Похідні n-триазолілметилпіперазину, способи їх одержання, лікарський засіб та проміжна сполука

1. Сполуки загальної формули І

, I

в якій

R1 означає водень або (нижч.)алкіл, де (нижч.) означає нижчий,

R2 означає (нижч.)алкіл, ди(нижч.)алкіламіно(нижч.)алкіл, (нижч.)алкоксикарбоніл(нижч.)алкіл, необов'язково одно- або двозаміщений (нижч.)алкілом цикло(гетеро)алкіл з 5-6 атомами циклу, який містить необов'язково 1-2 подвійні зв'язки, необов'язково одно- або двозаміщений в (гетеро)фенільному кільці галогеном, (нижч.)алкілом і/або (нижч.)алкоксигрупою (гетеро)феніл(нижч.)алкіл, (нижч.)алкільний ланцюг якого необов'язково одно- або двозаміщений (нижч.)алкілом або спіро-С4-С5алкіленом, або означає необов'язково одно- або двозаміщену у фенільному кільці галогеном, (нижч.)алкілом і/або (нижч.)алкоксигрупою феніл(нижч.)алкоксигрупу і

R3 означає (нижч.)алкіл, (нижч.)алкоксикарбоніл(нижч.)алкіл або необов'язково одно- або двозаміщений (нижч.)алкілом цикло(гетеро)алкіл з 5-6 атомами циклу або

R2 і R3 обидва разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють циклічну групу формули а

 , a

в якій

А означає азот, кисень, метилен або метиліден, подвійний зв'язок якого утворюється разом із суміжним атомом вуглецю в положенні 3 групи а,

n означає ціле число від 1 до 3,

R4 означає водень, (нижч.)алкіл, (нижч.)алкокси(нижч.)алкіл, (нижч.)алкоксикарбоніл, (нижч.)алкоксикарбоніл(нижч.)алкіл, ди(нижч.)алкіламіно(нижч.)алкіл, необов'язково одно- або двозаміщений галогеном, (нижч.)алкілом і/або (нижч.)алкоксигрупою (гетеро)феніл, необов'язково одно- або двозаміщений у (гетеро)фенільному кільці галогеном, (нижч.)алкілом і/або (нижч.)алкоксигрупою (гетеро)феніл(нижч.)алкіл, (нижч.)алкільній ланцюг якого необов'язково одно- або двозаміщений (нижч.)алкілом, цикло(гетеро)алкіл з 5-6 атомами циклу або цикло(гетеро)алкіл(нижч.)алкіл, цикло(гетеро)алкільна група якого містить 5-6 атомів циклу, і

R5 означає водень, (нижч.)алкіл або (нижч.)алкокси(нижч.)алкіл або

R4 і R5 обидва разом означають зв'язану з атомом вуглецю групи а спіроетилендіоксигрупу, зв'язаний з двома суміжними атомами групи а С3-С4алкілен або анельований за допомогою двох суміжних атомів вуглецю групи а феніл або

R2 і R3 обидва разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють піролідинове кільце, двозаміщене С4алкіленом, зв'язаним відповідно через два суміжних атоми вуглецю,

а також фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі сполук формули І.

2. Сполуки загальної формули І за п. 1, де атом вуглецю С-2 піперазинового кільця, який несе 1H-індол-3-ілметильну групу, має R-конфігурацію.

3. Сполуки загальної формули І за п. 2,

в якій

R1 означає водень,

R2 означає (нижч.)алкіл, ди(нижч.)алкіламіно(нижч.)алкіл, (нижч.)алкоксикарбоніл(нижч.)алкіл, необов'язково однозаміщений (нижч.)алкілом цикло(гетеро)алкіл з 5-6 атомами циклу, необов'язково одно- або двозаміщений в гетерофенільному кільці (нижч.)алкілом або (нижч.)алкоксигрупою гетерофеніл(нижч.)алкіл або необов'язково одно- або двозаміщений в фенільному кільці (нижч.)алкілом або (нижч.)алкоксигрупою феніл-С2-С4алкіл і

R3 означає (нижч.)алкіл або (нижч.)алкоксикарбоніл(нижч.)алкіл за умови, що R2 і R3 не являють собою одночасно ізобутил, або

R2 і R3 обидва разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють циклічну групу формули а,

в якій

n означає ціле число від 1 до 3, за умови, що n означає 2 або 3, якщо R4 і R5 обидва означають водень і одночасно А являє собою метилен,

R4 означає водень, (нижч.)алкіл, (нижч.)алкокси(нижч.)алкіл, (нижч.)алкоксикарбоніл(нижч.)алкіл, ди(нижч.)алкіламіно(нижч.)алкіл, необов'язково однозаміщений (нижч.)алкілом або (нижч.)алкоксигрупою (гетеро)феніл, необов'язково однозаміщений у (гетеро)фенільному кільці галогеном, (нижч.)алкілом або (нижч.)алкоксигрупою (гетеро)феніл(нижч.)алкіл, цикло(гетеро)алкіл з 5-6 атомами циклу або, цикло(гетеро)алкіл(нижч.)алкіл, цикло(гетеро)алкільна група якого містить 5-6 атомів циклу, і

R5 означає водень, (нижч.)алкіл або (нижч.)алкокси(нижч.)алкіл, за умови, що R4 і R5 не зв'язані з одним і тим же кільцевим атомом групи а, або

R4 і R5 обидва разом означають зв'язану з атомом вуглецю групи а спіроетилендіоксигрупу або зв'язаний з двома суміжними кільцевими атомами групи а С3-С4алкілен.

4. Сполуки загальної формули І за будь-яким із попередніх пунктів, де необов'язково присутня група а являє собою заміщений замісниками R4 і R5 піролідин, при цьому R4 і R5 обидва не означають одночасно водень, або являє собою відповідно заміщений замісниками R4 і R5 2,5-дигідропірол, піперидин, піперазин, морфолін або діазепан.

5. Сполука загальної формули І за п. 4, яка являє собою (2R)-1-[3,5-біс(трифторметил)бензоїл] -2-( 1 Н-індол-3 -ілметил)-4-{[5 -(морфолінометил)-2Н-1,2,3-триазол-4-іл]метил}піперазин.

6. Сполука загальної формули І за п. 5, яка являє собою дигідрохлорид (2R)-1-[3,5-біс(трифторметил)бензоїл]-2-(1Н-індол-3-ілметил)-4-{[5-(морфолінометил)-2Н-1,2,3-триазол-4-іл]метил}піперазину.

7. Лікарський засіб, який містить у своєму складі фармакологічно ефективну кількість сполуки за п. 1 і звичайні фармацевтичні допоміжні речовини і/або носії.

8. Спосіб одержання сполук загальної формули І

, I

в якій

R1 означає водень або (нижч.)алкіл,

R2 означає (нижч.)алкіл, ди(нижч.)алкіламіно(нижч.)алкіл, (нижч.)алкоксикарбоніл(нижч.)алкіл, необов'язково одно- або двозаміщений (нижч.)алкілом цикло(гетеро)алкіл з 5-6 атомами циклу, який містить необов'язково 1-2 подвійні зв'язки, необов'язково одно- або двозаміщений в (гетеро)фенільному кільці галогеном, (нижч.)алкілом і/або (нижч.)алкоксигрупою (гетеро)феніл(нижч.)алкіл, (нижч.)алкільний ланцюг якого необов'язково одно- або двозаміщений (нижч.)алкілом або спіро-С4-С5алкіленом, або означає необов'язково одно- або двозаміщену у фенільному кільці галогеном, (нижч.)алкілом і/або (нижч.)алкоксигрупою феніл(нижч.)алкоксигрупу і

R3 означає (нижч.)алкіл, (нижч.)алкоксикарбоніл(нижч.)алкіл або необов'язково одно- або двозаміщений (нижч.)алкілом цикло(гетеро)алкіл з 5-6 атомами циклу або

R2 і R3 обидва разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють циклічну групу формули а

 , a

в якій

А означає азот, кисень, метилен або метиліден, подвійний зв'язок якого утворюється разом з суміжним атомом вуглецю в положенні 3 групи а,

n означає ціле число від 1 до 3,

R4 означає водень, (нижч.)алкіл, (нижч.)алкокси(нижч.)алкіл, (нижч.)алкоксикарбоніл, (нижч.)алкоксикарбоніл(нижч.)алкіл, ди(нижч.)алкіламіно(нижч.)алкіл, необов'язково одно- або двозаміщений галогеном, (нижч.)алкілом і/або (нижч.)алкоксигрупою (гетеро)феніл, необов'язково одно- або двозаміщений у (гетеро)фенільному кільці галогеном, (нижч.)алкілом і/або (нижч.)алкоксигрупою (гетеро)феніл(нижч.)алкіл, (нижч.)алкільній ланцюг якого необов'язково одно- або двозамішений (нижч.)алкілом, цикло(гетеро)алкіл з 5-6 атомами циклу або цикло(гетеро)алкіл(нижч.)алкіл, цикло(гетеро)алкільна група якого містить 5-6 атомів циклу, і

R5 означає водень, (нижч.)алкіл або (нижч.)алкокси(нижч.)алкіл або

R4 і R5 обидва разом означають зв'язану з атомом вуглецю групи а спіроетилендіоксигрупу, зв'язаний з двома суміжними атомами групи а С3-С4алкілен або анельований за допомогою двох суміжних атомів вуглецю групи а феніл або

R2 і R3 обидва разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють піролідинове кільце, двозаміщене С4алкіленом, зв'язаним відповідно через два суміжних атоми вуглецю,

а також їхні фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі, який відрізняється тим, що

сполуку загальної формули II

, II

де R1 має зазначені вище значення, вводять у взаємодію зі сполукою загальної формули III

 , III

де R2 і R3 мають зазначені вище значення та де присутні реакційноздатні групи блоковано відповідними захисними групами,

і потім, при необхідності, захисні групи відщеплюють, після чого одержану сполуку формули І у разі потреби переводять в її кислотно-адитивну сіль або кислотно-адитивну сіль переводять у вільну сполуку формули І.

9. Спосіб одержання сполук загальної формули І

 , I

в якій R1 означає водень або (нижч.)алкіл,

R2 означає (нижч.)алкіл, ди(нижч.)алкіламіно(нижч.)алкіл, (нижч.)алкоксикарбоніл(нижч.)алкіл, необов'язково одно- або двозаміщений (нижч.)алкілом цикло(гетеро)алкіл з 5-6 атомами циклу, який містить необов'язково 1-2 подвійні зв'язки, необов'язково одно- або двозаміщений в (гетеро)фенільному кільці галогеном, (нижч.)алкілом і/або (нижч.)алкоксигрупою (гетеро)феніл(нижч.)алкіл, (нижч.)алкільний ланцюг якого необов'язково одно- або двозаміщений (нижч.)алкілом або спіро-С4-С5алкіленом, або означає необов'язково одно- або двозаміщену у фенільному кільці галогеном, (нижч.)алкілом і/або (нижч.)алкоксигрупою феніл(нижч.)алкоксигрупу і

R3 означає (нижч.)алкіл, (нижч.)алкоксикарбоніл(нижч.)алкіл або необов'язково одно- або двозаміщений (нижч.)алкілом цикло(гетеро)алкіл з 5-6 атомами циклу або

R4 і R5 обидва разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють циклічну групу формули а

 , a

в якій

А означає азот, кисень, метилен або метиліден, подвійний зв'язок якого утворюється разом з суміжним атомом вуглецю в положенні 3 групи а,

n означає ціле число від 1 до 3,

R4 означає водень, (нижч.)алкіл, (нижч.)алкокси(нижч.)алкіл, (нижч.)алкоксикарбоніл, (нижч.)алкоксикарбоніл(нижч.)алкіл, ди(нижч.)алкіл-аміно(нижч.)алкіл, необов'язково одно- або двозаміщений галогеном, (нижч.)алкілом і/або (нижч.)алкоксигрупою (гетеро)феніл, необов'язково одно- або двозаміщений у (гетеро)фенільному кільці галогеном, (нижч.)алкілом і/або (нижч.)алкоксигрупою (гетеро)феніл(нижч.)алкіл, (нижч.)алкільній ланцюг якого необов'язково одно- або двозаміщений (нижч.)алкілом, цикло(гетеро)алкіл з 5-6 атомами циклу або цикло(гетеро)алкіл(нижч.)алкіл, цикло(гетеро)алкільна група якого містить 5-6 атомів циклу, і

R5 означає водень, (нижч.)алкіл або (нижч.)алкокси(нижч.)алкіл або

R4 і R5 обидва разом означають зв'язану з атомом вуглецю групи а спіроетилендіоксигрупу, зв'язаний з двома суміжними атомами групи а С3-С4алкілен або анельований за допомогою двох суміжних атомів вуглецю групи а феніл або

R2 i R3 обидва разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють піролідинове кільце, двозаміщене С4алкіленом, зв'язаним відповідно через два суміжних атоми вуглецю,

а також їхні фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі, який відрізняється тим, що

сполуку загальної формули IV

, IV

де R1 має зазначені вище значення, вводять у взаємодію зі сполукою загальної формули V

 , V

де R2 і R3 мають зазначені вище значення і де присутні реакційноздатні групи блоковано відповідними захисними групами,

і потім, при необхідності, захисні групи відщеплюють, після чого одержану сполуку формули І у разі потреби переводять в її кислотно-адитивну сіль або кислотно-адитивну сіль переводять у вільну сполуку формули І.

10. Сполуки загальної формули IV

, IV

де R1 означає водень або (нижч.)алкіл.