е внутривенно, внутримышечно, интрадермально, подкожно, интрадуоденально или внутрибрюшинно Предла 32 гаемые соединения также можно апплицировать путем ингаляции, например, через нос Кроме того, предлагаемые соединения можно апплицировать трансдермально Описанные в нижеследующем препараты разного вида дозирования в качестве активного вещества могут содержать либо соединение общей формулы (1), либо соответствующую фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (1) Фармацевтически приемлемые носители, используемые для изготовления фармацевтических композиций, содержащих предлагаемые соединения, могут быть либо в твердом, либо в жидком состоянии Твердыми препаратами являются, например, порошки, таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории, диспергируемые гранулы В качестве твердого носителя можно применять одно или несколько веществ, которые могут также выполнять функции разбавителя, вкусового вещества, связующего, консерванта, дезинтегрирующего таблетки вещества, вещества для заключения активного начала В случае порошка носитель представляет собой тонкоизмельченное вещество, имеющееся в виде смеси с тонкоизмельченным активным началом Для приготовления таблеток активное начало смешивают с подходящим носителем в пригодных соотношениях, после чего смесь прессую с получением таблеток желаемых размеров и конфигураций Порошки и таблетки предпочтительно содержат от 5 или 10 приблизительно до 70% активного начала Подходящими носителями являются, например, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатина, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, низкоплавкий воск, масло какао и т п Под термином "препарат" понимаются также капсулы с размещенным в них активным началом, отдельно или в виде смеси с носителями, при этом материал, из которого выполнены капсулы, представляет собой носитель активного начала Кроме того, под термином "препарат" также понимаются крахмальные капсулы и лепешки Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, крахмальные капсулы и лепешки представляют собой твердые препараты, пригодные для оральной дачи Суппозитории можно приготовлять за счет того, что низкоплавкий воск, такой, как, например, смесь глицеридов жирных кислот, или масло какао, сначала расплавляют и, размешивая, в получаемом расплаве гомогенно диспергируют активное начало Получаемый гомогенный расплав вливают в формы подходящих размеров, где ему дают охлаждаться и отверждаться В качестве жидких препаратов можно назвать растворы, суспензии и эмульсии, например, водные растворы или растворы воды и пропиленгликоля Для парентеральной инъекции жидкие препараты представляют собой растворы в водном полиэтилен гликоле Пригодные для оральной аппликации водные растворы можно получать путем растворения активного начала в воде и добавления подходящих 33 целевых добавок, таких, как, например, красители, вкусовые вещества, стабилизаторы, сгустители Пригодные для оральной аппликации водные суспензии можно получать путем диспергирования тонкоизмельченного активного начала в воде в присутствии вязкого вещества, такого, как, например, естественные или синтетические смолы, резины, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и другие широко известные суспендирующие агенты В объем изобретения также входят твердые препараты, которые предназначены для переведения в жидкие препараты непосредственно перед оральной аппликацией Такие жидкости представляют собой растворы, суспензии и эмульсии Кроме активного начала эти препараты также могут содержать красители, вкусовые вещества, стабилизаторы, буферы, естественные или синтетические подслащивающие вещества, диспергаторы, сгустители, способствующие солюбилизации агенты и т п Фармацевтическая композиция предпочтительно выпускается в виде препарата, включающего дозировочные единицы, каждая из которых содержит соответствующее количество активного начала Дозировочная единица может представлять собой упакованный препарат, причем упаковка содержит подходящее количество препарата, например, упакованные таблетки, упакованные капсулы, порошки в оболочках или ампулах Дозировочной единицей могут также являться капсула, таблетка, крахмальная капсула или лепешка как таковые, или же упакованное подходящее количество их Количество активного начала в дозировочной единице может колебаться в пределах 0,1мг 100мг, предпочтительно 0,5мг - 100мг, в зависимости от конкретного назначения и от эффективности активного начала Кроме того, препарат может также содержать еще другие совместимые терапевтические агенты При применении в качестве антагониста ретровирусной протеазы, активного начала для лечения вызванных ретровирусом, в том числе ВИЧем, инфекций, или в качестве активного начала для лечения заболеваний вследствие СПИДа соединения по предлагаемому фармацевтическому способу сначала дают в дозах примерно 0,01 100мг/кг в сутки Предпочтительная суточная доза активного начала составляет примерно 0,01 10мг/кг Однако от указанных доз можно отклоняться в зависимости от состояния пациента, серьезности заболевания, апплицируемого соединения Специалист в данной области может определять подходящую дозировку в каждом конкретном случае Обычно поступают так, что в начале лечения дают маленькие дозы предлагаемых соединений, которые меньше оптимальной дозы Затем дозу постепенно повышают до достижения оптимального терапевтического эффекта При необходимости общая суточная доза может разделяться и порциями даваться в течение дня 4 1 Общие приемы получения производных 5 6-дигидропирона Схема (1) иллюстрирует получение замещенного дигидропирона (III) 52580 34 nBuLi-н-бутиллитий Е-алкил, тиоалкил Сложный метиловый эфир ацетоуксусной кислоты (I) последовательно обрабатывают гидридом металла, предпочтительно гидридом натрия, в тетрагидро-фуране или диэтиловом эфире при температуре -20°С -ь +10°С, и более сильным основанием, обычно н-бутиллитием, в среде растворителя, такого, как, например, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуе -20°С-ь +10°С, с получением дианиона Реакционную смесь резко охлаждают добавлением замещенного альдегида или кетона, смеси дают реагировать в течение еще 15 минут - 24 часов, и перерабатывают с получением Іі-кетолактона (дигидропирона) формулы (II) Соединение (II) переводят в целевой пирон формулы (III) путем обработки подходящим электрофилом, таким, как, например, тиотозилат, ал кил галоген ид и т п , в растворе этанола или диметилформамида, содержащего инертное основание, например, триэтиламин и/или бикарбонат натрия, при температуре 25° С -ь 80°С Для вышеописанного приема, а также для других приемов получения предлагаемых соединений реакционноспособные функциональные группы в исходных, промежуточных или целевых продуктах во время химических реакций можно защищать с помощью защитных групп, при этом реакционноспособные функциональные группы становятся в основном инертными в условиях реакции (см , например, Protective Groups in Organic Synthesis, 2-ое издание, T W Green и PG Wuts, издательство John Wiley & Sons, Нью-Йорк, 1991г) В качестве группы, защищающей аминогруппу, гидроксил и другие группы, обладающие соответствующей реакционноспособностью, можно называть, например карбоксильные ацильные группы, такие, как, например, формил, ацетил, трифторацетил, алкоксикарбонильные группы, например, этоксикарбонил, трет бутоксикарбонил, р,р,р-трихлорэтоксикарбонил, рйодэтоксикарбонил, арилоксикарбонильные группы, например, бензилоксикарбонил, параметоксибензилоксикарбонил, феноксикарбонил, триалкилсилильные группы, например, триметилсилил и трет бутилдиметилсилил, а также такие группы, как, например, тритил, тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, ортонитрофенилсульфенил, дифенилфосфинил, паратолуолсульфонил, бензил После окончания соответствующей реакции синтеза защитные группы можно удалять известными приемами Например, трет бутоксикарбонил удаляют путем ацидолиза, 35 52580 тритил путем гидрогенолиза, трет бутилдиметилсилил - путем обработки ионами фтора, а р,р,р-трихлорэтоксикарбонил - путем обработки цинком В качестве альтернативы в схеме (II) иллюстрируется другой прием получения замещенного в положении 3 дигидропирона 36 Соответственно, в результате взаимодействия соединения формулы (IV) с алкоксидом в среде подходящего растворителя, такого, как, например, бензол, диметилформамид или смесь тетрагидрофурана и гексаметилфосфорамида, при температуре -10°С + +25°С получают сложный эфир ацетоуксусной кислоты формулы (V), где Y означает атом кислорода (см Т Sasaki и др, Tetrahedron 38 85, 1982г) Промежуточный продукт формулы (V) по общему методу, иллюстрированному в схеме (I), переводят в дигидропирон формулы (VI) Замещенные в положении 3 амино-группой производные получаются по следующей схеме (III) 1 Основание 2. X-CHj-R, ся о о VII СНэ D C V VH T Y - группа СЬІ2, атом серы или кислорода F 4 - алкил или арил, незамещенные или за? мещенные R - алкил о (2etB.| '• 1 разбавл NaOH 2. рибин, неї _ LDA дииэопоопиламид лития VI Сложный эфир ацетоуксусной кислоты формулы (I) обрабатывают основанием, таким, как, например, гидрид натрия или этоксид натрия, в среде подходящего растворителя, такого, как, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или спирт, при температуре -20°С -ь +10°С, а получаемый при этом анион резко охлаждают добавлением замещенного ал кила или галоидбензила, обычно в виде бромида или йодида, с получением кетоэфира формулы (V), при этом Y означает группу СНг В качестве альтернативы сложный эфир хлорацетоуксусной кислоты формулы (IV) подвергают взаимодействию с тиолом, причем реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии подходящего основания, такого, как, например, триэтиламин, пиперидин или пиридин, и в среде подходящего растворителя, например, дихлорметана, при температуре -10°С -ь +25°С При этом получают сложный кетоэфир формулы (V), где Y означает атом серы (см Z Yoshida и др , Tetrahedron 26 2987, 1970г) Необходимый для этого тиол получают из соответствующего фенола путем перегруппировки Ньюманна-Кварта (см , например, Н Kwart и Н Omura, J Amer Chem Soc 93 7250, 1971 г, M S Newman и FW Hetzet, Org Synth Coll том VI 824, 1988г, M S Newman и HA Karnes, J Org Chem 31 3980, 1966г) или же из соответствующего йодбензола путем нуклеофильной замены с использованием тиомочевины в присутствии никелевого катализатора (К Takagi, Chem Letters, 1307, 1985г) X Сложный эфир формулы (VII) подвергают взаимодействию с подходящим основанием, таким, как, например, диизопропиламид лития, в среде подходящего растворителя, такого, как, например, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре -78°С -ь +0°С, а получаемый при этом анион подвергают взаимодействию с подходящим замещенным агентом ацилирования, таким, как, например, сложный эфир формулы (VIII), при этом получают сложный кетоэфир формулы (IX) В результате циклизации соединения формулы (IX), например, путем взаимодействия с подходящим основанием, таким, как, например, гидроокись натрия или алкоголят натрия, получают целевой дигидропирон формулы (X) Каждый 4-окси-2Н-пиран-2-он, например, формулы (III), (VI) или (X) может содержать соответствующую удаляемую группу, такую, как, например, галоид, ацетат, тозилат и т д , в одном из заместителях Ri и F 2 Такие удаляемые группы ? можно заменять первичными или вторичными аминами Такая замена осуществляется в среде спирта, диметилформамида или диметилсульфоксида при температуре -10°С -ь 125°С Также, если остатки Ri и R2 содержат группу, представляющую собой производное карбоновой кислоты, то эту группу можно переводить в другую группу с получением дальнейших остатков Ri и F?2, входящих в вышеуказанный перечень их значений Такие реакции включают этерификацию и образование амина общеизвестными методами Далее, нижеуказанные 4-окси-2(1 Н)пиридиноны, например, формулы (XI), известны (см , например, М J Ashton и др , Heterocycles 28 (2) 1015, 1989г, и их можно переводить в ингиби 37 52580 38 торы протеазы и антивирусные агенты, аналогичные 5,6-дигидропиронам, путем реакций, аналогичным тем, используемым для переработки соединения формулы (II) в соединение формулы (III) по вышеприведенной схеме (I) 8ркг он XI Замещенные 1,3-циклогександионы можно получать методами, описанными в источнике Werbel, J Med Chem 35 3429 - 3447, 1992г, и цитированных там источниках 1,3циклогександионы можно переводить в замещенные производные путем реакций, аналогичных тем, которыми соединения формулы (II) переводят в соединения формулы (III) Производные тетрагидро(тио)пиран-2,4-диона получаются методом, описанным в патенте США №4842638 и в цитированных там источниках Тетрагидро(тио)-пиран-2,4-дионы можно переводить в разные замещенные производные путем реакций, аналогичных тем, которыми соединения формулы (II) переводят в соединения формулы (III) Производные, содержащие тио-группу в положении 3, также можно получать методом, иллюстрированным в схеме (IV) НО DMAP - диметиламинопиридин Дигидропирон формулы (II) подвергают взаимодействию с подходящим хлорангидридом кислоты, и получаемый при этом продукт подвергают перегруппировке по методам, описанным в патенте США №4842638 (1989г) с получением промежуточного продукта формулы (XV) Кетоновую группу соединения формулы (XV) восстанавливают до метилена с помощью подходящего восстановителя, такого, как, например, цианоборгидрид натрия или водород в присутствии катализатора, при этом получают соединение формулы (XVI) В схеме (VI) иллюстрируется другой метод получения определенных 4-окси-2Н-пиран-2-онов, например, формулы (III) или (VI), с имеющими амидогруппу боковыми цепями, содержащими вышеуказанные радикалы Ri и F 2 ? О Kg E3 О (СОСИ; , О О NBS - N-бромсукцинимид Дигидропирон формулы (II) в течение 1-18 часов подвергают взаимодействию с подходящим агентом бромирования, таким, как, например, Nбромсукцинимид, в среде подходящего растворителя, такого, как, например, трет бутанол Получаемое при этом бромсодержащее соединение формулы (XII) подвергают взаимодействию с тиолом, причем реакцию обычно осуществляют в присутствии подходящего основания, такого, как, например, пиридина или пиперидина, и в среде подходящего растворителя, например, дихлорметана, при температуре 0°С -ь +25°С, при этом получают целевой продукт формулы (XIII) Другой метод получения производных, содержащих заместитель атома углерода в положении 3, иллюстрируется в схеме (V) СЯ ежю,. сны ( Я. 4OR, Ка Rj О -о-^Ч DMF - диметилформамид Получаемую по известному методу кислоту формулы (XVII) подвергают циклизации в среде диметилформамида и дихлорметана при температуре 0 - 75°С с получением лактона формулы (XVIII) Кольцо лактона размыкают с помощью соответствующего замещенного амина как такового или в среде растворителя, например, толуола, при температуре 75 - 110°С с получением кетонамида формулы (XIX) Амид формулы (XIX) обрабатывают дианионом, как описано в схеме (I), при этом получают лактон формулы (XX), идентичный с соединением формулы (II), где радикал Ri представляет собой новую амид-содержащую цепь Соединение формулы (XX) можно перевести в целевые соединения по методу, описанному в схеме (I) 39 52580 Соединения по изобретению могут иметься в таутомерных формах, т е в виде энола и кетона, приведенных в схеме (I) Обе формы, а также их смеси представляют собой предпочтительные формы выполнения изобретения Замещенные фенилпропиофеноны получают путем гидрирования соответствующего халкона в тетрагидрофуране с применением в качестве катализатора 5%-ного палладия на сульфата бария Халконы получают по методу, описанному в источнике Kohler и Chadwell, Org Synth Coll , том 1, страница 78, 1941г 4 2 Способы получения производных 5 6дигилропирона Общий метод 1 Сложный метиловый эфир ацетоуксусной кислоты по каплям подают в суспензию гирида натрия, промытого гексаном, в неводном тетрагидрофуране при температуре 0°С, и реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 15 минут - 1 часа При температуре 0°С добавляют н-бутиллитий и реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 15 минут -1 часа В дианион подают альдегид или кетон в тетрагидрофуране, реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 15 минут -24 часов, после чего смеси в течение 15 минут - 24 часов дают нагреваться до комнатной температуры В реакционную смесь подают воду и смесь перемешивают в течение по меньшей мере 15 минут, а максимально в течение ночи Экстрагируют диэтиловым эфиром, и водный слой при температуре 0°С подкисляют 2-н -ь 6-н соляной кислотой до достижения рН1 - 2 Водный слой экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном Органические экстракты кислотного раствора объединяют, сушат над сульфатом магния и сгущают Пример А (±) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 13,67г сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 8,5г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 73,6мл 1,6м раствора н-бутиллития в гексане, Юг бензальдегида и 300 мл тетрагидрофурана После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре -78°С, Смеси дают нагреваться до комнатной температуры в течение ночи Смесь сгущают и фильтруют, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 145- 146°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 2,8 - 3,05 (м, 2Н), 3,5 (д, 1Н), 3,7 (д, 1Н), 5,7 (дд, 1Н), 7,3 -7,5 (м, 5Н) Пример Б (±) 5,6-дигидро-4-окси-6-(2-метилпропил)-6фенил-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 12г сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 4,3г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 64,5мл 1,6м раствора н-бутиллития в гексане, 10г изовалерофенона и 300мл тетрагидрофурана После добавления фенона реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 78°С, и в течение еще 2 часов при комнатной температуре Сырую реакционную смесь подвергают 40 флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 60 40 - 40 60 Продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твредое вещество с точкой плавления 123,5 -125°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 0,81 (д, ЗН), 0,89 (д, ЗН), 1,6-1,7 (М, 1Н), 1,91 (м, 2Н), 2,90 (д, 1Н), 2,95 (д, 1Н), 3,25 (д, 1Н), 3,35 (д, 1Н), 7,25 - 7,45 (м, 5Н) Пример В (±) 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-метоксифенил)-2Нпиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 5мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 2,0г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 25мл 2,0м раствора н-бутиллития в гексане, 7,0мл 4метоксибензальдегида и 150мл тетрагидрофурана После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0°С Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температуры Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 159 - 162°С (разлож) 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 2,91 (дд, 2Н), 3,57 (дд, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 5,66 (дд, 1Н), 6,93 - 6,97 (м, 2Н), 7,30-7,34 (м, 2Н) Пример Г (±) 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(метилтио)фенил]2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 10мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 4,0г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 60мл 1,6м раствора н-бутиллития в гексане, 18,8мл 4метилтиобензальдегида и 200мл тетрагидрофурана После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0°С Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температуры Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 139 -141 °С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 2,51 (с, ЗН), 2,92 (дд, 2Н), 3,58 (дд, 2Н), 5,68 (дд, 1Н), 7,27 - 7,31 (м, 4Н) Пример Д (±) 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-метилфенил)-2Нпиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 10мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 3,7г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 58мл 1,6м раствора н-бутиллития в гексане, 10,9мл птолуальдегида и 250мл тетрагидрофурана После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0°С Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температуры Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 138 - 139°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 2,39 (с, ЗН), 2,93 (дд, 2Н), 3,58 (дд, 2Н), 5,69 (дд, 1Н), 7,23-7,31 (м, 4Н) ПримерЕ 41 52580 (±) 6-[4-(1,1-диметилэтил)фенил]-5,6-дигидро4-окси-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 5,0мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 2,0г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 31,5мл 1,6м раствора н-бутиллития в гексане, 9,Or 4-(1,1диметилэтил)бензальдегида и 100мл тетрагидрофурана После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0°С Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температуры Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 164 - 165°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 1,33 (с, 9Н), 2,94 (дд, 2Н), 3,59 (дд, 2Н), 5,69 (дд, 1Н), 7,31 -7,47(м, 4Н) Пример Ж (±) 6-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-2Нпиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 10мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 3,9г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 58мл 1,6м раствора н-бутиллития в гексане, 13,5г 4хлорбензальдегида и 250мл тетрагидрофурана После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0°С Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температуры Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 149 - 150°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 2,83 (дд, 1Н), 2,95 (дд, 1Н), 3,60 (дд, 2Н), 5,67 (дд, 1Н), 7,33 - 7,44 (м, 4Н) Пример 3 (±) 6-(3-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-2Нпиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 5,0мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 2,0г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 25мл 2,0м раствора н-бутиллития в гексане, 6,5мл 3хлорбензальдегида и 150мл тетрагидрофурана После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0°С Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температуры Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 122- 124°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 2,83 (дд, 1Н), 2,96 (дд, 1Н), 3,60 (дд, 2Н), 5,68 (дд, 1Н), 7,25 - 7,42 (м, 4Н) Пример И (±) 5,6-дигидро-4-окси-6-[4(фенилметокси)фенил]-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 5,0мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 2,0г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 25мл 2,0м раствора н-бутиллития в гексане, 12,0г 4бензилоксибензальдегида и 150мл тетрагидрофурана После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0°С Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температуры Сырой продукт с 42 помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 165 - 166°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 2,91 (дд, 2Н), 3,56 (дд, 2), 5,09 (с, 2Н), 5,65 (дд, 1Н), 6,98 - 7,04 (м, 2Н), 7,30 7,44 (м, 7Н) Пример Й (±) 6-[1,1'-бифенил]-4-ил-5,6-дигидро-4-окси2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 13,Ог сложного этилового эфира ацетоуксусной кислоты, 5,3г 50%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 60мл 1,6м раствора н-бутиллития в гексане, 16,3г 4бифенилкарбоксальдегида и 300мл тетрагидрофурана После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0°С Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температуры Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 150 - 152°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 2,97 (дд, 2Н), 3,60 (дд, 2Н), 5,77 (дд, 1Н), 7,27 - 7,68 (м, 9Н) Пример К (±) 6-[[(1,1'-бифенил)-4-илокси]метид]-5,6дигидро-4-окси-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 4,76г сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 1,97г 50%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 19,5мл 2,1м раствора н-бутиллития в гексане, 8,7г [[1,1'-бифенил]4-илокси]-ацетальдегида и 200мл тетрагидрофурана После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 60 минут при температуре 0°С Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температуры Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 152 - 154°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 2,83 (дд, 1Н), 2,95 (дд, 1Н), 3,61 (дд, 2Н), 4,23 (дд, 1Н), 4,38 (дд, 1Н), 5,03 - 5,07 (м, 1Н), 6,94 - 6,98 (м, 2Н), 7,30 - 7,57 (м, 7Н) Пример Л (±) 6-[1,1'-бифенил]-4-ил-6-бутил-5,6-дигидро4-окси-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 13г сложного этилового эфира ацетоуксусной кислоты, 5,3г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 60мл 1,6м раствора н-бутиллития в гексане, 21 г 1 -[1,1 'бифенил]-4-ил-1-пентанона и 300мл тетрагидрофурана После добавления кетона реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре -78°С и в течение 2 часов при комнатной температуре Из сырой реакционной смеси получают твердое вещество, которое раз промывают дихлорметаном и дважды етилацетатом Точка плавления продукта 165-170°С 1Н-ЯМР (ДМСОde) 5 = 0,7 - 1,9 (м, 7Н), 2,0 (м, 2Н), 3,0 (с, 2Н), 4,9 (с, 1Н), 7,3 - 7,8 (м, 9Н), 11,3 (с, 1Н) Пример М (±) 4-[2,3-дигидро-4-окси-6-оксо-2Н-пиран-2ил]-бензонитрил Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 5,0мл сложного метилового 43 52580 эфира ацетоуксусной кислоты, 2,0г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 25мл 2,0м раствора н-бутиллития в гексане, 7,6г 4цианобензальдегида и 150мл тетрагмдрофурана После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре 0°С Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температуры Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 149 - 152°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 2,80 (дд, 1Н), 2,99 (дд, 1Н), 3,65 (дд, 2Н), 5,75 (дд, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 7,75 (Д, 2Н) Пример Н (+/-) б-(4-трифторметилфенил)-5,6-дигидро-4окси-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 10мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 3,7г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 58мл 1,6м раствора н-бутиллития в гексане, 11,5г 4трифторметилбензальдегида и 250мл тетрагидрофурана После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре 0°С, и в течение 30 минут при комнатной температуре Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 155 - 156°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 2,83 (дд, 1Н), 2,99 (дд, 1Н), 3,58 (дд, 2Н), 5,76 (дц, 1Н), 7,50 - 7,76 (м, 4Н) Пример О (+/-) 6-(3,5-дихлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 2,5мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 1,0г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 12,5мл 2,0м раствора н-бутиллития в гексане, 5,1 г 3,5дихлорбензальдегида и 75 мл тетрагидрофурана После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре 0°С Смеси дают нагреватьсся в течение ночи до комнатной температуры Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 135 - 137°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 2,78 (дд, 1Н), 2,97 (дд, 1Н), 3,63 (дд, 2Н), 5,64 (дд, 1Н), 7,31 - 7,40 (м, ЗН) Пример П (+/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-(пентафторфенил)2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 2,5мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 1,0г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 12,5мл 2,0м раствора н-бутиллития в гексане, 3,4мл пентафторбензальдегида и 75мл тетрагидрофурана После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре 0°С Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температуры Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 176 - 178°С 44 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 2,89 (дд, 1Н), 3,15 (дд, 1Н), 3,70 (дд, 2Н), 6,02 (дд,1Н) Пример Р (+/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилфенил)-2Нпиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 2,0мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 0,8г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 10мл 2,0м раствора н-бутиллития а гексане, 2,6мл 3метилбензальдегида и 100мл тетрагидрофурана После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре 0°С Смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температуры Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 137 - 138°С 1 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 2,38 (с, ЗН), 2,88 (дд, 1Н), 2,95 (дд, 1Н), 3,57 (дд, 2Н), 5,68 (дд, 1Н), 7,16 7,33 (м, 4Н) Пример С (+/-) 6-(2-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-2Нпиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 2,5мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 1,0г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 12,5мл 2,0м раствора н-бутиллития в гексане, 3,3мл 2хлорбензальдегида и 75мл тетрагидрофурана После добавления альдегида реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре 0°С, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 124 - 125°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 2,63 (дд, 1Н), 3,10 (дд, 1Н), 3,68 (дд, 2Н), 6,07 (дд, 1Н), 7,3 - 7,65 (м, 4Н) Пример Т (+/-) 6-бутил-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2Нпиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 2,7мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 1,1 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 12,5мл 2,0м раствора н-бутиллития в гексане, 5,1мл валерофенона и 125мл тетрагидрофурана После добавления кетона реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при температуре 0°С, после чего смеси дают нагреваться в течение ночи до комнатной температуры Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 124- 126°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 0,85 (т, ЗН), 1,28 (м, 4Н), 1,97 (м, 2Н), 2,90 (дд, 2Н), 3,30 (дд, 2Н), 7,28 - 7,42 (м, 5Н) Пример У (+/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-пропил-2Нпиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 5ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 5,5ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 5,5ммоль 1,6м раствора н-бутиллития в гексане, 45 52580 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 0,88 (т, ЗН), 1,1 - 1,4 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 2,90 (д, 1Н), 2,92 (д, 1Н), 3,25 (д, 1Н), 3,35 (д, 1Н), 7,2-7,4 (м, 5Н) Пример Ф (+/-) 5,6-дигидро-6-пентил-6-фенил-2Н-пиран2-он Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением Юммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 11ммоль 60%ной дисперсии гидрида натрия в масле, 10,5ммоль 1,6м раствора н-бутиллития в гексане, Юммоль гексанфенона и 28мл тетрагидрофурана При сгущении реакционной смеси выпадает твердое вещество, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок и фильтруют Точка плавления продукта 123-124°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 0,83 (т, ЗН), 1,1 - 1,4 (м, 6Н), 1,9 - 2,0 (м, 2Н), 2,90 (д, 1Н), 2,92 (д, 1Н), 3,25 (д, 1Н), 3,35 (д, 1Н), 7,2 - 7,5 (м, 5Н) Пример X (+/-) 5,6-дигидро-6-(3-метилбутил)-6-фенил2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 25ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 27,5ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 26,25ммоль 1,6м раствора н-бутиллития в гексане, 25ммоль изогексанфенона и 70мл тетрагидрофурана При сгущении реакционной смеси выпадает твердое вещество, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок и фильтруют Точка плавления продукта 134 136°С 46 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 3,18 (с, 2Н), 3,4 (с, 2Н), 7,3 -7,5(м, ЮН) Пример Ч (+/-) 5,6-дигидро-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2Нпиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 25ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 27,5ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 26,25ммоль 1,6м раствора н-бутиллития в гексане, 25ммоль 3-фенилпропиофенона и 70мл тетрагидрофурана При сгущении реакционной смеси выпадает твердое вещество, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок и фильтруют Точка плавления продукта 130 130,55°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 2,2 - 2,4 (м, 2Н), 2,4 - 2,6 (м, 1Н), 2,6 - 2,8 (м, 1Н), 2,9 (д, 1Н), 3,0 (д, 1Н), 3,3 (д, 1Н), 3,4 (д, 1Н), 7,0-7,5 (м, 15Н) Пример Ш (±) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2(1Н)пиридинон Целевое соединение получают путем декарбоксилирования сложного метилового эфира 6фенил-2-,4-диоксопиперидин-3-карбоновой кислоты, полученного по методу, описанному в источнике Ashton и др, Heterocycles 28 (2) 1015, 1989 г, путем кипячении в ацетонитриле (как описано в источнике Toda и др , J Antibiotics 23 (2)173,1980 г) После удаления растворителя получают твердое вещество сточкой плавления 166 - 169°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 2,77 (дд, 1Н), 2,90 (дд, 1Н), 3,38 (с, 2Н), 4,80 (дд, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 7,32 7,46 (м, 5Н) Пример Щ (+/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-феноксиметил-6фенил-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 0,85мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 350мг 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 5мл 1,6м раствора н-бутиллития в гексане, 2,0г 2-фенокси-1фенил-этанона и 60мл тетрагидрофурана После добавления кетона реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0°С, после чего смеси дают нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество сточкой плавления 133- 135°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 0,83 (дд, 6Н), 1,1 - 1,3 (м, 2Н), 1,4-1,6 (м, 1Н), 1,9 - 2,1 (м, 2Н), 2,90 (д, 1Н), 2,92 (д, 1Н), 3,25 (д, 1Н), 3,35 (д, 1Н), 7,2 - 7,5 (м, 5Н) Пример Ц (+/-) 5,6-дигидро-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 20ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 22ммоль 60%ной дисперсии гидрида натрия в масле, 21ммоль 1,6м раствора н-бутиллития в гексане, 20ммоль бензофенона и 70мл тетрагидрофурана При сгущении реакционной смеси выпадает твердое вещество, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок и фильтруют Точка плавления продукта 170,5 -173°С 1 Н-ЯМР (flMCO-d6) 5 = 3,03 (д, 1Н), 3,35 (д, 1Н), 4,18 (дд, 2Н), 4,90 (с, 1Н), 6,92- 6,95 (м, ЗН), 7,24-7,49 (м, 7Н), 11,56 (с, 1Н) Пример Э (+/-) 6-(2-6ензо[1,3]диоксол-5-ил-этил)-5,6дигидро-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 0,22мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 90мг 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 1мл 2,1м раствора н-бутиллития в гексане, 500мг 3-(3,4метилендиоксифенил)пропиофенона и 15мл тетрагидрофурана После добавления кетона реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0°С, после чего смеси дают нагреваться до комнатной температуры и переме 5,5ммоль бутирофенона и 14мл тетрагидрофурана После добавления кетона реакционную смесь перемешивают в течение 90 минут при температуре 0°С Реакционную смесь подают в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом Органический слой сушат над сульфатом магния, сгущают, и остаток подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 8 2 Получаемый при этом альдоль в 100мл 0,1-н гидроокиси натрия перемешивают в течение 3,5 часов при комнатной температуре Реакционную смесь перерабатывают как описано в общем методе 1 Получаемый при этом продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 131,5 -132°С 1 1 47 52580 шивают в течение 2 часов Сырой продую" с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 112-114°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 2,20 - 2,28 (м, 2Н), 2,37 2,44 (м, 1Н), 2,61 - 2,69 (м, 1Н), 2,95 (дд, 2Н), 3,32 (дд, 2Н), 5,90 (с, 2Н), 6,52 - 6,70 (м, ЗН), 7,33 - 7,44 (м, 5Н) Пример Ю (+/-) 6-[2-(3,4-дихлорфенил)-этил]-5,6-дигидро4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 1,7мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 630мг 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 9,85мл 1,6м раствора н-бутиллития в гексане, 4,0г 3-(3,4дихлорфенил)пропиофенона и 150мл тетрагидрофурана После добавления кетона реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0°С, после чего смеси дают нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 часов Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 145-147°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 2,18 - 2,35 (м, 2Н), 2,39 2,50 (м, 1Н), 2,68 - 2,80 (м, 1Н), 2,96 (дд, 2Н), 3,36 (дд, 2Н), 6,90-7,50 (м, 8Н) Пример Я (+/-) 6-[2-(4-фторфенил)-этил]-5,6-дигидро-4окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 3,1мл сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 1,2г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 18мл 1,6м раствора н-бутиллития в гексане, б,0г 3-(4фторфенил)пропиофенона и 200мл тетрагидрофурана После добавления кетона реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0°С, после чего смеси дают нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 часов Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 155-157°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 2,23 - 2,29 (м, 2Н), 2,42 2,52 (м, 1Н), 2,67 - 2,78 (м, 1Н), 2,97 (дд, 2Н), 3,35 (дд, 2Н), 7,34 - 7,47 (м, 5Н), 6,91 - 7,07 (м, 4Н) Пример А1 (±) 5,6-дигидро-6-гексил-4-окси-6-фенил-2Нпиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 25ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 27,5ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 26,25ммоль 1,6м раствора н-бутиллития в гексане, 25ммоль гептанфенона и 70мл тетрагидрофурана При сгущении реакционной смеси выпадает твердое вещество, которое с применением диэтилового эфира растирают в порошок и фильтруют Точка плавления продукта 119- 120,5°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 0,84 (т, ЗН), 1,1-1,4 (м, 8Н), 1,9 - 2,0 (м, 2Н), 2,89 (д, 1Н), 2,93 (д, 1Н), 3,24 (д, 1Н), 3,35 (д, 1Н), 7,2 - 7,5 (м, 5Н) Пример Б1 48 (±) 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-метилпентил)-6фенил-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 14,2ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 15,6ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 14,9ммоль 1,6м раствора н-бутиллития в гексане, 14,2ммоль изогептанфенона и 50мл тетрагидрофурана Изогептан-фенон получают путем взаимодействия соответствующего хлорангидрида кислоты с хлоридом алюминия в бензоле, как описано в источнике Vogel, Practical Organic Chemistry 1978г, 770 - 775 При сгущении реакционной смеси выпадает твердое вещество, которое рекристаллизуют из этилацетата Точка плавления продукта 124-125°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 0,80 (д,д, 6Н), 1,1 - 1,2 (м, 2Н), 1,15- 1,40 (м, 2Н), 1,4-1,5 (м, 1Н), 1,9-2,0 (м, 2Н), 2,88 (д, 1Н), 2,9 (д, 1Н), 3,2 (д, 1Н), 3,3 (д, 1Н), 7,2-7,5 (м, 5Н) Пример В1 (±) 6-(циклопентилметил)-5,6-дигидро-4-окси6-фенил-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 25ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 27,5ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 26,25ммоль 1,6м раствора н-бутиллития в гексане, 25ммоль 2-циклопентил-1-фенил-этанона и 70мл тетрагидрофурана 2-циклопентил-1 -фенилэтанон получают путем взаимодействия соответствующего хлорангидрида кислоты с хлоридом алюминия в бензоле, как описано в источнике Vogel, Practical) Organic Chemistry 1978г, 770 - 775 При сгущении реакционной смеси выпадает твердое вещество, которое рекристаллизуют из этилацетата Точка плавления продукта 158-160°С 1 Н -ЯМР (ДМСО-Ье) 5 = 0,8 - 0,9 (м, 1Н), 1,01,1 (м, 1Н), 1,2-1,8 (м, 7Н), 1,9 - 2,1 (м, 2 Н), 2,9 (АВ, кв, 2Н), 4,8 (с, 1Н), 7,2 - 7,4 (м, 5Н), 11,3 (с, 1Н) Пример П (±) 3,4-дигидро-4'-окси-спиро[нафтален1 (2Н),2'-[2Н]пиран]-6'(3'Н)-он Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 25ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 27,5ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 26,25ммоль 1,6м раствора н-бутиллития в гексане, 25ммоль а-тетралона и 70мл тетрагидрофурана Продукт рекристаллизуют из смеси сложного этилового эфира уксусной килоты и диэтилового эфира Точка плавления продукта 117-119°С ^Н -ЯМР (CDCI3) 5 = 1,7 - 1,9 (м, 1Н), 1,9 - 2,1 (м, 2Н), 2,1 - 2,3 (м, 1Н), 2,7 -3,0 (м, 2Н), 2,95 (д, 1Н), 3,1 (д, 1Н), 3,5 (с, 2Н), 7,1 - 7,2 (м, 1Н), 7,2 7,3 (м, 2Н), 7,4-7,5 (м, 1Н) Пример Д1 (±) 3-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2Нпиран-2-ил)-пропановая кислота Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 25ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 27,5ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 26,25ммоль 1,6м раствора н-бутиллития в гексане в 50мл тетрагидрофурана и 25ммоль 3 49 52580 бензоилпропионовой кислоты в виде натриевой соли в 60мл тетрагидрофурана 3бензоилпропионовую кислоту в виде натриевой соли получают путем взаимодействия 25ммоль кислоты с 26,25ммоль гидрида натрия, промытого гексаном, в тетрагидрофуране при температуре 0°С в течение 30 минут Сырой продукт подвергают флеш-хрома-тографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана, метанола и уксусной кислоты в соотношении 90 10 0,2 При этом получают вязкую смолу 1 Н -ЯМР (CDCI3) 5 = 2,1 - 2,6 (м, 4Н), 2,9 (д, 1Н), 3,0 (д, 1Н), 3,3 (д, 1Н), 3,4 (д, 1Н), 7,2-7,5(м, 5Н) Пример Е1 (+) 4-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2Нпиран-2-ил)-масляная кислота Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 25ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 27,5ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 26,25ммоль 1,6м раствора н-бутиллития в гексане в 50мл тетрагидрофурана и 25ммоль 4бензоилмасляной кислоты в виде натриевой соли в 100мл тетрагидрофурана 4-бензоилмасляную кислоту в виде натриевой соли получают путем взаимодействия 25ммоль кислоты с 17,5ммоль гидрида натрия, промытого гексаном, в тетрагидрофуране при температуре 0°Св течение 25 минут Сырой продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана, метанола и уксусной кислоты в соотношении 99 1 0,1-97,5 2,5 0,1 При этом получают твердое вещество, которое рекристаллизуют из этилацетата Точка плавления продукта 134-137°С 1 Н-ЯМР(ДМСО-Ь6) 5 =1,1 -1,2(м, 1Н), 1,41,6(м, 1Н), 1,8 - 2,0(м, 2Н), 2,0 - 2,2 (м, 2Н), 2,9 (АВ, кв, 2Н), 4,85 (с, 1Н), 7,2 - 7,4 (м, 5Н) ПримерЖ1 (±) 5-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2Нпиран-2-ил)-пентановая кислота Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 25ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 27,5ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 26,25ммоль 1,6м раствора н-бутиллития в гексане в 50мл тетрагидрофурана и 25ммоль 5бензоилпентановой кислоты в виде натриевой соли в 100мл тетрагидрофурана 5бензоилпентановую кислоту в виде натриевой соли получают путем взаимодействия 25ммоль кислоты с 27,5ммоль гидрида натрия, промытого гексаном, в тетрагидрофуране при температуре 0°С в течение 25 минут Сырой продукт рекристаллизуют из этилацетата Точка плавления продукта 136- 140°С 1 Н-ЯМР(ДМСО-Ь6) 5 = 0,8-1,0 (м, 1Н), 1,1-1,3 (м, 1Н), 1,3- 1,5 (м, 2Н), 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,1 (т, 2Н), 2,9 (АВ, кв, 2Н), 4,85 (с, 1Н), 7,2 - 7,4 (м, 5Н), 11,4 (шире, 1Н), 12,0 (шир с, 1Н) Пример 31 (±) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-пиридин-4ил-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением ЭОммоль сложного этилово 50 го эфира ацетоуксусной кислоты, 99ммоль 60%ной дисперсии гидрида натрия в масле, 95ммоль 1,6м раствора н-бутиллития в гексане в ЭОммоль 4-бензоилпиридина и 250мл тетрагидрофурана Реакционную смесь подкисляют уксусной кислотой, и сырое твердое вещество промывают ледяной водой Точка плавления продукта 148-150°С Пример И1 (±) 5,6-дигидро-4-окси-6[(метилфениламино)метил]-6-фенил-2Н-пиран-2он 2-(метилфениламино)-1-фенил-этанон получают путем взаимодействия 50ммоль Nметиланилина, 50ммоль бромацетофенона и 55ммоль триэтил-амина в диэтиловом эфире при комнатной температуре в течение ночи Диэтиловый эфир упаривают, заменяют п-диоксаном, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 15 часов Твердый триэтиламин в виде гидрохлорида отфильтровывают Фильтрат сгущают и твердое вещество рекри-сталлизуют из этилацетата При этом получают 2(метилфениламино)-1-фенил-этанон в качестве твердого вещества с точкой плавления 118 120°С Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 6,7ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 7,3ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 7,0ммоль 1,6м раствора н-бутиллития в гексане, 6,7ммоль 2-(метилфениламино)-1-фенилэтанона и 40мл тетрагидро-фурана Реакционную смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН7, после чего рН доводят до 3 путем добавления уксусной кислоты Продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 99 1, при этом получают твердое вещество сточкой плавления 152 - 153°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 2,9 (д, 1Н), 3,05 (с, ЗН), 3,1 (д, 1Н), 3,2 (д, 1Н), 3,3 (д, 1Н), 3,7 (АВ, кв, 2Н), 6,7 - 6,8 (м, ЗН), 7,2 - 7,3 (м, 2Н), 7,3 - 7,5 (м, 5Н) Пример Й1 (±) №бензил-4-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2фенил-2Н-пиран-2-ил)-№метил-бутирамид Бензилметиламид 5-оксо-5-фенилпентановой кислоты получают путем кипячения 10,5ммоль Nметилбензиламина и 10,5ммоль 6-фенил-3,4дигидро-пиран-2-она в толуоле в течение 1 часа Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре Смесь подают в 100мл этилацетата и 100мл 1-н соляной кислоты Органические экстракты промывают 100мл 1-н гидроокиси натрия, 100мл воды и сушат над сульфатом магния Сырой продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 98 2, при этом получают жидкость 1 Н-ЯМР (CDC3) 5 = 2,0 - 2,2 (м, 2Н), 2,5 (т, 2Н), 2,93/2,96 (с/с, ЗН), 3,0 - 3,2 (м, 2Н), 4,5/4,6 (с/с, 2Н), 7,1 -7,6(м, 8Н), 7,8-8,0 (м, 2Н) Целевое соединение получают по общему методу 1 с применением 5,6ммоль сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 6,1ммоль 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, 5,9ммоль 1,6м раствора н-бутиллития в гексане, 52580 52 51 1 5,6ммоль бензил метиламида 5-оксо-5Н- ЯМР (CDCI3) 5 = 2,45 (с, ЗН), 3,34 (т, 2Н), фенилпентановой кислоты и 25мл тетрагидрофу4,14 (т, 2Н), 6,80 (д, 2Н), 6,95 (т, 1Н), 7,26 (т, 2Н), рана Продукт подвергают флеш-хроматографии с 7,35 (д, 2Н), 7,82 (д, 2Н) применением в качестве элюента смеси дихлорОбщий метод 3 метана и метанола в соотношении 98 2, при этом 3-бром-5,6-дигидро-4-окси-2Н-пиран-2-он в каполучают твердое вещество с точкой плавления честве промежуточного продукта получают путем 47 - 51 °С взаимодействия эквимолярных количеств соот1 ветствующего 6-замещенного 5,6-дигидро-4-оксиН-ЯМР (ДМСО-dg) 5 = 1,1 - 1,3 (м, 1Н), 1,4 2Н-пиран-2-она (полученного по общему методу 1) 1,6 (м, 1Н), 1,8 - 2,0 (м, 2Н),2,2 - 2,4 (м, 2Н), с N-бромсукцинимидом (1,0 экв) в сухом т2,75/2,81 (с/с, ЗН), 2,85 - 3,1 (м, 2Н), 4,4/4,5 (с/с, бутаноле в темноте Растворитель упаривают и 2Н), 4,85/4,9 (с/с, 2Н), 7,1 -7,4(м, ЮН), 11,36/11,38 остаток распределяют между хлороформом и во(с/с, 1Н) дой Органический слой промывают рассолом, Общий метод 2 сушат над сульфатом магния и сгущают Тиотозилат получают путем взаимодействия эквимолярных количеств галоид-аклила и тиотоПример ААА зилата калия в абсолютном этаноле и кипячения 3-бром-5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-2Нсмеси в течение 24 часов, или в диметилформапиран-2-он миде с перемешиванием смеси при комнатной Целевое соединение получают по общему метемпературе в течение 12-72 часов Растворитель тоду 3 с применением 4,0ммоль 5,6-дигидро-4упаривают и остаток подают в этилацетат и проокси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-она (полученного в мывают водой примере Ц) и 4,0ммоль N-бромсукцинимида Получают продукт в виде твердого вещества В качестве альтернативы добавляют воду, и 1 водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром Н-ЯМР (flMCO-d6) 5 = 3,68 (с, 2Н), 7,27 - 7,40 или этилацетатом Органические экстракты сушат (м, ЮН) над сульфатом магния и сгущают в вакууме Пример БББ В качестве альтернативы тиотозилат получа(+/-) 3-бром-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2ют по методу, описанному в источнике М G Raфенилэтил)-2Н-пиран-2-он nasinghe и P L Fuchs, Syn Comm 18(3) 227, Целевое соединение получают по общему ме1988г тоду 3 с применением 2,0ммоль 5,6-дигидро-4окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2Н-пиран-2-она Пример АА (полученного в примере Ч) и 2,0ммоль NБензил-п-толуолтиосульфонат бромсукцинимида Целевое соединение получают по общему ме1 тоду 2 с применением 0,05моль бензилхлориде и Н-ЯМР (flMCO-d6) 5 = 2,16 - 2,58 (м, 4Н), 3,30 0,05моль тиотозилата калия в 150мл этанола Ос(м, 2Н), 7,04- 7,60 (м, ЮН) таток растворяют в гексане и в раствор вносят Пример ВВВ затравку в виде кристалла продукта При этом (+/-) 3-бром-5,6-дигидро-4-окси-(3получают 10,8г бензил-п-толуолтиосульфоната с метилбутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он точкой плавления 52 -56,5°С Выход 77% Целевое соединение получают по общему ме1 тоду 3 с применением 2,0ммоль 5,6-дигидро-4Н-ЯМР (CDC3) 5 = 2,45 (с, ЗН), 4,26 (с, 2Н), окси-6-(3-метилбутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-она 7,18-7,30 (м, 7Н), 7,74 (д, 2Н) (полученного в примере X) и 2,0ммоль NПример ББ бромсукцинимида 2-фенилэтил-п-толуолтиосульфонат 1 Целевое соединение получают по общему меН-ЯМР (flMCO-d6) 5 = 0,80 (м, 6Н), 1,00 (м, тоду 2 с применением 0,088ммоль фенэтилбро1Н), 1,14 (м, 1Н), 1,42 (м, 1Н), 1,95 (м, 2Н), 3,35 (м, мида, 0,088 моль тиотозилата калия и 250мл аб2Н), 7,25-7,52 (м, 5Н) солютного этанола Получают прозрачную Пример ГГГ жидкость, которую применяют без дальнейшей (+/-) 5-[5-бром-4-окси-6-оксо-2-фенил-3,6очистки дигидро-2Н-пиран-2-ил]пентановая кислота 1 Н-ЯМР (CDC3) 5 = 2,47 (с, ЗН), 2,92 (т, 2Н), Целевое соединение получают по общему ме3,24 (т, 2Н), 7,1 - 7,4 (м, 7Н), 7,84 (д, 2Н) тоду 3 с применением 1,4ммоль 5-[4-окси-6-оксо2-фенил-3,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил]пентановой Пример ВВ кислоты (полученной в примере Ж1) и 1,4ммоль 3-фенилпропил-п-толуолтиосульфонат N-бромсукцинимида Целевое соединение получают по общему ме1 тоду 2 с применением 0,044ммоль 1 -бром-3Н-ЯМР(ДМСО^ 6 ) 5 = 0,94 (м, 1Н), 1,22-1,40 фенилпропана, 0,044моль тиотозилата калия и (м, ЗН), 1,92 (м, 2Н), 2,13 (т, 2Н), 3,28 (кв, 2Н), 7,16 125мл абсолютного этанола Получают масло, -7,52(м, 5Н) которое применяют без очистки Общий метод 4 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 1,95 (квинт, 2Н), 2,459 (с, Целевое соединение получают путем подачи ЗН), 2,63 (т, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 7,0 - 7,4 (м, 8Н), 7,7 5,6-дигидро-2Н-пиран-2-она, абсолютного этано(Д, 2Н) ла, п-толуолтиосульфоната и триэтиламина в реакционный сосуд Раствор перемешивают при Пример ГГ температуре, от комнатной до температуры кипе2-феноксиэтил-п-толуолтиосульфонат ния реакционной смеси, в течение 4 часов - 1 неЦелевое соединение получают по общему медели Растворитель упаривают и остаток распретоду 2 с применением 0,025ммоль 2-феноксиэтилделяют между 1-н соляной кислотой и бромида, 0,025моль тиотозилата калия и 100мл дихлорметаном или этилацетатом Слои раздедиметилформамида Получают твердое вещество 53 52580 ляют и водный слой экстрагируют дихлорметаном или этилацетатом Органические слои объединяют и сушат над сульфатом магния Пример 1 (±)5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 2,1 ммоль 5,6-дигидро-4окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 10 мл абсолютного этанола, 2,3 ммоль бензил-птолуолтиосульфоната и 2,3 ммольтриэтиламина в 5 мл абсолютного этанола Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней, после чего сгущают в вакууме При этом получают твердое вещество, которое измельчивают и суспендируют в диэтиловом эфире и этилацетате Твердое вещество отфильтровывают, маточные растворы сгущают и подвергают флешхроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 99 1 - 97 3 Фракции объединяют, при этом получают 0,365 г целевого продукта в виде твердого вещества с точкой плавления 150 151,5°С Выход 55% 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 2,65 (дд, 1Н), 2,78 (дд, 1Н), 3,85 (д, 1Н), 3,94 (д, 1Н), 5,29 (дд, 1Н), 7,2-7,4 (м, 11Н) Пример 2 (±) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 2,1 ммоль 5,6-дигидро-4окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 6 мл абсолютного этанола, 2,3 ммоль 2-фенилэтил-птолуолтиосульфоната в 6 мл абсолютного этанола и 2,3 ммоль триэтиламина в 3 мл абсолютного этанола Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней Продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 99 1 - 97 3 Выделяют вязкую пасту, которую с помощью диэтилового эфира растирают в порошок с получением твердого вещества с точкой плавления 98 - 99°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 2,8 - 3,1 (м, 6Н), 5,3 (дд 1Н), 7,1 -7,7(м, 11Н) Пример 3 (±) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(3фенилпропил)тио]-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 2,63 ммоль 5,6-дигидро-4окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 7 мл абсолютного этанола, 2,76 ммоль 3-фенилпропил-птолуолтиосульфоната в 6 мл абсолютного этанола и 2,89 ммольтриэтиламина в 2 мл абсолютного этанола Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней Получаемый при этом продукт с помощью этилацетата растирают в порошок, при этом получают твердое вещество сточкой плавления 134 - 135°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 1,8 (квинт, 2Н), 2,6 - 2,8 (м, 4Н), 2,87 (дд, 1Н), 3,01 (дд, 1Н), 5,43 (дд, 1Н), 7,1 -7,5(м, ЮН), 7,81 (шире, 1Н) Пример 4 (±) 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(2феноксиэтил)тио]-2Н-пиран-2-он 54 Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,54 ммоль 5,6-дигидро-4окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 7 мл абсолютного этанола,0,57 ммоль 2-феноксиэтил-птолуолтиосульфоната в 6 мл абсолютного этанола и 0,06 ммольтриэтиламина в 2 мл абсолютного этанола Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней Продукт подвергают флеш-хроматографии и с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 107 - 108°С 1Н-ЯМР (ДМСО-de) 5 = 2,80 (дд, 1Н), 2,9 - 3,0 (м, 2Н), 3,08 (дд, 1Н), 4,07 (т,2Н), 5,47 (дд, 1Н), 6,9 - 7,0 (м, ЗН), 7,2 - 7,5 (м, 7Н) Пример 5 (±) 5,6-дигидро-4-окси-6-(2-метилпропил)-6фенил-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,61 ммоль 5,6-дигидро-4окси-6-(2-метилпропил)-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 0,67 ммоль бензил-птолуолтиосульфоната в 3 мл абсолютного этанола и 0,67 ммольтриэтиламина в 2 мл абсолютного этанола Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов Продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 99,5 0,5, при этом получают вязкое масло 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 0,72 (д, ЗН), 0,90 (д, ЗН), 1,5-1,7 (м, 1Н), 1,81 (дд, 1Н), 1,91 (дд, 1Н), 2,95 (АВ, кв, 2Н), 3,53 (д, 1Н), 3,75 (д, 1Н), 6,8 - 6,9 (м, 2Н), 7,1 -7,4(м, 8Н) Пример 6 (±) 5,6-дигидро-4-окси-6-(2-метилпропил)-6фенил-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,61 ммоль 6-изобутил-5,6дигидро-4-окси-6-(2-метилпропил)-6-фенил-2Нпиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 0,67 ммоль 2-фенилэтил-п-толуолтиосульфоната в 3 мл абсолютного этанола и 0,67 ммоль триэтиламина в 2 мл абсолютного этанола Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов Продукт подвергают флешхроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 99,5 0,5, при этом получают вязкое масло 1 Н-ЯМР(СОС13) 5 = 0,75 (д, ЗН), 0,89 (д, ЗН), 1,5-1,7 (м, 1Н), 1,87 (дд, 1Н), 1,95 (дд, 1Н), 2,2 - 2,3 (м, 1Н), 2,4 - 2,5 (м, 1Н), 2,6 - 2,8 (м, 1Н), 3,13 (АВ.кв, 2Н), 6,90 - 6,95 (м, 2Н), 7,1 - 7,4 (м, 8Н) Пример 7 5-(3-хлорфенил)-2-[(2-фенилэтил)тио]-1,3циклогександион 5-(3-хлорфенил)-1,3-цикогександион могут получать по методу, описанному в J Med Chem 1992 г, 35, 19, 3429-3447 В реакционный сосуд емкостью 50мл подают 0,30 г (1,35 ммоль) 5-(3-хлорфенил)-1,3циклогександиона в 5мл абсолютного этанола, 0,43 г (1,48 ммоль) 2-фенилэтил-птолуолтиосульфоната в 3 мл абсолютного этанола и 0,16 г (1,62 ммоль) триэтиламина в 2 мл абсолютного этанола Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 27 55 56 (+/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(1,1диметилэтил)фенил]-3-[(фенилметил)тио]-2Нпиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 445 мг 5,6-дигидро-4-окси-6[4-(1,1-диметилэтил)фенил]-2Н-пиран-2-она, 550 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 0,3 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного этанола Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней, после чего сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок При этом получают твердое вещество с точкой плавления 140 - 142°С 1 Н-ЯМР(СОС13) 5 = 1,32 (с, 9Н), 2,65 (дд, 1Н), 2,79 (дд, 1Н), 3,89 (дд, 2Н), 5,27 (дд, 1Н), 7,18-7,43 (м, ЮН) Пример 12 (+/-) 6-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 250 мг 6-(4-хлорфенил)-5,6дигидро-4-окси-2Н-пиран-2-она, 315 мг бензил-птолуолтиосульфоната и 0,16 мл триэтиламина в 8 мл абсолютного этанола Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего продукт очищают путем флешхроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100 0 - 95 5 При этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок Получают твердое вещество с точкой плавления 167 - 170°С ІН-ЯМР (СОСіз) 5 = 2,62 (дд, 1 Н), 2,74 (дд, 1 Н), 3,90 (дд, 2 Н), 5,21 (дд, 1 Н), 7,23-7,41 (м, ЮН) 52580 часов Этанол удаляют в вакууме и остаток растворяют в 200 мл диэтилового эфира и 100 мл 1-н соляной кислоты Водный слой дважды экстрагируют диэтиловым эфиром, взятым в количестве по 100 мл Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния и сгущают Остаток подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 9 9 1 , при этом получают твердое вещество сточкой плавления 69 - 73°С ^Н-ЯМР(СОС13) 5 = 2,5 - 3,1 (м, 8Н), 3,3 (м, 1Н), 7,1 - 7,4 (м, 9Н), 7,9 (шир с, 1Н) Пример 8 (+/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-метоксифенил)-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 300 мг 5,6-дигидро-4-окси-6(4-метоксифенил)-2Н-пиран-2-она, 500 мг бензилп-толуолтиосульфоната и 1,0мл триэтиламина в 10мл абсолютного этанола Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего продукт очищают путем флешхроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100 0 - 95 5 Получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок При этом получают твердое вещество с точкой плавления 168 - 170°С 1 Н-ЯМР(СОС13) 5 = 2,60(дд, 1Н), 2,77 (дд, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,89 (дд, 2Н), 5,23 (дд, 1Н), 6,89 - 7,33 (м, ЮН) Пример 9 (+/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-метилтиофенил)3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 480 мг 5,6-дигидро-4-окси-6(4-метилтиофенил)-2Н-пиран-2-она, 620 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 0,34мл триэтиламина в 10мл абсолютного этанола Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней, после чего продукт очищают путем флешхроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100 0 - 95 5 Получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок При этом получают твердое вещество с точкой плавления 185 - 188°С 1 Н-ЯМР(СОС13) 5 = 2,49 (с, ЗН), 2,62 (дд, 1Н), 2,75 (дд, 1Н), 3,90 (дд, 2Н), 5,25 (дд, 1Н), 7,19-7,32 (м, ЮН) Пример 10 (+/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-метилфенил)-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 123 мг 5,6-дигидро-4-окси-6(4-метилфенил)-2Н-пиран-2-она, 170 мг бензил-птолуолтиосульфоната и 0,90 мл триэтиламина в 3 мл абсолютного этанола Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, после чего продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок При этом получают твердое вещество сточкой плавления 166 - 167°С 1 Н-ЯМР(СОС13) 5 = 2,36 (с, ЗН), 2,62 (дд, 1Н), 2,77 (дд, 1Н), 3,94 (дд, 2Н), 5,25 (дд, 1Н), 7,19 7,32 (м, ЮН) Пример 11 Пример 13 {+/-) 6-(3-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 300 мг 6-(3-хлорфенил)-5,6дигидро-4-окси-2Н-пиран-2-она, 450 мг бензил-птолуолтио-сульфоната и 1,0мл триэтиламина в 10мл абсолютного этанола Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи после чего продукт очищают путем флешхроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100 0 - 95 5 При этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок Получают твердое вещество с точкой плавления 139 - 142°С 1 Н-ЯМР(СОС13) 5 = 2,64(дд, 1Н), 2,73 (дд, 1Н), 3,89 (дд, 2Н), 5,25 (дд, 1Н), 7,18-7,41 (м, ЮН) Пример 14 (+/-) 5,6-дигидро-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[4(фенилметокси)фенил]-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 109 мг 5,6-дигидро-4-окси-6[4-(фенилметокси)фенил]-2Н-пиран-2-она, 114 мг 2-фенил-этил-п-толуолтиосульфоната и 0,06 мл триэтиламина в 3 мл абсолютного эта-нола Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи Продукт очищают путем флешхроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100 0 - 95 5, при этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают 57 52580 в порошок Получают твердое вещество с точкой плавления 99-101 °С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 2,78 (дд, 1 Н), 2,85 (дд, 1 Н), 2,92 - 3,11 (м, 4 Н), 5,07 (с, 2 Н), 5,30 (дд, 1 Н), 6,97-7,44 (м, 14 Н), 7,62 (с, 1 Н) Пример 15 (+/-) 5,6-дигидро-6-(4-метоксифенил)-3-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 300 мг 5,6-дигидро-4-окси-6(4-метоксифенил)-2Н-пиран-2-она, 500 мг 2фенилэтил-п-толуолтиосульфоната и 1,0мл триэтиламина в 10мл абсолютного этанола Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок При этом получают твердое вещество сточкой плавления 1 12 - 1 15°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 2,78 (дд, 1 Н), 2,86 (дд, 1 Н), 2,92 - 3,11 (м, 4 Н), 3,81 (с, 3 Н), 5,31 (дд, 1 Н), 6,91 -7,35(м, ЮН) Пример 16 (+/-) 5,6-дигидро-6-(4-метилтиофенил)-3-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 430 мг 5,6-дигидро-4-окси-6(4-метилтиофенил)-2Н-пиран-2-она, 585 мг 2фенилэтил-п-толуолтиосульфоната и 0,3мл триэтиламина в 10мл абсолютного этанола Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок, при этом получают твердое вещество с точкой плавления 135 137°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 2,48 (с, 3 Н), 2,77 - 3,10 (м, 6 Н), 5,32 (дд, 1 Н), 7,16 - 7,33 (м, 9 Н), 7,63 (с, 1 Н), Пример 17 (+/-) 5,6-дигидро-6-(4-метилфенил)-3-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 500 мг 5,6-дигидро-4-окси-6(4-метилфенил)-2Н-пиран-2-она, 720 мг 2фенилэтил-п-толуолтиосульфоната и 0,4 мл триэтиламина в 12 мл абсолютного этанола Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи Продукт очищают путем флешхроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлор-метана и метанола в соотношении 100 0 - 95 5, при этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок Получают твердое вещество с точкой плавления 112-113°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 2,36 (с, 3 Н), 2,79 (дд, 1 Н), 2,84 (дд, 1 Н), 2,91 - 3,10 (м, 4 Н), 5,33 (дд, 1 Н), 7,16-7,33 (м, 9Н), 7,61 (с, 1 Н) Пример 18 (+/-) 6-[1,1'-бифенил]-4-ил-5,6-дигидро-3-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 200 мг 5,6-дигидро-4-окси-6[1,1'-бифенил]-4-ил-2Н-пиран-2-она, 300 мг 2фенилэтил-п-толуолтиосульфоната и 1,0мл триэтиламина в 10мл абсолютного этанола Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи Продукт очищают путем флеш 58 хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100 0 - 95 5, при этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок Получают твердое вещество с точкой плавления 130 - 133°С 1 Н-ЯМР (CDCIa) 5 = 2,84 - 2,89 (м, 2 Н), 2,96 3.12 (м, 4 Н), 5,42 (дд, 1 Н), 7,08 - 7,67 (м, 15 Н) Пример 19 (+/-) 5,6-дигидро-6-[4-(1,1диметилэтил)фенил]-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Нпиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 430 мг 5,6-дигидро-4-окси-6[4-(1,1-диметилэтил)фенил]-2Н-пиран-2-она, 560 мг 2-фен-илэтил-п-толуолтиосульфоната и 0,28мл триэтиламина в 10мл абсолютного этанола Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней Сырой продукт с помощью диэтилового эфира растирают в порошок При этом получают твердое вещество сточкой плавления 130 -131 °С 1 Н-ЯМР(СОС13) 5 = 1,31 (с, 9Н), 2,79-2,88 (м, 2 Н), 2,94 - 3,11 (м, 4 Н), 5,34 (дд, 1 Н), 7,16 - 7,43 (м, 9 Н), 7,61 (с, 1 Н) Пример 20 (+/-) 6-(3-хлорфенил)-5,6-дигидро-3-[(2фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 300 мг 6-(3-хлорфенил)-5,6дигидро-4-окси-2Н-пиран-2-она, 500 мг 2фенилэтил-п-толуол-тиосульфоната и 1,0мл триэтиламина в 10мл абсолютного этанола Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи Продукт очищают путем флешхроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100 0 - 95 5, при этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок Получают твердое вещество с точкой плавления 99 - 100°С 1 Н-ЯМР (CDCIa) 5 = 2,78 - 2,91 (м, 2 Н), 2,97 3.13 (м, 4 Н), 5,32 (дд, 1 Н), 7,17 - 7,43 (м, 9Н), 7,62 (с, 1 Н) Пример 21 (+/-) 6-[[(1,1-'бифенил)-4-илокси]метил]-5,6дигидро-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 150 мг 6-[[(1,1'-бифенил)-4илокси]метил]-5,6-дигидро-4-окси-2Н-пиран-2-она, 185 мг 2-фенилэтил-п-толуолтиосульфоната и 1,0 мл триэтиламина в 5 мл абсолютного этанола Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100 0 - 95 5, при этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок Получают твердое вещество с точкой плавления 124 -126°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 2,77 (дд, 1 Н), 2,88 (дд, 1 Н), 2,95 - 3,10 (м, 4 Н), 4,19 - 4,28 (м, 2 Н), 4,71 4,76 (м, 1 Н), 6,96 - 7,56 (м, 14 Н), 7,65 (с, 1 Н) Пример 22 (+/-) 6-[1,1-'бифенил]-4-ил-6-бутил-5,6дигидро-4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2 59 он Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 0,388 ммоль 6-[1,1 'бифенил]-4-ил-6-бутил-5,6-дигидро-4-окси-2Нпиран-2-она, 5 мл абсолютного этанола, 0,407 ммоль 2-фенилэтил-п-толуолтиосульфоната в 3 мл абсолютного этанола и 0,426 ммоль триэтиламина в 2 мл абсолютного этанола Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи Продукт очищают путем флешхроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 99 1, при этом получают твердое вещество, которое рекристаллизуют из смеси этилацетата и диэтилового эфира Точка плавления продукта 100-104°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 0,86 (т, 3 Н), 1,15 - 1,5 (м, 4Н), 1,9-2,1 (м, 2Н), 2,2-2,5 (м, 2 Н), 2,5 - 2,8 (м, 2 Н), 3,2 (АВ.кв, 2 Н), 6,8 - 6,9 (м, 2 Н), 7,1 - 7,2 (м, ЗН), 7,3-7,7 (м, 9Н) Пример 23 (+/-) 4-[2,3-дигидро-4-окси-6-оксо-5[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-ил]бензонитрил Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 250 мг 4-[2,3-дигидро-4окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил]бензонитрила, 385 мг бензил-п-толуолтиосульфоната и 1,0мл триэтиламина в 10мл абсолютного этанола Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи Продукт очищают путем флешхроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100 0 - 95 5, при этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок Получают твердое вещество с точкой плавления 148-151 °С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 2,66 - 2,75 (м, 2 Н), 3,91 (дд, 2 Н), 5,33 (дд, 1 Н), 7,20 - 7,72 (м, 10 Н) Пример 24 (+/-) 6-(4-трифторметилфенил)-5,6-дигидро-4окси-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 211 мг 6-(4трифторметилфенил)-5,6-дигидро-4-окси-2Нпиран-2-она, 273 мг бензил-птолуолтиосульфоната и 1,0мл триэтиламина в 10мл абсолютного этанола Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100 0 - 95 5, при этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок Получают твердое вещество с точкой плавления 183-186°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 2,65 - 2,77 (м, 2 Н), 3,92 (дд, 2 Н), 5,35 (дд, 1 Н), 7,19 - 7,68 (м, 10 Н) Пример 25 (+/-) 6-(3,5-дихлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 250 мг 6-(3,5-дихлорфенил)5,6-дигидро-4-окси-2Н-пиран-2-она, 320 мг бензилп-толуолтиосульфоната и 1,0 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного этанола Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи 52580 60 Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100 0 - 95 5, при этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок Получают твердое вещество с точкой плавления 147-149°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 2,61 - 2,74 (м, 2 Н), 3,90 (дд, 2 Н), 5,21 (дд, 1 Н), 7,18 - 7,36 (м, 9 Н) Пример 26 (+/-) 6-(пентафторфенил)-5,6-дигидро-4-окси3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 226 мг б-(пентафторфенил)5,6-дигидро-4-окси-2Н-пиран-2-она, 269 мг бензилп-толуолтиосульфоната и 1,0 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного этанола Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100 0 - 95 5, при этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок Получают твердое вещество с точкой плавления 113-115°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 2,50 (дд, 1 Н), 3,14 (дд, 1 Н), 3,90 (дд, 2 Н), 5,57 (дд, 1 Н), 7,19 - 7,365 (м, 6 Н) Пример 27 (+/-) 5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилфенил)-3[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 300 мг 5,6-дигидро-4-окси-6(3-метилфенил)-2Н-пиран-2-она, 515 мг 2фенилэтил-п-толуолтиосульфоната и 1,0 мл триэтиламина в 10 мл абсолютного этанола Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи Продукт очищают путем флешхроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100 0 - 95 5, при этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок Получают твердое вещество с точкой плавления 81 - 83°С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 2,38 (с, 3 Н), 2,78 - 3,10 (м, 6 Н), 5,35 (дд, 1 Н), 7,17 - 7,34 (м, 9Н), 7,61 (с, 1 Н) Пример 28 (+/-) 6-(2-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он Целевое соединение получают по общему методу 4 с применением 200 мг 6-(2-хлорфенил)-5,6дигидро-4-окси-2Н-пиран-2-она, 300 мг бензил-птолуолтиосульфоната и 1,0мл триэтиламина в 10мл абсолютного этанола Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи Продукт очищают путем флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 100 0 - 95 5, при этом получают вязкое масло, которое с помощью диэтилового эфира растирают в порошок Получают твердое вещество с точкой плавления 89 - 91 °С 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 = 2,58 (дд, 1 Н), 2,30 (дд, 1 Н), 3,92 (дд, 2 Н), 5,64 (дд, 1 Н), 7,20 - 7,67 (м, 10 Н) Пример 29