Спосіб контрацепції з застосуванням комбінованого орального контрацептиву ліндинет-20 у жінок, хворих на цукровий діабет

Реферат: Спосіб контрацепції з застосуванням комбінованого орального контрацептиву Ліндинет-20 у жінок, хворих на цукровий діабет включає призначення прийому комбінованого орального контрацептиву 28 денними циклами. Як комбінований оральний контрацептив використовують мікродозований монофазний препарат Ліндинет-20 у поєднанні з комплексною терапією прикриття, що включає призначення прийому препаратів гепатопротекторної, ангіопротекторної, нейропротекторної; антиоксидантної з імунокорекцією дій. UA 73263 U (12) UA 73263 U UA 73263 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до медицини, зокрема до акушерства та гінекології, і може бути використана для проведення контрацепції та планування вагітності у жінок, хворих на цукровий діабет (ЦД). За даними численних звітів Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ), у структурі хронічних хвороб ЦД займає стабільне третє місце після серцево-судинних і онкологічних захворювань. Розповсюдженість ЦД збільшується у всіх промислово-розвинених країнах світу. Збільшення чисельності хворих на ЦД в даний час перевищує темп зростання населення планети [1]. За даними епідеміологічного звіту експертів ВООЗ, число таких хворих буде подвоюватися кожні 15 років. В даний час хворих на ЦД налічується більше 150 млн., з них 80 млн. - це жінки репродуктивного віку, і у 50 % з них ЦД має прихований перебіг і ще не діагностований (дані Американської асоціації з вивчення діабету, 2001). В даний час в Україні тільки у 2010 році було офіційно зареєстровано 1 млн. 50 тис. хворих на ЦД, приблизно така ж кількість людей мають приховану форму ЦД, але не знають про наявність у себе цього захворювання. Згідно з результатами широкомасштабних спостережних досліджень Міжнародною діабетологічною федерацією (IDF) було встановлено, що вагітність, яка протікає на тлі ЦД, пов'язана з розвитком різних побічних патологічних явищ з підвищеним ризиком для життя і здоров'я як плоду та новонародженого, так і для матері. Тому запланована вагітність у жінок, хворих на ЦД - запорука народження здорової дитини. ЦД давно став медико-соціальною проблемою, оскільки призводить до порушення репродуктивного здоров'я, ранньої інвалідності та смертності. Висока смертність у жінок з ЦД це результат їх основного захворювання і пов'язаних з ним ускладнень. До застосування інсуліну вважали, що вагітність у жінок з ЦД може виникнути тільки в 5 % випадків, а рівень материнської та перинатальної смертності досягав 30 % і 60 % відповідно. Сучасні досягнення в області діагностики і профілактики ЦД дозволили максимально віддалити появу і прогресування судинних ускладнень і, тим самим, збільшити тривалість репродуктивного періоду у даної категорії жінок. У жінок, хворих на ЦД, при незапланованій вагітності високий відсоток ускладнень вагітності та пологів: багатоводдя, прееклампсія, передчасні пологи, травми родових шляхів, великий плід, мертвонародження та ін. Підбір та призначення контрацепції жінкам з ЦД - це нелегка задача. З одного боку, їм необхідна ефективна контрацепція, тому що використання неефективної може привести до виникнення незапланованої вагітності та її наслідків, з іншого - є небезпека збільшення ризику виникнення різних ускладнень, викликаних контрацепцією, таких як запальні захворювання органів малого тазу при використанні внутрішньоматкового засобу, метаболічні і судинні ускладнення при використанні гормональної контрацепції, прояви станів, пов'язаних з анестезією і хронічним пошкодженням тканин при тривало існуючому діабеті, післяопераційна гіперагрегація і підвищення ризику тромбоемболічних ускладнень, особливо у пацієнток з ретинопатією, нефропатією, невропатією, атеросклерозом, ішемічна хвороба серця та іншими серцево-судинними ускладненнями. Хоча дослідження, присвячені цьому питанню, нечисленні і суперечливі, як не парадоксально, вагітність для таких жінок представляє набагато більший ризик, ніж контрацепція. Оцінюючи стан репродуктивного здоров'я пацієнток хворих на ЦД, необхідно пам'ятати, що для даного контингенту характерна висока частота ускладнень після аборту, рак яєчників і молочної залози, невиношування вагітності (гіпотрофія плода, гестози та ін.), а також ускладнення під час пологів і в післяпологовому періоді. У зв'язку з цим дані пацієнтки потребують ретельного підбору методів контрацепції з урахуванням можливих показань і протипоказань. Традиційні методи контрацепції характеризуються низькою ефективністю і включають в себе біологічні (ритмічний метод), бар'єрні, хімічні (сперміциди) методи, а також перерваний статевий акт. До сучасних високоефективних методів контрацепції належать: гормональні, внутрішньоматкові, добровільна хірургічна стерилізація. Тим не менш, частота використання високоефективних методів контрацепції у даної категорії пацієнток залишається досить низькою [1, 3]. При виборі методу контрацепції у жінок хворих на ЦД, крім надійної профілактики незапланованої вагітності, постає питання і про те, як уникнути впливу використовуваних методів на вуглеводний і ліпідний обміни, систему гемостазу, серцево-судинну систему і функцію інших органів, залучених до патологічного ланцюжка обмінних порушень. Слід підкреслити, що всі зазначені ускладнення стосуються прийому препаратів з високим вмістом естрогенового і гестагенного компонентів I і II покоління. Зазначений негативний вплив на гомеостаз організму жінки не проявляється при застосуванні низькодозованих гормональних 1 UA 73263 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 контрацептивів з суттєво меншими дозами естрогенів та гестагенами III покоління в своєму складі. У процесі підбору надійного методу контрацепції у жінок, хворих на ЦД, необхідно акцентувати увагу на високоефективних методах, до яких належать комбіновані оральні контрацептиви (КОК). Вважається, що у жінок, хворих на ЦД, ризик ускладнень при призначенні гормональних контрацептивів особливо великий, оскільки спостерігаються побічні ефекти оральних контрацептивів, як гіперкоагуляція, підвищення артеріального тиску, зміни в метаболізмі ліпопротеїдів і вуглеводів, головний біль і збільшення маси тіла. Однак сама вагітність, перервана шляхом проведення аборту, в порівнянні з використанням сучасних високоефективних методів гормональної контрацепції, потенціює ризик виникнення і поглиблення метаболічних порушень у даної категорії хворих. Слід зазначити, що негативне ставлення до використання КОК у жінок, хворих на ЦД, було обумовлено, в першу чергу даними літератури, що аналізують ускладнення при застосуванні високодозованих контрацептивів (доза етинілестрадіолу - ЕЕ> 35 мкг), які викликали збільшення маси тіла у ряду жінок і в даний час не рекомендуються для контрацепції [1, 2]. В основу корисної моделі поставлена задача створення високоефективного способу контрацепції з застосуванням комбінованого орального контрацептиву у жінок, хворих на ЦД, що дозволить забезпечити надійну контрацепцію, зменшити побічні ефекти на обміннометаболічний гомеостаз організму жінки. Поставлена задача вирішується тим, що в способі контрацепції з застосуванням комбінованого орального контрацептиву Ліндинет-20 у жінок, хворих на ЦД, , який включає призначення прийому комбінованого орального контрацептиву 28-денними циклами, згідно з корисною моделлю, як комбінований оральний контрацептив використовують мікродозований монофазний препарат Ліндинет-20 у поєднанні з комплексною терапією прикриття, що включає призначення прийому препаратів гепатопротекторної, ангіопротекторної, нейропротекторної, антиоксидантної з імунокорекцією дій, як препарати гепатопротекторної дії призначають адеметіонін по 800-1600 мг на добу протягом першого та сьомого циклів та альфа-ліпоєвую кислоту по 600 мг на добу протягом другого та восьмого циклів, як препарат ангіопротекторної дії призначають актовегін по 600-1200 мг на добу протягом другого, третього, сьомого та восьмого циклів, як препарат нейропротекторної дії призначають бенфотіамін по 100-200 мг на добу протягом третього та дев'ятого циклів, як препарат антиоксидантної дії призначають альфа-токоферол 200 мг на добу протягом четвертого та десятого циклів. Використання корисної моделі дозволяє отримати наступний результат: за рахунок комплексного застосування мікродозованого монофазного препарату Ліндинет-20 у поєднанні з терапією прикриття, забезпечити надійну контрацепцію з можливістю планування вагітності у хворих на ЦД і зменшення побічних ефектів на обмінно-метаболічний гомеостаз організму жінки. Адеметіонін - гепатопротекторний, антихолестатичний, детоксикуючий, антиоксидантний, антидепресивний, нейропротекторний засіб. Поповнює дефіцит адеметіоніну і стимулює його вироблення, забезпечує механізми клітинної детоксикації. Опосередковано стимулює процеси регенерації та проліферації клітин (гепатоцитів). Захищає мембрани клітин печінки від токсичної дії жовчних кислот при внутрішньопечінковому холестазі. Альфа-ліпоєва кислота (тіоктова кислота) - природна біологічно активна субстанція, що нормалізує порушений обмін речовин: бере участь у регулюванні ліпідного та вуглеводного обміну, впливає на обмін холестерину, покращує функції печінки, захищає її від дії пошкоджуючих факторів, має гепатопротекторну і дезінтоксикаційну дію, покращує трофіку нейронів. Бенфотіамін - жиророзчинний аналог тіаміну, вітамінний препарат, який регулює метаболічні процеси, поповнює дефіцит вітаміну В1, бере участь у вуглеводному обміні (як кофермент), сприяє нормалізації функцій нервової системи. Актовегін (депротеінізований дериват крові телят) - потужний антигіпоксант; активує метаболізм глюкози та кисню. На молекулярному рівні актовегін викликає збільшення утилізації і споживання кисню (підвищує стійкість до гіпоксії), підвищує енергетичний метаболізм і споживання глюкози. Сумарний ефект всіх цих процесів полягає в посиленні енергетичного стану клітини, особливо в умовах недостатності. Альфа-токоферол (альфа-токоферолу ацетат, вітамін Е) - є найважливішим вітаміном і антиоксидантом, захищає клітинні структури від руйнування вільними радикалами; благотворно впливає на роботу статевих залоз, відновлює дітородні функції ("вітамін розмноження"); бере участь у розвитку плаценти, сприяє розвитку плоду під час вагітності та новонародженої дитини; бере участь у формуванні колагенових та еластичних волокон міжклітинної речовини, покращує 2 UA 73263 U 5 10 15 20 25 стан шкіри; перешкоджає підвищеній проникності і ламкості капілярів, запобігає підвищеній згортуваності крові, перешкоджає тромбоутворенню, сприятливо впливає на периферичний кровообіг; покращує функції імунної системи організму, підтримує імунітет; підвищує витривалість при фізичних навантаженнях, запобігає розвитку м'язової слабкості і втоми; підтримує здоров'я в період вагітності та в клімактеричний період у жінок; володіє антиканцерогенним ефектом тощо. Заявлений спосіб здійснюють таким чином. Проводять обстеження загального стану органів та систем пацієнтки. За умов відсутності підвищеної чутливості до компонентів препарату (гестодену та етинілестрадіолу) та захворювань, що супроводжуються вираженими порушеннями функції печінки, пухлин печінки (у т.ч. в анамнезі), тромбозів і тромбоемболії (в т.ч. в анамнезі), інфаркту міокарда (в т.ч. в анамнезі), важкої серцевої недостатності, цереброваскулярних порушень (у т.ч. в анамнезі); станів, що передують тромбозу (в т.ч. транзиторні ішемічні атаки, стенокардія), коагулопатій, серповидно-клітинної анемії, естрогензалежних пухлин, некомпенсованого цукрового діабету, ускладненого мікроангіопатіями, маткових кровотеч неясної етіології, ідіопатичної жовтяниці і свербежу під час вагітності, наявності в анамнезі герпесу, отосклерозу з погіршенням стану під час попередньої вагітності, вагітності призначають мікродозований монофазний комбінований оральний контрацептив Ліндинет-20 на 1 цикл. Наприкінці першого циклу прийому Ліндинет-20 проводять обстеження пацієнтки: біохімія крові з ліпідограмою, когуалограма, ЕКГ, ультразвукова доплерографія глибоких вен нижніх кінцівок та магістральних судин голови та шиї, ультразвукова діагностика позаорбітального простору. За відсутності клініко-лабораторних ознак формування тяжких макро- і мікроангіопатичних ускладнень призначають Ліндинет-20 на наступні 2 цикли. Наприкінці цього терміну проводять клінічне лабораторно-інструментальне обстеження з порівнянням показників у динаміці. Призначають Ліндинет-20 у поєднанні з терапією прикриття, що включає прийом препаратів за схемою, наведеною у Табл. 1. Таблиця 1 Схема призначення Ліндинет-20 у поєднанні з терапією прикриття у жінок, хворих на ЦД Терміни, цикли (28 днів) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Назва препарату Ліндинет-20 Гепатопротектор адеметіонін по 800-1600 мг на добу (напр. Гептрал ®) Гепатопротектор альфа-ліпоєва кислота по 600 мг на добу (напр. Берлітіон ® 300 ОД) Ангіопротектор актовегін по 600-1200 мг на добу (напр. Актовегін форте драже) Нейропротектор бенфотіамін по 100-200 мг на добу (напр. Бенфотіамін, Бенфогамма) Антиоксидант альфа-токоферол 200 мг на добу (напр. АльфаТокоферолу ацетат; Вітамін Е) 1-21 1-21 1-21 1-21 1-21 1-21 1-21 1-21 1-21 1-21 1-21 1-21 день день день день день день день день день день день день + + + + + + + + + + + + + 3 UA 73263 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Спосіб пройшов апробацію у Державній науковій установі "Науково-практичний центр профілактичної та клінічної медицини" Державного управління справами і на базі Центру ендокринної хірургії та трансплантації ендокринних органів та тканин МОЗ України. Під час проведення дослідження вивчалися незалежні прогностичні фактори розвитку серцево-судинних захворювань (показники гормонально-метаболічного і гемостазіологічного гомеостазу) у найближчий період прийому монофазного КОК - Ліндинет 20 (75 мкг гестодену + 20 мкг етинілестрадіолу [ЕЕ]) у жінок з ожирінням та надлишковою масою тіла і можливість системної медикаментозної корекції метаболізму, вплив на динаміку маркерів метаболічного синдрому та ефективність запропонованого способу. У дослідженні брали участь добровольці - 90 жінок. В першу, основну, групу увійшли 30 жінок, які перебувають на диспансерному обліку у дільничного ендокринолога з приводу діагностованого ЦД I-го і II-го типів і застосовують для контрацепції Ліндинет-20 (75 мкг гестодену і 20 мкг етинілестрадіолу) з терапією прикриття. Другу групу порівняння склали 30 пацієнток з ЦД, які не застосовують КОК, які також спостерігаються у дільничного ендокринолога. До третьої, контрольної, групи були включені 30 практично здорових жінок, що використовують для контрацепції Ліндинет-20 (75 мкг гестодену і 20 мкг етинілестрадіолу). Усі учасниці не отримували будь-яких гормональних препаратів або КОК до початку дослідження. Під час дослідження проводили клінічні обстеження пацієнтів, оцінювали динаміку незалежних прогностичних факторів розвитку серцево-судинних захворювань (маркери метаболічного синдрому): антропометричні параметри (маси тіла; індексу маси тіла (ІМТ), співвідношення діаметра талії (ДТ) та стегон (ДБ); результати клінічного аналізу крові і коагулограми (гематокрит, активований частковий тромбопластичний час (АЧТЧ), протромбіновий індекс, тромбіновий час, антитромбін ІІІ, фібриноген, тромбоцити, швидкість агрегації тромбоцитів); параметри вуглеводного та жирового обміну (глюкоза натщесерце та через 2 години після їжі, концентрація інсуліну та С-пептиду в сироватці крові, загальний холестерин (ЗХС), холестерин ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ), холестерин ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ), тригліцеридів (ТГ)); гормональний статус (вміст гормонів: гіпофізу лютеїнізуючого (ЛГ) та фолікулостимулюючого (ФСГ) гормонів, пролактину, тиреотропного гормону (ТТГ); яєчників естрадіолу, прогестерону; наднирників - кортизолу, тестостерону, дегідроепіандростеронсульфату (ДГЕА-С); індексу вільних андрогенів (ІВА) та вільних естрогенів (ІВЕ). Клінічні обстеження пацієнток проводили в динаміці на 1-му, 3-му, 6-му та 12-му циклі. Вміст гормонів в сироватці крові визначали радіоімунологічним методом з використанням стандартних наборів реактивів фірм: "Immunotech" (Чехія) - визначення ЛГ, ФСГ, пролактину, ТТГ, Дегідроепіандростерон сульфату (ДЕА-С), С-пептиду; ДП "ХОП ІБОХ" (Білорусь) визначення тестостерону, естрадіолу, кортизолу, інсуліну; "BCM Diagnostics" (США) визначення глобуліну, що зв'язує статеві стероїди (ПССГ). Індекси вільних андрогенів (САІ) і вільних естрогенів (СЕІ) розраховували як відношення рівнів загального тестостерону або естрадіолу до рівня ПССГ і висловлювали у відсотках. Усім жінкам, включеним у дослідження, спільно з флебологом, проводили ультразвукове дуплексне ангіосканування в динаміці з метою виявлення органічної або функціональної патології вен нижніх кінцівок на сканерах ALOKA3500, 5500 (Японія) з використанням мультичастотних електронних датчиків конвексного та лінійного типів частотою від 3,5 до 12МГц. Виявляли наявність і протяжність тромботичного ураження венозної системи, стан клапанного апарату вен, протяжність патологічного течії крові, ступінь і локалізацію варикозної трансформації поверхневих венозних судин. Під час первинного огляду оцінювали наявність ознак хронічної венозної недостатності (ХВН) пацієнток з супутньою важкою патологією нижніх кінцівок у вигляді артритів, лімфедеми і т.п. не включали в дослідження. Всі обстеження проводилися в динаміці до призначення КОК, а також на тлі КОК на першому, третьому і шостому місяцях прийому Ліндинет-20 (у першій фазі менструального або умовного циклу). За норму приймали нормативні показники фірм-виробників, нормативні показники стану вуглеводного обміну прийняті ВООЗ та Міжнародною діабетологічною федерацією, а також результати обстеження пацієнток контрольної групи. 4 UA 73263 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Отримані результати пацієнток першої основної групи зіставлялися з результатами пацієнток другої групи порівняння і третьої контрольної групи. Пацієнтки усіх трьох груп достовірно не відрізнялися за віком (середній вік досліджуваних був 31,9±5,4), за даними акушерсько-гінекологічного анамнезу (в першій і в другій групах одні пологи мали 71 %, двоє 20 %, аборти 9 %, в контрольній одні пологи - 67 %, двоє 24 %, аборти 9 %), спадковою схильністю до ХВН (42 % жінок в основній і в групі порівняння, в контрольній 44 % від загальної кількості), за основними характеристиками маніфестації, за тривалістю клінічного перебігу, за вираженістю клінічної симптоматики та ускладнень ЦД, а також за процентним співвідношенням в групах обстежуваних хворих з ЦД I-го і II-го типів. Пацієнтки з важким ступенем ЦД, із загостренням клінічної симптоматики судинних та неврологічних ускладнень ЦД, а також хворі з наявністю флебіту в басейні великої підшкірної вени, з вираженими конгломератам тромбованих вен і з флотуючим тромбозом, а також особи, що мають в анамнезі соматичну патологію, яка є протипоказанням до застосування КОК, згідно з клінічним протоколом "Планування сім'ї" № 905 від 27.12.06 р. МОЗ України не включалися в проведене дослідження. Дослідження проводились тільки за умови добровільної письмової згоди жінок на участь в них. У письмовій згоді на участь в науковому дослідженні детально описувалися всі передбачувані ризики для здоров'я і застосовувані методики. Цифровий матеріал був оброблений за допомогою програмного пакета статистичного аналізу STATISTICA-5, Excel Microsoft Office. При аналізі анамнестичних даних про менструальну функцію (МФ) у жінок перших двох досліджуваних груп, менструальний цикл (МЦ) до призначення КОК був по типу: регулярного у 47 %, менорагії у 20 %, альгодисменореї у 5 %, поліменореї у 15 % і олігоменореї у 6 % хворих, у вигляді ациклічних маткових кровотеч після затримки менструації від 2 до 12 місяців у 10 % пацієнток. Тривалість порушень МЦ в середньому склала 3,2±2,6 років. Вивчення характеру змін секреції гіпофізарно-яєчникових гормонів при первинному обстеженні у пацієнток першої і другої дослідних груп до призначення КОК, показало характерне відносне збільшення рівня естрадіолу, знижений вміст прогестерону, підвищену в 3,5 рази концентрацію ЛГ на тлі зниження майже в 2,5 рази рівня ФСГ при порівнянні з нормативними показниками отриманими даними контрольною групою. В обох групах, у обстежуваних, виявлено підвищений вміст у крові С-пептиду, тестостерону, ДЕА-С, кортизолу і вільних фракцій статевих стероїдів на тлі зниженого рівня ПССГ і прогестерону при порівнянні з нормативними значеннями або результатами обстеження пацієнток контрольної групи. Ступінь андрогенізації більш виражена у жінок з ЦД та ожирінням (у пацієнток основної та групи порівняння з ОТ / ОС 0,85). Спостерігається прямий кореляційний зв'язок між рівнями ТЗ і естрадіолу (r=0,72, p ≤ 0,05). Звертає на себе увагу більш високий рівень пролактину у жінок обох груп (680,2±3,9 мМО / мл) в порівнянні з жінками контролю (318,3±3,6 мМО / мл). Стан вуглеводного обміну у жінок з ЦД до і після призначення Ліндинет-20 свідчать про стан компенсації. Результати проведеного обстеження метаболічного гомеостазу організму жінок, хворих на ЦД, першої і другої груп свідчать про метаболічні порушення ліпідного обміну, які мають місце до прийому Ліндинет-20. У переважної більшості обстежених жінок першої та другої груп, порівняно з контрольною групою і нормативними показниками, рівні вмісту в сироватці крові натще тріглецірідов, загального ХЛ, ХС-ЛПНЩ, ХС-ЛПВЩ свідчили про наявність: гіперхолестеринемії, достовірного збільшення концентрації тригліцеридів - 2,8±0,5 ммоль / л і 2,5±0,3 ммоль / л і значно підвищеними при зіставленні з показниками контролю -1,7±0,3 ммоль / л (p ≤ 0,05). У всіх групах відзначений слабкий позитивний кореляційний зв'язок між рівнем тригліцеридів і ступенем абдомінального ожиріння (r від 0,23 до 0,38). Рівень загального холестерину виявився близьким у пацієнток в основній і в групі порівняння - 5,4±0,6 і 5,9±0,9 ммоль / л (p ≥ 0,05), але більш високим, ніж у контрольній групі - 3,9±0,5 ммоль / л (p ≤ 0,05). При цьому спостерігалося достовірне збільшення атерогенної фракції (ЛПНЩ) у пацієнток з ЦД першої і другої груп, особливо в осіб з ожирінням - 3,1±0,7 ммоль / л, -3,3±0,3 ммоль / л (p ≤ 0,05) на тлі істотного зниження антиатерогенної фракції (ЛПВЩ). Ці дані підтверджують виражене порушення обміну тригліцеридів і холестерину у жінок з ЦД, що є показанням до вибору препарату ГК метаболічно нейтрального. Особливості гормонального і метаболічного профілів дослідних груп представлені в Табл. 2 та Табл. 3. 60 5 UA 73263 U Таблиця 2 Показники гормонального і метаболічного гомеостазу пацієнток досліджуваних груп до призначення Ліндинет-20. Третя контрольна група n=30 22,6±0,34 0,61±0,01 4,2±0,7 3,9±0,5 318,3±3,6 1,7±0,3 198,3±26,8 372,9±42,9 97,8±13,2 0,58±0,16 0,17±0,04 152,0±22,8 З, 8±1,9 0,17±0,04 1,6±0,1 Перша основна група n=30 Показники ИМТ, кг/м² ОТ/ОБ см ЛГмМE/мл ФСГ мМE/мл Пролактин мМE/мл ТТГ мМE/мл ДЕГСмкг/100мл Кортизол нмоль/л ПССГ нмоль/л Тестостерон нмоль/л САІ % Естрадіол нмоль/л Прогестерон нмоль/л СЕІ % С-Ппептид мг/мл Глікемія ммоль/л 0 хв. (плазма, венозна кров) Глікемія ммоль/л 120 хв. (плазма, венозна кров) HbA1c % Загальний ХЛ ммоль/л ЛПНП ммоль/л ЛПВП ммоль/л Тригліцериди ммоль/л Друга група порівняння n=30 34,4±0,34 0,87±0,01 7,8±1,1 1,5±0,7 680,2±3,9 1,5±0,1 409,4±17,8 616,8±72,3 23,1±15,1 1,6±0,35 0,56±0,03 196,7±28,5 2,5±1,9 2,96±0,13 2,5±0,3 32,2±0,34 0,77±0,01 7,6±1,1 1,4±0,9 535,3±7,6 1,6±0,5 427,3±16,3 638,2±52,1 17,8±13,8 2,3±0,35 0,53±0,02 198,3±26,8 2,3±0,3 2,89±0,14 3,5±0,3 6,2±0,3 6,4±0,2 3,8±0,4 ≤5,5 8,3±0,4 8,3±0,6 6,8±0,2 ≤7,8 6,5 5,4±0,6 3,1±0,7 0,25±0,1 2,8±0,5 6,8 5,9±0,9 3,3±0,3 0,63±0,5 2,5±0,3 4,3 3,9±0,5 1,6±0,3 2,53±0,2 1,7±0,3 ≤6,5 ≤4,5 ≤2,5 ≥1,2 ≤1,7 Нормативні показники 20-26 ≤0,85 0,5-5,0 1,8-10,5 72-480 0,25-3,8 10-333 260-720 25-105 0,24-2,3 ≤3 30-200 ≤3 0,64-2,83 Таблиця 3 Показники гормонального і метаболічного гомеостазу пацієнток досліджуваних груп на тлі прийому Ліндинет-20 Показники Тривалість застосування ІМТ, кг/м² ОТ/ОБсм ЛГмМE/мл ФСГмМE/мл Пролактин МE/мл ТТГ мМE/мл ДЕГСмкг/ 100мл Кортизол нмоль/л ПССГ нмоль/л Тестостерон нмоль/л САІ % На фоні прийому Ліндинет-20 Третя контрольна група Перша основна група n=30 n=30 Друга група порівняння n=30 1 міс. 3 міс. 6 міс. 1 міс. 3 міс. 6 міс. 1 міс. 3 міс. 6 міс. 22,2±0,8 0,71±0,01 0,2±0,7 0,9±0,5 25,6±0,5 0,71±0,01 0,3±0,7 0,5±0,5 23,7±0,2 0,71±0,01 0,1±0,7 0,4±0,5 32,2±0,8 0,87±0,05 0,5±0,5 0,9±0,5 34,3±0,5 0,86±0,05 0,8±0,5 0,5±0,5 33,5±0,5 0,87±0,05 0,3±0,5 0,9±0,5 34,3,±0,7 0,77±0,01 8,4±1,5 6,1±0,9 35,7,±0,5 0,78±0,03 8,8±1,5 5,8±0,9 35,8±0,5 0,80±0,03 8,7±1,5 6,2±0,9 85,8±5,9 85,8±5,9 85,8±5,9 78,8±5,9 77,8±5,9 65,8±5,9 535,3±7,6 435,3±7,6 588,3±7,6 1,7±0,3 1,8±0,3 1,5±0,3 1,5±0,3 1,7±0,3 1,4±0,3 1,7±0,3 1,9±0,3 1,8±0,3 180,8±19, 177,8±15, 168,8±17, 260,8±17, 278,6±16, 276,3±18, 427,5±16, 434,3±16, 455,4±16, 3 3 3 3 3 3 3 3 3 272,9 352,7 277,9 343,5 322,9 352,3 688,2 675,2 655,2 ±43,9 ±42,3 ±42,5 ±32,5 ±36,5 ±34,9 ±22,1 ±26,1 ±23,1 99,8±13,2 93,8±13,2 97,8±13,2 95,8±13,2 92,8±13,2 94,8±13,2 17,5±12,8 16,8±13,8 12,8±17,8 0,58±0,16 0,38±0,14 0,78±0,12 0,88±0,16 0,64±0,14 0,55±0,15 6,3±0,33 4,3±0,33 5,3±0,33 0,15±0,04 0,13±0,04 0,17±0,04 0,19±0,04 0,13±0,04 0,18±0,04 0,66±0,03 0,58±0,03 0,56±0,03 6 UA 73263 U Продовження таблиці 3 Естрадіол 82,0±22,8 нмоль/л Прогестерон 9,3±0,4 нмоль/л СЕІ % 0,09±0,04 С-пептид 1,5±0,1 мг/мл Глікемія ммоль/л 3,8±0,4 0 хв. (плазма, венозна кров) Глікемія ммоль/л 120 хв. 6,2±0,3 (плазма, венозна кров) HbA1c % 4,3 Загальний ХЛ 3,9±0,5 ммоль/л ЛПНП 1,6±0,3 ммоль/л ЛПВП 2,33±0,5 ммоль/л Тригліцериди 1,5±0,2 ммоль/л 5 10 95,0±22,8 110,0 ±22,8 132,0 ±22,8 137,0 ±22,8 135,0 ±22,8 183,3 ±27,6 178,3 ±22,5 196,3 ±24,7 9,7±0,4 9,5±0,4 9,9±0,4 9,6±0,4 9,8±0,4 5,8±0,9 6,2±0,9 6,3±0,3 0,10±0,04 0,07±0,04 0,23±0,08 0,27±0,08 0,31±0,08 2,9±0,05 1,87±0,05 2,5±0,05 1,4±0,1 1,7±0,1 2,3±0,5 2,6±0,5 2,4±0,5 3,6±0,7 3,8±0,7 3,4±0,7 3,5±0,4 3,7±0,4 6,4±0,2 6,3±0,2 6,8±0,2 6,7±0,2 6,5±0,2 6,6±0,2 6,6±0,2 6,8±0,2 7,3±0,4 7,3±0,4 6,9±0,4 6,9±0,4 7,2±0,4 7,5±0,4 4,7 4,8 6,3 5,5 5,8 5,7 6,5 6,3 4,5±0,5 4,3±0,5 5,2±0,7 4,8±0,5 4,9±0,5 5,9±0,9 5,8±0,9 5,3±0,3 1,5±0,3 1,7±0,3 2,6±0,5 2,3±0,5 2,4±0,5 3,4±0,7 3,9±0,5 3,6±0,7 2,23±0,5 2,24±0,5 0,8±0,3 1,7±0,1 1,8±0,1 0,8±0,7 0,4±0,7 0,3±0,3 1,4±0,2 2,8±0,4 2,9±0,4 2,7±0,4 2,9±0,5 2,5±0,5 2,7±0,5 1,7±0,2 Проведені дослідження метаболічних параметрів після застосування Ліндинет-20 показали, що використання Ліндинет-20 у жінок з ЦД, не залежно від його типу, привело до більш сприятливого ліпідного профілю, ніж він був до прийому препарату. Рівень ЛПВЩ - "хороший холестерин", який істотно знижує ризик атеросклерозу і серцево-судинних захворювань, в хворих з ЦД на тлі прийому Ліндинет-20 збільшився на 5,9 % до третього місяця прийому препарату в порівнянні з початковими значеннями, нормативними показниками та рівнями ЛПВП у групи порівняння. В цілому патологічні прояви порушень метаболічного гомеостазу у жінок основної групи, що приймають Ліндинет-20 зменшилися в 2 рази в порівнянні з пацієнтками групи порівняння. Результати дослідження системи гемостазу хворих на ЦД до застосування Ліндинет-20 і після наведено в Табл. 4. Таблиця 4 Показники гемостазу пацієнток досліджуваних груп до і на тлі прийому Ліндинет-20. Параметри До початку дослідження Третя Перша Друга конт- основ- група рольна на гру- порівгрупа па няння n=30 n=30 n=30 Тривалість застосування 40,4 ±1,7 36,8 АЧТЧ, с ±1,4 Протромбінови 91,3 й індекс, % ±1,1 Тромбіновий 17,8 час, % ±1,5 Антитром 0,13 бін ІІІ, г∕л ±0,04 3,9 Фібриноген, г∕л ±0,2 Гематокрит, с На фоні прийому Ліндинет-20 Третя контрольна група n=30 Перша основ на група n=30 Друга група порівняння n=30 1 міс. 3 міс. 6 міс. 1 міс. 3 міс. 6 міс. 1 міс. 3 міс. 6 міс. 42,6 45,4 39,4 ±1,6 ±1,4 ±1,5 35,1 36,7 35,7 ±1,3 ±1,3 ±1,3 90,7 90,8 91,4 ±1,3 ±1,6 ±1,2 17,6 17,2 17,5 ±1,3 ±1,3 ±1,5 0,13 0,12±0, 1,6 ±0,02 04 ±0,4 3,6 3,9 3,7 ±0,4 ±0,6 ±0,2 34,4 ±1,2 36,5 ±1,8 92,5 ±1,2 17,6 ±1,3 2,6 ±0,4 3,6 ±0,2 44,4 ±1,7 36,3 ±1,4 92,2 ±1,3 17,8 ±1,3 1,8 ±0,4 3,6 ±0,4 36,4 ±1,3 39,2 ±1,5 93,5 ±1,4 17,4 ±1,5 3,6 ±0,4 3,9 ±0,4 38,4 ±1,6 37,2 ±1,7 92,8 ±1,3 17,2± 1,5 2,8 ±0,4 3,6 ±0,6 41,5 ±1,4 36,7 ±1,3 92,8 ±1,5 17,5 ±1,5 3,4 ±0,4 3,7 ±0,4 40,4 ±1,6 39,2 ±1,8 90,8 ±1,5 17,7 ±1,3 3,6 ±0,4 3,8 ±0,2 43,4 ±1,8 35,5 ±1,5 91,4 ±1,2 17,8± 1,5 3,8 ±0,4 3,6 ±0,2 41,4 ±1,2 36,3 ±1,7 92,3 ±1,3 17,6 ±1,5 3,7 ±0,4 3,9 ±0,4 7 UA 73263 U Продовження таблиці 4 Тромбоцити×10 9∕л Швидкість агрегації тромбоцитів, % 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 270,3 ±5,8 268,9 ±3,8 276,3 ±5,3 266,3 ±5,8 264,5 ±3,8 268,9 ±3,8 270,3 ±5,8 276,3 ±5,3 268,9 ±3,8 270,3 ±3,3 277,3 ±5,3 287,2 ±5,3 21,6 ±1,4 22,8 ±1,3 21,9 ±1,7 22,1 ±1,2 21,8 ±1,4 20,6 ±1,4 22,6 ±1,2 21,6 ±1,4 22,7 ±1,3 20,6 ±1,4 22,6 ±1,3 20,9 ±1,7 Аналіз показників системи гемостазу, отриманих від трьох досліджуваних груп, не показав істотної зміни параметрів коагуляції, що свідчить про мінімальну вираженість системних впливів Ліндинет-20 на гемостаз. За результатами сонографії органів малого тазу обстеженого контингенту хворих першої і другої групи, в ранню фолікулінову фазу менструального циклу до призначення КОК, було виявлено наявність одного або декількох персистуючих фолікулів (з діаметром в середньому 26,6±14,6 мм), а так само збільшення: розмірів матки (ПЗР-82, 04±11,46 мм), товщини ендометрію (в середньому 21,8±5,2 мм), об`єму яєчників (5,16±0,3 см ³), а так само наявності УЗ ознак у 60 % хворих гіперплазії ендометрію у вигляді кістозних змін з вогнищами підвищеної ехощільності, округлої форми і губчастої неоднорідністю різного діаметра; поліпи мали більш чітку структуру по периферії з ехонегативними включеннями в їх товщі. Середні розміри вузлів були 16,7±5,3 мм. При цьому розташування міоматозних вузлів було переважно (95 %), було субсерозним та/або інтрамуральним та/або (5 %) трансмуральним. Пацієнткам з гіперпластичними процесами ендометрію (ГПЕ) - 36 осіб першої та другої груп, перед призначенням КОК була проведена гістероскопія в плановому порядку. Патогістологічне дослідження резектованого ендометрію виявило: складну (залізистокістозну) ГПЕ - 50 %, складну (залізисто-кістозну) ГПЕ з залозистими поліпами-25 %, складну (залізисто-кістозну) ГПЕ в поєднанні з фіброзними поліпами - 6 % випадків. Атипові форми ГПЕ були не діагностовані. Клінічне спостереження виявило достовірне зменшення інтенсивності і об'єму менструальних виділень у пацієнток основної групи вже через 3 міс. використання монофазного гестогенвмісного комбінованого орального контрацептиву з низькою дозою естрогенового компонента (75 мкг гестодену + 20 мкг етинілестрадіолу-Ліндинет-20). Тривалість кров'янистих виділень склала в середньому 5, 7 днів через три місяці, а через шість місяців прийому - 3, 5 днів. Характер менструального циклу основної групи через 3 міс. використання Ліндинет-20 був по типу: регулярного - у 15 (%) осіб, поліменореї - у 8 (%), олігоменореї - у 2 (%), міжменструальних виділень - у 5 (%) пацієнток, в порівнянні з другою групою, відповідно: регулярного - у 8 (%), поліменореї - у 12 (%), олігоменореї - у 3 осіб (%), під видом міжменструальних виділень - у 7 (%) жінок. Характер менструального циклу основної групи протягом шести місяців прийому Ліндинет20 був: регулярним - у 25 %, поліменорея - у 3 %, олігоменорея - у 2 %, міжменструальні виділення не спостерігалися, в порівнянні з другою групою: регулярним - у 10 %, поліменорея - у 10 %, олігоменорея - у 7.5 %, під видом міжменструальних виділень - у 7 %. Нормалізація показників менструальної функції у пацієнток основної групи підтверджувалася УЗД органів малого тазу (ОМТ) в ранню фолікулінову фазу: товщина ендометрію після трьох місяців прийому Ліндинет-20 була в середньому 9,6±5,6 мм, після шести місяців прийому - 7,5±8,8 мм. Динамічне спостереження УЗ ОМТ протягом того ж проміжку часу у пацієнток групи порівняння не виявило статистично значимих змін і корелятивних зв'язків з гормонально-метаболічними змінами гомеостазу досліджуваних. При проведенні ультразвукового дослідження венозної системи поразки глибоких вен відзначено у 71 % пацієнток основної та у 67 % групи порівняння, у тому числі із загального числа хворих перших двох груп у 42 % був вражений підколінностегновий сегмент венозної системи, а у 20 % - здухвинностегнової. В усіх випадках тромбоз глибокий вен не носив оклюзивний характер, ознаки флотації не виявляли. У 40 хворих з ЦД, до призначення Ліндинет-20 було виявлено ознаки варикозної хвороби нижніх кінцівок: С1 (телеангіектазія і ретикулярний варикоз) - 15 %, С2 (варикозні вени) - 20 %, С3 (венозний набряк) - 5 % (відповідно до класифікації СЕАР). На тлі використання препарату Ліндинет-20 пацієнтками основної групи встановлено - в переважній більшості випадків погіршення стану венозної гемодинаміки не відбулося. Збільшення протяжності патологічного рефлюксу спостерігалося у 3-х (10 %) на третьому місяці прийому, поява відносної неспроможності клапанів глибоких вен у 25 % на третьому місяці прийому, а 5 % на шостому місяці терапії Ліндинет-20. Прогресування 8 UA 73263 U 5 10 15 20 варикозної трансформації поверхневих вен не спостерігалося у хворих на ЦД протягом усього періоду застосування Ліндинет-20. Таким чином, запропонований спосіб контрацепції з застосуванням комбінованого орального контрацептиву Ліндинет-20 (75 мкг гестодену + 20 мкг ЕЕ) разом з терапією прикриття у жінок, хворих на ЦД, дозволяє забезпечити надійну контрацепцію, зменшити побічні ефекти на обмінно-метаболічний гомеостаз організму, може ефективно застосовуватися, оскільки не чинить значного впливу на ліпідний обмін, не змінюючи тим самим масу тіла, сприяє не тільки профілактиці незапланованої вагітності, але входить в алгоритм терапії як захист від гормональних катастроф після штучного або мимовільного переривання вагітності, є зручним та ефективним, а також підвищує якість життя жінки і дає можливість самостійно вирішувати час настання вагітності. Джерела інформації: 1. Метаболические эффекты микро- и низкодозированных гормональных контрацептивов у женщин с избыточной массой тела и умеренным ожирением: диссертация … кандидата медицинских наук: 14.00.01 / Сумятина Лилиана Вячеславовна; [Место защиты: ГУЗ "Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии"]. – Москва, 2006.-108 с. 9 ил. 2. Подзолкова Н.М., Кузнецова И.В., Глазкова О.Л. Ожирение и репродуктивная функция женщины. Учебное пособие. - М., 2006.-28 с. 3. Руководство по контрацепции / Под ред. проф. В.Н.Прилепской. - М.: МЕДпресс-информ, 2006.-400 с., ил. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 25 30 35 40 1. Спосіб контрацепції з застосуванням комбінованого орального контрацептиву Ліндинет-20 у жінок, хворих на цукровий діабет, що включає призначення прийому комбінованого орального контрацептиву 28-денними циклами, який відрізняється тим, що як комбінований оральний контрацептив використовують мікродозований монофазний препарат Ліндинет-20 у поєднанні з комплексною терапією прикриття, що включає призначення прийому препаратів гепатопротекторної, ангіопротекторної, нейропротекторної, антиоксидантної з імунокорекцією дій. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як препарати гепатопротекторної дії призначають адеметіонін по 800-1600 мг на добу протягом першого та сьомого циклів та альфа-ліпоєву кислоту по 600 мг на добу протягом другого та восьмого циклів. 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як препарат ангіопротекторної дії призначають актовегін по 600-1200 мг на добу протягом другого, третього, сьомого та восьмого циклів. 4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як препарат нейропротекторної дії призначають бенфотіамін по 100-200 мг на добу протягом третього та дев'ятого циклів. 5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як препарат антиоксидантної дії призначають альфа-токоферол 200 мг на добу протягом четвертого та десятого циклів. Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 9