Фармацевтичні композиції для достовірного досягнення прийнятних рівнів тестостерону в сироватці та їх застосування

1. Композиція у формі для внутрішньом'язової ін'єкції, яка містить складний ефір тестостерону, який вибраний із групи складних ефірів, яка включає лінійні й розгалужені нонаноати, деканоати, ундеканоати, додеканоати, тридеканоати, тетрадеканоати й пентадеканоати, і носій, який містить рицинову олію в концентрації 25-45 об. % і співрозчинник. 2. Композиція за п. 1, у якій складний ефір тестостерону являє собою ундеканоат 3. Композиція тестостерону. за п. 2, у якій ундеканоат тестостерону присутній у дозі від 150 до 500 мг/мл. 4. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, у якій носій містить рицинову олію в концентрації 2540 об. %. 5. Композиція за будь-яким з пунктів 1-3, у якій співрозчинник присутній в кількості в інтервалі від 55 до 65 об. % носія. 6. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, у якій співрозчинник являє собою бензилбензоат. 7. Фармацевтичний склад, який містить 1000 мг ундеканоату тестостерону в носії, який містить 4 мл суміші рицинової олії й бензилбензоату в об'ємному співвідношенні 1:1,7. 8. Застосування композиції за будь-яким з пп. 1-6 або фармацевтичного складу за пунктом 7 у чоловічій контрацепції. 9. Застосування складного ефіру тестостерону, вибраного із групи складних ефірів, яка включає 2 (19) 1 3 82510 4 15. Застосування за будь-яким з пп. 8-14, у якому становить від 500 до 2000 мг, або 16-тижневу долікарський засіб містить 6-тижневу дозу, що стазу, що становить від 500 до 2000 мг складного новить від 500 до 2000 мг, 9-тижневу дозу, що стаефіру тестостерону. новить від 500 до 2000 мг, 10-тижневу дозу, що 16. Застосування за п. 15, у якому вказана 6-, 9-, становить від 500 до 2000 мг, 11-тижневу дозу, що 10-, 11-, 12-, 13-, 14-, 15- і 16-тижнева доза станостановить від 500 до 2000 мг, 12-тижневу дозу, що вить від 750 до 1500 мг. становить від 500 до 2000 мг, 13-тижневу дозу, що 17. Застосування за будь-яким з пп. 8-16, у якому становить від 500 до 2000 мг, 14-тижневу дозу, що співрозчинник являє собою бензилбензоат. становить від 500 до 2000 мг, 15-тижневу дозу, що Даний винахід стосується галузі науки про фармацевтичні композиції, а також галузі терапевтичного застосування гормонів у замісній гормональній терапії чоловіків і чоловічій контрацепції. Зокрема, винахід стосується композицій складних ефірів тестостерону в рициновій олії, які після внутрішньом'язової ін'єкції забезпечують достовірні фізіологічно прийнятні рівні тестостерону в сироватці протягом тривалого періоду часу. Протягом декількох десятиліть препарати тестостерону застосовували в клінічних умовах для лікування первинного й вторинного чоловічого гіпогонадизму з метою досягнення нормальних фізіологічних рівнів тестостерону й полегшення симптомів дефіциту андрогену. Крім того, препарати тестостерону застосовували в чоловічій контрацепції як єдину терапевтичну діючу речовину для пригнічення сперматогенезу, а також як діючу речовину в сполученні із прогестинами або іншими агентами, які пригнічують гонадотропін. Чоловічий гіпогонадизм характеризується дефіцитом вироблення ендогенного тестостерону, що приводить до аномально низьких рівнів тестостерону в кровотоці, тобто рівнів тестостерону в сироватці нижче 10нмолів/л. Чоловічий гіпогонадизм можна поділяти на первинний і вторинний: первинний або гіпергонадотропний гіпогонадизм, вроджений або набутий, може бути зумовлений порушенням тестикулярної функції внаслідок крипторхідизму, білатерального тестикулярного перекруту, ор хіту, орхідектомії, синдрому Кляйнфелтера, хіміотерапії або токсичного пошкодження, зумовленого алкоголем або важкими металами. Вторинний або гіпогонадотропний гіпогонадизм, вроджений або набутий, викликається ідіопатичним дефіцитом гонадотропінрилізинг-гормону (ГРГ) або пошкодженням гіпофіза-гіпоталамуса, зумовленим пухлинами, травмою або опроміненням. У переважній більшості випадків гіпогонадизм зв'язаний з первинним дефектом яєчок. Клінічна картина гіпогонадизму в дорослого чоловіка може сильно змінюватися. Наприклад, дефіцит тестостерону супроводжується симптомами різної тяжкості, до яких належать порушення статевої функції, зниження м'язової маси й м'язової сили, стан депресії й остеопороз. Метою сучасних стандартних терапевтичних методів лікування є відновлення фізіологічно прийнятних рівнів тестостерону в сироватці, які відповідають концентраціям від приблизно 12 до приблизно 36нмолів. Дотепер стандартна замісна тестостеронова терапія в більшості країн в усьому світі полягає у внутрішньом'язовій ін'єкції складних ефірів тестостерону, таких як енантат тестостерону або ципіонат тестостерону, яку здійснюють дватри рази в тиждень. Крім незручності, пов'язаного із частими відвідуваннями кабінету лікаря, пацієнти скаржаться на зміни самопочуття внаслідок короткочасних флуктуацій рівнів тестостерону в сироватці, обумовлених фармакокінетичним профілем, після внутрішньом'язової ін'єкції, наприклад, енантату тестостерону. Зараз підвищився інтерес до застосування складних ефірів тестостерону з більш довгим аліфатичним ланцюгом та/або більш високою гідрофобністю, таких як ундеканоат тестостерону, що дозволяє збільшувати інтервал часу між ін'єкціями. Більш тривалі інтервали часу між ін'єкціями є переважними для пацієнта. Наприклад, [Zhang G. І ін., 1998], опублікували дані про ін'єкції композиції, яка містить ундеканоат тестостерону в концентрації 250мг в 2мл олії чайного дерева, що дозволяла вводити дозу ундеканоату тестостерону, що становить 500 або 1000мг [Zhang G. і ін., A pharmacokinetic study of injectable testosterone undecanoate in hypogonadal men, J. Andrology, 19(6), 1998]. У роботі [Zhang й ін., 1999] розглядається ундеканоат тестостерону, що вводиться шляхом ін'єкції, як можливий засіб чоловічої контрацепції [Zhang й ін., J clin Endocrin & metabolism, 84(10), 1999, стор.3642-3646]. Крім того, у роботі [Behre й ін., 1999] описані препарати ундеканоату тестостерону для замісної тестостеронової терапії, що представляють собою ундеканоат тестостерону в олії чайного дерева з концентрацією 125мг/мл й ундеканоат тестостерону в рициновій олії з концентрацією 250мг/мл [Behre й ін., Intramuscular injection of testosterone undecanoate for the treatment of male hypogonadism: phase I studies. European J endocrin, 140, 1999, cc.414-419]. Для чоловічої контрацепції запропоновані щомісячні внутрішньом'язові ін'єкції 250мг ундеканоату тестостерону й 200мг медроксипрогестерону ацетату (ΜΠ Α) [Chen Zhao-dian й ін., clinical study of testosterone undecanoate compound on male contraception, J Clin androl, 1, вид.1, 1986, реферат]. [Wang Lie-zhen й ін.] опублікували дані про замісну тестостеронову терапію з використанням щомісячних внутрішньом'язових ін'єкцій 250мг ундеканоату тестостерону [Wang Lie-zhen й ін., The therapeutic effect of domestically produced 5 82510 6 testosterone undecanoate in Klinefelt syndrome New дефіцитом ендогенних рівнів тестостерону в люDrugs Market 8, 1991, стор.28-32]. дини. До них належать, наприклад, способи лікуВ [WO 95/12383 (китайська заявка на патент)] вання первинного й вторинного гіпогонадизму; описані призначені для ін'єкції композиції ундеказв'язаних з гіпофізом захворювань; симптомів поноату тестостерону в рослинних оліях, необов'язрушення статевої функції; симптомів зниження ково в суміші з бензилбензоатом. При використанм'язової маси й м'язової сили; симптомів депресині для чоловічої контрацепції й у замісній терапії вного стану; або симптомів остеопорозу. Спосіб композиції ін'єкуються щомісяця. полягає в тому, що шля хом ін'єкції вводять складВ [US 4212863] описана ліпідна композиція ний ефір тестостерону, вибраний із групи складних стероїдів для перорального або парентерального ефірів, яка включає лінійні й розгалужені С 9-С16введення на основі різних масляних носіїв, яка алканоати, такий як ундеканоат тестостерону, віднеобов'язково включає бензилбензоат, який, як повідно до конкретної схеми, що передбачає: вказано, знижує в'язкість ліпідного носія та/або I) початкову фазу, на якій вводять шляхом ін'єпідвищує розчинність. кції 2-4 дози вказаного складного ефіру тестостеУ [роботі Eckardstein й Niesclag, 2002], опублірону з інтервалом 4-8 тижнів між кожними введенковані дані про лікування чоловіка, який страждає нями, причому кожна доза являє собою кількість, від гіпогонадизму, за допомогою ундеканоату тестерапевтично еквівалентну дозі ундеканоату тестостерону, де вказано, що можна досягати фізіотостерону від 500 до 2000мг; і потім логічно прийнятних рівнів тестостерону протягом II) підтримуючу фазу, на якій послідовно ввотривалого періоду часу за допомогою чотирьох дять шляхом ін'єкції дози вказаного складного ін'єкцій ундеканоату тестостерону з 6-тижневими ефіру тестостерону з інтервалом принаймні 9 тижінтервалами при початку лікування й наступних нів між кожними послідовними введеннями, приін'єкцій через більш тривалі інтервали часу чому кожна доза являє собою кількість, терапев[Eckardstein and Niesclag, treatment of male тично еквівалентну дозі ундеканоату тестостерону hypogonadism with testosterone undecanoate від 500 до 2000мг. injected at extended intervals of 12 weeks, J Інші об'єкти винаходу належать застосування Andrology, 23(3), 2002]. вказаних вище композицій для чоловічої контраОднак широко відомо, що терапевтичні методи цепції. лікування з використанням складних ефірів тестоНаступні об'єкти винаходу стосуються застостерону, таких як ундеканоат тестостерону, усе ще сування складного ефіру тестостерону, вибраного потребують вдосконалення з погляду забезпеченіз групи складних ефірів, яка включає лінійні й розня достовірних рівнів тестостерону в сироватці, які галужені С9-С16-алканоати, для приготування лізнаходяться у фізіологічно прийнятному діапазоні, карських засобів у формі для парентерального протягом тривалого періоду часу. Існ ує необхідвведення, такій як форма для внутрішньом'язової ність розробки достовірних стандартних режимів, ін'єкції, і які додатково включають носій, який місприйнятних для широкої популяції чоловіків, які тить рицинову олію й співрозчинник. Вказані лікарцього потребують, переважно режимів, які не виські засоби призначені насамперед для лікування магають періодичного контролю рівнів тестостеропервинного й вторинного гіпогонадизму в особини ну в сироватці, і режимів, при яких стаціонарні чоловічої статі, для лікування захворювань і симпстани досягаються протягом більш короткого перітомів, зв'язаних з недостатніми рівнями тестостеоду часу. рону в особини чоловічої статі, яка піддається ліДаний винахід стосується ін'єкованих компокуванню прогестином або іншим агентом, який зицій, які містять складні ефіри тестостерону, що пригнічує гонадотропін. мають тривалу дію, які призначені для застосуванУ даному винаході розроблені стандартні споня в замісній тестостероновій терапії. Після ввесоби, які забезпечують поліпшені фармакокінетичдення композиції шляхом ін'єкції фізіологічно норні профілі тестостерону in vivo. Після початку лікумальні рівні тестостерону в сироватці досягаються вання за допомогою препаратів тестостерону, протягом короткого періоду часу. Крім того, фізіозапропонованих у винаході, швидко досягаються логічно нормальні рівні тестостерону в сироватці фізіологічно нормальні рівні тестостерону в сиропідтримуються протягом тривалого періоду часу, ватці й достовірні рівні тестостерону в сироватці, при цьому відсутні флуктуації в діапазоні концентякі знаходяться у нормальному фізіологічному рацій, характерному для гіпогонадизму. Композиції діапазоні, підтримуються протягом тривалого періпротягом тривалого періоду часу є стабільними з оду часу. Перевагою представлених у даному опипогляду хімічних характеристик складного ефіру сі стандартних способів є те, що вони дозволяють тестостерону, а також стабільними з погляду фізивикористовува ти істотно більш тривалі інтервали чних характеристик носія. часу між ін'єкціями, причому не потрібно обов'язТаким чином, першим об'єктом даного винакового контролю рівнів тестостерону в сироватці. ходу є композиція, призначена для введення шляСтандартний спосіб, запропонований у винахом ін'єкції, наприклад, шляхом внутрішньом'язоході, передбачає об'єднання придатної лікарської вих ін'єкцій, яка містить складний ефір форми композиції, яка містить складні ефіри тестестостерону, вибраний із групи складних ефірів, тостерону, які слабко розщеплюються, такі як уняка включає лінійні й розгалужені С 9-Сі6деканоат тестостерону, і придатної схеми введеналканоати, переважно ундеканоат тестостерону; і ня шляхом ін'єкції строго визначених доз таких носій, який містить рицинову олію й співрозчинник. складних ефірів тестостерону. Далі другим об'єктом даного винаходу є спосіб Не вдаючись у конкретну теорію можна вважалікування захворювань і симптомів, зв'язаних з ти, що фармакокінетичний профіль складного ефі 7 82510 8 ру тестостерону, який вводиться внутрішньом'язому в даному описі варіанті здійснення винаходу во, особливо в тому випадку, коли потрібно забезскладний ефір тестостерону являє собою ундекапечувати ефект депо, залежить від багатьох параноат тестостерону, тобто складний ефір тестостеметрів. Ефект депо можна забезпечувати, як рону, що несе аліфатичний боковий ланцюг в 17bправило, шляхом вибору складного ефіру тестосположенні. Його хімічна назва ундеканоат 17bтерону, який при потраплянні в кровоток повільно гідроксіандрост-4-ен-3-ону. розщеплюється з вивільненням вільного тестостеПід поняття "рицинова олія" підпадає рицинорону. Додатковим фактором, що впливає на ефект ва олія, зі ступенем очищення, придатним для депо, є швидкість дифузії складного ефіру тестоспарентерального застосування, наприклад, метотерону з місця ін'єкції в систему кровотоку. Швиддом, описаним в DAB, відповідно до якого її одеркість дифузії може залежати від ін'єкованої дози й жують шляхом першого вичавлювання рицини об'єму, оскільки передбачається, що градієнт конзвичайної (Ricinus communis) без застосування центрації складного ефіру тестостерону в місці процесів екстракції, у результаті чого рицинова введення впливає на швидкість дифузії. Крім того, олія знаходиться у формі, що не містить антиокситип носія, що ін'єкується разом зі складними ефідантів. Слід також мати на увазі, що рицинова олія рами тестостерону повинен впливати на швидкість є негідрогенізована або принаймні частково негіддифузії складних ефірів тестостерону з носія в рогенізована. У деяких варіантах здійснення винанавколишні тканини й на швидкість абсорбції в ходу невелика частина подвійних зв'язків може кровоток. Отже для забезпечення ефекту депо бути гідрогенізована, наприклад, може бути гідропісля внутрішньом'язової ін'єкції складних ефірів генізовано менше 20мас.% подвійних зв'язків. Петестостерону варто вра ховувати коефіцієнт розреважно може бути гідрогенізовано менше поділу (коефіцієнт розподілу в системі н-октанол 10мас.% подвійних зв'язків, більш переважно гідвода) складного ефіру тестостерону в носії, а тарогенізовано менше 5мас.%, ще більш переважно кож в'язкість носія. менше 2мас.%, найбільш переважно менше Крім того, для забезпечення безпеки й просто1мас.% подвійних зв'язків. Рицинова олія знахоти обробки складний ефір тестостерону повинен диться в рідкій формі при кімнатній температурі. бути відповідним чином розчинений у носії. Часто Встановлено, що присутній у носії співрозчинвиявляється неможливо передбачити тип носіїв, у ник, принаймні його частина, являє собою необяких може розчинятися складний ефір тестостерохідний елемент композицій, запропонованих у вину і які забезпечують необхідний ефект депо. Танаході. Загалом такі співрозчинники можна ким чином, може виявитися необхідним викорисвиявляти на основі їх здатності знижувати в'язкість товувати суміші різних розчинників, хоча це рицинової олії, що визначають із використанням небажано з погляду процесу виготовлення. віскозиметра Хеплера. При створенні даного винаходу було встановІн'єкція носіїв, які мають високу в'язкість, таких лено, що необхідний ефект депо in vivo для складяк рицинова олія, пов'язана з технічними обмених ефірів тестостерону, таких як ундеканоат тесженнями, що стосуються розміру канюлі, внаслідок тостерону, досягається при внутрішньом'язовій опору носію при його проходженні через канюлю. ін'єкції складних ефірів тестостерону в носії, яка Як правило рекомендується, щоб в'язкість ін'скомістить рицинову олію й придатний співрозчинник. ваного розчину становила менше 100мПа. У певСпіврозчинник може знижувати в'язкість рицинової них випадках в'язкість кінцевого продукту, го тового олії й тим самим дозволяє вирішувати проблему, для ін'єкції, такого як відновлений продукт, може пов'язану з великою в'язкістю рицинової олії при становити при кімнатній температурі, наприклад, ін'єкції. З іншого боку, співрозчинник може збільменше 100мПа, наприклад 90, 80, 70мПа. У деяких шувати швидкість дифузії складного ефіру тестосваріантах здійснення винаходу в'язкість носія мотерону, що приводить до менш вираженого ефекту же становити при кімнатній температурі менш 60, депо після внутрішньом'язової ін'єкції. 50, 40 або 30мПа. Таким чином, першим об'єктом винаходу є Так, можна застосовувати такі варіанти здійскомпозиція, яка містить складний ефір тестостенення винаходу, у яких співрозчинник вибраний із рону, вибраний із групи складних ефірів, яка вклюспіврозчинників, які після змішування з рициновою чає лінійні й розгалужені С9-С16-алканоати, і носій, олією в об'ємному співвідношенні який містить рицинову олію й співрозчинник. олія:співрозчинник від 1:0,2 до 1:3, знижують в'язКомпозицію готують у вигляді, придатному для кість від 950-1100 до 20мПа при кімнатній темпепарентерального введення, переважно введення ратурі. Переважно співрозчинник вибраний із співшляхом внутрішньом'язової ін'єкції. розчинників, які після змішування з рициновою Поняття "лінійні й розгалужені С 9-С16олією в об'ємному співвідношенні оліяхпіврозчиналканоати" означає аліфатичні складні ефіри з ник приблизно від 1:1 до 1:3, знижують в'язкість від довжиною ланцюга від 9 до 16 атомів вуглецю. Це 950-1100 до приблизно 80-100мПа. В'язкість носія означає, що аліфатичні складні ефіри містять 9-16 можна визначати за допомогою пристрою типу атомів вуглецю. Так, у прийнятних варіантах здійвіскозиметра Хепплера. Віскозиметр Хепплера снення винаходу складний ефір тестостерону вискладається з похилої скляної трубки, усередині бирають зі складних ефірів, у яких складноефірна якої сфера відомої густини, маси й діаметра плавгрупа являє собою нонканоат, деканоат, ундекано спускається в рідини, в'язкістьякої потрібно ноат, додеканоат, тридеканоат, тетрадеканоат, виміряти, при цьому реєструють час падіння кульпентадеканоат або гексадеканоат. Переважно ки. В'язкість вимірюють при фіксованій температускладноефірну групу слід вводити в 17bрі, як правило при кімнатній температурі, такій як положення молекули тестостерону. У розглянуто20 або 25°С. Вимірювання повторюють доти, поки 9 82510 10 вимірювані величини не вийдуть на постійний рідеяких варіантах здійснення винаходу складний вень. ефір тестостерону повністю розчиняється в компоСпіврозчинник можна характеризувати за його зиції, а в інших варіантах здійснення винаходу здатністю знижувати в'язкість носія, такого як рискладний ефір тестостерону частково диспергуцинова олія, залежно від співвідношення розчинється в композиції. Переважно складні ефіри тесника й співрозчинника. тостерону повністю розчиняються в носії. Це ознаВ одному з варіантів здійснення винаходу, що чає, що при аналізі з використанням дифракції представляють інтерес, в'язкість суміші рицинової рентгенівських променів не можна виявити ніяких олії й співрозчинника при зміні їх об'ємного співчастинок тестостерону. відношення від 1:0,1 до 1:1,7 зменшується від 60 У даному винаході запропоновані композиції, у до 5% відносно в'язкості рицинової олії. яких співрозчинник є присутнім у носії в концентУ прийнятному варіанті здійснення винаходу раціях від 10 до 90об.%. Переважно концентрація в'язкість суміші рицинової олії й співрозчинника, співрозчинника в носії становить від 15 до 85об.%, взятої в об'ємному співвідношенні 1:0,02, знижубільш переважно від 20 до 80, наприклад від 45 до ється приблизно на 10% відносно в'язкості рици85 або від 55 до 85об.%. нової олії. В інших варіантах здійснення винаходу, Іншими словами носій містить рицинову олію в коли об'ємне співвідношення масла й співрозчиноб'ємній концентрації від 20 до 85об.%. Переважно ника становить 1:0,04, в'язкість знижується на 20% концентрація рицинової олії в носії становить від відносно в'язкості рицинової олії, коли об'ємне 25 до 60, наприклад від 25 до 55об.%. У переважспіввідношення становить 1:0,08, в'язкість знижуних варіантах здійснення винаходу концентрація ється на 25%, коли об'ємне співвідношення станорицинової олії в носії становить від 25 до 50, навить 1:0,1, в'язкість знижується на 40%, коли об'приклад від 25 до 45 або від 25 до 40об.%. ємне співвідношення становить 1:0,2, в'язкість Слід мати на увазі, що відповідно до винаходу знижується на 50%, коли об'ємне співвідношення композиція не повинна містити іншу рослинну становить 1:0,35, в'язкість знижується на 75%, олію, таку, наприклад, як олію чайного дерева. Це коли об'ємне співвідношення становить 1:0,5, в'язозначає, що рицинова олія є єдиною рослинною кість знижується на 80%, коли об'ємне співвідноолією, яка присутня у композиції, або що рицинова шення становить 1:1, в'язкість знижується на 90%, олія становить принаймні 50об.% у перерахунку на або коли об'ємне співвідношення становить 1:1,6, загальний вміст рослинної олії в носії, наприклад, в'язкість знижується на 95%. принаймні 60, 70, 80 або 90об.%. В інших варіантах здійснення винаходу, що У цілому вважається, що потрібна концентрапредставляють інтерес, в'язкість композиції станоція співрозчинника залежить від багатьох фактовить менше 100мПа. Крім того, у деяких варіантах рів, таких як І) кількість складного ефіру тестостездійснення винаходу в'язкість носія, такого як сурону в призначеному для ін'єкції носії, II) необхідне міш рицинової олії й співрозчинника, такого як безниження в'язкості й III) характеристики вивільненнзилбензоат, при кімнатній температурі (20-25°С) ня складного ефіру тестостерону із призначеного становить менше 90мПа, в'язкість носія становить для ін'єкції носія в місці ін'єкції (швидкість дифузії). приблизно 60-100, наприклад 70-100, наприклад У варіантах здійснення винаходу, що представля80-90мПа. ють інтерес, співрозчинник становить принаймні Як відзначалося, в'язкість ін'єкованого носія 10об.% відносно носія, переважно принаймні 15, може визначати фармакокінетичний профіль ін'єбільш переважно принаймні 25, найбільш перевакованої субстанції. Так, для одержання кінцевого жно принаймні 40, наприклад принаймні 50об.%. продукту, що характеризується прийнятним ефекВажливо відзначити, що кількість співрозчинника том депо in vivo, об'ємне співвідношення рициностановить від приблизно 40 до 80об.% відносно вої олії й співрозчинника становить від 1:0,2 до носія, наприклад приблизно від 50 до 70об.%, 1:3, наприклад від 1:0,5 до 1:3, або від 1:0,75 до найбільш переважна кількість співрозчинника ста1:2,5. Переважно об'ємне співвідношення станоновить від приблизно 55 до 65об.% відносно носія. вить від 1:1 до 1:2. У деяких варіантах здійснення винаходу конУ розглянуті в даному описі варіантах здійсцентрацію співрозчинника в носії слід обмежувати нення винаходу співрозчинник являє собою бендля зменшення швидкості дифузії складних ефірів зилбензоат. У принципі, у комбінації з рициновою тестостерону, наприклад у місці ін'єкції. Таким чиолією можна застосовувати інші типи співрозчинном, у деяких варіантах здійснення винаходу конників, такі, наприклад, як етанол або бензиловий центрація співрозчинника в носії повинна становиспирт. Співрозчинниками, які представляють інтети менше 90, переважно менше 85, більш рес, запропонованими в даному винаході, є співпереважно менше 80, наприклад менше 75об.%. розчинники, які мають здатність розчиняти складні Відомо, що об'єм, якому можна ін'єкувати вн уефіри тестостерону й змішуються з рициновою трішньом'язово, впливає на швидкість вивільнення олією. Особливий інтерес представляють співроздіючої речовини з носія. Як правило вважається, чинники, придатні для розчинення приблизно 100що максимальний ін'єкований об'єм, який можна 500мг, наприклад 250мг ундеканоату тестостеровводити шля хом однократної внутрішньом'язової ну, в 1мл співрозчинника протягом 50хв при 40°С ін'єкції в одне місце ін'єкції, становить 5 мл. Якщо або протягом 20хв при 60°С. потрібно вводити шляхом внутрішньом'язової ін'єРозчинність складних ефірів тестостерону мокції об'єми більше 5мл, то ін'єкований об'єм необжна змінювати шляхом додавання співрозчинника хідно розділити на дві або більшу кількості ін'єкції, до носія, що представляє собою рицинову олію. які здійснюють у різні місця. Однак здійснення деОчевидно, розчинність можна поліпшувати. Так, у кількох ін'єкцій для введення однієї дози, як пра 11 82510 12 вило, є небажаним внаслідок незручності, що композиції протягом принаймні 7 тижнів, напристворюється пацієнтові. клад протягом 16 або 17 тижнів, 6 місяців або 9 Ін'єкція однократної дози в одне місце ін'єкції або 12 місяців при 40°С й 25%-ній відносної воломає більші переваги з погляду контролю швидкості гості в темряві, у ній присутнє менше 1мас.% провивільнення діючої речовини в порівнянні з декільдуктів розкладання складних ефірів тестостерону. кома ін'єкціями розділених однократних доз. Даний Переважно після зберігання в вказані вище умовах винахід стосується схем ін'єкцій, у яких однократну присутнє менше 0,5, наприклад менше 0,2мас.% дозу складного ефіру тестостерону розділяють не продуктів розкладання складних ефірів тестостебільше ніж на дві окремі ін'єкції в одне або декільрону. ка місць ін'єкції. Найбільш переважно однократну Крім того, носій, який представляє собою ридозу складного ефіру тестостерону вводять шляцинову олію й бензилбензоат, також має високу хом однократної ін'єкції в одне місце ін'єкції. Таким стабільність, яка характеризується тим, що після чином, у розглянуті в даному описі варіантах здійзберігання композиції протягом тривалого періоду снення винаходу дозу складних ефірів тестостечасу при різних температурах не можна виявити рону вводять у вигляді однократної ін'єкції в одне продукту сублімації розчину. місце ін'єкції, причому ін'єкований об'єм становить Композиції, запропоновані у винаході, можна від 1 до 5, переважно від 1 до 4, наприклад від 1,5 одержувати відомими фахівцям методами. до 4мл. Прийнятні ін'єковані об'єми, запропоновані На першому етапі одержання композиції, зау винаході, які гарантують відтворені введені об'пропонованої у винаході, здійснюють розчинення єми і однакове вивільнення складних ефірів тестоскладного ефіру тестостерону в співрозчиннику. стерону, становлять менше 5мл, наприклад приПотім розчин, яка містить ундеканоат тестостероблизно 5, приблизно 4, приблизно 3, приблизно 2 і ну/співрозчинник, об'єднують із рициновою олією. приблизно 1мл. Потім кінцевий розчин можна фільтрувати через Для того, щоб застосовува ти однократні ін'єкфільтр із розміром отворів 0,2мкм, необов'язково ції й невеликі ін'єковані об'єми, концентрація склавносити, наприклад, у пляшечки з жовтого скла, дних ефірів тестостерону в композиціях повинна після чого остаточно стерилізувати при 180°С пробути відносно високою. Так, концентрація складнотягом 3год. го ефіру тестостерону, такого як ундеканоат тесСлід зазначити, що носій, у якому розчиняють тостерону, становить від 100 до 1000мг/мл носія. складний ефір тестостерону, може додатково місОднак в інших переважних варіантах здійснення тити один або декілька ексципієнтів, таких як конвинаходу концентрація складного ефіру тестостесерванти, стабілізатори, інші співрозчинники й рону, такого як ундеканоат тестостерону, станоантиоксиданти. Прийнятні носії повинні бути стевить від 130 до 750мг/мл носія, більш переважно рильними, апірогенними й не містити частинок. від 150 до 500, найбільш переважно від 175 до Як вказано вище, у даному винаході запропо400, наприклад приблизно 250мг/мл носія. нована композиція складних ефірів тестостерону, Композицію зручно готувати у вигляді стандаяка має поліпшені фармакокінетичні профілі тесртної дози, такої як стандартна доза, призначена тостерону в крові, завдяки для ін'єкції у вигляді однократної дози. У таких - вибору відповідного носія для ін'єкції складваріантах здійснення винаходу доза складного них ефірів тестостерону для того, щоб гарантува ти ефіру тестостерону, такого як ундеканоат тестосповільну дифузію складних ефірів тестостерону з терону, становить від 500 до 4000, переважно від місця ін'єкції й повільне розщеплення складного 500 до 3000, більш переважно від 750 до 2000, ефіру тестостерону з вивільненням вільного теснайбільш переважно від 750 до 1500, наприклад тостерону в кровоток, і 1000мг. - вибору простої і достовірної схеми введення Крім того, передбачається, що композиції, затакої композиції для лікування захворювань і симпропоновані у винаході, містять іншу терапевтичну птомів, зв'язаних з дефіцитом ендогенних рівнів діючу речовину, таку як прогестин та/або інший тестостерону в організмі чоловіка. гнітючий гонадотропін агент, відмінний від складТаким чином, наступним об'єктом винаходу є ного ефіру тестостерону. спосіб лікування захворювань і симптомів, зв'язаУ контексті даного опису поняття "прогестин" них з дефіцитом ендогенних рівнів тестостерону в означає всі сполуки, які мають прогестинову актиорганізмі особини чоловічої статі, такої як особина вність, такі як ципротерон, дроспіренон, етоногесчоловічої статі ссавця, наприклад чоловік, який трел, дезогестрел, гестоден, левоноргестрел, нополягає в тому, що вводять шляхом ін'єкції, такий ретистерони, норгестимат, норетиндрон, як внутрішньом'язова ін'єкція, складний ефір тесноретиндрону ацетат, норетинодрел, норгестимат, тостерону, вибраний із групи складних ефірів, яка норгестрел, медрогестон, медрогестерону ацетат і включає лінійні й розгалужені С 9-С16-алканоати, прогестерон. причому спосіб, крім того, передбачає: Композиції, запропоновані у винаході, є хімічно I) початкову фазу, яка полягає у введенні шлястабільними відносно складних ефірів тестостерохом 2-4 ін'єкцій однократної дози вказаного складну. Це означає, що після тривалого зберігання ного ефіру тестостерону з інтервалом 4-8 тижнів (наприклад протягом 7 тижнів або 17 тижнів, або між кожними ін'єкціями, причому кожна доза являє навіть більше) в умовах, які як правило прискорюсобою кількість, терапевтично еквівалентну дозі ють процеси розкладання, наприклад, при змінах ундеканоату тестостерону від 500 до 2000мг; після температури, високих і низьких температурах і якої відбувається різній відносній вологості, не можна виявити проII) підтримуюча фаза, яка полягає в послідовдукти розкладання. Наприклад, після зберігання ному введенні шляхом ін'єкції однократної дози 13 82510 14 вказаного складного ефіру тестостерону з інтерінтервалом 10 тижнів між послідовними ін'єкціями, валом принаймні 9 тижнів між кожними послідовпереважно з інтервалом 11 тижнів, наприклад, з ними ін'єкціями, причому кожна доза являє собою інтервалами 12, 13, 14, 15 й 16 тижнів між послідокількість, терапевтично еквівалентну дозі ундекавними ін'єкціями композицій, запропонованих у ноату тестостерону від 500 до 2000мг. винаході. Фраза "терапевтично еквівалентний" означає Конкретна ін'єкована доза складного ефіру тедозу будь-якого складного ефіру тестостерону, стостерону також може змінювати ефект депо запропонованого у винаході, у перерахунку на відкомпозицій, запропонованих у винаході. Тому в повідну терапевтично прийнятну дозу ундеканоату прийнятних варіантах здійснення винаходу ін'єкотестостерону. Наприклад, якщо встановлено, що вана однократна доза вказаного складного ефіру терапевтично придатна доза ундеканоату тестостестостерону являє собою кількість, терапевтично терону для відновлення рівнів тестостерону в кроеквівалентну однократній дозі ундеканоату тестосві в діапазоні 12-35нмолів становить приблизно терону, що становить від 750 до 1500мг. Переваж1000мг, то доза будь-якого складного ефіру тестоно дозу, що становить 1000мг ундеканоату тестосстерону, запропонованого у винаході, являє собою терону, вводять шляхом ін'єкції у вигляді дозу, яка забезпечує такий же ефект, що й вказана однократної дози або будь-якої терапевтично еквідоза ундеканоату тестостерону. валентної дози іншого ундеканоату тестостерону, Поняття "що вводять шляхом ін'єкції" означає запропонованого у винаході. будь-яку форму ін'єкції в м'язову тканину або підСлід мати на увазі, що вказані вище однократшкірної ін'єкції. Переважною формою ін'єкції є внуні дози, такі як дози, ін'єковані на початковій фазі й трішньом'язова ін'єкція. дози, ін'єковані на підтримуючій фазі, можуть бути Переважно початкова фаза включає 2 або 3 однаковими або різними. Таким чином, у деяких ін'єкції дози вказаного складного ефіру тестостеваріантах здійснення винаходу дози, ін'єковані на рону, такого як ундеканоат тестостерону, з інтерпочатковій фазі, містять однакові кількості складвалом 4-8 тижнів між кожними послідовними ін'єкного ефіру тестостерону. В інших варіантах здійсціями. У найбільш переважному варіанті нення винаходу дози, ін'єковані на початковій фазі, здійснення винаходу початкова фаза включає 2 змінюються від однієї ін'єкції до іншої. Аналогічно ін'єкції однократної дози вказаного складного ефідо цього в деяких варіантах здійснення винаходу ру тестостерону з інтервалом 4-10 тижнів між кождози, ін'єковані на підтримуючій фазі, є однаковиними послідовними ін'єкціями. У розглянуті в дами протягом розглянутого періоду або вони моному описі варіантах здійснення винаходу жуть змінюватися. Очевидно, що дози, застосовуінтервал між ін'єкціями на початковій стадії становані на початковій фазі, можуть відрізнятися від вить 6 тижнів. доз, застосовуваних на підтримуючій фазі. Однак, Наступні об'єкти винаходу стосуються застопереважно, щоб дози складних ефірів тестостеросування складного ефіру тестостерону, вибраного ну, ін'єковані на початковій фазі й на підтримуючій із групи складних ефірів, яка включає лінійні й розфазі, містили ту саму кількість складного ефіру галужені С9-С16-алканоати, для приготування літестостерону. карського засобу, призначеного для лікування пеЯк вказано вище, винахід стосується способу рвинного й вторинного гіпогонадизму в особини лікування захворювань і симптомів, зв'язаних з чоловічої статі, причому вказаний лікарський засіб дефіцитом ендогенних рівнів тестостерону в оргазнаходиться у формі, призначеній для введення нізмі особини чоловічої статі, такої як особина чошляхом ін'єкції, і додатково включає носій, який ловічої статі ссавця, наприклад чоловік. У контексмістить рицинову олію й співрозчинник. ті даного опису недостатні рівні тестостерону в При створенні даного винаходу було встановорганізмі чоловіка, такого як чоловік, який стражлено, що після першого 6-тижневого інтервалу дає від гіпогонадизму, означають рівні тестостерочасу між ін'єкціями (ін'єкція першої дози й наступна ну в сироватці нижче 10 або 9нмолів/л. ін'єкція другої дози через 6 тижнів після першої В одному варіанті здійснення винаходу дефіін'єкції) час до досягнення стаціонарного стану цит ендогенних рівнів тестостерону може бути скорочується. Таким чином, підтримуюча фаза обумовлений лікуванням з використанням прогесможе починатися вже після 6-тижневої терапії. тинів або агентів, які пригнічують гонадотропін. Крім того, у даному описі представлені дані про те, Так, способи лікування дефіциту ендогенних рівнів що наступну ін'єкцію ундеканоату тестостерону тестостерону в чоловіка можуть включати способи можна здійснювати з інтервалами 10 або 12 тижнів здійснення чоловічої контрацепції. Тому в деяких між ін'єкціями для досягнення рівнів тестостерону варіантах здійснення винаходу способи лікування в сироватці, що залишаються цілком у нормальй застосування спрямовані на здійснення чоловіному діапазоні від 10 до 35нмолів/л протягом усьочої контрацепції, якщо лікування необов'язково го періоду часу між ін'єкціями. Це означає, що передбачає застосування прогестину або іншого знайдено схему, яка забезпечує достовірні рівні агента, який пригнічує гонадотропін. тестостерону в сироватці, що становлять 10Таким чином, наступні об'єкти винаходу сто35нмолів/л. суються застосування складного ефіру тестостеФармакокінетичний профіль композиції, зарону, вибраного із групи складних ефірів, яка пропонованої у винаході, дозволяє забезпечувати включає лінійні й розгалужені С 9-С16-алканоати, тривалі періоди часу між ін'єкціями після того, як для приготування лікарського засобу для лікуванвперше досягається стаціонарний стан. Так, у пеня захворювань і симптомів, зв'язаних з недостатреважних варіантах здійснення винаходу на підніми рівнями тестостерону в особини чоловічої тримуючій фазі послідовні ін'єкції здійснюють із статі, яка піддається лікуванню прогестином або 15 82510 16 іншим агентом, який пригнічує гонадотропін, де валентні дозі ундеканоату тестостерону, що ставказаний лікарський засіб знаходиться у формі, новить від 750 до 1500мг, переважно 1000мг. призначеній для ін'єкції, такій як форма для внутКрім того, слід розуміти, що представлені в рішньом'язової ін'єкції, і складний ефір тестостеданому описі способи лікування й застосування рону, такий як ундеканоат тестостерону, присутній включають варіанти здійснення винаходу, у яких у носії, яка містить рицинову олію й співрозчинник. складний ефір тестостерону, такий як ундеканоат У цілому винахід стосується застосування тестостерону, присутній у складі вказаної в описі представленої в даному описі композиції, яка прикомпозиції. значена для чоловічої контрацепції або для лікуНа кресленні показані: вання захворювань і симптомів, зв'язаних з недоЗагальні рівні тестостерону в сироватці після статніми рівнями тестостерону в особини ін'єкції ундеканоату тестостерону. чоловічої статі. На кресленні показані рівні тестостерону (заЗахворювання й симптоми, зв'язані з недостагальні кількості) після ін'єкції композиції ундеканотніми рівнями тестостерону в особини чоловічої ату тестостерону в носії, який містить 4мл суміші статі, у цілому можуть включати порушення статерицинової олії й бензилбензоату в об'ємному співвої функції, зниження м'язової маси й м'язової сивідношенні 1:1,7. Схема ін'єкції описана в прикладі ли, стан депресії та/або остеопороз. 3. Пунктирними лініями показана початкова фаза, У цілому до хвороб, які представляють інтеяка включає дві ін'єкції 1000мг ундеканоату тесторес, належать первинний і вторинний гіпогонадизм стерону (УТ) з інтервалом 6 тижнів і наступні 3 і захворювання гіпофіза. Таким чином, деякі варіаін'єкції УТ з інтервалом 10 тижнів між ін'єкціями. нти здійснення винаходу стосуються лікування Суцільні лінії відповідають наступним ін'єкціям захворювань, пов'язаних з первинним і вторинним 1000мг УТ з інтервалом 12 тижнів між ін'єкціями. гіпогонадизмом, і захворювань гіпофіза. ПервинПриклади ний гіпогонадизм може бути обумовлений поруПриклад 1 шенням тестикулярної функції внаслідок крипторКомпозиції, запропоновані в даному винаході, хідизму, білатерального тестикулярного знаходяться у формі, призначеній для внутріперекруту, ор хіту, ор хідектомії, синдрому Кляйншньом'язової ін'єкції і їх одержують відповідно до фелтера, хіміотерапії або токсичного пошкодженметодів, відомих фахівцям у даній галузі. ня, зумовленого алкоголем або важкими металаКомпозиції в цілому готують шляхом включенми. Вторинний гіпогонадизм може викликатися ня терапевтично ефективної кількості будь-якого ідіопатичним дефіцитом гонадотропін-рилізингскладного ефіру тестостерону, запропонованого у гормону (ГРГ) або пошкодженням гіпофізавинаході, такого як ундеканоат тестостерону, у гіпоталамуса, зумовленим пухлинами, травмою відповідний носій, що містить рицинову олію й або опроміненням. співрозчинник, такий як бензилбензоат. Можна Таким чином, у деяких варіантах здійснення додавати інші ексципієнти. На завершення комповинаходу спосіб лікування й застосування, запрозиції піддають процесу стерилізації. Носій, у якому поновані у винаході, стосується чоловіка, який розчиняють діючу речовину, може містити ексципістраждає від гіпогонадизму, чоловіка, який стражєнти, такі як консерванти, стабілізатори, співроздає від захворювань гіпофіза та/або чоловіка, який чинники й антиоксиданти. Прийнятні носії повинні піддається лікуванню агентами, які пригнічують бути стерильними, апірогенними й не місять часгонадотропін, або прогестинами. тинок. Крім того, як вказано, однократну дозу складКомпозиції можна готувати у вигляді стандарного ефіру тестостерону слід вибирати таким читних доз, які знаходяться, наприклад, в ампулах ном, щоб досягати достовірних рівнів тестостерону або в контейнерах, які містять декілька доз. в сироватці. Так, в одному з варіантів здійснення Відповідно до одному з варіантів здійснення винаходу застосування складного ефіру тестостевинаходу композиції можна готувати, здійснюючи рону для приготування лікарського засобу мається наступні стадії: на увазі, що вказаний складний ефір тестостерону I) попередню стерилізацію ексципієнтів і скламіститься в стандартній дозі в кількості, терапевдних ефірів тестостерону; тично еквівалентній дозі ундеканоату тестостероII) приготування розчину складних ефірів тесну, або що вказаний складний ефір тестостерону тостерону; застосовують у дозі, яка відповідає введеній із III) додавання одного або декількох ексципієнінтервалом 6 тижнів (6-тижневій дозі) ундеканоату тів до розчину складних ефірів тестостерону; тестостерону, що становить від 500 до 2000мг. У IV) фільтрацію композиції; деяких варіантах здійснення винаходу доза відпоV) приготування/заповнення контейнерів, які відає 6-тижневій дозі, що становить від 500 до містять одну або декілька доз; 2000мг, 10-тижневій дозі, що становить від 500 до VI) стерилізацію. 2000мг, 11-тижневій дозі, що становить від 500 до В одному конкретному прикладі здійснення 2000мг, 12-тижневій дозі, що становить від 500 до винаходу ундеканоат тестостерону розчиняють у 2000мг, 13-тижневій дозі, що становить від 500 до бензилбензоаті, потім розчин ундеканоату тестос2000мг, 14-тижневій дозі, що становить від 500 до терону/співрозчинника об'єднують із рициновою 2000мг, 15-тижневій дозі, що становить від 500 до олією, продукт фільтрують через фільтр із розмі2000мг, і 16-тижневій дозі, що становить від 500 до ром пор 0,2мкм, вносять у пляшечки з жовтого 2000мг ундеканоату тестостерону. Переважно такі скла й піддають остаточній стерилізації при 180°С 6-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 14-, 15- і 16-тижневі дози протягом 3год. складного ефіру тестостерону терапевтично еквіПриклад 2 17 82510 18 Терапевтичну ефективність і безпеку композиРозглянутий дослід являв собою односпрямоції, яка містить 1000мг ундеканоату тестостерону в ване дослідження ефективності й безпеки трива4мл носія, який представляє собою суміш рицинолих вн утрішньом'язових ін'єкцій ундеканоату тесвої олії й бензилбензоату в об'ємному співвіднотостерону, застосовуваних для лікування шенні 1:1,7, вивчали на Чоловіках, які страждають симптомів гіпогонадизму в чоловіків. Пацієнтам від гіпогонадизму. Композицію (4мл, 1000мг ундездійснювали 4 ін'єкції по 1000мг ундеканоату тесканоату тестостерону) вводили шляхом внутрітостерону, причому перші три ін'єкції здійснювали шньом'язової ін'єкції страждаючої гіпогонадизмом з інтервалом 6 тижнів, а четверту ін'єкцію й настучоловікам відповідно до наступної схеми: пні ін'єкції здійснювали з 12-тижневими інтервала- початкова фаза включала 4 ін'єкції композиції ми. з інтервалом 6 тижнів між ін'єкціями; Протокол: - підтримуюча фаза включала здійснення ін'єкцій композиції з інтервалами 10 або 12 тижнів між ін'єкціями. 19 82510 20 Результати даного дослідження дозволяють вить 14 тижнів. Результати дослідження свідчать зробити наступний висновок: Лікування протягом також про те, що ін'єкція 1000мг УТ у вигляді вкароку з використанням тільки 4 доз УТ по 1000, які заної вище композиції, яку здійснювали з інтервавводять шляхом ін'єкцій (і.т.) мг, виявилося досталом 12 тижнів між ін'єкціями, була е фективною тньо для відновлення фізіологічних рівнів Τ у сипротягом періоду, що становить 14 тижнів. роватці у всіх 36 пацієнтів протягом основної часПриклад 4 тини періоду спостереження. Це свідчить про те, Порівняння початкової фази, яка передбачає що інтервал 12 тижнів між ін'єкціями дозволяє 6-тижневий інтервал між ін'єкціями, і початкової одержувати адекватну реакцію в більшості пацієнфази, яка передбачає 10-тижневий інтервал між тів. ін'єкціями Приклад 3 Фармакокінетичний профіль композиції, яка Фармакокінетичний профіль композицій, замістить 1000мг ундеканоату тестостерону (УТ) в пропонованих у винаході 4мл носія, який представляє собою суміш рициноФармакокінетичний профіль композиції, яка вої олії й бензилбензоату в об'ємному співвідномістить 1000мг ундеканоату тестостерону (УТ) в шенні 1:1,7, тестували на чоловіках, які стражда4мл носія, який представляє собою суміш рициноють від гіпогонадизму, з використанням двох вої олії й бензилбензоату в об'ємному співвіднорізних режимів. шенні 1:1,7, тестували на чоловіках, які страждаПри здійсненні режиму А після початкової фають від гіпогонадизму (у яких рівні тестостерону в зи, на якій здійснювали перші дві внутрішньом'язосироватці становили менш 10нмолів/л). Після пові ін'єкції по 1000мг УΤ з інтервалом між двома чаткової фази, на якій здійснювали дві перші внутін'єкціями, що становить у середньому 9,2 тижня рішньом'язові ін'єкції по 1000мг УТ з 6-тижневим (64,4 дні), наступала підтримуюча фаза, на якій інтервалом між двома ін'єкціями, наступала підздійснювали послідовні внутрішньом'язові ін'єкції тримуюча фаза, на якій здійснювали 3 послідовні по 1000мг УТ, відділена від другої ін'єкції інтервавнутрішньом'язові ін'єкції по 1000мг УΤ з інтервалом часу, що становить у середньому 10,2 тижня лом 10 тижнів між кожними ін'єкціями. Потім дозу (76,2 дні). 1000мг ундеканоату тестостерону (УТ) вводили При здійсненні режиму Б після початкової фашляхом внутрішньом'язової ін'єкції через кожні 12 зи, на якій здійснювали перші дві внутрішньом'язотижнів. Здійснювали 5 періодів обробки з інтерваві ін'єкції по 1000мг УТ з інтервалом між двома лом 12 тижнів між кожними ін'єкціями. ін'єкціями, що становить у середньому 6,1 тижня Результати цього дослідження (див. Фіг.) пока(42,5 дня), наступала підтримуюча фаза, на якій зують, що схема лікування дозволяла досягати здійснювали послідовні внутрішньом'язові ін'єкції рівнів тестостерону (загальні рівні), які характерипо 1000мг УТ, відділена від другої ін'єкції інтервазуються тим, що максимальні й мінімальні рівні лом часу, що становить у середньому 10,1 тижня знаходилися у фізіологічно прийнятному діапазоні (70,5 дня). й із часом не було виявлено нагромадження тесПеред кожною наступною ін'єкцією УТ визнатостерону. Крім того, мінімальні рівні тестостерону чали концентрацію тестостерону (загальну) у си(загальні рівні) через 12 тижнів не опускалися нироватці. жче найменшої прийнятної концентрації тестостеРезультати рону, що становить приблизно 10нмолів. Шляхом У наведеній нижче таблиці представлене поріекстраполяції рівнів тестостерону в сироватці вняння середніх рівнів тестостерону (загальних) у встановлено, що аналогічні результати можуть сироватці для режиму А і режиму Б, отриманих на бути отримані й для періоду обробки, що станооснові даних для 6 чоловіків. Очевидно, режими, які передбачають тривалі інтервали часу між ін'єкціями, як на початковій фазі, так і на підтримуючій фазі, не дозволяють досягати достатніх рівнів тестостерону, що перевищують 10нмолів протягом усього періоду часу аж до наступної ін'єкції (режим А). Однак при зменшенні інтервалу часу між ін'єкціями на початковій фазі до 6 тижнів досягається достовірний режим, при якому достатні рівні тестостерону відновлюються дуже швидко й зберігаються на рівні вище 10нмолів/л. 21 Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко 82510 Підписне 22 Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601