Кристалічна форма метансульфонатної солі 7-([1a,5a,6a]-6-аміно-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл)-6-фтор-1-(2,4-дифторфеніл)-1,4-дигідро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбонової кислоти, спосіб її одержання, фармацевтична

1 Кристаллическая форма м етан сул ьфонатной соли 7-([1 а,5а,6а]-6-амино-3азабицикло[3 1 0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8нафтиридин-3-карбоновой кислоты, характеризуемая следующими основными пиками на порошковой рентгенограмме Л Хендріксон, US, ФІЛЛІП Дж Джонсон, US, Томас А Морріс, US, ТІМОТІ Норріс , GB Пик № 26(°)Си d рассто-яние 1 4,5 19,5 2 7,7 11,5 3 9,1 9,7 4 13,6 6,5 5 15,0 5,9 6 18,2 4,9 7 18,6 4,8 8 22,8 3,9 2 Фармацевтическая композиция, имеющая противобактериальную активность, включающая соединение по п 1 в количестве, эффективном для лечения бактериальной инфекции, и фармацевтически приемлемый носитель 3 Способ лечения бактериальной инфекции, который включает введение субъекту, нуждающемуся в лечении, противобактериального количества соединения по п 1 4 Способ получения соединения по п 1, который включает нагревание метансульфонатной соли 7([1а,5а,6а]-6-амино-3-азабицикло[3 1 0]гекс-3-ил)6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты или ее производного моногидрата в присутствии спирта или его смеси с апротонным растворителем Изобретение относится к новой форме безводной соли метансульфоновой кислоты и 7([1а,5а,6а]-6-амино-3-азабицикло[3 1 0]гекс-3-ил)6-фторо-1-(2,4-дифторофенил)-1,4-дигидро-4оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, к способу использования указанного соединения при лечении бактериальной инфекции у млекопитающих, особенно людей, и к фармацевтическим композициям, полезным для него В патенте США № 5229396, который приводится здесь для сведения, раскрывается метансульфонатная соль 7-([1а,5а,6а]-6-амино-3азабицикло[3 1 0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8нафтиридин-3-карбоновой кислоты (те соль ука занной 3-карбоновой кислоты и метансульфоновой кислоты) формулы О 00 в которой У представляет о,п-дифторфенил и R2 представляет 44718 имеющая противобактериальную активность Сущность изобретения Данное изобретение относится к новой кристаллической форме безводной м етан сул ьфонатной соли 7-([1 а,5а,6а]-6-амино-3азабицикло[3 1 0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8нафтиридин-3-карбоновой кислоты, которая обладает ценными и неочевидными свойствами Поскольку ангидрат является практически гидрофобно стабильным, проблемы изготовления готовых препаративных форм активного ингредиента во время операций таблетирования или капсулирования облегчаются Подробное описание изобретения Метан сул ьфонатная соль 7-([1а,5а,6а]-6амино-3-азабицикло[3 1 0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8нафтиридин-3-карбоновой кислоты, раскрытая в патенте США № 5 229 396 и характеризуемая основными пиками в следующей порошковой рентгенограмме Пик№ 2 3 4 5 6 7 8 Таблица 9 10 5,0 9,813,014,819,720,922,023,028,129,3 Си d 1 paC '17,99,8 6,8 6,0 4,5 4,2 4,0 3,9 3,2 3,0 СТОЯ НИЄ является по существу гигроскопичной и может поглощать воду из атмосферы, образуя моногидрат Моногидрат характеризуется основными пиками в следующей порошковой рентгенограмме Таблица 6 7 20(°)Си 4,7 9,412,413,1 13,614,217,017,9 d расстояние 18,79,4 7,1 6,7 6,5 6,3 5,2 5,0 Пик № 1 2 3 Таблица Пик № 20 (°) Си d расстояние 9 10 11 12 12 14 15 18,7 21,0 22,0 24,2 24,2 26,6 27,2 4,7 4,2 4,0 3,7 3,7 3,5 3,3 Новая кристаллическая форма Метан сул ьфонатная соль 7-([1а,5а,6а]-6амино-3-азабицикло[3 1 0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8нафтиридин-3-карбоновой кислоты (называемая здесь "ангидрат" гидрофобно стабильна и характеризуется основными пиками в следующей порошковой рентгенограмме Таблица Пик № 3 4 6 7 1 20(°)Си 4,7 7,7 9,113,615,018,218,6 22,8 d расстояние 19,511,59,7 6,5 5,9 4,9 4,8 3,9 Ангидрат можно получить путем нагревания метансульфонатной соли 7-([1а,5а,6а]-6-амино-3азабицикло[3 1 0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8нафтиридин-3-карбоновой кислоты или ее производного моногидрата в органическом растворителе или смеси его с апротонным сорастворителем, таком как изопропанол, диметилсульфоксид, нпропанол, тетрагидрофуран или н-бутанол, предпочтительно н-бутанол или тетрагидрофуран/нбутанол, до температуры дефлегмации или до температуры примерно между 70°С и 90°С, предпочтительно около 85°С В зависимости от температуры реакции и других условий, время реакции обычно варьирует примерно от 1 до 20 часов, предпочтительно примерно от 2 до 16 часов Образовавшуюся суспензию кристаллов охлаждают до температуры примерно между 20°С и 30°С, предпочтительно около 25°С, в течение периода времени примерно между 2 и 24 часами, предпочтительно примерно от 2 до 12 часов Кристаллический продукт затем отфильтровывают от маточного раствора и сушат под вакуумом до тех пор, пока растворитель не будет удален Ангидрат можно назначать для приема в качестве противобактериального средства, как описано з вышеупомянутом Пат США № 5229396 Субъекту он может назначаться один, но обычно ангидрат вводят в смеси с фармацевтическим носителем, выбранным с учетом предполагаемого способа введения и общепринятой фармацевтической практики Например, он может назначаться для приема орально или в форме таблеток, содержащих такие наполнители, как крахмал или лактоза, или в капсулах, либо один, либо в смеси с наполнителями, или в форме эликсиров или суспензий, содержащих ароматизирующее средство или красители В случае животных, его преимущественно включают в корм животного Изобретение также охватывает фармацевтические композиции, включающие противобактериально эффективное количество ангидрата вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем Ангидрат можно вводить людям для лечения бактериальных заболеваний либо оральным, либо парентеральным путями, и он может назначаться орально при уровнях доз примерно от 0,1 до 500мг/кг/день, предпочтительно 0,5 - 50мг/кг/день, вводимых в виде однократной дозы или вплоть до 3 раздельных доз При внутримышечном или внутривенном введении, доза составляет около 0,1 - 200мг/кг/день, преимущественно 0,5 50мг/кг/день При внутримышечном введении доза может быть однократной или вплоть до 3 дробных доз, внутривенное введение может представлять собой продолжительное капельное внутривенное вливание Специалистам в данной области известно, что возможны вариации в зависимости от веса и состояния субъекта, подлежащего лечению, и выбранного конкретного способа введения Противобактериальная активность ангидрата демонстрируется испытанием по Steer's репликаторной методике, которое является стандартным in vitro методом испытания на противобактериаль 44718 ную аісгивность, описанным В Steers et al , AntibiТаблица otics and Chemotherapy, 9, 307 (1959) Пик№ 1 2 3 4 5 6 7 Гидратационные свойства определялись гра20 4,7 9 , 4 1 2 , 4 13,1 1 3 , 6 14,2 17,0 1 7 , 9 витаметрически в некотором диапазоне относиСи тельных влажностей, с использованием системы d pacVT1 микробаланса для исследования, сорбции стоя- 18,7 9,4 7,1 6,7 6,5 6,3 5,2 5,0 влаги (Model MB 3000 W) НИЄ Препаративный пример А Метан сул ьфонатная соль 7-([1а,5а,6а]-6Таблица амино-3-азабицикло[3 1 0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4Пик № 9 10 11 12 12 14 15 дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,820 (°) Си 18,7 21,0 22,0 24,2 24,2 26,6 27,2 нафтиридин-З-карбоновой кислоты d рас4,7 4,2 4,0 3,7 3,7 3,5 3,3 Этиловый эфир 7-([1а,5а,6а]-6-третстояние бутилоксикарбониламино-3-азабицикло[3 1 0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4Пример 1 дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой киМетан сул ьфонатная соль 7-([1а,5а,6а]-6слоты (25г) и метансульфоновую кислоту (11 г) амино-3-азабицикло[3 1 0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4добавляют к смеси воды (250мл) и тетрагидрофудифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8рана (250мл) Полученную суспензию нагревают нафтиридин-З-карбоновой кислоты, безводная до температуры дефлегмации (около 66°С) и выМетансульфонатную соль 7-([1а,5а,6а]-6держивают при этой температуре в течение 20 амино-3-азабицикло[3 1 0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4часов, по истечении которых получается прозрачдифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8ный раствор Раствор охлаждают до 35 - 40°С и нафтиридин-З-карбоновой кислоты или ее моноконцентрируют при пониженном давлении до пригидрат (20г) перемешивают с изопропанолом близительно половины его первоначального объ(220мл) Суспензию кристаллов кипятят с обратема Полученную суспензию кристаллов медленно ным холодильником в течение 16 часов или до тех охлаждают до комнатной температуры (около пор, пока исследование под микроскопом не пока20°С) и затем еще перемешивают при 10°С в тежет, что кристаллическая форма изменилась на чение 2 часов Кристаллический продукт, метангексагональную форму Суспензию кристаллов сул ьфонатная соль 7-([1а,5а,6а]-6-амино-3охлаждают до 20 - 25°С и перемешивают при этой азабицикло[3 1 0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4температуре в течение около 1 часа Кристаллидифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8ческий продукт отфильтровывают от маточного нафтиридин-3-карбоновой кислоты, отделяется раствора, промывают изопропанолом (около фильтрацией и промывается смесью тетрагидро50мл) и сушат в вакууме при 40°С до тех пор, пока фурана (12,5мл) и воды (12,5мл) Кристаллы сувесь растворитель не будет удален Выход 98% шат под вакуумом при 30 - 35°С до тех пор, пока Продукт представляет собой новую полиостаточное содержание воды в кристаллах не буморфную форму метансульфонатной соли 7дет ниже 0,2% Выход 21,2г, 90% Кристаллы ме([1а,5а,6а]-6-амино-3-азабицикло[3 1 0]гекс-3-ил)тансульфонатной соли 7-([1а,5а,6а]-6-амино-36-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксоазабицикло[3 1 0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,41,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, безводдифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8ную, характеризуемую основными пиками в сленафтиридин-3-карбоновой кислоты характеризудующей порошковой рентгенограмме ются основными пиками в следующей порошковой рентгенограмме Пример 2 Метан сул ьфонатная соль 7-([1а,5а,6а]-6амино-3-азабицикло[3 1 0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4Таблица дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8Пик нафтиридин-З-карбоновой кислоты, безводная 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 № Метансульфонатную соль 7-([1а,5а,6а]-620 амино-3-азабицикло[3 1 0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4Си 5,0 9,813,014,819,720,922,023,028,1 29,3 дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8d pacнафтиридин-З-карбоновой кислоты или ее моностоя 17,99,0 6,8 6,0 4,5 4,2 4,0 3,9 3,2 3,0 гидрат (7г) растворяют в диметилсульфоксиде, НИЄ (ДМСО, 21мл) при нагревании до 80 - 85°С до полного растворения, к раствору по каплям добавляют изопропанол (150мл), чтобы вызвать Кристаллы метансульфонатной соли 7кристаллизацию Суспензию кристаллов выдер([1а,5а,6а]-6-амино-3-азабицикло[3 1 0]гекс-3-ил)живают при температуре дефлегмации около 85°С 6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксов течение 2 - 1 6 часов или до тех пор, пока иссле1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты могут подование под микроскопом не покажет, что криглощать воду из атмосферы и образовывать мосталлическая форма изменилась на гексагональногидрат Моногидрат характеризуется основными ную форму Полученную суспензию кристаллов пиками в следующей порошковой рентгенограмме охлаждают до 20 - 25°С Кристаллический продукт отфильтровывают от маточного раствора, промывают изопропанолом (около 50мл) и сушат под вакуумом при 50°С до полного удаления всех растворителей Выход 77% 44718 8 Продую" является тем же самым, что в примеПродукт является тем же самым, что в примере 1 ре 1 Пример 3 Пример 5 Метан сул ьфонатная соль 7-([1а,5а,6а]-6Метан сул ьфонатная соль 7-([1а,5а,6а]-6амино-3-азабицикло[3 1 0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4амино-3-азабицикло[3 1 0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8нафтиридин-3-карбоновой кислоты, безводная нафтиридин-3-карбоновой кислоты, безводная Метансульфонатную соль 7-([1а,5а,6а]-6Метансульфонатную соль 7-([1а,5а,6а]-6амино-3-азабицикло[3 1 0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4амино-3-азабицикло[3 1 0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8нафтиридин-3-карбоновой кислоты или ее мононафтиридин-3-карбоновой кислоты или ее моногидрат (55,6г) растворяют в диметилсульфоксиде, гидрат (70г) перемешивают со смесью тетрагид(ДМСО, 159мл) при нагревании до 80 - 85°С до тех рофурана (175мл) и н-бутанола (525мл) Суспенпор, пока не образуется раствор Раствор охлажзию кристаллов нагревают в течение 16 часов или дают до 20 - 25°С и перемешивают в течение 2 до тех пор, пока исследование под микроскопом, часов до образования суспензии кристаллов К не покажет, что кристаллическая форма изменираствору при около 25°С добавляют по каплям лась на гексагональную форму Суспензию кридихлорметан (1200мл) чтобы вызвать полную кристаллов охлаждают до 20 - 25°С на протяжении сталлизацию Суспензию кристаллов выдерживаночи Кристаллический продукт отфильтровывают ют при комнатной температуре на протяжении от маточного раствора, промывают смесью тетраночи или до тех пор, пока исследование под микгидрофурана (25мл) и н-бутанола (75мл) и сушат в роскопом не покажет, что кристаллическая форма вакууме при 80°С до удаления растворителя Выизменилась на гексагональную форму Кристалход 95% лический продукт отфильтровывают от маточного Продукт является тем же самым, что в примераствора, промывают дихлорметаном (3 х 119мл) ре 1 и сушат под вакуумом при 50°С до удаления всего Пример 6 растворителя Выход 91% Метан сул ьфонатная соль 7-([1а,5а,6а]-6Продукт является тем же самым, что в примеамино-3-азабицикло[3 1 0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4ре 1 дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8нафтиридин-3-карбоновой кислоты, безводная Пример 4 Метан сул ьфонатная соль 7-([1а,5а,6а]-6Метансульфонатную соль 7-([1а,5а,6а]-6амино-3-азабицикло[3 1 0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4амино-3-азабицикло[3 1 0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8нафтиридин-3-карбоновой кислоты, безводная нафтиридин-3-карбоновой кислоты или ее моногидрат (5г) перемешивают с н-бутанолом, содерМетансульфонатную соль 7-([1а,5а,6а]-6жащим вплоть до 1% воды (220мл) Суспензию амино-3-азабицикло[3 1 0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4кристаллов нагревают до температуры дефлегмадифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8ции в течение 5 часов или до тех пор, пока иссленафтиридин-3-карбоновой кислоты или ее монодование под микроскопом не покажет, что кригидрат (1г) перемешивают с н-пропанолом (44мл) сталлическая форма изменилась на Суспензию кристаллов кипятят с обратным хологексагональную форму Суспензию кристаллов дильником в течение 3 часов или до тех пор, пока охлаждают до 20 - 25°С и перемешивают на происследование под микроскопом не покажет, что тяжении ночи Кристаллический продукт отфильткристаллическая форма изменилась на гексагоровывают от маточного раствора, промывают ннальную форму Суспензию кристаллов охлаждабутанолом (около 20мл) и сушат под вакуумом при ют при 20 - 25°С и перемешивают на протяжении 50 - 55°С до удаления всего растворителя Выход ночи Кристаллический продукт отфильтровывают 92% от маточного раствора, промывают н-пропанолом (около 10мл) и сушат под вакуумом при 50 - 55°С Продукт является таким же, как в примере 1 до удаления всего растворителя Выход 68% ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90