Масляний розчин для ін’єкцій, що містить естер прогестогену та естер андрогену

1.Масляний розчин для ін'єкцій суб'єкту, який містить перший компонент, яким є естер прогестогену тривалої дії, та другий компонент, яким є естер з довжиною жирного ланцюга від С6 до С12 7-альфа-метил-19-нортестостерону, причому естер прогестогену та естер андрогену розчинені у етил-ундеканоаті. 2.Розчин за п. 1, в якому прогестогеном є естер з 2 3 80822 4 [Guerin та Rollet (1988), International Journal of заздалегідь заповненим шприцом для підшкірного Andrology 11, 187-199]. уведення, де об'єм розчину для ін'єкції менше 1мл. Однак, застосування специфічних естерів Винахід також стосується застосування етоногестрелу для контрацепції чоловіків та ГЗТ довгодіючого прогестогену та довгодіючого чоловіків не запропоновано. андрогену, розчинених у фармацевтично Крім того, відоме застосування прогестогенів прийнятному олійному середовищі, для разом з естрогенами при контрацепції жінок [М. одержання ін'єкційної фармацевтичної композиції Tausk, J.H.H. Thijssen, Tj.B. van Wimersma для контрацепції чоловіків, де суб'єкт сам здійснює Greidanus, "Pharmakologie der Hormone", Georg ін'єкцію пристроєм без голки, пристроєм із мініThieme Veriag, Stuttgart, 1986]. голкою або заздалегідь заповненим шприцом для Прогестагени широко використовують для підшкірного уведення, де об'єм розчину для ін'єкції контрацепції жінок та у ГЗТ жінок. У контрацепції менше 1мл. найбільш широко використовують комбіновані Винахід також стосується контрацептивного прогестаген-естрогенові пероральні комплекту для ін'єкцій чоловікам, що містить контрацептиви. Застосування такої комбінації довгодіючий прогестоген та довгодіючий андроген, призводить до ряду наслідків: вони блокують розчинені у олійному середовищі, де суб'єкт сам овуляцію, заважають фазовому розвитку здійснює ін'єкцію пристроєм без голки, пристроєм ендометрію, який зменшує шанс успішної із міні-голкою або заздалегідь заповненим імплантації, та викликають такий ступінь в'язкості шприцом для підшкірного уведення, де об'єм цервікального слизу, що це заважає проникненню розчину для ін'єкції менше 1мл. сперми. Більшість таблеток тільки з прогестагеном Винахід також стосується способу чоловічої (ТТП) націлені тільки на останній названий вплив. контрацепції, що залучає уведення розчину, що ГЗТ жінок спрямована при поповненні містить контрацептивно та/або терапевтично ендогенного естрогену на лікування жалоб до та ефективну кількість довгодіючого прогестогену та після менопаузи (приливів, сухості піхви), та для контрацептивно та/або терапевтично ефективну попередження симптомів довготермінового, кількість довгодіючого андрогену, розчинених у дефіциту естрогенів. Останнє охоплює фармацевтично прийнятному олійному остеопороз, коронарно-артеріальну хворобу, середовищі, де суб'єкт сам здійснює ін'єкцію урогенітальне нетримання, і також, можливо, пристроєм без голки, пристроєм із міні-голкою або хворобу Альцгеймера та колоректальний рак. заздалегідь заповненим шприцом для підшкірного Недолік довготермінового безальтернативного уведення, де об'єм розчину для ін'єкції менше 1мл. застосування естрогену пов'язаний з підвищенням Винахід також стосується фармацевтичної проліферації ендотермію, яка, у свою чергу, композиції у формі олійного розчину для ін'єкцій, підвищує ризик колоректального раку. З цієї що містить контрацептивно та/або терапевтично причини прогестагени співзастосовують у ефективну кількість довгодіючого прогестогену та довгостроковому режимі внаслідок їх здатності контрацептивно та/або терапевтично ефективну зменшувати профілеративну активність кількість естрогену, розчинених у фармацевтично ендометріального епітелію та індукувати прийнятному олійному середовищі, де суб'єкт сам секреторну конверсію. здійснює ін'єкцію пристроєм без голки, пристроєм Однак, застосування конкретних естерів із міні-голкою або заздалегідь заповненим етоногестрелу для контрацепції жінок, ГЗТ жінок та шприцом для підшкірного уведення. лікування/попередження гінекологічних розладів Фіг.1 не запропоновано. Хімічні структури етоногестрел-гептаноату Також не розкрито розчин для самовведення (етоногестрел-енантату), етоногестрел-нонаноату, для контрацепції/ГЗТ чоловіків та жінок, що етоногестрел-деканоату, етоногестрелунпризводитиме до високих рівнів схвальності. ундеканоату, етоногестрел-додеканоату, Схвальність, вірогідно, найбільш важливий фактор етоногестрел-тридеканоату, та етоногестрелу застосуванні контрацептиву; без гарної пентадеканоату. схвальності навіть найкращі контрацептиви є Фіг.2а безрезультатними. Дія однієї внутрішньом'язової (ВМ) ін'єкції Отже для чоловіків та жінок необхідні етоногестрелу, етоногестрел-гептаноату контрацептиви, що мають високу схвальність (етоногестрел-енантату), етоногестрел-нонаноату чоловіків та жінок, що застосовують контрацепцію. та етоногестрелун-деканоату на рівні Висока схвальність залежить від рідкості, етоногестрелу у плазмі інтактних самців кроля. безболісності застосування без побічних ефектів Значення та стандартна помилка для N=3. та без локальних місцевих реакцій. Фіг.2б Винахід стосується фармацевтичної Дія однієї внутрішньом'язової (ВМ) ін'єкції композиції у формі олійного розчину для ін'єкції, етоногестрел-гептаноату (етоногестрел-енантату), що містить контрацептивно та/або терапевтично етоногестрел-нонаноату, етоногестрел-деканоату, ефективну кількість довгодіючого прогестогену та етоногестрел-ундеканоату, етоногестрелконтрацептивно та/або терапевтично ефективної додеканоату, етоногестрел-тридеканоату на рівні кількості довгодіючого андрогену, розчинених у етоногестрелу у плазмі самців інтактних кролів. фармацевтично прийнятному олійному Фіг.3 середовищі, де суб'єкт сам здійснює ін'єкцію Хімічна структура МЕНТ-ундеканоату, МЕНТпристроєм без голки, пристроєм із міні-голкою або буциклату, тестостерон-гептаноату (тестостероненантату) та тестостерон-ундеканоату. 5 80822 6 Фіг.4 пристроєм без голки, пристроєм із міні-голкою або Залежні у часі дії однієї підшкірної ін'єкції заздалегідь заповненим шприцом для підшкірного 20мг/кг МЕНТ-ундеканоату (МЕНТ-У), МЕНТуведення, де об'єм розчину для ін'єкції менше 1мл. буциклату (МЕНТ-Б), тестостерон-гептаноату Подібно, можна одержати фармацевтичну (тестостерон-енантату, ТЕ) та тестостеронкомпозицію у формі олійного розчину для ін'єкції, ундеканоату (ТУ) на МЕНТ або тестостерон (Т) у що містить контрацептивно та/або терапевтично плазмі кастрованих самців кроля, Результатами є ефективну кількість довгодіючого прогестогену та значення для N=3 контрацептивно та/або терапевтично ефективну Фіг.5 кількість естрогену, розчинених у фармацевтично Фармакокінетичні параметри тестостеронприйнятному олійному середовищі, де суб'єкт сам енантату, тестостерон-ундеканоату та тестостерон здійснює ін'єкцію пристроєм без голки, пристроєм буциклату після одної внутрішньом'язової ін'єкції у із міні-голкою або заздалегідь заповненим гіпогонадального чоловіка вказаних доз на рівні шприцом для підшкірного уведення. тестостерону у плазмі сироватки. Нормальний У переважному втіленні, довгодіючий діапазон тестостерону у сироватці вказаний прогестоген є естером із довжиною жирного пунктирною лінією. Узято з [Е. Nieschlag та Н.М. ланцюга від С7 до С15, переважно, естером Behre. Testosterone Therapy. In: Andrology, Male прогестогену, вибраним із групи, що містить reproductive health and dysfunction., edited by E. етистерон, норетистерон (норетиндрон), Nieschlag та Η. Μ. Behre, Berlin, Heidelberg та New диметистерон, норетинодрел, норгестрієнон, York:Springer-Verlag, 1997, p.297-309]: лінестренол, етинодіол, (лево)норгестрел, Фіг.3: Завершеність ін'єкції десогестрел, гестоден, алілестренол, Фіг.7: Шкала болю етоногестрел та дієногест. В особливому втіленні, Фіг.8: Шкала негайного болю прогестогеном є естер етоногестрелу з довжиною Фіг.9: Шкала чутливості до ін'єкцій жирного ланцюга від С10 до С12. Фіг.10: Чутливість до ін'єкцій У переважному втіленні, довгодіючий андроген Фіг.11: Місцеві локальні реакції після 2 годин є естером з довжиною жирного ланцюга від С6 до Фіг.12: Місцеві локальні реакції після 24 годин С12, переважно, естером тестостерону або Фіг.13: Місцеві локальні реакції після 5-7 днів естером 7-альфа-метил-19-нортестостерону Фіг.14: Перевага суб'єкта (МЕНТ). В особливому втіленні, естер 7-альфаВинахід стосується фармацевтичної метил-19-нортестостерону (МЕНТ) є МЕНТкомпозиції у формі олійного розчину для ін'єкції, ундеканоатом. що містить контрацептивно та/або терапевтично У переважному втіленні запропоновано ефективну кількість довгодіючого прогестогену та довгодіючий прогестоген, що є естером контрацептивно та/або терапевтично ефективну етоногестрелу, та довгодіючий андроген, що є кількість довгодіючого андрогену, розчинених у естером 7-альфа-метил-19-нортестостерону фармацевтично прийнятному олійному (МЕНТ). У найбільш переважному втіленні, естер середовищі, де суб'єкт сам здійснює ін'єкцію 7-альфа-метил-19-нортестостерону (МЕНТ) є пристроєм без голки, пристроєм із міні-голкою або МЕНТ-ундеканоатом, а естер етоногестрелу є заздалегідь заповненим шприцом для підшкірного етоногестрелун-деканоатом, етоногестрелуведення, де об'єм розчину для ін'єкції менше 1мл. деканоатом та/або етоногестрел-додеканоатом. Винахід також стосується застосування Запропоновано, що ін'єкцію здійснюють один довгодіючого прогестогену та довгодіючого або два рази на місяць. Естери прогестогену та андрогену, розчинених у фармацевтично тестостерону можна одержати розчиненням їх у прийнятному олійному середовищі, для придатній кількості олійного середовища, як-то одержання ін'єкційної фармацевтичної композиції арахісовій олії, олеїновій кислоті, касторовій олії, для контрацепції чоловіків, де суб'єкт сам здійснює етилундеканоаті, мигдальній олії, кунжутній олії, ін'єкцію пристроєм без голки, пристроєм із мінікокосовій олії, оливковій олії, соєвій олії, голкою або заздалегідь заповненим шприцом для (очищеному) тригліцеризованому підшкірного уведення, де об'єм розчину для ін'єкції пропіленгліколевому естері, етилолеаті та менше 1мл. подібних, охоплюючи суміші олій. Розчинність Винахід також стосується контрацептивного естерів у вибраному середовищі може комплекту чоловіків для ін'єкцій, що містить відрізнятися, але повинна бути у межах від 100 до довгодіючий прогестоген та довгодіючий андроген, 400мг. розчинені у олійному середовищі, де суб'єкт сам Переважне втілення подалі залучає арахісову здійснює ін'єкцію пристроєм без голки, пристроєм олію або етилундеканоат. У подальшому втіленні, із міні-голкою або заздалегідь заповненим контрацептивно та/або терапевтично ефективна шприцом для підшкірного уведення, де об'єм кількість МЕНТ-ундеканоату дорівнює 50-400мг, а розчину для ін'єкції менше 1мл. контрацептивно та/або терапевтично ефективна Винахід також стосується способу чоловічої кількість естеру етоногестрелу дорівнює 25-200мг. контрацепції, що містить розчин для введення, що У більш конкретному втіленні, контрацептивно містить контрацептивно та/або терапевтично та/або ефективна кількість МЕНТ-ундеканоату ефективну кількість довгодіючого прогестогену та дорівнює 50-200мг, а контрацептивно та/або контрацептивно та/або терапевтично ефективну терапевтично ефективна кількість естеру кількість довгодіючого андрогену, розчинених у етоногестрелу дорівнює 50-100мг. В особливому фармацевтично прийнятному олійному втіленні, контрацептивно та/або терапевтично середовищі, де суб'єкт сам здійснює ін'єкцію ефективна кількість МЕНТ-ундеканоату дорівнює 7 80822 8 100мг, а контрацептивно та/або терапевтично (1М, 13мл) 2 години. Суміш екстрагували ефективна кількість естеру етоногестрелу етилацетатом; об'єднані органічні фази промивали дорівнює 50мг. льодяним водним гідроксидом натрію (1М), водою За потребою, до ін'єкційного розчину можна та розсолом, висушували та концентрували під додавати звичайні для ін'єкційних рідин адитиви. зниженим тиском. Хроматографія на колонці дала Придатні адитиви відомі фахівцям. Можливі (17a)-13-етил-11-метилен-17-[[(1-оксононіл)окси]адитиви охоплюють рідини, необхідні до зниження 18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3-он (1,05г). 1Н-ЯМР в'язкості композиції, наприклад, бензиловий спирт, (CDCI3): d 5,09 (m, 1Н), 5,08 (bs, 1Н), 4,05 (bs, 1Н), бензилбензоат, бензилпропіонат, етилолеат або 2,02 (ddd, 1Н, J=14,0, 9,0 та 6,0Гц), 2,03 (d, 1H, етилундеканоат. J=12,0Гц), 2,09-2,09 (m), 2,63 (s, 1H), 2,01 (m, 1H), Даний винахід подалі описано у наступних 1,00-1,01 (m), 1,05 (m, 1H), 1,05 (t, 3H, J=7,0Гц), прикладах, що не обмежують рамок заявленого 0,08 (t, 3H, J=7,0Гц). Визначена маса [М+Н]+ винаходу. 465,0358. Розрахована маса [М+Н]+ 465,0363. Приклади Способом, аналогічним описаному ви ще, Приклад 1 - Кінетичні параметри естерів одержані етоногестрел-гептаноат, етоногестрелетоногестрелу С7. С9. С10. С11. С12 та С13 у деканоат, етоногестрелун-деканоат, етоногестрелкролів додеканоат, етоногестрел-тридеканоат, та Одержані та випробувані на кролях такі естери етоногестрел-пентадеканоат: етоногестрелу: б) (17a)-13-етил-11-метилен-17-[[(1Етоногестрел-гептаноат оксогептил)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3-он Етоногестрел-нонаноат (етоногестрел-гептаноат). 1Н-ЯМР (CDCI3): d 5,09 Етоногестрел-деканоат (m, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,05 (bs, 1Н), 2,02 (ddd, 1Н, Етоногестрелун-деканоат J=14,0, 9,0 та 6,0Гц), 2,03 (d, 1H, J=12,0Гц), 2,08Етоногестрел-додеканоат 2,09 (m), 2,03 (s, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,00-1,04 (m), Етоногестрел-тридеканоат 1,05 (m, 1H), 1,05 (t, 3H, J=7,0Гц), 0,09 (t, 3H, Одержано також етоногестрел-пентадеканоат J=7,0Гц). Визначена маса [М+Н]+ 437,0027. Фіг.1 показує хімічну стр уктур у ци х сполук. Розрахована маса [М+Н]+ 437,0050. Як посилання, також уведено етоногестрел. в) (17a)-13-етил-11-метилен-17-[[(1Отримання естерів етоногестрелу оксодецил)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3-он Загальну методологію отримання естерів із (етоногестрел-деканоат). 1Н-ЯМР (CDCI3): d 5,09 спиртів можна знайти, наприклад, у [Greene, T.W. (bs, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,04 (bs, 1H), 2,02 (m, 1H), et al, "Protective groups у organic synthesis", John 2,03 (d, 1H, J=12,0Гц), 2,07-2,08 (m), 2,03 (s, 1H), Wiley & Sons, NY, 1999 (третє видання)]. 2,01 (m, 1H), 1,00-1,01 (m), 1,05 (m, 1H), 1,06 (t, 3H, Отримання естерів із третинних спиртів (подібних J=7,0Гц), 0,08 (t, 3H, J=7,0Гц). Визначена маса етоногестрелу) можна проводити кількома [М+Н]+ 479,0508. Розрахована маса [М+Н]+ способами, наприклад: 479,0519. 1) третинний спирт, карбонова кислота, г) (17a)-13-етил-11-метилен-17-[[(1ангідрид трифлуороцтової кислоти, [DE 1013284 оксоундецил)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3(1956)]; 2) третинний спирт, хлорангідрид, піридин, он (етоногестрелун-деканоат). 1Н-ЯМР (CDCI3): d [Watson, T.G. et al, Steroids 41, 255 (1983)]; 3) 5,09 (m, 1H), 5,08 (bs, 1Н), 4,05 (bs, 1Н), 2,02 (ddd, третинний спирт, хлорангідрид, [TIOEt, Shafiee, A. 1Н, J=14,0, 9,0 та 6,0Гц), 2,03 (d, 1H, J=12,0Гц), et al, Steroids 41, 349 (1983)], 4) третинний спирт, 2,08-2,08 (m), 2,03 (s, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,00-1,01 ангідрид карбонової кислоти, TsOH, бензол, (m), 1,06 (t, 3H, J=7,0Гц), 0,08 (t, 3H, J=7,0Гц). [Johnson, A.L., Steroids, 20, 263 (1972)]; та 5) Визначена маса [М+Н]+ 493,0664. Розрахована третинний спирт, ангідрид карбонової кислоти, маса [М+Н]+ 493,0676. DMAP, CH2CI2, [Shafiee, A. et al, Steroids 41, 349 д) (17a)-13-етил-11-метилен-17-[[(1(1983)]. оксододецил)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3Отримання (17a)-13-етил-11-метилен-17-[[(1он (етоногестрел-додеканоат). 1Н-ЯМР (CDCI3): d оксононіл)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3-он 5,09 (bs, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,05 (bs, 1H), 2,02 (m, (етоногестрел-нонаноат) 1H), 2,03 (d, 1H, J=12,0Гц), 2,05-2,08 (m), 2,04 (s, а) Розчин нонанової кислоти (1,05г) у сухому 1H), 2,01 (m, 1H), 1,00-1,00 (m), 1,05 (m, 1H), 1,06 толуолі (8мл) охолоджували до 0°С та обробляли (t, 3H, J=7,5Гц), 0,08 (t, 3H, J=7,0Гц). Визначена ангідридом трифлуороцтової кислоти (2,0г). Після маса [М+Н]+ 507,0829. Розрахована маса [М+Н]+ 30 хвилин перемішування додавали (17a)-13-етил507,0832. 17-гідрокси-11-метилен-18,19-динорпрегн-4-ен-20e) (17a)-13-етил-11-метилен-17-[[(1ін-3-он (етоногестрел, 2,0г) у сухому толуолі оксотридецил)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3(15мл) та реакційну суміш перемішували 17 годин он (етоногестрел-тридеканоат). 1Н-ЯМР (CDCI3): d при кімнатній температурі. Реакційну суміш 5,09 (bs, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,05 (bs, 1H), 2,02 (m, промивали водою, насиченим водним розчином 1H), 2,03 (d, 1H, J=12,0Гц), 2,05-2,08 (m), 2,04 (s, гідрокарбонату натрію, водою, та розсолом. 1H), 2,01 (m, 1H), 1,00-1,00 (m), 1,05 (m, 1H), 1,06 Органічну фаз у висушували над сульфатом натрію (t, 3H, J=7,0Гц), 0,09 (t, 3H, J=7,0Гц). Визначена та концентрували під зниженим тиском. Залишок маса [М+Н]+ 521,0007. Розрахована маса [М+Н]+ очищали хроматографією на колонці 521,0989. (толуол/етилацетат 95:5). Продукт (2,08г) ж) (17a)-13-етил-11-метилен-17-[[(1розчиняли у етилацетаті (40мл), охолоджували до оксопентадецил)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-200°С та перемішували з водним гідроксидом натрію 9 80822 10 ін-3-он (етоногестрел-пентадеканоат). 1Н-ЯМР одноразово (день 1) зазначені естери етоногестрелу в арахісовій олії при 20мг/кг (CDCI3): d 5,09 (bs, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,05 (bs, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,03 (d, 1H, J=12,0Гц), 2,05-2,09 (m), (концентрація -100мг/мл). На, день 2, 3, 4, 5, 8, 15, 22, 36, 44, та 58 кров зібрали з артерії вуха у 2,03 (s, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,00-1,00 (m), 1,05 (m, пробірки з ЕДТА. Плазму з ЕДТА одержували 1H), 1,06 (t, 3H, J=7,0Гц), 0,09 (t, 3H, J=7,0Гц). (1500г, 15 хвилин) та зберігали при -20°С. Кількість Визначена маса [М+Н]+ 549,0278. Розрахована вихідної сполуки (тестостерону або МЕНТ) у цих маса [М+Н]+ 549,0302. Фармакокінетичні дослідження на кролях зразках визначали за допомогою РХ-МСМС. Нижня межа цього нового дослідження 2нмол/л, у Для визначення фармакокінетичного профілю межах 0-500нмол/л одержана лінійна різних естерів етоногестрелу після характеристика з коефіцієнтом кореляції 0,9998. парентерального застосування було вибрано Як показано на Фіг.4, фармакокінетичний модель внутрішньом'язового застосування замість підшкірного стосовно кастрованого кроля. профіль виділення МЕНТ з МЕНТ-ундеканоату та МЕНТ-буциклату подібний до виділення Коротше, кролям уводили одноразово (доба 1) тестостерону з контрольної сполуки - тестостеронзазначені естери етоногестрелу при 20мг/кг в ундеканоату. Тестостерон-енантат має високий пік арахісовій олії (концентрація - 40мг/мл). На добу 1, тестостерону через 2 дні після ін'єкції. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 21, 28, 35, 49, 63, 77, 92, 106, 120 та 133 кров збирали з артерії вуха у Таким чином, у кроля в обох МЕНТ-естерах, з одного боку, не спостерігають початкове пробірки з ЕДТА. Плазму з ЕДТА одержували підвищення МЕНТ та спостерігають, з іншого боку, (1500г, 15 хвилин) та зберігали при -20°С. Кількість подовжене вивільнення МЕНТ, що спонукає вихідної сполуки (етоногестрелу) у ци х зразках вважати це за більш оптимальну визначали за допомогою РХ-МС МС. Нижня межа цього дослідження дорівнює 0,0нмол/л, у межах 0фармакокінетичну поведінку ніж сучасний стандарт тестостерон-енантат. 250нмол/л одержана лінійна характеристика з У людей були одержані оптимальні коефіцієнтом кореляції 0,9998. фармакокінетичні параметри з тестостеронЯк показано на Фіг.2а, етоногестрел, сам по ундеканоатом: низьке початкове вивільнення та собі, дав дуже високі пікові рівні (200нмол/л), які за 28 діб спадають до рівнів етоногестрелу нижче стабільно стійкі довготривалі рівні (Фіг.5).У людей припускають оптимальний фармакокінетичний 1нмол/л. Етоногестрел-гептаноат також дав профільобох МЕНТ-естерів, оскілки у кролів, підвищення до високих вихідних пікових рівнів фармакокінетичний профіль двох МЕНТ-естерів етоногестрелу (120нмол/л). Етоногестрелдуже подібний до профілю тестостероннонаноат дає нижчий піковий рівень та розтягнуту довжину рівня етоногестрелу у сироватці вище ундеканоату (Фіг.4). Приклад 3 - Розчинність та в'язкість МЕНТ1нмол/л. У порівняні з іншими двома естерами на ундеканоату та етоногестрелун-деканоату в різних Фіг.2а, етоногестрелун-деканоат дав найбільш розчинниках оптимальний баланс між вихідним піковим рівнем Для визначення розчинності та в'язкості у сироватці (максимум 13нмол/л після семи діб) та тривалістю дії (більше ніж 92 днів вище 1нмол/л). МЕНТ-ундеканоату та етоногестрелун-деканоату, застосувані чотири різних розчинники: Як показано у Фіг.2b, етоногестрел-деканоат етилундеканоат дає вихідний піковий рівень 24нмол/л після 5 діб етилундеканоат + 50% бензилбензоат там, де етоногестрел-додеканоат дає вихідний арахісова олія піковий рівень 9нмол/л після 8 діб. З етоногестрелтридеканоатом вихідного рівня етоногестрелу не арахісова олія + 50% бензилбензоат Із застосуванням цих розчинників, були спостерігали. одержані наступні розчини: На Фіг.2а та 2b можна бачити, що кращими 100мг/мл етоногестрелун-деканоату в різних естерами етоногестрелу є етоногестрел-деканоат, розчинниках етоногестрелун-деканоат, та етоногестрелдодеканоат. 50мг/мл етоногестрелун-деканоату в різних розчинниках Приклад 2 - Кінетичні залежності двох МЕНТ200мг/мл МЕНТ-ундеканоату в різних естерів у кролів розчинниках Фармакокінетичний профіль МЕНТ100мг/мл МЕНТ-ундеканоату в різних ундеканоату та МЕНТ-буциклату були співставлені з таким тестостерон-енантату та тестостеронрозчинниках 50мг/мл етоногестрелун-деканоату + 100мг/мл ундеканоату. Фі г.3 показує хімічні структури цих МЕНТ-ундеканоату в різних розчинниках андроген естерів. Два об'єднані розчинники були одержані МЕНТ-ундеканоат був одержаний, по суті, як додаванням 50 грамів етилундеканоату або описано у [WO 99/67271. МЕНТ-буциклат був одержаний, як описано в [WO 99/67270]. арахісової олії до 50 грамів бензилбензоату. Розчин етилундеканоату + 50% бензил-бензоату Тестостерон-енантат та ундеканоат були одержані було фільтровано через 0,02мкм фільтр Durapore від Diosynth, Oss, Netherlands. для одержання чистого безбарвного розчину. Фармакокінетичні дослідження на кролях Розчин арахісової олії + 50% бензилбензоату не Для визначення фармакокінетичного профілю різних андроген-естерів після парентерального фільтрували. Розчинність сполук у розчинниках визначали застосування була вибрана, замість підшкірного, візуально. В'язкість визначали, використовуючи модель внутрішньом'язового застосування у модель Brookfield DV-III. Густину розчинів кастрованого кроля. Коротше, кролям уведено 11 визначали, використовуючи Mettler Toledo DA-100M. 80822 12 етилундеканоату, а потім для розчинів етилундеканоату + 50% бензилбензоату (7сП) та арахісової олії + 50% бензилбензоату (39сП). В'язкість розчину арахісової олії була значно Таблиця 1 вищою ніж в'язкість інших розчинів (100сП). Зовнішній вигляд, в'язкість та густина розчинників Приклад 4 - Фармакологічна дія естеру етоногестрелу на чоловіків. Розчинник ЗовнішнійФармакологічну дію естеру етоногестрелу на вигляд В'язкість Густина чоловіків оцінювали по 2,6 пригніченню 0,861 активності Етилундеканоат Прозорий безбарвний розчин ендогенного тестостерону у кроля, як 0,975 описано у Етилундеканоат + 50% бензилбензоат Прозорий безбарвний розчин 3,9 [Wu.F.C, розчин Balasubramanian.R., Mulders,!. Μ. та Арахісова олія Прозорий жовтуватий 64,1 0,913 Coelingh-Bennink combined Арахісова олія + 50% бензилбензоат Прозорий жовтуватий розчин H.J.,Oral progestogen 1,007 22,9 with testosterone Бензилбензоат Прозорий жовтуватий розчин as a potential male contraceptive: 8,5 1,017 additive effects between desogestrel and testosterone enanthate in suppression of spermatogenesis, Розчини етилундеканоату, етилундеканоату + pituitary-testicular axis, and lipid metabolism, J. CIin. 50% бензилбензоату та арахісової олії + 50% Endocrinol. Metab 84 (1):112-122, 1999]. Коротше, бензилбензоату не треба нагрівати. Щоб треба проконтролювати на 7 день дію однієї розчинити 200мг/мл МЕНТ-ундеканоату у підшкірної/внутрішньом'язової ін'єкції різних арахісовій олії, необхідне нагрівання приблизно до естерів етоногестрелу на тестостерон у сироватці 50°С. зрілих самців кроля. Були випробувані концентрації 100мг/мл Приклад 5 - Фармакологічна дія естеру етоногестрелун-деканоату, 200мг/мл МЕНТетоногестрелу на жінок ундеканоату та 50мг/мл етоногестрелун-деканоату Фармакологічна дія естерів етоногестрелу у + 100мг/мл МЕНТ-ундеканоату у різних жінок випробувана у класичному тесті Кла уберга. розчинниках. Результати підсумовані у таблиці 2. Коротше, молодих самок кролів, що отримували протягом 8 днів естрадіол, одноразово Таблиця 2 піддавали підшкірно/внутрішньом'язово дії різних естерів етоногестрелу (8-й день, після полудня). Розтин Зовнішній вигляд, в'язкість та густина кінцевих розчинів виконували на 13 день після полудня та оцінювали активність прогестагену на маточних зрізах Етоногестрел МЕНТ відповідно до [McPhail el al, The assay of progestin. В'язкість Густина Розчинник ундеканоат ундеканоат Зовнішній вигляд (сП) (г/мл) J. of Ph ysiology, 1934, 83:145-156]. (мг/мл) (мг/мл) Приклад 6 - Застосування арахісової олії без 50 Прозорий безбарвний розчин 3,2 0,870 голки добровольцями. Етилундеканоат 100 Прозорий безбарвний розчин 4,0 0,879 Арахісову олію застосовують пристроєм без 50 100 Прозорий й голкою та шприцом 4,4 0,086 голки безбарвний розчин для порівняння Етилундеканоат + 50 Прозорий безбарвний розчин 4,7 0,978 шістьох параметрів: 50% бензил 100 Прозорий безбарвний розчин (2) біль від ін'єкції; (3) 6,1 0,979 (1) завершеність ін'єкції; бензоат 50 100 Прозорий безбарвний розчин чутливість до ін'єкції; (4) локальні місцеві 0,979 7,0 реакції; 50 Прозорий жовтуватий розчин (6) негативні соматичні (5) перевага суб'єкта та 76,6 0,919 Арахісова олія ефекти. 100 Прозорий жовтуватий розчин 97,2 0,924 Сорок вісім здорових 50 100 Прозорий жовтуватий розчин чоловіків віком 18-70 99,7 0,935 набрані для відкрито-міченого, 28,1 рандомізованого, Арахісова олія + 50 Прозорий жовтуватий розчин 1,006 контрольованого випробовування голок. Чоловіків 50% бензил 100 Прозорий жовтуватий розчин 35,0 1,009 розподілили на чотири групи: бензоат 50 100 Прозорий жовтуватий розчин 39,1 1,008 Група 1: внутрішньом'язова ін'єкція із арахісовою олією та 10% бензиловим спиртом із Комбінація етоногестрел-ундеканоату з МЕНТвнутрішньом'язовими голкою та шприцом (1,5 ундеканоатом розчиняється (візуально) при дюйми, 20 розмір голки) - подалі іменованої прийнятній концентрації 50мг/мл етоногестрелпристроєм А. ундеканоату та 100мг/мл МЕНТ-ундеканоату в усіх Група 2: підшкірна ін'єкція з арахісовою олією чотирьох випробуваних розчинниках. та 10% бензиловим спиртом з голкою та шприцом Етоногестрел-ундеканоат та МЕНТ-ундеканоат для підшкірного уведення (1,0 дюйм, 20 розмір можуть розчинятися при двократних потрібних голки) - подалі іменований пристроєм В концентраціях в усі х чотирьох випробуваних Група 3: внутрішньом'язова ін'єкція з розчинниках. При кімнатній температурі, коли арахісовою олією та 10% бензиловим спиртом 50мг/мл етоногестрел-ундеканоату та 100мг/мл пристроєм без голки Medi-Jector Needle Free МЕНТ-ундеканоату розчиняють в усі х чотирьох System (MJ7) lМ, (зусилля -100 фунтів, отвір розчинниках, осад не утворюється. 0,014 (диференціальний тиск), подалі іменований В'язкість етилундеканоату та етилундеканоату пристроєм С. + 50% бензилбензоату була значно нижчою ніж Група 4: підшкірна ін'єкція з арахісовою олією в'язкість арахісової олії та арахісової олії + 50% та 10% бензиловим спиртом пристроєм без голки бензилбензоату. В'язкість потрібної композиції Medi-Jector "Needle Free System (MJ7) SC, 50мг/мл етоногестрелун-деканоату + 100мг/мл (зусилля - 85 фунтів, отвір - 0,011) - подалі МЕНТ-ундеканоату у чо тирьох різних розчинниках іменований пристроєм D. була найнижчою (4сП) для розчину вимірювач густини 13 80822 14 Чоловіки приходили до клініки три рази. Питання 4 - Який пристрій найбільш бажаєте Протягом першого відвідування, на двох заняттях застосовувати для ін'єкцій вдома? чоловіків навчали, як виконувати самовведення по голку та шприц для внутрішньом'язового дві ін'єкції, одна після другої через дві години. уведення (Пристрій А); голку та шприц для Кожне заняття було або з внутрішньом'язовими, підшкірного уведення (Пристрій В); пристрій або з підшкірними голками, або з пристроєм MediJector для внутрішньом'язового уведення MediJector. Ін'єкції рандомізовані до правого або (Пристрій С); пристрій MediJector для підшкірного лівого стегна, вище або нижче. Локальну місцеву уведення (Пристрій D). реакцію, (біль, свербіж, почервоніння, набряк, Фіг.14 показує результати опитування. забите місце та чутливість) визначали негайно і Системні несприятливі випадки через дві години після кожної ін'єкції та У цілому, сповіщають про 7 несприятливих заповнювали анкету опитувань пацієнта про випадків: 2 пухирі та 5 струпів на місці ін'єкції. Усі перевагу. випадки є помірні та залучають усі чотири Протягом другого візиту, через 24 години, пристрої. Випадки, вірогідно, пов'язані з маслом. оцінювали локальну місцеву реакцію та деякі Висновки несприятливі відчуття. Протягом третього візиту, Вищезгадані випробовування показують, що через 5-7 днів, знову оцінювали локальну місцеву підшкірне застосування масла має кілька відсотків реакцію та деякі несприятливі відчуття. ін'єкцій зі змоченням. Повнота ін'єкції Пристрої MediJector для підшкірного та Щоб визначити повноту ін'єкції, застосували внутрішньом'язового уведення є значно менше наступну шкалу оцінки проникнення: болісними, ніж голки. Їх вважають також значно (І) повне проникнення масла у шкіру; (2S) більш приємними. незначна вологість шкіри; (2) найбільше Хоча навіть з пристроями MediJector існує проникнення масла у шкіру; (3) проникнення більше випадків реакцій на локальних ділянках близько половини масла у шкіру; (4) дуже мале (помірних та клінічно незначних), суб'єкти надають проникнення масла у шкіру. значну перевагу безтолковому пристрою Фіг.6 показує результати. Найбільш повної MediJector. ін'єкції досягнуто вн утрішньом'язовою голкою, а Для того щоб досягнути більшої повноти після цього пристроєм MediJector для ін'єкції пристроєм MediJector для внутрішньом'язового уведення (відповідно, внутрішньом'язового уведення, можна збільшити пристрої А та С). зусилля уведення. Іншою можливістю є Біль при ін'єкції застосування пристрою з міні-голкою. Для визначення болю, застосована шкала болю (Фіг.7). Фіг.8 ясно показує, що, найменший біль відчувають при застосуванні внутрішньом'язового пристрою MediJector, та найбільший біль - при внутрішньом'язовій голці. Відчуття при ін'єкції Для визначення відчуттів при ін'єкції, застосована шкала, що представлена на Фіг.9. Фіг.10 показує, що обидва пристрої MediJector є причиною слабших відчуттів при ін'єкції. Локальні місцеві реакції Для визначення локальних місцевих реакцій, застосована наступна 4х-точкова шкала оцінок: 0 - відсутність реакції; 1 - слабка реакція; 2 помірна реакція; 4 - сувора реакція, Фіг.11 показує локальні місцеві реакції після 2 годин, Фіг.12 - після 24 годин та Фіг.13 - після 5-7 днів. Перевага суб'єкта Опитування пацієнтів стосовно переваги містить наступні питання: Питання 1 - Як я оцінюю усі ін'єкції пристроями А, В, С, D дуже неприємні; частково неприємні; злегка неприємні; трохи неприємні; не зовсім неприємні. Питання 2 - Які б ви могли мати побажання, коли лікар робить вам ін'єкцію пристроєм А, В, C,D - дуже згодні; - частково згодні; - нейтральні; частково не згодні; - дуже не згодні. Питання 3 - Які ви могли б мати побажання щодо надання вам ін'єкцій пристроєм А, В, С, D - дуже згодні; - частково згодні; - нейтральні; частково не згодні; - дуже не згодні. 15 80822 16 17 80822 18 19 80822 20 21 80822 22