Похідні піримідинкарбонової кислоти, лікарський засіб на їх основі, 3,5-дифтор-2-піримідинкарбоксимідамід та 3,5-дифторпіримідин-2-карбонітрил

1. Похідні піримідинкарбонової кислоти загальної формули (І)

(I)

чи її ізомерної форми (Іа)

, (Ia)

у якій

R1 означає феніл, фурил, тієніл, триазоліл, піридил, циклоалкіл з 3-6 атомами вуглецю або залишки формул

,

або ,

при цьому вищенаведені кільцеві системи при необхідності заміщені однократно або багаторазово, однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, трифторметил, нітро, ціано, трифторметокси, карбоксил, гідроксил, алкокси з 1-6 атомами вуглецю, алкоксикарбоніл, де алкокси містить 1-6 атомів вуглецю, і алкіл з 1-6 атомами вуглецю, що, у свою чергу, може бути заміщений арилом з 6-10 атомами вуглецю або галогеном,

і/або вищенаведені кільцеві системи при необхідності заміщені групами формул -S-R6, -NR7R8, -CO-NR9R10, -SO2-CF3 і -A-CH2-R11,

де

R6 означає феніл, у деяких випадках заміщений галогеном,

R7, R8, R9 і R10 однакові або різні й означають водень, феніл, гідроксизаміщений феніл, гідрокси, ацил з 1-6 атомами вуглецю чи алкіл з 1-6 атомами вуглецю, що, у свою чергу, може містити як замісники гідрокси, алкоксикарбоніл, де алкокси містить 1-6 атомів вуглецю, феніл чи гідроксизаміщений феніл,

А означає залишок О, S, SO чи SO2,

R11 означає феніл, у деяких випадках заміщений від одного до декількох разів, однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, нітро, трифторметил, алкіл з 1-6 атомами вуглецю або алкокси з 1-6 атомами вуглецю,

R2 означає залишок формули -XR12 чи -NR13R14,

де

Х означає зв'язок або атом кисню,

R12 означає водень, лінійний або розгалужений алкоксикарбоніл, де алкокси містить 1-6 атомів вуглецю, лінійний, розгалужений чи циклічний, насичений чи ненасичений вуглеводневий залишок з 1-8 атомами вуглецю, що у деяких випадках містить у ланцюзі один чи два однакових або різних гетероатоми з групи О, CO, NH, -NН-(С1-С4)-алкіл, -N-[(С1-С4)-алкіл]2, S чи SO2, і який у деяких випадках заміщений галогеном, нітро, ціано, гідрокси, арилом з 6-10 атомами вуглецю чи аралкілом з 6-10 атомами вуглецю, гетероарилом чи групою формули -NR15R16,

де

R15 і R16 однакові або різні й означають водень, бензил чи алкіл з 1-6 атомами вуглецю,

R13 і R14 однакові або різні й означають водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю або циклоалкіл з 3-6 атомами вуглецю,

R3 означає водень, аміно або залишок формули

, або

означає форміл, ціано, трифторметил чи піридил, або означає лінійний, розгалужений чи циклічний, насичений чи ненасичений вуглеводневий залишок з 1-8 атомами вуглецю, що у деяких випадках має один чи кілька однакових або різних замісників: арилокси з 6-10 атомами вуглецю, азидо, ціано, гідрокси, карбоксил, алкоксикарбоніл, де алкокси містить 1-6 атомів вуглецю, 5-7-членне гетероциклічне кільце, алкілтіо з 1-6 атомами вуглецю або алкокси з 1-6 атомами вуглецю, що, у свою чергу, може бути заміщений азидо- чи аміногрупою,

і/або містить як замісник триазоліл, що, у свою чергу, може бути заміщений до трьох разів алкоксикарбонілом, де алкокси містить 1-6 атомів вуглецю, і/або може бути заміщений групами формул -ОSО2-СН3 чи -(СО)а-NR17R18,

де

а означає число 0 чи 1,

R17 і R18 однакові або різні й означають водень або арил, аралкіл з 6-10 атомами вуглецю, або означають алкіл з 1-6 атомами вуглецю, що у деяких випадках має замісники: алкоксикарбоніл, де алкокси містить 1-6 атомів вуглецю, гідроксил, феніл або бензил, при цьому феніл або бензил у деяких випадках заміщені однократно або багаторазово, однаковими або різними замісниками гідрокси, карбоксилом, алкілом з 1-6 атомами вуглецю або алкокси з 1-6 атомами вуглецю, чи алкіл з 1-6 атомами вуглецю при необхідності заміщений групами формул NH-CO-СН3 чи NH-CO-CF3,

або

R17 і R18 разом з атомом азоту утворюють морфолінове, піперидинільне чи піролідинільне кільце,

або

R3 означає феніл, у деяких випадках заміщений метокси,

або

R2 і R3 разом утворюють залишок формули

,

R4 означає водень, алкіл з 1-4 атомами вуглецю, алкеніл з 2-4 атомами вуглецю, бензоїл чи ацил з 2-6 атомами вуглецю,

R5 означає піридил, що має до трьох однакових або різних замісників: галоген, гідрокси, ціано, трифторметил, алкокси з 1-6 атомами вуглецю, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкілтіо з 1-6 атомами вуглецю, карбалкокси, ацилокси з 1-6 атомами вуглецю, аміно, нітро, моно- чи діалкіламіно, де алкіл містить 1-6 атомів вуглецю,

та їх солі.

2. Похідні піримідинкарбонової кислоти загальної формули (І) чи (Іа) згідно з п. 1, у якій

R1 означає феніл, фурил, тієніл, піридил, циклопентил чи циклогексил або залишки формул

,

або ,

при цьому вищенаведені кільцеві системи при необхідностізаміщені однократно чи дворазово, однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, трифторметил, нітро, SО2-СF3 (трифторметилсульфоніл), метил, ціано, трифторметокси, аміно, гідрокси, карбоксил, метоксикарбоніл і залишки формул -СО-NН-СH2-С(СН3)3, -СО-NН(СН2)2ОН, -CO-NH-CH2-C6H5, -CO-NH-C6H5, -СО-NН-(рОН)-С6Н4, -O-СН2-С6Н5 чи -S-рСl-С6Н4,

R2 означає залишок формули -XR12 чи -NR13R14,

де

Х означає зв'язок або атом кисню,

R12 означає водень, алкеніл з 1-4 атомами вуглецю, алкоксикарбоніл, де алкокси містить 1-4 атоми вуглецю, чи алкіл з 1-4 атомами вуглецю, що у деяких випадках містить як замісники піридил, ціано, фенокси, бензил чи залишок формули -NR15R16,

де

R15 і R16 однакові або різні й означають водень, бензил чи алкіл з 1-4 атомами вуглецю,

R13 і R14 однакові або різні й означають водень, алкіл з 1-4 атомами вуглецю або циклопропіл,

R3 означає водень, аміно або залишок формули

,

або

означає форміл, ціано, трифторметил чи піридил, або

означає алкіл з 1-4 атомами вуглецю, що у деяких випадках має замісники: галоген, алкоксикарбоніл, де алкокси містить 1-4 атоми вуглецю, гідрокси чи триазоліл, що, у свою чергу, може бути заміщений до трьох разів алкоксикарбонілом, де алкокси містить 1-4 атоми вуглецю,

і/або алкіл, у деяких випадках заміщений групами формул -ОSО2-СН3 чи (CO)a-NR17R18,

де

а означає число 0 чи 1,

R17 і R18 однакові або різні й означають водень, феніл або бензил,

або

означають алкіл з 1-4 атомами вуглецю, що у деяких випадках має замісники: алкоксикарбоніл, де алкокси містить 1-4 атоми вуглецю, гідроксил, феніл або бензил, при цьому феніл або бензил у деяких випадках заміщені однократно або багаторазово, однаковими або різними замісниками: гідрокси, карбокси, алкілом з 1-4 атомами вуглецю або алкокси з 1-4 атомами вуглецю,

чи алкіл з 1-4 атомами вуглецю при необхідності заміщений залишками формул -NН-СО-СН3 чи -NH-CO-CF3,

або

R17 і R18 разом з атомом азоту утворюють морфолінове, піперидинільне чи піролідинільне кільце,

або

R3 означає феніл, у деяких випадках заміщений метокси,

або

R2 і R3 разом утворюють залишок формули

,

R4 означає водень, метил, бензоїл чи ацетил,

R5 означає піридил, заміщений до двох разів однаковими або різними замісниками: фтором, хлором, бромом, алкокси з 1-4 атомами вуглецю або алкілом з 1-4 атомами вуглецю,

та їх солі.

3. Похідні піримідинкарбонової кислоти загальної формули (І) чи (Іа) згідно з п. 1, у якій

R1 означає феніл, фурил, тієніл, піридил, циклопентил, циклогексил або залишки формул

,

або ,

при цьому вищенаведені кільцеві системи при необхідності заміщені до двох разів однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що включає фтор, хлор, бром, йод, гідрокси, трифторметил, аміно, нітро, SO2-CF3, метил, ціано, трифторметокси, карбоксил, метоксикарбоніл і залишки формул -СО-NН-СН2-С(СН3)3, -СО-NН(СН2)2ОН, -CO-NH-CH2-C6H5, -CO-NH-C6H5, -CO-NH-(рОН)-С6Н4, -O-СН2-С6Н5 чи -S-рСl-С6Н4,

R2 означає залишок формули -XR12 чи -NR13R14,

де

X означає зв'язок або атом кисню,

R12 означає водень, алкеніл з 1-3 атомами вуглецю, алкоксикарбоніл, де алкокси містить 1-4 атоми вуглецю, або алкіл з 1-4 атомами вуглецю, що у деяких випадках містить як замісники піридил, ціано, фенокси, бензил або залишок формули -NR15R16,

де

R15 і R16 однакові або різні й означають водень або метил,

R13 і R14 однакові або різні й означають водень, алкіл з 1-3 атомами вуглецю або циклопропіл,

R3 означає водень, аміно або залишок формули

,

або

означає форміл, ціано, трифторметил, циклопропіл чи піридил,

або

означає алкіл з 1-4 атомами вуглецю, що у деяких випадках містить замісники: фтор, хлор, алкоксикарбоніл, де алкокси містить 1-3 атоми вуглецю, гідрокси або триазоліл, що, у свою чергу, може бути заміщений до трьох разів алкоксикарбонілом, де алкокси містить 1-3 атоми вуглецю,

і/або алкіл у деяких випадках заміщений групами формул -ОSО2-СН3 або (СО)а- NR17R18,

де

а означає число 0 чи 1,

R17 і R18 однакові або різні й означають водень, феніл або бензил, або означають алкіл з 1-3 атомами вуглецю, що у деяких випадках має замісники: алкоксикарбоніл, де алкокси містить 1-3 атоми вуглецю, гідроксил, феніл або бензил, при цьому феніл або бензил у деяких випадках заміщені однократно чи дворазово, однаковими або різними замісниками: гідрокси, карбокси, алкілом з 1-3 атомами вуглецю або алкокси з 1-3 атомами вуглецю,

або алкіл з 1-4 атомами вуглецю, при необхідності заміщений залишками формул-NH-CO-СН3 або -NH-CO-СF3,

або

R17 і R18 разом з атомом азоту утворюють морфолінове, піперидинільне чи піролідинільне кільце,

або

R3 означає феніл, у деяких випадках заміщений метокси,

або

R2 і R3 разом утворюють залишок формули

,

R4 означає водень, метил, бензоїл чи ацетил,

R5 означає піридил, заміщений до двох разів однаковими або різними замісниками: фтором, хлором, алкокси з 1-3 атомами вуглецю або алкілом з 1 -3 атомами вуглецю,

та їх солі.

4. Похідні піримідинкарбонової кислоти загальної формули (І) чи (Іа) згідно з п. 1, у якій

R1 означає феніл, у деяких випадках заміщений до двох разів однаковими або різними замісниками: фтором, хлором, бромом, йодом, метилом або нітро,

R2 означає -XR12, де Х означає кисень, а R12 означає лінійний або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю,

R3 означає метил, етил чи циклопропіл,

або

R2 і R3 разом утворюють залишок формули

,

R4 означає водень чи ацетил,

і

R5 означає піридил, заміщений до двох разів однаковими або різними замісниками - фтором або хлором,

та їх солі.

5. Похідні піримідинкарбонової кислоти загальної формули (I) чи (Іа) згідно з одним із пп. 1-4, у якій R5 означає 2-піридил, що може бути заміщений одним чи двома атомами фтору.

6. Похідні піримідинкарбонової кислоти згідно з п. 1, що є сполуками з такою структурою:

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

 (-)-енантіомер,

 (-)-енантіомер,

,

 (-)-енантіомер,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

.

7. Похідні піримідинкарбонової кислоти згідно з п. 1, що є сполуками з такою структурою:

,

,

або їх солі.

8. 3,5-дифтор-2-піримідинкарбоксимідамід формули

та його солі, що є проміжними продуктами для одержання похідних піримідинкарбонової кислоти формули (І) згідно з п. 1.

9. 3,5-дифтор-піримідин-2-карбонітрил формули

,

що є проміжним продуктом для одержання похідних піримідинкарбонової кислоти формули (І) згідно з п. 1.

10. Лікарський засіб, що містить щонайменше одну сполуку загальної формули (І) або (Іа) згідно з одним із пп. 1-7 і при необхідності містить інші активні фармацевтичні компоненти.