Похідні заміщених бензоконденсованим гетероариламідом тієнопіридинів, корисні як терапевтичні агенти, фармацевтичні композиції, що їх містять, і способи їх застосування

1. Сполука формули І: 2 UA 1 (13) (54) ПОХІДНІ ЗАМІЩЕНИХ БЕНЗОКОНДЕНСОВАНИМ ГЕТЕРОАРИЛАМІДОМ ТІЄНОПІРИДИНІВ, КОРИСНІ ЯК ТЕРАПЕВТИЧНІ АГЕНТИ, ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ, ЩО ЇХ МІСТЯТЬ, І СПОСОБИ ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ C2 ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (19) ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ 3 77303 4 арил), -(СН2)t(5-10-членний гетероцикл), азоту, до якого вони приєднані, утворюють С5-С9 (CH2)tNR12R13, -SO2NR12R13 або -CO2R12, причому азабіциклічне, азиридинільне, азетидинільне, пізгадані С1-С6 алкільні, -С(O)( С6-С10 арильні), ролідинільне, піперидинільне, піперазинільне, (СН2)t(С6-С10 арильні) та -(СН2)t(5-10-членні гетеморфолінільне, тіоморфолінільне, ізохінолінільне роциклічні) залишки згаданих R11 груп незаміщені або дигідроізохінолінільне кільце, де згадані С5-С9 5 або заміщені однією або декількома R групами; азабіциклічне, азиридинільне, азетидинільне, пікожна R5 група є незалежно вибраною з галогену, ролідинільне, піперидинільне, піперазинільне, ціано, нітро, трифторметокси, трифторметил, азиморфолінільне, тіоморфолінільне, ізохінолінільне до, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, або дигідроізохінолінільне кільця є незаміщеними NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, -SO2NR6R7, або заміщеними одним або декількома R5 замісниС1-С6 алкілу, С3-С10 циклоалкілу, С1-С6 алкіламіно, ками, причому R12 і R13 не приєднані обидва до 6 7 9 -(CH2)jO(CH2)qNR R , -(СН2)tО(СН2)qОR , атома азоту безпосередньо через кисень; (СН2)tОR9, -S(O)j(C1-C6 алкілу), -(СН2)t(С6-С10 ариабо її фармацевтичнo прийнятна сіль або сольват. лу), -(СН2)t(5-10-членного гетероциклу), 2. Сполука за п.1, в якій R11 означає тіазоліл, неС(O)(СН2)t(С6-С10 арилу), -(СН2)tO(CH2)j(С6-С10 заміщений або заміщений від 1 до 5 разів R5 груарилу), -(СН2)tO(CH2)q(5-10-членного гетероциклу), пами. -С(O)(СН2)t(5-10-членного гетероциклу), 3. Сполука за п.1, в якій R11 означає імідазоліл, (CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7, незаміщений або заміщений від 1 до 5 разів R5 7 9 8 (CH2)jNR (CH2)qNR C(O)R , групами. (CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, 4. Сполука за п.1, в якій R16 означає метил. 7 (CH2)jNR (CH2)qS(O)j(C1-C6 алкілу), 5. Сполука за п.1, в якій R14 означає метил. 7 6 (CH2)jNR (CH2)tR , -SO2(CH2)t(C6-C10 арилу) та 6. Сполука формули II: O SO2(CH2)t(5-10-членного гетероциклу); -(CH2)q- тa H N 5 R (CH2)t-залишки згаданих R груп необов'язково R включають вуглець-вуглецевий подвійний або поZ O трійний зв'язок, і алкільний, арильний та гетероциR 5 S R клічний залишки згаданих R груп є незаміщеними R або заміщеними одним або декількома замісникаN , II ми, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, в якій: 8 8 трифторметилу, азидо, -ОН, -C(O)R , -C(O)OR , Z означає -O-, -S- або -N-; OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, R14 означає C1-C6 алкільну, C1-C6 алкіламіно, C1-C6 6 7 (CH2)t NR R , -C1-C6 алкілу, С3-С10 циклоалкілу, алкілгідрокси, C3-C10 циклоалкільну, C3-C10 цикло(СН2)t(С6-С10 арилу), -(СН2)t(5-10-членного гетероалкіламіно, C1-C6 алкіл C3-C10 циклоалкільну або циклу), -(СН2)tО(СН2)qОR9 та -(СН2)tОR9; метилуреїдогрупу; 6 7 кожний R та R є незалежно вибраним з Н, ОН, R15 і R17 означають незалежно Н, галоген або C1С1-С6 алкілу, С3-С10 циклоалкілу, -(СН2)t(С6-С10 C6 алкільну групу; арилу), -(СН2)t(5-10-членного гетероциклу), R16 означає Н або C1-C6 алкільну групу, коли Z 9 9 (СН2)tO(СН2)qOR , -(СН2)tCN(СН2)tOR , означає N; і R16 є відсутнім, коли Z означає -O- або (СН2)tCN(СН2)tR9 та -(СН2)tOR9; і алкільні, арильні -S-; та гетероциклічні залишки згаданих R6 та R7 груп є R11 означає гетероарильну групу, незаміщену або незаміщеними або заміщеними одним або декільзаміщену одним або декількома замісниками з кома замісниками, незалежно вибраними з гідрокгрупи: гало, ціано, нітро, трифторметокси, трифтоси, галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, рметил, азидо, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, C(O)R8, -C(O)OR8, -CO(O)R8, -OC(O)OR8, OC(O)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, C1-C6 алкілу, -SO2NR6R7, C1-C6 алкіл, C3-C10 циклоалкіл, (СН2)t(С6-С10 арилу), -(СН2)t(5-10-членного гетеро(CH2)jO(CH2)qNR6R7, -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9, циклу), -(СН2)tO(CH2)qOR9, та -(СН2)tОR9, причому, -S(O)j(С1-С6 алкіл), -(СН2)t(С6-С10 арил), -(СН2)t(5коли R6 і R7 обидва приєднані до одного й того ж 10-членний гетероцикл), -С(O)(СН2)t(С6-С10), 6 7 атому азоту, тоді R і R не приєднані обидва до (СН2)t O(СН2)j(С6-С10арил), -(CH2)tO(CH2)q(5-10атома азоту безпосередньо через кисень; членний гетероцикл), -С(O)(СН2)t(5-10-членний кожний R8 є незалежно вибраним з Н, С1-С10 алкігетероцикл), -(СН2)jNR7(СН2)qNR6R7, 7 лу, С3-С10 циклоалкілу, -(СН2)t(С6-С10 арилу) та (СН2)jNR СН2C(O)NR6R7, (СН2)t(5-10-членного гетероциклу); (СН2)jNR7(СН2)qNR9C(O)R8, t означає ціле число між 0 та 6; j означає ціле чис(СН2)jNR7(СН2)tO(CH2)qOR9, ло між 0 і 2; q означає ціле число між 2 та 6; (СН2)jNR7(СН2)qS(O)j(C1-C6 алкіл), кожний R9 і R10 є незалежно вибраним з Н, -OR6, (СН2)jNR7(СН2)tR6, і -SO2(CH2)t(5-10-членний гетеС1-С6 алкілу та С3-С10 циклоалкілу; роцикл), -(CH2)q- та -(СН2)t залишки необов'язково і включають вуглець-вуглецевий подвійний або по12 13 кожний R і R є незалежно вибраним з Н, С1-С6 трійний зв'язок, і алкільний, арильний та гетероциалкілу, С3-С10 циклоалкілу, -(СН2)t(С3-С10 циклоалклічний залишки є незаміщеними або заміщеними кілу), -(СН2)t(С6-С10 арилу), -(СН2)t(5-10-членного одним або декількома замісниками, незалежно 9 9 гетероциклу), -(СН2)tO(CH2)qOR та -(CH2)tOR , і вибраними з галогену, ціано, нітро, трифторметиалкільні, арильні та гетероциклічні залишки згадалу, азидо, -ОН, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, 12 13 них R і R груп є незаміщеними або заміщеними OC(O)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, одним або декількома замісниками, незалежно -C1-C6 алкілу, С3-С10 циклоалкілу, -(СН2)t(С6-С10 вибраними з R5, або R12 і R13, взяті разом з атомом 14 15 16 17 11 5 77303 арилу), -(СН2)t(5-10-членного гетероциклу), (CH2)tO(CH2)qOR9 та -(CH2)tOR9; кожний R6 та R7 є незалежно вибраним з Н, ОН, С1-С6 алкілу, С3-С10 циклоалкілу, -(СН2)t(С6-С10 арилу), -(СН2)t(5-10-членного гетероциклу), 9 9 (CH2)tO(CH2)qOR , -(CH2)tCN(CH2)tOR , 9 9 HO (CH2)tCN(CH2)tR та -(CH2)tOR ; і алкільні, арильні 6 7 та гетероциклічні залишки згаданих R та R груп є незаміщеними або заміщеними одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, C(O)R8, -C(O)OR8, -CO(O)R8, -OC(O)OR8, HO NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, C1-C6 алкілу, (CH2)t(С6-С10 арилу), -(CH2)t(5-10-членного гетероциклу), -(CH2)tO(CH2)qOR9, та -(CH2)tOR9, причому, коли R6 і R7 обидва приєднані до одного й того ж атому азоту, тоді R6 і R7 не приєднані обидва до атома азоту безпосередньо через кисень; кожний R8 є незалежно вибраним з Н, С1-С10 алкілу, С3-С10 циклоалкілу, -(CH2)t(C6-С10 арилу) та MeO (CH2)t(5-10-членного гетероциклу); кожний R9 та R10 є незалежно вибраним з Н, -OR6, C1-C6 алкілу та С3-С10 циклоалкілу; t означає ціле число між 0 та 6; j означає ціле число між 0 і 2; q означає ціле число між 2 та 6; або її фармацевтичнo прийнятна сіль або сольват. 7. Сполука за п.6, в якій R14 означає метил. 8. Сполука формули IV: O 6 O O N O S O S O N MeO N S N N ; ; O O N N H H S O O N S O O S S N N N ; MeO ; O N H O O N S O H S S O N N S N ; OMe N ; N O N O H N H S O O S O N S N HO N HO H N S O N ; OH R14 O N O O H S O R15 S N H H O R17 R11 N , IV в якій: R14 означає C1-С6 алкільну, C1-С6 алкіламіно, C1-С6 алкілгідрокси, C3-С10 циклоалкільну, C3-С10 циклоалкіламіно, С1-С6 алкіл C3-С10 циклоалкільну або метилуреїдогрупу; R15 і R17 означають незалежно Н, галоген або C1С6 алкільну групу; R11 означає гетероциклічну або гетероарильну групу, незаміщену або заміщену однією або декількома групами, вибраними з -C(O)OR8, C1-С6 алкілу та -(CH2)tOR9; кожний R8 є незалежно вибраним з Н, С1-С10 алкілу, С3-С10 циклоалкілу, -(CH2)t(C6-С10 арилу) та (СН2)t(5-10-членного гетероциклу); кожний R9 є незалежно вибраним з Н, С1-С6 алкілу та С3-С10 циклоалкілу; і t означає ціле число між 0 та 6; j означає ціле число між 0 і 2; q означає ціле число між 2 та 6; або її фармацевтичнo прийнятна сіль або сольват. 9. Сполука за п.1, де згадана сполука, вибрана з групи, яка включає: O N S O H S S O N N S N N ; HO ; ; N O O H N N H S O O N O O O S S N N ; MeO N MeO O NH O N H S N ; S N N ; N O O O O O N ; MeO O O N H NH O O N MeO O O O S HO N ; N N S N ; 7 77303 8 вибране із групи, що включає пухлинний ангіогеN O H нез, хронічне запальне захворювання, атеросклеN H роз, захворювання шкіри, діабет, діабетичну ретиN O нопатію, ретинопатію недоношених, вікову O N S O дегенерацію сітківки, гемангіому, гліому, меланоS N N N му, саркому Капоші, рак яєчників, молочних залоз, N N ; MeO ; легенів, підшлункової залози, простати, ободової O кишки і епідермісу, яка містить терапевтичнo ефеN O H ктивну кількість сполуки, солі або сольвату за п.1 N та фармацевтичнo прийнятний носій. H N O 13. Фармацевтична композиція для лікування заO S N O хворювання пов’язаного з васкулогенезом або S N N N ангіогенезом у ссавця, де згадане захворювання HO N ; N ; вибране з групи, що включає пухлинний ангіогеO O нез, хронічне запальне захворювання, атеросклеN N H роз, захворювання шкіри, діабет, діабетичну ретиH нопатію, ретинопатію недоношених, вікову N O N O дегенерацію сітківки, гемангіому, гліому, меланоO S O S му, саркому Капоші, рак яєчників, молочних залоз, N N N N легенів, підшлункової залози, простати, ободової кишки і епідермісу, яка містить терапевтично ефеHO ; MeO ; O ктивну кількість сполуки, солі або сольвату за пунNH O ктом 1, терапевтичнo ефективну кількість сполуки, NH солі або сольвату антигіпертензивного агента і N O H фармацевтичнo прийнятний носій. O N S O 14. Спосіб лікування захворювання, пов'язаного з S N N N васкулогенезом або ангіогенезом у ссавця, де згаN N дане захворювання вибране з групи, що включає ; i HO ; пухлинний ангіогенез, хронічне запальне захворюабо її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. вання, атеросклероз, захворювання шкіри, діабет, 10. Фармацевтична композиція для лікування гіпедіабетичну ретинопатію, ретинопатію недоношерпроліферативного розладу у ссавця, яка містить них, вікову дегенерацію сітківки, гемангіому, гліотерапевтичнo ефективну кількість сполуки, солі му, меланому, саркому Капоші, рак яєчників, моабо сольвату за п.1 та фармацевтичнo прийнятний лочних залоз, легенів, підшлункової залози, носій. простати, ободової кишки і епідермісу, яка містить 11. Фармацевтична композиція за п.10, в якому терапевтично ефективну кількість сполуки, солі згаданим гіперпроліферативним розладом є рак або сольвату за пунктом 1 у поєднанні з терапевабо нераковий розлад. тичнo ефективною кількістю антигіпертензивного 12. Фармацевтична композиція для лікування заагента. хворювання, пов'язаного з васкулогенезом або ангіогенезом у ссавця, де згадуване захворювання O Представлена заявка на патент заявляє пріоритет [заявки Сполучених Штатів №60/389110, поданої 14 червня 2002], яка включена тут як посилання у всій своїй повноті для всіх цілей. Цей винахід стосується нових тієнопіридинів і похідних тієнопіридинів, які корисні в лікуванні гіперпроліферативних хвороб, наприклад, раку у ссавців. Цей винахід також стосується способу використання таких сполук в лікуванні гіперпроліферативних захворювань у ссавців, особливо людей, і фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки. Відомо, що клітина може стати злоякісною завдяки трансформацій частини ДНК в онкоген (тобто, ген, активація якого веде до утворення злоякісних клітин). Багато онкогенів кодують протеїни, які є аберрантними до тирозинкінази, здатної спричиняти трансформацію клітин. Альтернативно, надекспресія нормального протоонкогена тирозинкінази може також привести до проліферативних розладів, іноді до малігнантного фенотипу. Рецептори тирозинкінази є великими ензимами, які охоплюють мембрану клітини і володіють екстрацелюлярним зв'язувальним доменом для факторів росту, як наприклад, епідермальний фактор росту, трансмембранний домен і інтрацелюлярною частиною, що функціонує як кіназа до фосфорилювання специфічного тирозинового залишку в протеїнах і тому впливає на проліферацію клітин. Вищевказана тирозинкіназа може класифікуватися як рецептор фактору росту (наприклад EGFR, PDGFR, FGFR і еrbВ2) або не-рецептор (наприклад c-src і bcr-abl). Відомо, що такі кінази часто аберантно експресуються в ракових пухлинах у людей, як наприклад, рак молочних залоз, гастроінтестинальний рак, такий як, рак ободової кишки, ректальний або шлунковий, лейкемія, рак яєчників, бронхів або підшлункової залози. Аберантна еrbВ2 активність залучена в рак молочної залози, яєчників, немілкоклітинний рак легенів, підшлункової залози, шлунку і ободової кишки. Також показано, що рецептор епідермального фа 9 77303 10 ктору росту (EGFR) видозмінюється або надекспресується при багатьох формах раку у людей, як наприклад рак мозку, легені, сквамозних клітин, I міхура, шлунка, молочної залози, голови і шиї, стравоходу, гінекологічний рак і рак щитовидної залози. Таким чином, вважається, що інгібітори рецепторів тирозинкінази, такі як, сполуки даного в якій: винаходу, корисні як селективні інгібітори росту Υ означає -ΝΗ-, -О-, -S-, або -СН2-; ракових клітин у ссавців. Ζ означає -О-, -S-, або -Ν-; Також було показано, що інгібітори EGFR моR14 означає С1-С6 алкіл, С1-С6 алкіламіно, С1жуть бути корисними в лікуванні панкреатитів і С6 алкілгідрокси, С3-С10 циклоалкіламіно або мезахворювань нирок (як, наприклад, проліферативтилуреїдогрупу; ний гломерулонефрит і індукована діабетом хвоR15 та R17 незалежно означають Н, галоген роба нирок) і можуть перешкоджати успішній імабо С1-С6 алкільну групу, незаміщену або заміщеплантації бластоцитів і, таким чином, можуть бути ну однією або декількома R5 групами; корисні як контрацептиви. [Див. міжнародну заявку R16означає Η або С1-С6 алкільну групу, перена патент з номером публікації РСТ WO 95/19970 важно, метил, коли Ζ означає Ν, і R16 є відсутнім, (опублікована 27 липня 1995р.)], включену тут як коли Ζ означає -О-або -S-; посилання. R11 означає Н, С1-С6 алкіл, С3-С10 циклоалкіл, Відомо, що поліпептидні фактори росту, як наC(O)NR12R13, -С(О)(С6-С10 арил), -(СН2)((С6-С10 приклад фактор росту ендотелію судин (VEGF), арил), -(CH2)t(5-10 членний гетероцикл), який має високу афінність до кіназного рецептора (CH2)tNR12R13, -SO2NR12R13 або -CO2R12, причому людини, що містить вбудований домен (KDR), або згадані С1-С6 алкільні, -С(О)(С6-С10 арильні), кіназного рецептора мишиної фетальної печінки 1 (СН2),(С6-С10 арильні), та -(CH2)t(5-10 членні гете(FLK-1), пов'язані з проліферацією ендотеліальних роциклічні)залишки згаданих R11 групп незаміщені клітин і, зокрема, васкулогенезом і ангіогенезом. або заміщені однією або декількома R5 групами; [Див. заявку РСТ з номером публікації WO кожна R5 група є незалежно вибраною з гало95/21613 (опубліковану 17 серпня 1995)], яка нагену, ціано, нітро, трифторметокси, трифторметил, ведена тут як посилання. Агенти, такі як сполуки азидо, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, даного винаходу, що є здатними до зв'язування NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, -SO2NR6R7, або модуляції KDR/FLK-1 рецепторів, можуть виС1-С6 алкілу, С3-С10 циклоалкілу, С1-С6 алкіламіно, користовуватися для лікування розладів, пов'яза-(CH2)jO(CH2)qNR6R7, -(CH2),O(CH2)qOR9, них з васкулогенезом або ангіогенезом, таких як 9 (CH2),OR , -S(O)j(С1-С6 алкілу), -(CH2),(C6-C10 аридіабет, діабетична ретинопатія, вікова дегенерація лу), -(CH2)t(5-10 членного гетероциклу), сітківки, гемангіома, гліома, меланома, саркома С(О)(СН2),(С6-С10 арилу), -(CH2)tO(CH2)j(C6-C10 Капоши, рак яєчників, молочної залози, легенів, арилу), -(CH2)tO(CH2)q(5-10 членного гетероциклу), підшлункової залози, простати, ободової кишки та -C(O)(CH2)t(5-10 членного гетероциклу), епідермоїдний рак. (CΗ2),ΝΡ7(CΗ2)qΝR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7,Сполуки, які придатні для лікування гіперпро(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, ліферативних захворювань, розкриті у наступних (CH2)jNR7(CH2),O(CH2)qOR9, патентах і заявках: [міжнародній заявці РСТ з но(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(С1-С6 алкілу), мером публікації WO 00/38665 (опублікованій 6 (CH2)jNR7(CH2)tR6, -SO2(CH2)t(C6-C10 арилу) та липня 2001), міжнародній заявці РСТ з номером SO2(CH2),(5-10 членного гетероциклу); -(CH2)q-тa публікації WO 97/49688 (опублікованій 31 грудня (CH2)t-залишки згаданих R5 груп необов'язково 1997), міжнародній заявці РСТ з номером публікавключають вуглець-вуглецевий подвійний або поції WO 98/23613 (опублікованій 4 червня 1998), трійний зв'язок, при цьому t означає ціле число між заявці на патент США №60/360,952 (поданій 1 бе2 та 6, і алкільний, арильний та гетероциклічний резня 2002), заявці на патент США №60/299,879 залишки згаданих R5 груп є незаміщеними або (поданій 21 червня 2001), заявці на патент США заміщеними одним або декількома замісниками, №09/502,129 (поданій 10 лютого 2000), заявці на незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, патент США №60/209,686 (поданій 6 червня, трифторметилу, азидо, -ОН, -C(O)R8, -C(O)OR8, 2000), заявці на патент США №60/214,373 (поданій OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, 28 червня 2000), заявці на патент США (CH2)tNR6R7, - С1-С6 алкілу, С3-С10 циклоалкілу, №08/953,078 (поданій 17 листопада, 1997), патенті (CH2)t(C6-C10 арилу), -(СН2),(5-10 членного гетероСША №6,071,935, виданому 6 червня 2000, міжнациклу), -(CH2)tO(CH2)qOR9 тa-(CH2)tOR9; родній заявці РСТ з номером публікації WO кожний R6 та R7 є незалежно вибраним з Н, 96/30347 (опублікованій 3 листопада 1996), міжнаОН, С1-С6 алкілу, С3-С10 циклоалкілу, -(СН2),(С6-С10 родній заявці РСТ з номером публікації WO арилу), -(СН2),(5-10 членного гетероциклу), 96/40142 (опублікованій 19 грудня 1996), міжнаро(CH2),O(CH2)qOR9, -(CH2)tCN(CH2),OR9, дній заявці РСТ з номером публікації WO 97/13771 (CH2),CN(CH2)tR9 та -(CH2)tOR9; і алкільні, арильні (опублікованій 17 квітня 1997) і міжнародній заявці та гетероциклічні залишки згаданих R6 та R7 груп є РСТ з номером публікації WO 95/23141 (опубліконезаміщеними або заміщеними одним або декільваній 31 серпня 1995)]. Вищевказані патенти і заякома замісниками, незалежно вибраними з гідроквки включені тут як посилання. си, галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, В одному з аспектів даний винахід стосується C(O)R8, -C(O)OR8, -CO(O)R8, -OC(O)OR8, сполук, представлених формулою І 11 77303 12 NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, С1-С6 алкілу, означає -C(O)NR12R13, де R12 і R13 є незалежно (CH2)t(C6-C10 арилу), -(СН2),(5-10 членного гетеровибраними з Н, С1-С6 алкілу, С3-С10 циклоалкілу, циклу), -(CH2)tO(CH2)qOR9, та -(CH2)tOR9, причому, (CH2)t(C3-C10 циклоалкілу), -(СН2),(С6-С10 арилу), коли R6 і R7 обидва приєднані до одного й того ж (СН2),(5-10 членного гетероциклу), атому азоту, тоді R6 і R7 не обидва приєднані до (CH2),O(CH2)qOR9, -(CH2),OR9, де t означає ціле атома азоту безпосередньо через кисень; число від 0 до 6, q означає ціле число від 2 до 6, і кожний R8 є незалежно вибраним з Н, С1-С10 алкільні, арильні та гетероциклічні залишки згадаалкілу, С3-С10 циклоалкілу, -(CH2)t(C6-С10 арилу) та них R12 і R13 груп є незаміщеними або заміщеними -(CH2)t(5-10 членного гетероциклу); одним або декількома замісниками, незалежно кожний R9 і R10 є незалежно вибраним з Н, вибраними з R5, або R12 і R13, взяті разом з атомом OR6, С1-С6 алкілу та С3-С10 циклоалкілу; азоту, до якого вони приєднані, утворюють С5-С9 причому j означає ціле число від 0 до 2, t азабіциклічне, азиридинільне, азетидинільне, піозначає ціле число від 0 до 6, q означає ціле число ролідинільне, піперидинільне, піперазинільне, від 2 до 6; і морфолінільне, тіоморфонільне, ізохінолінільне кожний R12 і R13 є незалежно вибраним з Н, С1або дигідроізохінолінільне кільце, причому згадані С6 алкілу, С3-С10 циклоалкілу, -(CH2)t(C3-C10 циклоС5-С9 азабіциклічне, азиридинільне, азетидинільалкілу), -(СН2)t(С6-С10 арилу), -(CH2)t(5-10 членного не, піролідинільне, піперидинільне, піперазинільгетероциклу), -(CH2)tO(CH2)qOR9 та -(CH2)tOR9, і не, морфолінільне, тіоморфонільне, ізохінолінільалкільні, арильні гетероциклічні залишки згаданих не або дигідроізохінолінільне кільця є R12 і R13 груп є незаміщеними або заміщеними незаміщеними або заміщеними 1-5 R5 замісникаодним або декількома замісниками, незалежно ми, де згадані R12 і R13 не обидва зв'язані з азотом 5 12 13 вибраними з R , або R і R , взяті разом з атомом безпосередньо через кисень. азоту, до якого повни приєднані, утворюють С5-С9 В іншому втіленні сполук формули І R11 ознаазабіциклічне, азиридинільне, азетидинільне, пічає -C(O)NR12R13, де R12 і R13, взяті разом з аторолідинільне, піперидинільне, піперазинільне, мом азоту, до якого вони приєднані, утворюють С5морфолінільне, тіоморфонільне, ізохінолінільне С9 азабіциклічне, азиридинільне, азетидинільне, або дигідроізохінолінільне кільце, де згадані С5-С9 піролідинільне, піперидинільне, піперазинільне, азабіциклічне, азиридинільне, азетидинільне, піморфолінільне, тіоморфонільне, ізохінолінільне ролідинільне, піперидинільне, піперазинільне, або дигідроізохінолінільне кільце, причому згадані морфолінільне, тіоморфонільне, ізохінолінільне С5-С9 азабіциклічне, азиридинільне, азетидинільабо дигідроізохінолінільне кільця є незаміщеними не, піролідинільне, піперидинільне, піперазинільабо заміщеними одним або декількома R5 заміснине, морфолінільне, тіоморфонільне, ізохінолініль12 13 ками, причому R і R не обидва приєднані до не або дигідроізохінолінільне кільця є атома азоту безпосередньо через кисень; незаміщеними або заміщеними 1-5 R5 замісникаабо їх проліків, або фармацевтично прийнятми. них солей або сольватів згаданих сполук або згаЩе в одному втіленні сполук формули І R11 даних проліків. означає -C(O)NR12R13, де R12 і R13, взяті разом з 11 В одному з втілень сполук формули І, R атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють означає -(CH2)t(5-10 членний гетероцикл), піролідинільне, піперидинільне, піперазинільне, C(O)NR12R13, -SO2NR12R13 та -CO2R12, де в згадаморфолінільне, тіоморфонільне, ізохінолінільне ній R11 групі -(СН2),(5-10 членний гетероцикл) є або дигідроізохінолінільне кільце, де згадані піронезаміщеним або заміщеним однією або декільколідинільне, піперидинільне, піперазинільне, морма R5 групами і де кожна R12 та R13 є незалежно фолінільне, тіоморфонільне, ізохінолінільне або вибраною з Н, С1-С6 алкілу, С3-С10 циклоалкілу, дигідроізохінолінільне кільця є незаміщеними або (CH2)t(C3-C10 циклоалкілу), -(CH2)t(C6-C10 арилу), заміщеними 1-5 R5 замісниками. (CH2)t(5-10 членного гетероциклу), Ще в одному втіленні сполук формули І R11 (CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9, і алкільні, арильні та означає -C(O)NR12R13, де R12 і R13, взяті разом з гетероциклічні залишки R12 і R13 груп є незаміщеатомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють ними або заміщеними одним або декількома заміпіролідинільне, піперидинільне, піперазинільне, сниками, незалежно вибраними з R5, або R12 і R13, морфолінільне або тіоморфонільне кільце, де згавзяті разом з атомом азоту, до якого вони приєддані піролідинільне, піперидинільне, піперазинільнані, утворюють С5-С9 азабіциклічне, азиридинільне, морфолінільне або тіоморфонільне кільця є не, азетидинільне, піролідинільне, піперидинільне, незаміщеними або заміщеними 1-5 R5 замісникапіперазинільне, морфолінільне, тіоморфонільне, ми. ізохінолінільне або дигідроізохінолінільне кільце, Ще в одному втіленні сполук формули І R11 причому згадані С5-С9 азабіциклічне, азиридинільозначає -C(O)NR12R13, де R12 і R13, взяті разом з не, азетидинільне, піролідинільне, піперидинільне, атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піперазинільне, морфолінільне, тіоморфонільне, піролідинільне або піперидинільне кільце, де згаізохінолінільне або дигідроізохінолінільне кільця є дане піролідинільне або піперидинільне кільце є 5 незаміщеними або заміщеними одним або декільнезаміщеним або заміщеним 1-5 R замісниками. 5 12 13 кома R замісниками, де згадані R і R не обидва Ще в одному втіленні сполук формули І R11 зв'язані з азотом безпосередньо через кисень. означає -C(O)NR12R13, де R12 і R13, взяті разом з В іншому втіленні сполук формули І R11 ознаатомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють чає -(CH2)t(5-10 членний гетероцикл) і піролідинільне кільце, де згаданий піролідиніл є C(O)NR12R13. незаміщеним або заміщеним 1-5 R5 замісниками. 11 Ще в одному втіленні сполук формули І R Ще в одному втіленні сполук формули І R11 13 77303 14 означає -C(O)NR12R13, де R12 і R13, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідин-1-ільне кільце, де згаданий піролідин-1іл є незаміщеним або заміщеним 1-5 R5 замісниIII ками. 11 Ще в одному втіленні сполук формули І R означає -(CH2)t(5-10 членну гетероциклічну)групу, де згадана -(CH2)t(5-10 членна гетероциклічде: на)група є незаміщеною або заміщеною 1-5 R5 R14 означає С1-С6 алкільну, С1-С6 алкіламіно, групами. С1-С6 алкілгідрокси, С3-С10 циклоалкіл-аміно або Ще в одному втіленні сполук формули І R11 метилуреїдо групу; означає -(CH2)t(5-8 членну гетероциклічну)групу, R15 і R17 означають незалежно Η або С1-С6 алде згадана -(CH2)t(5-8 членна гетероциклічна)група кільну групу; і є незаміщеною або заміщеною 1-5 R5 групами. R11 означає гетероциклічну або гетероарильну 11 Ще в одному втіленні сполук формули І R групу, незаміщену або заміщену однією або декіозначає -(CH2)t(5-a6o 6-членну гетероциклічлькома групами, вибраними з -C(O)OR8, С1-С6 алну)групу, де згадана -(CH2)t(5- або 6-членна гетекілу та -(CH2)tOR9, причому t є цілим числом від 0 роциклічна)група є незаміщеною або заміщеною 1до 6; 5 R5 групами. кожний R8 є незалежно вибраним з Н, С111 Ще в одному втіленні сполук формули І R С10алкілу, С3-С10 циклоалкілу, -(CH2)t(C6-С10 арилу) означає -(СН2)t(5-членну гетероциклічну)групу, де та -(CH2)t(5-10 членного гетероциклу), причому t є згадана -(СН2)t(5-членна гетероциклічна)група є цілим числом від 0 до 6; незаміщеною або заміщеною 1-5 R5 групами. кожний R9 є незалежно вибраним з Н, С1-С6 11 Ще в одному втіленні сполук формули І R алкілу та С3-С10 циклоалкілу; або їх проліків, фарозначає -(СН2)tтіазоліл, де t означає ціле число від мацевтично прийнятних солей або сольватів зга0 до 6, а згаданий -(СН2)tтіазоліл є незаміщеним даних сполук і згаданих проліків. або заміщеним 1-5 R5 групами. В іншому втіленні даний винахід стосується Ще в одному втіленні сполук формули І R11 сполуки, представленої формулою IV: означає тіазоліл, причому згаданий тіазоліл є незаміщеним або заміщеним 1-5 R5 групами. Ще в одному втіленні сполук формули І R11 означає імідазоліл, причому згаданий імідазоліл є IV 5 незаміщеним або заміщеним 1-5 R групами. Представлений винахід також стосується сполук, представлених формулою II: в якій: R14 означає С1-С6 алкільну, С1-С6 алкіламіно, С1-С6 алкілгідрокси, С3-С10 циклоалкіл-аміно або метилуреїдо групу; II R15 і R17 означають незалежно Η або С1-С6 алкільну групу; і R11 означає гетероциклічну або гетероарильну групу, незаміщену або заміщену однією або декіде лькома групами, вибраними з -C(O)OR8, С1-С6 алΖ означає -О-, -S-або -Ν-; 14 кілу та -(CH2)tOR9, причому t є цілим числом від 0 R означає С1-С6 алкільну, С1-С6 алкіламіно, до 6; С1-С6 алкілгідрокси, С3-С10 циклоалкіламіно або кожний R8 є незалежно вибраним з Н, С1-С6 метилуреїдо групу; алкілу, С3-С10 циклоалкілу, (CH2)t(С6-С10 арилу) та R15 і R17 означають незалежно Н, галоген або (CH2)t(5-10 членного гетероциклу), причому t є ціС1-С6 алкільну групу; лим числом від 0 до 6; R16 означає Η або С1-С6 алкільну групу, коли Ζ кожний R9 є незалежно вибраним з Н, С1-С6 означає Ν; і R16 є відсутнім, коли Ζ означає -О-або 11 алкілу та С3-С10 циклоалкілу; або їх проліків та -S-; і де R є таким, як визначено для згаданих метаболітів, фармацевтично прийнятних солей сполук, проліків, метаболіту, солі або сольвату або сольватів згаданих сполук, згаданих проліків формули І або їх проліків та метаболітів, фармата згаданих метаболітів. цевтично прийнятних солей або сольватів згадаВищенаведені сполуки формул II, III і IV моних сполук, згаданих проліків та згаданих метабожуть використовуватися для одержання вищеналітів. ведених сполук, представлених формулою І. В одному з втілень R16 означає метил. В іншому втіленні даний винахід стосується В одному з втілень R14 означає метил. сполук, вибраних з групи, яка включає: Даний винахід також стосується сполук, представлених формулою III: 15 77303 16 проліків або метаболітів, або фармацевтично прийнятних солей або сольватів згаданих сполук, згаданих проліків і згаданих метаболітів. Пацієнти, що підлягають лікуванню сполуками формули І і їх проліками, фармацевтично прийнятними солями або сольватами згаданих сполук і згаданих проліків згідно із способами цього винаходу включають, наприклад, пацієнтів з таким діагнозом, як псоріаз, доброякісна гіперплазія простати, рак легені, рак ока, рак кісток, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови і шиї, шкірна або внутрішньоочна меланома, рак матки, рак яєчника, ректальний рак, рак анальної області, рак шлунку, рак ободової кишки, гінекологічні пухлини (саркома матки, карцинома фаллопієвих труб, карцинома ендометрію, цервікальна карцинома, карцинома піхви або карцинома вульви), хвороба Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонкої кишки, рак ендокринних залоз (рак щитовидної залози, паращитовидних залоз або надниркових залоз), саркоми м'яких тканин, рак уретри, рак пеніса, рак простати, хронічна або гостра лейкемія, солідні пухлини у дітей, лімфоцитна лімфома, рак міхура, рак нирки або сечоводу (карцинома нирки, ренопельвікальна карцинома), або неоплазми центральної нервової системи (первинна лімфома ЦНС, пухлини спинальних аксонів, гліоми стовбура мозку або аденоми гіпофізу). Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій і способів для лікування росту анормальних клітин шляхом призначення проліків сполук формули І. Сполуки формули мають вільні аміно-, амідо-, гідрокси- або карбоксильні групи, які можуть перетворюватися на проліки. Винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування гіперпроліферативного розладу у ссавця, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули І, або її проліків, фармацевтично прийнятних солей або сольватів згаданих сполук і згаданих проліків і фармацевтично прийнятний носій. В одному з втіленнь згадана фармацевтична композиція призначена для лікування раку, такого як, рак мозку, легенів, очей, сквамозно-клітинний рак, рак сечового міхура, шлунку, підшлункової залози, молочних залоз, голови, шиї, нирок, яєчника, простати, колоректальний рак, рак стравоходу; гінекологічний або рак щитовидної залози. В іншому втіленні згадана фармацевтична композиція призначена для лікування не-ракових гіперпроліферативних розладів, як наприклад, доброякісна гіперплазія шкіри (псоріаз) або простати (наприклад, доброякісна гіпертрофія простати). Винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування панкреатитів або захворювань нирок (включаючи проліферативні гломерулонефрити або діабет-індуковану хворобу нирок) у ссавців, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули І або її проліків, фармацевтично прийнятних солей або сольватів згаданих сполук і згаданих проліків і фармацевтично прийнятний носій. Винахід також стосується фармацевтичної композиції для профілактики імплантації бластоцитів у ссавця, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули І або її проліків, фармацевтично прийнятних солей або сольватів 17 77303 18 згаданих сполук і згаданих проліків і фармацевтипунктом 1, терапевтично ефективну кількість спочно прийнятний носій. луки, проліків, метаболіту, солі або сольвату антиВинахід також стосується фармацевтичної гіпертензивного агента і фармацевтично прийняткомпозиції для лікування хвороб, пов'язаних з васний носій. кулогенезом або ангіогенезом у ссавця, яка місЦей винахід також стосується фармацевтичної тить терапевтично ефективну кількість сполуки композиції для інгібування анормального росту формули І або її проліків, фармацевтично прийняклітин у ссавця, включно у людини, яка містить тних солей або сольватів згаданих сполук і згадасполуку формули І, яка визначена вище, або її них проліків і фармацевтично прийнятний носій. В проліки, фармацевтично прийнятну сіль або сольодному втіленні згадана фармацевтична композиват згаданої сполуки та її проліків, у кількості, яка є ція призначена для лікування хвороби, вибраної із ефективною в інгібуванні фарнезилпротеїнтрансгрупи, що складається з пухлинного ангіогенезу, ферази і фармацевтично прийнятний носій. хронічного запалення, як наприклад, ревматоїдний Цей винахід також відноситься до фармацевартрит, атеросклерозу, хвороб шкіри, як напритичної композиції для інгібування анормального клад псоріаз, екзема і склеродерма, діабету, діаросту клітин у ссавця, яка містить сполуку формубетичної ретинопатії, ретинопатії недоношених, ли І або ії проліки, фармацевтично прийнятну сіль пов'язаної з віком дегенерації сітківки, гемангіоми, або сольват згаданої сполуки та її проліків в комгліоми, меланоми, саркоми Капоші та яєчника, бінації з хіміотерапевтичним агентом, в якій кільраку легень, підшлункової залози, простати, обокості сполуки, солі, сольвату або проліків і хіміотедової кишки і епідермоїдного раку. рапевтичного агента є разом ефективними в Винахід також стосується способу лікування інгібуванні анормального росту клітин. Багато хімігіперпроліферативного розладу у ссавця, який отерапевтичних агентів тепер відомі в цій галузі. В полягає у призначенні згаданому ссавцеві терапеодному з втілень хіміотерапевтичні агенти вибрані втично ефективної кількості сполуки формули І із групи, що складається з інгібіторів мітозу, алкіабо її проліків, фармацевтично прийнятних солей лувальних агентів, анти-метаболітів, антибіотиків, або сольватів згаданих сполук і згаданих проліків. інгібіторів фактору росту, інгібіторів клітинного циВ одному з втіленнь згаданий спосіб стосується клу, ензимів, інгібіторів топоізомерази, модифікалікування раку, як наприклад, рак мозку, очей, торів біологічної відповіді, анти-гормонів, наприсквамозно-клітинний рак, рак міхура, шлунка, підклад, антиандрогенів. шлункової залози, молочної залози, голови, шиї, Цей винахід, крім того, відноситься до способу стравоходу, простати, колоректальний рак, рак інгібування анормального росту клітин у ссавця, легенів, нирок, яєчника, гінекологічний рак або рак який полягає у призначенні згаданому ссавцеві щитовидної залози. В іншому втіленні згаданий сполуки формули І або її проліків, фармацевтично спосіб стосується лікування неракового гіперпроприйнятної солі або сольвату згаданої сполуки та ліферативного розладу, як наприклад, доброякісна її проліків у комбінації з радіаційною терапією, в гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз) або простаякому кількість сполуки, солі, сольвату або проліків ти (наприклад, доброякісна гіпертрофія простати в комбінації з радіаційною терапією є ефективною (ВРН)). для інгібування анормального росту клітин у ссавВинахід також стосується способу лікування ця. Способи проведення радіаційної терапії відомі гіперпроліферативного розладу у ссавця, який в цій галузі і ці способи можуть використовуватися полягає у призначенні згаданому ссавцеві терапеу комбінованій терапії, описаній тут. Введення втично ефективної кількості сполуки формули І сполуки винаходу в цій комбінованій терапії може або її проліків, фармацевтично прийнятних солей визначатися як описано тут. або сольватів згаданих сполук і згаданих проліків у Вважають, що сполуки формули І можуть накомбінації з протипухлинним агентом, вибраним із давати анормальним клітинам більшої чутливості групи, що складається із мітотичних інгібіторів, до радіаційної терапії з метою знищення або інгіалкілувальних агентів, антиметаболітів, антибіотибування таких клітин та/або інгібування росту таків, інгібіторів фактору росту, інгібіторів клітинного ких клітин. Відповідно, цей винахід відноситься до циклу, ензимів, інгібіторів топоізомерази, модифіспособу сенситизації анормальних клітин у ссавця каторів біологічної відповіді, анти-гормонів, та анпри лікуванні радіаційною терапією, який полягає у ти-андрогенів. призначенні ссавцеві певної кількості сполуки фоЛікування гіперпроліферативного розладу у рмули І або її проліків, фармацевтично прийнятної ссавця, яке полягає у призначенні згаданому ссасолі або сольвату згаданої сполуки та її проліків, вцю терапевтично ефективної кількості інгібітора яка є ефективною у сенситизації анормальних рецептора тирозинкінази VEGF, може привести до клітин при радіаційній терапії. Кількість сполуки, тривалого підвищення артеріального тиску. Спосолі, сольвату або проліків в цьому способі може луки даного винаходу можуть використовуватися в визначатися згідно зі способами встановлення комбінації з анти-гіпертензивними агентами, як ефективних кількостей таких сполук, описаних тут. наприклад NORVASC або PROCARDIA XL фірми Цей винахід також стосується способу і фарPfizer для використання в лікуванні гіперпроліфемацевтичної композиції для інгібування анормальративного розладу у ссавця. ного росту клітин у ссавця, яка містить сполуку Винахід також стосується фармацевтичної формули І або її проліки, фармацевтично прийнякомпозиції для лікування захворювання, пов'язатну сіль або сольват згаданої сполуки та її проліного з васкулогенезом або ангіогенезом у ссавця, ків, або мічені ізотопами їх похідні, і певну кількість що містить терапевтично ефективну кількість спооднієї або більше субстанцій, вибраних із антианлуки, проліків, метаболіту, солі або сольвату за гіогенезних агентів, інгібіторів сигнальної трансду 19 77303 20 кції і антипроліферативних агентів. хлорфенокАнтиангіогенезні агенти, як наприклад інгібітоси)бензолсульфоніламіно]тетрагідропіран-4ри ММР-2 (матрична металопротеїназа 2), інгібітокарбонової кислоти; ри ММР-9 (матрична металопротеїназа 9) і інгібігідроксамід (R)3-[4-(4тори СОХ-ІІ (циклооксигеназа (ЦОК) II) можуть хлорфеноквикористовуватися в поєднанні із сполукою форси)бензолсульфоніламіно]тетрагідропіран-3мули І і фармацевтичними композиціями, описакарбонової кислоти; ними тут. Приклади корисних інгібіторів СОХ-ІІ гідроксамід (2R,3R)1-[4-(4-фтор-2включають CELEBREX™ (алекоксиб), вальдекокметилбензилокси)бензолсульфоніл]-3-гідрокси-3сиб і рофекоксиб. Приклади корисних інгібіторів метилпіперидин-2-карбонової кислоти; матричної металопротеїнази описані в наступних 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл]-(1джерелах: [WO 96/33172 (опублікована 24 жовтня гідроксикарбамоїл-1-метилетил)аміно]пропіонова 1996), WO 96/27583 (опублікована 7 березнякислота; 1996), європейська заявка на патент №97304971.1 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл]-(4(подана 8 липня 1997), європейська заявка на пагідроксикарбамоїлтетрагідропіран-4тент №99308617.2 (подана 29 жовтня 1999), WO іл)аміно]пропіонова кислота; 98/07697 (опублікована 26 лютого 1998), WO гідроксамід 3-екзо-3-[4-(498/03516 (опублікована 29 січня 1998), WO хлорфенокси)бензолсульфоніламіно]-898/34918 (опублікована 13 серпня 1998), WO оксабіцикло[3.2.1]октан-3-карбонової кислоти; 98/34915 (опублікована 13 серпня 1998), WO гідроксамід 3-ендо-3-[4-(498/33768 (опублікована 6 серпня 1998), WO фторфенокси)бензолсульфоніламіно]-898/30566 (опублікована 16 липня 1998), європейоксабіцикло[3.2.1]октан-3-карбонової кислоти; і ська патентна публікація 606,046 (опублікована 13 гідроксамід (R)3-[4-(4липня 1994), європейська патентна публікація фторфенок931,788 (опублікована 28 липня 1999), WO си)бензолсульфоніламіно]тетрагідрофуран-390/05719 (опублікована 31 травня 1990), WO арбонової кислоти; 99/52910 (опублікована 21 жовтня 1999), WO і фармацевтично прийнятні солі згаданих спо99/52889 (опублікована 21 жовтня 1999), WO лук. Інші агенти проти ангіогенезу, 99/29667 (опублікована 17 червня 1999), заявка включаючи інші інгібітори СОХ-ІІ та інші інгібіРСТ №РСТ/ІВ98/01113 (подана 21 липня 1998), тори MMР, можуть також використовуватися в даєвропейська заявка на патент №99302232.1 (поному винаході. дана 25 березня 1999), заявка на патент ВеликобЦей винахід, крім того, відноситься до способу ританії 9912961.1 (подана 3 червня 1999), заявка лікування захворювання, пов'язаного з васкулогена попередній патент США №60/148,464 (подана незом або ангіогенезом у ссавця, який полягає у 12 серпня 1999), патент Сполучених Штатів призначенні згаданому ссавцю терапевтично ефе5,863,949 (виданий 26 січня 1999), Патент США ктивної кількості сполуки, проліків, метаболітів, 5,861,510 (виданий 19 січня 1999), і європейська солей або сольватів, охарактеризованих у пункті 1, патентна публікація 780,386 (опублікована 25 черу поєднанні з терапевтично ефективною кількістю вня 1997)], всі включені тут як посилання. антигіпертензивного агента. Переважними ММР-2 і ММР-9 - інгібіторами є Сполука формули І, може також використовуті, які мають малу або не мають зовсім активності ватися із інгібіторами сигнальної трансдукції, як щодо інгібуванняммР-1. Більш переважними є ті, наприклад агентами, які можуть інгібувати відповіщо селективно інгібують ММР-2 та/або ММР-9 відді EGFR (рецептор епідермального фактору росносно інших матричних металопротеїназ (тобто ту), як наприклад антитіла EGFR, антитіла EGF і ММР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР-7, молекули, які є інгібіторами EGFR; інгібітори VEGF ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12, і ММР-13). (васкулярно-ендотеліальний фактор росту), як Деякі конкретні приклади інгібіторів ММР, конаприклад рецептори VEGF і молекули, які можуть рисних в даному винаході є Prinomastat, RO 32інгібувати VEGF; і інгібітори рецептора еrbВ2, як 3555, RS 13-0830, і сполуки, процитовані в наступнаприклад органічні молекули або антитіла, які ному списку: 3-[[4-(4зв'язуються з еrbВ2 рецептором, наприклад, фторфенокси)бензолсульфоніл]-(1HERCEPTIN™ (Genentech Inc. Сан-Франциско гідроксикарбамоїлциклопентил)аміно]пропіонова California, США). кислота; гідроксамід 3-екзо-3-[4-(4Інгібітори EGFR описані в, наприклад, в настуфторфенокси)бензолсульфоніламіно]-8пних джерелах: [WO 95/19970 (опублікована 27 оксабіцикло[3.2.1]октан-3-карбонової кислоти; липня 1995), WO 98/14451 (опублікована 9 квітня гідроксамід (2R,3R)1-[4-(2-хлор-41998), WO 98/02434 (опублікована 22 січня 1998) і фторбензилокси)бензолсульфоніл]-3-гідрокси-3патент США 5,747,498 (виданий 5 травня 1998)] і метилпіперидин-2-карбонової кислоти ; такі речовини можуть використовуватися в даному гідроксамід 4-[4-(4винаході, як описано тут. EGFR-інгібітори включафторфенокють, але не обмежуються наступними: моноклонаси)бензолсульфоніламіно]тетрагідропіран-4льні антитіла С225 і анти-EGFR 22Mab (ImClone карбонової кислоти; Systems Incorporated of New York, USA) сполуки 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл]-(1ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer гідроксикарбамоїлциклобутил)аміно]пропіонова Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. Annandale, New кислота; Jersey, USA) і OLX-103 (Merck & Co. Whitehouse гідроксамід 4-[4-(4Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech 21 77303 22 Research) і токсин EGF (Seragen Inc. Hopkinton, лімфоцита 4), і інші агенти, здатні до блокування Массачусетс). Ці і інші EGFR-інгібітори можуть CTLA4; і антипроліферативні агенти, як наприклад, використовуватися в даному винаході. інші інгібітори фарнезилпротеїнтрансферази і Інгібітори VEG, наприклад SU-5416 і SU-6668 т.п.Специфічні антитіла CTLA4, які можуть викори(Sugen Inc. South San Francisco, California, USA), стовуватися в даному винаході, описані [в заявці можуть також комбінуватися із сполуками даного на попередній патент США 60/113,647 (поданій 23 винаходу. Інгібітори VEGF описані, наприклад, в грудня 1998)], яка включена тут як посилання, пронаступних джерелах: [WO 99/24440 (опублікована тей інші антитіла CTLA4 можуть використовувати20 травня 1999), міжнародна заявка на патент ся в даному винаході. РСТ/ІВ99/00797 (подана 3 травня 1999), WO Об'єктом винаходу є також мічені ізотопами 95/21613 (опублікована 17 серпня 1995), WO сполуки, які ідентичні формулі І, але в яких факти99/61422 (опублікована 2 грудня 1999), патент чно один або більше атомів замінені атомом, який США 5,834,504 (виданий 10 листопада 1998), WO має атомну масу або масовий номер, відмінний від 98/50356 (опублікована 12 листопада 1998), паатомної маси або масового номера, що зустрічатент США 5,883,113 (виданий 16 березня 1999), ються в природі. Приклади ізотопів, які можуть патент США 5,886,020 (виданий 23 березня 1999), бути введені у сполуки винаходу, включають ізопатент США 5,792,783 (виданий 11 серпня 1998), топи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, WO 99/10349 (опублікована 4 березня 1999), WO фтору і хлору, такі як, 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18О, 17О, 31 97/32856 (опублікована 12 вересня 1997), WO Р, 32Р, 35S, 18F і 36СІ, відповідно. Сполуки даного 97/22596 (опублікована 26 червня 1997), WO винаходу, їх проліки і фармацевтично прийнятні 98/54093 (опублікована 3 грудня 1998), WO солі згаданих сполук або проліків, які містять ви98/02438 (опублікована 22 січня 1998), WO щезазначені ізотопи та/або інші ізотопи інших ато99/16755 (опублікована 8 квітня 1999), і WO мів, є в межах контексту цього винаходу. Певні 98/02437 (опублікована 22 січня 1998)], які вклюмічені ізотопами сполуки даного винаходу, напричені тут як посилання. Іншими прикладами деяких клад ті, в яких включені радіоактивні ізотопи, як специфічних інгібіторів VEGF, корисних в предстанаприклад 3Н і 14С є корисними в дослідженні ліків вленому винаході є ІМ862 (Cytran Inc. Kirkland, та/або дослідженнях розповсюдження тканинного Washington, USA); анти-VEGF моноклональні ансубстрату. Особлива перевага у плані зручного титіла від Genentechmonoclonal Inc. South San одержання і визначення надається ізотопам трітію, Francisco, California; і ангіозим, синтетичний риботобто 3Н, і вуглецю-14, тобто 14С. Надалі, заміна зим від Ribozyme (Boulder, Colorado) i Chiron більш важкими ізотопами, як наприклад, дейтері(Emeryville, California). Ці і інші інгібітори VEGF єм, тобто 2Н, може надати певні терапевтичні пеможуть використовуватися в даному винаході як реваги внаслідок більшої метаболічної стабільносописано тут. ті, наприклад, збільшення in vivo періоду Інгібітори рецептора ЕrbВ2, як наприклад GWнапівжиття або зменшення дозування, і тому може 282974 (Glaxo Wellcome ріс) і моноклональні антибути переважним в деяких обставинах. Мічені ізотіла AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of the топами сполуки формули І, II, III або IV цього винаWoodlands, Texas, США) і 2В-1 (Chiron), можуть ходу і їх проліки можуть бути взагалі одержані за комбінуватися із сполуками винаходу, наприклад, методиками, розкритими у схемах та/або в приктими, що вказані в наступних джерелах: [WO ладах нижче, шляхом заміни доступного міченого 98/02434 (опублікована 22 січня 1998), WO ізотопом реагента на немічений ізотопом реагент. 99/35146 (опублікована 15 липня 1999), WO Сполуки формули І і їх фармацевтично прийнятні 99/35132 (опублікована 15 липня 1999), WO солі і сольвати, кожні незалежно, можуть також 98/02437 (опублікована 22 січня 1998), WO використовуватися в паліативній неоад'ювант97/13760 (опублікована 17 квітня 1997), WO ній/ад'ювантній терапії для полегшення симптомів, 95/19970 (опублікована 27 липня 1995), патент пов'язаних з хворобами, вказаними тут, як і симпСША 5,587,458 (виданий 24 грудня 1996), і патент томів, пов'язаних з анормальним ростом клітин. США 5,877,305 (виданий 2 березня 1999)], які Така терапія може бути монотерапією або в комбівключені тут як посилання. Інгібітори рецептора нації з хіміотерапією та/або імунотерапією. ЕrbВ2, корисні в даному винаході, також описані в Термін "анормальний ріст клітин" і "гіперпрозаявці на попередній [патент США, №60/117,341, ліферативний розлад" використовуються в цій поданій 27 січня 199, і в заявці на попередній пазаявці як еквівалентні. тент США №60/117,346, поданій 27 січня 1999], які "Анормальний ріст клітин", як використовують наведені тут як посилання. Сполуки, що мають тут, відноситься до росту клітин, що не залежить властивості інгібіторів рецептора еrbВ2, і субстанвід нормальних регуляторних механізмів (наприція, описана у вищезазначених заявках РСТ, патеклад, втрата контактного інгібування), включаючи нтах США і заявках на попередній патент США, як і анормальний ріст нормальних клітин і ріст анорінші сполуки і субстанції, які інгібують рецептор мальних клітин. Це включає, але не обмежується, еrbВ2, можуть використовуватися із сполуками анормальним ростом: (1) пухлинних клітин, як доданого винаходу. броякісних, так і злоякісних, експресованих актиСполуки винаходу можуть також використовувованим Ras онкогеном; (2) пухлинних клітин, як ватися з іншими агентами, корисними в лікуванні доброякісних, так і злоякісних, в яких Ras протеїн анормального росту клітин або раку, включаючи, активізований в результаті онкогенної мутації в але не обмежуючись агентами, здатними до підіншому гені; (3) доброякісних і злоякісних клітин силення протипухлинної імунної відповіді, як наінших проліферативних захворювань, при яких приклад, CTLA4 антитіла (антиген цитотоксичного відбувається аберантна активація Ras. Приклади 23 77303 24 таких доброякісних проліферативних захворювань не утворюють отруйні кислотно-адитивні солі, на- це псоріаз, доброякісна гіпертрофія простати, приклад, фармакологічно прийнятні аніони: гідрохпапіломатоз і рестеноз. "Анормальний ріст клітин" лорид, гідробромід, гідройодид, нітрат, сульфат, також відноситься до і включає анормальний ріст бісульфат, фосфат, кислий фосфат, ізонікотинат, клітин, як доброякісних, так і злоякісних, спричинеацетат, лактат, саліцилат, цитрат, кислий цитрат, ний дією фарнезилпротеїнтрансферази. тартрат, пантотенат, бітартрат, аскорбат, сукциТермін "лікування", як використовують тут, за нат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глювинятком інших вказівок, означає реверсію, полекуронат, сахарат, форміат, бензоат, глутамат, мегшення, інгібування прогресування або профілактансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, тику розладу або стану, до якого такий термін зап-толуолсульфонат і памоат [тобто, 1,1'-метиленстосовується, або одного або більше симптомів біс-(2-гідрокси-3-нафтоат)]. такого розладу або стану. Термін "лікування", як Ті сполуки і проліки формули І, які є кислими використовують тут, відноситься до акту лікування, за природою, здатні до утворення основних солей як визначено вище. з різними фармакологічно прийнятними катіонами. Термін «гало», як використовують тут, за виПриклади таких солей включають лужно-металеві нятком інших вказівок, означає фтор, хлор, бром або лужноземельні металеві солі і особливо, наабо йод. Переважними гапогрупами є фтор, хлор і трієві і калієві солі. бром. Сполуки даного винаходу можуть мати асимеТермін «алкіл», як використовують тут, за витричні атоми вуглецю. Такі діастереоізомерні спонятком інших вказівок, означає моновалентні ралуки можуть бути розділені на індивідуальні діасдикали насичених вуглеводнів, що мають лінійні, тереоізомери на підставі їх фізичних хімічних циклічні або розгалужені залишки. відмінностей способами, відомими в даній галузі, Термін «алкокси», як використовують тут, за наприклад, хроматографією або фракційною крисвинятком інших вказівок, означає О-алкільну групу, талізацією. Енантіомери можуть бути розділені за в якій "алкіл" є таким, як визначено вище. допомогою перетворення енантіомерних сумішей Термін арил», як використовують тут, за виняв діастереоізомерні реакцією з відповідною оптичтком інших вказівок, означає органічний радикал, но активною сполукою (наприклад, .спиртом), відпохідний від ароматичного вуглеводню шляхом діленням діастереомерів і перетворенням (напривидалення водню, як наприклад, феніл або нафклад, гідролізом) індивідуальних діастереомерів у тил. відповідні чисті енантіомери. Усі такі ізомери, Термін "гетероциклічна група", як використовключно діастереомерні суміші і чисті енантіомери вують тут, включає ароматичні і неароматичні гевважаються частиною винаходу. тероциклічні групи. Якщо не вказано інакше, переСполуки даного винаходу можуть в певних виважні гетероциклічні групи включають групи, що падках існувати, як таутомери. Цей винахід відномають від 3 до 13 атомів у кільці, більш переважситься до використання усіх таких таутомеріє і їх но, 5-10 атомів у кільці і ще більш переважно, 5-6 сумішей. атомів у кільці. Крім того, переважні гетероциклічні Термін "проліки", як використовують тут, за групи включають групи, що містять від одного до винятком інших вказівок, означає сполуки, які є чотирьох гетероатомів, кожний з яких вибраний з прекурсорами, що після введення, вивільняють О, S і N. Гетероциклічні групи включають бензокоактивну речовину in vivo через деякий хімічний або нденсовані кільцеві системи і кільцеві системи, фізіологічний процес (наприклад, проліки при фізізаміщені однією або двома оксогрупами, наприологічному рН перетворюються на бажану лікарськлад, піролідин-2-он. Прикладами 5-членної гетеку форму). роциклічної групи є тіазоліл, прикладом 10-членної Проліки включають сполуки, де амінокислотгетероциклічної групи є хінолініл, і прикладом 13ний залишок або поліпептидний ланцюг двох або членної гетероциклічної групи є карбазол. Приклабільше амінокислотних залишків ковалентно приєди неароматичних гетероциклічних груп включаднаний через амідний або естерний зв'язок до ють піролідиніл, піпередино, морфоліно, тіоморвільної аміно-, гідрокси- або карбоксигрупи сполуфоліно і піперазиніл. Приклади ароматичних ки формули І. Амінокислотні залишки включають, гетероциклічних груп включають піридиніл, імідаале не обмежуються ними, 20 амінокислот, що золіл, піримідиніл, піразоліл, тріазоліл, піразиніл, зустрічаються у природі, які звичайно позначені тетразоліл, фурил, тіоніл, ізоксазоліл і тіазоліл. трьома буквами, а також включають 4Гетероциклічні групи, що мають сконденсоване гідроксипролін, гідроксилізин, демозин, ізодемобензольне кільце, включають бензімідазоліл, бензин, 3-метилгістидин, норвалін, бета-аланін, гамазофураніл і бензо[1,3]діоксоліл. аміномасляну кислоту, цитрулін, гомоцистеїн, гоТермін "фармацевтично прийнятна(і) мосерин, орнітин і метіонінсульфон. Додаткові сіль(солі)", як використовують тут, за винятком види проліків також включені сюди. Наприклад, інших вказівок, означає солі кислотних або основвільні карбоксигрупи можуть бути одержані як аміних груп, які можуть бути присутні у сполуках або ди або алкільні естери. Вільні гідроксигрупи мопроліках формули І. Сполуки і проліки формули І, жуть бути одержані, використовуючи групи, які які є основними за хімічною природою, здатні до включають, але не обмежуються ними: гемісукциутворення широкої різноманітності солей з різними нати, фосфатні естери, диметиламіноацетати і неорганічними! та органічними кислотами. Кислофосфорилоксиметилоксикарбоніли, як окреслено ти, які можуть використовуватися для виготовленв Advanced Drug Delivery Reviews, 1996,19, 115. ня прийнятних кислотно-адитивних солей таких Карбаматні проліки гідрокси- та аміногруп також основних сполук і проліків формули І, є такими, що включені, як і карбонатні проліки, сульфонатні та 25 77303 26 сульфатні естери гідроксигруп.Похідні гідроксигруп, як (ацилокси)метиловий і (ацилокси)етиловий етери, у яких ацильна група може бути алкільним естером, необов'язково заміщені групами, що включають, але не обмежуються ними: етерні, амінові та карбоксильні функціональні групи, або в яких ацильна група є естерною групою амінокислоти, як описано вище, також включені. Проліки цього типу описані [в J. Med. Chem. 1996, 39, 10]. Вільні аміни також можуть походити від амідів, сульфонамідів або фосфонамідів. Всі ці залишки проліків можуть містити групи, що включають, але Термін «циклоалкіл» відноситься до моноцикне обмежуються ними: етерні, амінові та карбоклічного або поліциклічного радикалу, який містить сильні функціональні групи. тільки вуглець і водень, і може бути насичений. Буде зрозуміло, що будь-який сольват (наприПереважні циклоалкільні групи, включають клад, гідрат) сполуки формули І та її проліків може групи, що мають від трьох до дванадцяти атомів у використовуватися для цілей даного винаходу. кільці, більш переважно від 5 до 10 атомів у кільці, Терміни "містить" або "включає" використовуі ще більш переважно від 5 до 6 атомів у кільці. ють тут в їх відкритому, необмежувальному знаІлюстративні приклади циклоалкільних груп включенні. чають наступні залишки: Термін «алкіл» в даному контексті відноситься алкільних груп з лінійними і розгалуженими ланцюгами, що мають від одного до дванадцяти атомів вуглецю, переважно від 1 до 6 вуглеців, і більш переважно від 1 до 3 вуглеців. Прикладами алкільних груп є: метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил (t-Bu), пентил, ізопентил, трет-пентил, гексил, ізогексил і т.п. Термін «гетероалкіл», як використовують тут, Гетероциклоалкільна група відноситься до цивідноситься до лінійних і розгалужених алкільних клоалкільної групи, яка включає, принаймні, один груп, що містять один або більше гетероатомів, гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки. Радивибраних із S, О і N. кали можуть бути сконденсовані з арилом або геТермін «алкеніл» відноситься до лінійних і розтероарилом. Ілюстративні приклади гетероциклогалужених алкенільних груп, що мають від двох до алкільних груп включають дванадцяти атомів вуглецю, переважно від 2 до 6, і більш переважно від 2 до 4 вуглеців. Прикладами алкенільних груп є проп-2-еніл, бут-2-еніл бут-3еніл, 2-метилпроп-2-еніл, гекс-2-еніл і т.п. Термін «алкініл» відноситься до алкінільних груп з лінійними і розгалуженими ланцюгами, що мають від двох до дванадцяти атомів вуглецю, переважно від 2 до 6, і більш переважно від 2 до 4 вуглеців. Прикладами алкінільних груп є проп-2ініл, бут-2-иніл, бут-3-иніл, 2-метилбут-2-иніл, гекс2-иніл і т.п. Термін «арил» (Аr) відноситься до моноциклічної і поліциклічної ароматичної кільцевої структури, що містить тільки вуглець і водень. Переважні Термін «гетероциклічний» включає як гетероарильні групи мають від 4 до 20 атомів у кільці, і циклоалкільну, так і гетероарильну групи. більш переважно від 6 до 14 атомів у кільці. ПрикТермін «алкокси» відноситься до радикала -Oладами арильних груп є наступні залишки: R, де R є алкіл, як визначено вище. Приклади алкоксигруп включають метокси, етокси, пропокси і тому подібно. Термін «галоген» означає хлор, фтор, бром або йод. Термін «гало» означає радикали хлору, фтору, брому або йоду. Термін «алкоголь» відноситься до R-OH, де R є алкіл, алкеніл, алкініл, Аr, гетероарил, гетероциклоалкіл або циклоалкіл, як визначено вище. Приі тому подібно. клади алкоголів включають метанол, етанол, проТермін «гетероарил» (heteroAr) відноситься до панол, фенол і тому подібно. арильної групи, яка включає один або декілька Термін «ацил» означає -C(O)R, -C(O)OR, гетероатомів кільця, вибраних з азоту, кисню і сірOC(O)R або -OC(O)OR, де R є алкіл, алкеніл, алкіки. Гетероарильна поліциклічна група може бути ніл, Аr, гетероарил, гетероциклоалкіл або циклоасконденсованою або несконденсованою. Приклалкіл, як визначено вище. дами арильних груп є наступні залишки: Термін «амід» відноситься до -C(O)N(R')(R"), 27 77303 28 де R1 та R" кожні незалежно вибрані з наступних негідратованій формах. Додаткові приклади сользначень: водень, алкіл, алкеніл, алкініл, -ОН, алковатів включають структури у комбінації з ізопропакси, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил, нолом, етанолом, метанолом, ДМСО, етилацетаарил, як визначено вище; або R' та R", циклізовані том, оцтовою кислотою або етаноламіном. разом з азотом, утворюють гетероциклоалкіл або Крім того, сполуки формули І винаходу вклюгетероарил, як визначено вище. чають фармацевтично прийнятні проліки, фармаТермін «заміщений», як використовують тут цевтично активні метаболіти, і фармацевтично означає, що дана група, наприклад, алкільна група прийнятні солі таких сполук і метаболітів. і т.п., може нести один або більше замісників. Термін "фармацевтично прийнятний» означає Якщо замісники безпосередньо не сумісні зі фармакологічно прийнятний і по суті нетоксичний способами синтезу цього винаходу, замісник може агент. бути захищений відповідною захисною групою, яка «Фармацевтично прийнятні проліки» - сполуки, є стабільною в реакційних умовах, які використоякі можуть бути перетворені при фізіологічних вуються в цих способах. Захисна група може бути умовах або сольволізом до конкретної сполуки або видалена на відповідному етапі реакційної послідо фармацевтично прийнятної солі такої сполуки. довності, щоб забезпечити бажану проміжну речо"Фармацевтично активний метаболіт" означає фавину або цільову сполуку. Відповідні захисні групи і рмакологічно активний продукт, одержуваний внаспособи захисту і зняття захисту різних замісників слідок метаболізму конкретної сполуки або її солі. з використанням таких прийнятних груп добре віПроліки і активні метаболіти сполуки можуть бути домі фахівцям у даній галузі; приклади яких моідентифіковані, використовуючи стандартні спосожуть бути знайдені [в T.Greene і P.Wuts. Protectin би, відомі в цій галузі. [Див., наприклад, Bertolini і Groups in Chemical Sunthesis (Захисні групи в хіміінші., J. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997); Shan і чному синтезі) (3 видання), John Wiley & Sons, NY інші., J. Pharm. ScL, 86 (7), 765-767; Bagshawe, (1999)], які наведені тут як посилання. В деяких Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995); Bodor, випадках замісник може бути, зокрема, вибраний Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984); як реагент відповідно реакційних умов, що викориBundgaard, Dsign of Products (Elsevier 1985); і стовуються в способах цього винаходу. Згідно з Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug цими обставинами, реакційні умови перетворюють Design & Development (Krogsgaard-Larsen вибраний замісник у інший замісник, який є корис(Krogsgaard-Larsen і інші., eds. Harwood Academic ним як проміжна сполука в способах цього винаPublishers, 1991)]. ходу або є бажаним замісником у цільовій сполуці "Фармацевтично прийнятна сіль" означає сіль, даного винаходу. яка зберігає біологічну ефективність вільних кисДеякі із сполук винаходу можуть існувати в рілот і основ конкретної сполуки і, яка не є біологічзних стереоізомерних або таутомерних формах. но або інакше небажаною. Сполука винаходу може Даний винахід охоплює усі такі сполуки-інгібітори мати достатньо кислотну, достатньо основну або проліферації клітин, включаючи активні сполуки у обидві функціональні групи, так і відповідно реагуформі окремих чистих енантіомерів (тобто, по суті вати з будь-якою кількістю неорганічних або оргавільних від інших стереоізомерів), рацематів, сунічних основ, і неорганічних і органічних кислот до мішей енантіомерів та/або діастереомерів та/або утворення фармацевтично прийнятної солі. Приктаутомерів. Переважно, сполуки винаходу, які є лади фармацевтично прийнятних солей включаоптично активними, використовуються в оптично ють солі, одержані реакцією сполук даного виначистій формі. ходу з мінеральною або органічною кислотою або Як загалом зрозуміло фахівцям у даній галузі, неорганічною основою, як наприклад, солі, що оптично чиста сполука, що має один хіральний включають сульфати, піросульфати, бісульфати, центр (тобто, один асиметричний атом вуглецю), є бісульфіти, фосфати, моногідрофосфати, дигідсполукою, що складається по суті з одного з двох рофосфати, метафосфати, пірофосфати, хлориди, можливих енантіомерів (тобто, є енантіомерно броміди, йодиди, ацетати, пропіонати, деканоати, чистою) і оптично чиста сполука, що має більше, каприлати, акрилати, форміати, ізобутірати, капніж один хіральний центр є сполукою, яка є як діароати, гептаноати, пропіолати, оксалати, малонастереомерно чистою, так і енантіомерно чистою. ти, сукцинати, суберати, себакати, фумарати, маПереважно, сполуки даного винаходу викорислеати, бутин-1,4-діоати, гексин-1,6-діоати, товуються у формі, яка є принаймні на 90% оптичбензоати, хлорбензоати, метилбензоати, динітроно чистою, тобто у формі, яка містить принаймні бензоати, гідроксибензоати, метоксибензоати, 90% окремого ізомеру (80% енантіомерного надфталати, сульфонати, ксиленсульфонати, фенілалишку або діастереомерного надлишку), більш цетати, фенілпропіонати, фенілбутірати, цитрати, переважно принаймні 95% (90% енантіомерного лактати, γ-гідроксибутірати, гліколяти, тартрати, надлишку або діастереомерного надлишку), навіть метансульфонати, пропансульфонати, нафталенбільш переважно, принаймні, 97,5% (95% енантіо1-сульфонати, нафтален-2-сульфонати, і мандемерного надлишку або діастереомерного надлишлати. ку) і, більш переважно принаймні 99% (98% енанЯкщо сполука винаходу є основою, бажана тіомерного надлишку або діастереомерного фармацевтично прийнятна сіль може отримуватинадлишку). ся будь-яким відповідним способом, відомим в Крім того, формули охоплюють як сольватоваданій галузі, наприклад, обробкою вільної основи ні, так і не сольватовані форми ідентичних струкнеорганічною кислотою, як наприклад, хлороводтур. Наприклад, формула І включає сполуки вканева кислота, бромоводнева кислота, сірчана кисзаної структури як в гідратованій, так і лота, сульфамова кислота, азотна кислота, фос 29 77303 30 форна кислота і т.п., або органічною кислотою, як наприклад, у ссавця (наприклад, людини), який наприклад, оцтова кислота, фенілоцтова кислота, уражений, принаймні частково, активністю однієї пропіонова кислота, стеаринова кислота, молочна або більше кіназ, наприклад протеїнкіназою, як, кислота, аскорбінова кислота, малеїнова кислота, наприклад, тирозинкіназа, і включає: профілактику гідроксималеїнова кислота, ізетіонова кислота, хвороби, особливо, коли ссавець має схильність бурштинова кислота, манделова кислота, фумадо хвороби, але яка ще не діагностується; модурова кислота, малонова кислота, піровиноградна лювання та/або інгібування стану хвороби; та/або кислота, щавлева кислота, гліколева кислота, саполегшення стану хвороби. ліцилова кислота, піранозидилова кислота, як, Агентам, які сильніше регулюють, модулюють, наприклад, глюкуронова кислота або галактуроноабо інгібують клітинну проліферацію надається ва кислота, альфа-гідрокси кислота, як, наприперевага. Перевага надається певним механізмів клад, лимонна кислотна або винна кислота, аміноінгібування активності протеїнкінази, пов'язаної з кислота, як, наприклад, аспарагінова кислота або комплексами CDK, серед інших, і тим, які інгібують глутамінова кислота, ароматична кислота, як наангіогенез та/або запалення. Даний винахід, крім приклад, бензойна кислота, 2-ацетоксибензойна того, спрямований на способи модулювання або або корична кислота, сульфонова кислота, як наінгібування активності протеїнкінази, наприклад, в приклад п-толуолсульфонова кислота, метансутканинах ссавця, за допомогою введення агента льфонова кислота або етансульфонова кислота винаходу. Активність агентів як антипроліфератиабо подібні. вних легко вимірюється відомими способами, наЯкщо сполука винаходу є кислотою, бажана приклад, використанням цілих культур клітин у фармацевтично прийнятна сіль може бути одертесті МТТ. жана будь-яким відповідним способом, наприклад, Активність агентів винаходу як модуляторів обробкою вільної кислоти неорганічною або оргаактивності протеїнкінази, як наприклад, кіназної нічною основою, як, наприклад, аміном (первинактивності, може вимірюватися будь-яким із споним, вторинним або третинним), гідроксидом лужсобів, доступних фахівцям у даній галузі, включаного або лужноземельного металу. Ілюстративні ючи in vivo та/або in vitro дослідження. Приклади приклади відповідних солей включають органічні відповідних досліджень для вимірювання активносолі, похідні від амінокислот, як наприклад, гліцин і сті включають такі, що описані [в міжнародній заяаргінін, аміаку, карбонатів, бікарбонатів, первинвці на патент з номером публікації WO 99/21845; них, вторинних і третинних амінів і циклічних аміParast та ін.. Biochemistry, 37, 16788-16801 (1998); нів, як наприклад, бензиламіни, піролідини, піпеConnell-Crowley і Harpes, Cell Cycle: Materials and ридини, морфоліни і піперазини і неорганічні солі, Methods (Michele Pagano, під ред. Springer, Берлін, похідні від натрію, кальцію, калію, магнію, марганНімеччина) (1995); в міжнародній заявці на патент цю, заліза, міді, цинку, алюмінію і літію. з номером публікації WO 97/34876; і міжнародній Фармацевтичні композиції згідно з винаходом заявці на патент з номером публікації WO можуть, альтернативно або додатково до сполуки 96/14843]. Ці властивості можуть оцінюватися, Формули І містити, як активний компонент, фарнаприклад, за допомогою використання однієї або мацевтично прийнятні проліки, фармацевтично більше біологічних процедур тестування, викладеактивні метаболіти і фармацевтично прийнятні них в прикладах нижче. солі таких сполук і метаболітів. Такі сполуки, проАктивні агенти винаходу можуть бути утворені ліки, мультимери, солі і метаболіти іноді називау фармацевтичні композиції, як описано нижче. ються тут, як "активні агенти" або "агенти." Фармацевтичні композиції цього винаходу містять У випадку агентів, які є твердими, як зрозуміло ефективну модулювальну, регулювальну або інгіфахівцям у даній галузі, сполуки винаходу і солі бувальну кількість сполуки Формули І або Формули можуть існувати в різних кристалічних або поліII і інертний фармацевтично прийнятний носій або морфних формах, усі з яких є в межах контексту розріджувач. В одному з втілень фармацевтичних даного винаходу і конкретних формул. композицій ефективні рівні агентів винаходу предТерапевтично ефективні кількості активних ставлені так, щоб забезпечити терапевтичний агентів винаходу можуть використовуватися для ефект, включно анти-проліферативний. "Ефективлікування хвороб, опосередкованих модуляцією ні рівні" означають рівні, при яких проліферація або регуляцією протеїнкінази. "Ефективна кільінгібується або контролюється. Ці композиції вигокість" означає кількість агента, яка суттєво інгібує товляються у формі однократної дози, прийнятної проліферацію та/або запобігає де-диференціації для способу призначення, наприклад парентераеукаріотичної клітини, наприклад, ссавця, комах, льного або орального. рослин або грибкових клітин, і є ефективною для, Агент винаходу може призначатись в загальнаприклад, конкретного терапевтичного лікування. ноприйнятній дозованій формі, виготовленій комКількість даного агента, яка відповідатиме табінуванням терапевтично ефективної кількості кій кількості, варіюватиметься в залежності від агента (наприклад, сполуки формули І) як активнофакторів, таких як, конкретна сполука, стан захвого інгредієнта з відповідними фармацевтичними рювання, особливості (наприклад, вага) суб'єкта, носіями або розріджувачами згідно з загальнопякий потребує лікування, але, проте, може визнарийнятними процедурами. Ці процедури можуть чатися звичайним способами, відомими в даній включати змішування, грануляцію і компресування галузі, залежно від умов, включаючи, наприклад, або розчинення інгредієнтів як призначено до баконкретний агент, шлях введення, стан, який лікужаного препарата. ють, суб'єкт, якого лікують. "Лікування" означає, Фармацевтичний носій, що використовується, принаймні, послаблення стану хвороби у суб'єкта, може бути або твердим, або рідким. Прикладами 31 77303 32 твердих носіїв є лактоза, цукроза, тальк, желатин, прийнятних носіїв, які вибираються з ексціпієнтів і агар, пектин, гуміарабік, стеарат магнію, стеаринодопоміжних речовин, які полегшують обробку аква кислота і т.ін. Прикладами рідких носіїв є сироп, тивних сполук в препарати, які використовуються арахісове масло, оливкове масло, вода і т.ін. Так як фармацевтичні. само, носій або розріджувач може включати речоВідповідна композиція залежить від вибраного вину, що затримує вивільнення або вивільняє в шляху введення. Для ін'єкції агенти винаходу мозалежності від часу, відому в даній галузі, як нажуть бути утворені у формі водних розчинів, переприклад, гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеважно у фізіологічно прийнятних буферах, як наарат самостійно або з воском, етилцелюлозою, приклад розчин Хенкса, розчин Рінгера або гідроксипропілметилцелюлозою, метилметакрилафізіологічний сольовий буфер. Для введення четом і т.ін. рез слизову оболонку, використовується прийнятМоже використовуватись різноманітність фарний пенетрант. Такі пенетранти загальновідомі в мацевтичних форм. Тому, якщо використовується даній галузі. твердий носій, препарат може бути таблетованим, Для орального введення, сполуки можуть бути у твердій желатиновій капсулі, у вигляді порошку утворені комбінуванням сполук з фармацевтично або пілюлі. Кількість твердого носія може варіюваприйнятними носіями, відомими в даній галузі. Такі тися, але загалом буде від приблизно 25мг до носії дозволяють, сполукам винаходу бути утвореприблизно 1г. Якщо використовується рідкий носій, ними у вигляді таблеток, пілюль, драже, капсул, препарат буде у формі сиропу, емульсії, м'якої рідин, гелів, сиропів, суспензій і тому подібне, для желатинової капсули, стерильного ін'єкційного орального застосування пацієнтом, якого лікують. розчину або суспензії в ампулі або флаконі, або Фармацевтичні препарати для орального застосуневодної рідкої суспензії. вання можуть бути отримані, використовуючи твеЩоб отримати стабільну гідросолюбільну дордий ексціпієнт в домішці з активним інгредієнтом зовану форму фармацевтично прийнятна сіль аге(агентом), необов'язково з розмелюванням утвонта винаходу може бути розчинена у водному розреної суміші, і обробкою гранул суміші після дочині органічної або неорганічної кислоти, як дання відповідних допоміжних речовин, якщо банаприклад у 0,3М розчині бурштинової або лимонжано, до одержання ядер таблеток або драже. ної кислоти. Якщо форма солюбільної солі не досПрийнятні ексціпієнти включають: наповнювачі, як тупна, агент може бути розчинений у відповідному наприклад цукри, включаючи лактозу, цукрозу, співрозчиннику або комбінації співрозчинників. манітол або сорбітол; і препарати целюлози, наПриклади прийнятних співрозчинників включають, приклад, кукурудзяний крохмаль, пшеничний кроале не обмежуються наступними: алкоголь, пропіхмаль, рисовий крохмаль, картопляний крохмаль, ленгліколь, поліетиленгліколь 300, полісорбат 80, желатин, камідь, метилцелюлозу, гідроксипропілгліцерин і т.п.в концентраціях від 0 до 60% загальметилцелюлозу, натрій-карбоксиметилцелюлозу ного об'єму. В прикладі втілення сполука формули або полівінілпіролідон (PVP). Якщо бажано, моІ розчинена в ДМСО і розбавлена водою. Компожуть додаватися дезінтегранти, як наприклад, позиція може також бути у формі розчину солі активперечнозшитий полівінілпіролідон, агар або альгіного інгредієнта у прийнятному водному носії, як нова кислота, або її солі, як наприклад, альгінат наприклад, воді або ізотонічному розчині солі, або натрію. розчині декстрози. Ядра драже забезпечують прийнятними обоБуде оцінено, що фактичні дозування агентів, лонками. Для цієї цілі можуть використовуватися що використовуються в композиціях цього винахоконцентровані цукрові розчини, які можуть неободу, варіюватимуться згідно специфічних складов'язково містити гуміарабік, полівінілпіролідон, вих, що використовуються, зокрема, утвореної гель Carbopol, поліетиленгліколь та/або двоокис композиції, способу введення і місця, і суб'єкта, титану, розчини лаків і прийнятні органічні розчинякого лікують. Оптимальні дозування для даного ники або суміші розчинників. Барвники або пігменнабору умов можуть з'ясовуватися фахівцем у ти можуть додаватись до оболонок таблеток або даній галузі, використовуючи загальноприйнятні драже для розрізнення різних комбінацій агентів. тести для визначення доз, зважаючи на експериФармацевтичні препарати, які можуть викориментальні дані для агента. Для орального введенстовуватися перорально, включають придатні капня, наприклад, щоденна використовувана доза сули з припасованими кришечками, зроблені з загалом становить від приблизно 0,001 до приближелатину, як і м'які желатинові капсули, і пластизно 1000мг/кг ваги тіла, з курсами лікування,пофікатор, як наприклад гліцерин або сорбітол. Твевторюваними через відповідні інтервали. Признарді желатинові капсули можуть містити агенти в чення проліків зазвичай дозується при вагових суміші із наповнювачами, як наприклад лактоза, рівнях, які хімічно еквівалентні до вагових рівнів зв'язуючі, як наприклад крохмалі, та/або лубриканповністю активної форми. ти, як, наприклад, тальк або стеарат магнію, і, неКомпозиції винаходу можуть виготовлятися заобов'язково, стабілізатори. У м'яких капсулах агенгальновідомими способами для виготовлення фати можуть бути розчинені або суспендовані у рмацевтичних композицій, наприклад, використоприйнятних рідинах, як наприклад жирні масла, вуючи загальноприйнятні способи, як наприклад, рідкий парафін, або рідкі поліетиленгліколі. Крім змішування, розчинення, грануляція, дражування, того, можуть додаватися стабілізатори. Всі компорозтирання в порошок, емульгування, інкапсуляція зиції для орального введення повинні знаходитися або ліофілізація. Фармацевтичні композиції мов дозах, прийнятних для такого введення. Для букжуть бути виготовлені загальновідомими способакального введення композиції приймають форму ми, використовуючи один або більше фізіологічно таблеток або ромбів, одержаних звичайними спо 33 77303 34 собами. агенти можуть також бути утворені як депоДля інтраназального або інгаляційного ввепрепарати. Такі пролонговані композиції можуть дення сполуки для використання згідно з винахопризначатися імплантацією (наприклад, підшкірно дом звичайно доставляють у формі аерозолю, або внутрішньом'язово) або внутрішньом'язовою представленого упаковками під тиском або небуін'єкцією. Тому, наприклад, сполуки можуть бути лайзером, із застосуванням відповідного газуутворені з відповідними полімерними або гідрофоносія, наприклад, дихлордифторметану, трихлорбними матеріалами (наприклад, як емульсія в фторметану, трихлорфторметану, дихлортетрафприйнятному маслі) або іоно-обмінними смолами, торетану, діоксиду вуглецю або іншого прийнятноабо як низькорозчинні похідні, наприклад, як низьго газу. У разі аерозолю під тиском одиниця корозчинна сіль. дозування може визначатися за допомогою клапаПрикладами фармацевтичних носіїв для гідна, щоб доставити виміряну кількість. рофобних сполук є співрозчинні системи, які місКапсули і картріджи желатину для використантять бензиловий спирт, неполярний сурфактант, ня в інгаляторі або інсуфляторі можуть містити органічний полімер, що змішується з водою, і водпорошкову суміш сполуки і відповідну порошкову на фаза. Співрозчинна система може бути співрооснову, як наприклад, лактоза або крохмаль. зчинною системою VPD. VPD є розчином 3% бенСполуки можуть бути введені в рецептуру для зилового спирту ваг/об, 8% ваг/об неполярного парентерального введення шляхом ін'єкції, наприсурфактанта полісорбата 80, і 65% ваг./об., поліеклад, ін'єкцією болюсу або інфузією. Композиції тиленгліколю 300, доведеного до об'єму абсолютдля ін'єкції можуть бути представлені у одиничній ним етанолом. Співрозчинна система VPD (VPD: дозованій формі, наприклад, в ампулах або у ви5W) містить VPD, розбавлений 1:1 5% декстрози в гляді багатодозових контейнерів з доданим консеводному розчині. Ці співрозчинні системи добре рвантом. Композиції можуть бути у таких формах, розчиняють гідрофобні сполуки і мають низьку як суспензії, розчини або емульсії в масляному токсичність при системному введенні. Природно, або водному розчиннику, і можуть містити допоміпропорції співрозчинної системи можуть значно жні агенти, як, наприклад, суспенгатори, стабілізаваріюватися без руйнування особливостей розтори та/або диспергатори. чинності і токсичності. До того ж, ідентичність співФармацевтичні композиції для парентеральнорозчинних компонентів може варіюватися: наприго введення включають водні розчини агентів у клад, замість полісорбат 80 можуть гідросолюбільній формі. Крім того, суспензії агенвикористовуватися інші низько-токсичні неполярні тів можуть бути виготовлені як прийнятні масляні сурфактанти; може варіюватися розмір частинок ін'єкційні суспензії. Прийнятні ліофільні розчинники поліетиленгліколю; інші біосумісні полімери моабо носії включають жирні масла, як наприклад, жуть замінити поліетиленгліколь, наприклад полісезамове масло, або синтетичні естери жирних вінілпіролідон; і інші цукри або полісахариди мокислот, як наприклад, етилолеат або тригліцериди жуть замінюватися декстрозою. або ліпосоми. Водні ін'єкційні суспензії можуть Альтернативно, можуть використовуватися містити речовини, які збільшують в'язкість суспенінші системи доставки для гідрофобних фармацезії, як наприклад, натрій карбоксиметилцелюлоза, втичних сполук. Ліпосоми і емульсії є відомими сорбітол або декстран. Необов'язково, суспензії прикладами розчинників або носіїв доставки для можуть також містити прийнятні стабілізатори або гідрофобних ліків. Певні органічні розчинники, як агенти, які збільшують солюбільність сполук для наприклад, диметилсульфоксид, також можуть виготовлення розчинів високої концентрації. застосовуватися, хоча, звичайно за рахунок більДля застосування в офтальмологічній практиці шої токсичності. Крім того, сполуки можуть достаагент доставляється у фармацевтично прийнятвлятися, використовуючи систему тривалого вивіному офтальмологічному носії, такому, щоб сполульнення, як наприклад, напівпроникні матриці ка підтримувалась в контакті з поверхнею ока доствердих гідрофобних полімерів, що містять терататній період часу, що дозволяє сполуці проникати певтичний агент. Різні матеріали тривалого вивів рогівку і інтраокулярно, наприклад, в передню льнення створені і відомі фахівцям у даній галузі. камеру, задню камеру, склоподібне тіло, внутрішКапсули тривалого вивільнення можуть, залежно ньоочну рідину, вологу склоподібного тіла, рогівкувід їх хімічної природи, вивільняти сполуки протяку, райдужну оболонку, кришталик, сітківку, судингом декількох тижнів, аж до понад 100 днів. Залену оболонку і склеру. Фармацевтично прийнятний жно від хімічної природи і біологічної стабільності офтальмологічний носій може бути маззю, маслом терапевтичного реагенту, можуть використовуваабо інкапсульованим матеріалом. Сполука винатися додаткові стратегії для стабілізації протеїну. ходу може також вводитись безпосередньо в воФармацевтичні композиції також можуть містилогу склоподібного тіла і внутрішньоочну рідину. ти прийнятні твердо- або гелево-фазні носії або Альтернативно, агенти можуть знаходитися у ексціпієнти. Приклади таких носіїв або ексціпієнтів формі порошку для відновлення з відповідним включають карбонат кальцію, фосфат кальцію, носієм, наприклад, стерильною апірогенною воцукри, крохмалі, похідні целюлози, желатин і полідою перед використанням. Сполуки можуть також мери, як наприклад, поліетиленгліколі. бути у вигляді ректальних композицій, як наприДеякі із сполук винаходу можуть бути предстаклад, супозиторії або утримуючі клізми, наприклад, влені як солі з фармацевтично сумісними протиіотакі, що містять загальноприйнятні супозиторні нами. Фармацевтично сумісні солі можуть бути основи, як наприклад, масло какао або інші гліцеутворені з багатьма кислотами, включно хлоровориди. дневою, сірчаною, оцтовою, молочною, винною, На додаток до композицій, описаних вище, яблучною, бурштиновою і т.п.Солі мають тенден 35 77303 36 цію до більшої розчинності у водному або іншому аналізувались за допомогою TLC і припинялись протонному розчиннику, ніж відповідні вільнопри закінченні вихідної речовини. основні форми. Візуалізацію пластинок TLC здійснювали зі Агенти винаходу можуть бути корисними у спреем п-анісальдегіда або фосфомолібденовою комбінації з відомими протираковими агентами, як кислотою (Aldrich Chemical 20ваг.% в етанолі) і наприклад, агентами, що взаємодіють з ДНК, таактивізували теплом. Завершення зазвичай здійскими як: цисплатин або доксорубіцин; інгібітори нювали за допомогою подвоєння реакційного топоізомерази II, як наприклад етопозид; інгібітори об'єму реакційним розчинником або екстракційним топоізомерази І, як наприклад, СРТ-11 або топотерозчинником і наступним промиванням вказаними кан; агенти взаємодії з тубуліном, як наприклад водними розчинами, використовуючи 25% об'єм паклітаксель, доцетаксель, або епотілон; гормонаекстракційного об'єму, якщо не вказано інакше. льні агенти, як наприклад тамоксифен; інгібітори Розчини продукту висушували над безводним тимідилатсинтази, як наприклад, 5-фторураціл; і Na2SO4 перед фільтруванням та випарюванням антиметаболіти, як наприклад, метотрексат. Вони розчинників під зменшеним тиском на ротаційному можуть призначатися разом або послідовно, і коли випарнику і вказували, що розчинники видаляли у призначаються послідовно, агенти можуть признавакуумі. Колонкову флеш-хроматографію (Still та чатися або до, або після введення відомого проін., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978)) здійснювали, тиракового або цитотоксичного агента. використовуючи флеш-силікагель Baker (47Агенти можуть бути отримані з використанням 61мкМ) і співвідношення силікагель : твердий мареакційних шляхів і схем синтезу, як описано нижтеріал від приблизно 20:1 до 50:1, якщо не вказано че, застостовуючи загальні технології, відомі в інакше. Гідрогеноліз здійснювали при тиску, вказаданій галузі з використанням доступних вихідних ному в прикладах, або при тиску навколишнього матеріалів. Одержання переважних сполук даного середовища. 1 винаходу детально описано в наступних приклаН-ЯМР спектри були записані на приборі дах, але фахівець визнає, що описані хімічні реакBruker, що працював при 300МГц і 13С-ЯМР спектції можуть бути адаптовані для одержання цілого ри, були записані при 75МГц. Спектри ЯМР були ряду інших антипроліферативних агентів або інгіотримані, як розчини CDCI3 (вказані умлн.ч.), вибіторів протеїнкінази. Наприклад, синтез сполук, користовуючи хлороформ як стандарт (7,25млн.ч. і які не є прикладом, згідно з винаходом може успі77,00млн.ч.) або CD3OD (3,4 і 4,8млн.ч. і шно виконуватися модифікаціями, відомими фахі49,3млн.ч.), або тетраметилсилан (0,00млн.ч.), вцям у даній галузі, наприклад, за допомогою відколи прийнятно. Інші ЯМР розчинники використоповідного захисту взаємодіючих груп шляхом вувалися при необхідності. Коли були одержані заміни на інші прийнятні реагенти, відомі в даній чисельні піки, використовувались наступні скорогалузі, або шляхом створення звичайних модифічення: с (синглет), д (дуплет), т (триплет), м (мулькацій реакційних умов. Альтернативно, інші реактиплет), ш (розширений), дд (дуплет дуплетів), дт ції, розкриті тут або загальновідомі в даній галузі, (дуплет триплетів). Константи взаємодії, коли набудуть визнані як придатні для одержання інших дані, наведені в герцах (Гц). сполук винаходу. Інфрачервоні (IR) спектри були записані на Приклади спектрометрі Perkin-Elmer FT-IR як чисті масла, В прикладах, описаних нижче, за винятком інпілюлі КВr, або як розчини CDCI3, і наведені як ших вказівок, всі температури - вказані в градусах хвильове число (см-1). Мас-спектри отримували з Цельсія і всі частини і відсотки є ваговими. Реагевикористанням LSI MS або електророзпиленням. нти були отримані від комерційних постачальників, Всі температури плавлення (Т.пл.) не коригуваяк наприклад хімічна компанія Aldrich або лись. Lancaster Synthesis Ltd. і використовувалися без В одному загальному процесі синтезу сполуки подальшого очищення, якщо не було вказано інФормули І одержували згідно з наступною реакакше. Тетрагідрофуран (THF), Ν,Νційною схемою: диметилформамід (DMF), дихлорметан, толуол і діоксан були куплені у Aldrich в безпечних герметичних флаконах і використані загальноприйнятно. Всі розчинники були очищені з використання стандартних способів, добре відомих фахівцям у даній галузі, якщо не було вказано інакше. Реакції, викладені нижче, були виконані загалом під позитивним тиском аргону або азоту, або в сушильній камері при температурі (за винятком інших станів) навколишнього середовища, в без6-Метокси-2-метилбензо[b]тіофен або відповіводних розчинниках і реакційні колби були з підібдний бензофуран (сполука 10), який відомий з ліраними гумовими перегородками для введення тератури, піддавали ацилюванню оксалілхлорисубстратів і реагентів через шприц. Скляний посуд дом в присутності трихлориду алюмінію. Обробка висушували у сушильній печі та/або жаровій печі. отриманого хлорангідриду надлишком відповідноАналітичну тонкошарову хроматографію (TLC) го аміну, наприклад, метиламіном, забезпечує нездійснювали на скляних пластинах з нанесеним обхідне похідне аміду формули 12. Деметилюваншаром силікагелю 60F 254 Analtech (0,25мм) та ня відповідним реагентом, таким як трибромід елюювали розчинниками з відповідним співвіднобору, дає сполуки формули 13. Сполуки формул шенням (ν/ν), і вказували де необхідно. Реакції 37 77303 38 13 і 14 сполучають за допомогою нагрівання їх з Аналіз. Розраховано для C9H8OS: С, 65,82; Η, 4,91; основою, переважно Cs2CO3, в розчиннику, такому S, 19,53. Одержано: С, 66,01; Η, 5,00; S, 19,40. як DMSO, DMF або ацетонітрил, з утворенням Приклад 1(b): 6-Метокси-2сполук формули 15. Альтернативно до викорисметилбензо[b]тіофен тання сполук формули 14а, 14b і 14с, сполуки формули 14, в яких R2 є карбоновою кислотою, можуть використовуватися в реакції з'єднання, 2,5 Μ розчин н-бутиллітію в гексані (20мл, продуктом якої є сполуки формули 15. Утворення 50ммоль) додавали під аргоном до розчину 6аміду потім може бути заключною стадією. метоксибензо[b]тіофену 1а (3,68г, 22,4ммоль) в Аналоги індолу можуть бути отримані подібТГФ (150мл) при -75°С. Після перемішування при ним способом, як викладено вище, для бензофу75°С протягом додаткових 30 хвилин охолоджуваранів і бензотіофенів льну баню змінювали і реакційну суміш нагрівали Приклад (1а): 6-метоксибензо[b]тіофен до -10°С перед додаванням СН І (4,2мл, 9,58г, 3 Суміш 3-метоксибензолтіолу (10мл, 11,30г, 80ммоль), K2СО3 (11,15г, 80ммоль) та бромацетальдегіду діетилацеталь (12мл, 15,72г, 80ммоль) в ацетоні (100мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин, потім фільтрували. Потім фільтрат концентрували у вакуумі. Одержаний залишок розподіляли між Н2О (150мл) та Et2O (150мл). Шари розділяли і водну фазу екстрагували Et2O (150мл). Об'єднані органічні екстракти промивали 0,5Μ КОН (водн.), Н2О та насиченим розчином солі, потім сушили над Na2SO4 і концентрували у вакуумі з одержанням 20,4г масла жовтого кольору, яке використовували безпосередньо в наступній циклізації без будь-якого подальшого очищення. Спосіб А: Розчин цього сирого 1-(2,2діетоксиетилсульфаніл)-3-метоксибензолу (6,41г, 25ммоль) в СН2СІ2 (50мл) додавали краплями до розчину етерату трифториду бору (3,4мл, 3,81г, 27ммоль) в СН2СІ2 (500мл). Одержаний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом додаткових 30 хвилин. Додавали водний насичений розчин NaHCO3 (200мл) і двофазну суміш перемішували ще протягом години. Шари розділяли і водну фазу екстрагували СН2СІ2 (150мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Na2SO4 і концентрували у вакуумі з одержанням 4,3г масла червоного кольору, яке очищали хроматографією на силікагелі. Елююванням гексаном: Et2O (98: 2) та випарюванням відповідних фракцій отримували 1,62г (39%) безбарвного масла. Спосіб В: Розчин сирого 1-(2,2діетоксиетилсульфаніл)-3-метоксибензолу (8,27г, 32,3ммоль) в гексані (100мл) додавали краплями до розчину метансульфонової кислоти (1,05мл, 1,55г, 16,1ммоль) в гексані (1000мл), що містив 16,5г целіту (2ваг.екв.). Одержаний розчин нагрівали при кипінні протягом однієї години. Після охолодження до кімнатної температури реакцію зупиняли додаванням Et3N (4,5мл, 3,26г, 32,3ммоль). Неочищену реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням масла червоного кольору, яке очищали хроматографією на силікагелі. Елююванням гексаном:Et2O (98:2) та випарюванням відповідних фракцій одержували 3,35г (63%) безбарвного масла. 1 Н ЯМР (ДMCO-d6) δ 7,74 (1Н, д, J=8,7Гц), 7,56 (1Н, д, J=2,3Гц), 7,52 (1H, д, J=5,3Гц), 7,33 (1H, д, J=5,3Гц), 6,99 (1H, дд, J=2,3, 8,7Гц), 3,81 (3Н, с). 67ммоль). Одержану суміш перемішували при 0°С протягом додаткових 30 хвилин, потім залишали поступово нагріватися до кімнатної температури перед розведенням насиченим розчином NaHCO3 (150мл). Шари розділяли і водну фазу екстрагували ЕtOАс (2 100мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Na2SO4 і концентрували у вакуумі з одержанням 4,2г масла жовтого кольору, яке очищали хроматографією на силікагелі. Елююванням сумішшю гексан:Et2O (98:2) та випарюванням відповідних фракцій отримували 3,63г (91%) безбарвного масла.1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 7,57 (1H, д, J=8,7Гц), 7,43 (1H, д, J=2,4Гц), 6,99 (1H, с), 6,92 (1H, дд, J=2,4, 8,7Гц), 3,78 (3Н, с), 2,50 (3Н, с). Аналіз. Розраховано для C10H10OS: С, 67,38; Η, 5,66; S, 17,99. Одержано: С, 67,42; Η, 5,74; S, 17,87. Приклад 1(с): Метиламід 6-метокси-2метилбензо[b]тіофен-3-карбонової кислоти 2,0 Μ Розчин оксалілхлориду в СН2СІ2 (10мл, 20ммоль) додавали до суспензії АІСІ3 (2,69г, 20ммоль) в СН2СІ2 (20мл) при 0°С. Після перемішування при 0°С протягом ще 30 хвилин додавали розчин 6-метокси-2-метилбензо[b]тіофену 1b (725мг, 4,1ммоль) в СН2СІ2 (40мл) протягом 10 хвилин. Охолоджувальну баню видаляли і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 3 годин перед додаванням подрібненого льоду (50мл). Шари розділяли і водну фазу екстрагували СН2СІ2 (3 50мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Na2SO4 і концентрували у вакуумі з одержанням 950мг смоли жовтого кольору, яку використовували без подальшого очищення. Розчин неочищеного 6-метокси-2метилбензо[b]тіофен-3-карбонілхлориду в ТГФ (50мл) об'єднували з 2,0 Μ розчином CH3NH2 в ТГФ (20мл, 40ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 3 годин. Розчинник видаляли концентруванням у вакуумі, і одержаний залишок розподіляли між Н2О (50мл) та СН2СІ2 (50мл). Шари розділяли і водну фазу екстрагували за допомогою СН2СІ2 (2 30мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Na2SO4 і концентрували у вакуумі з одержанням 0,8г твердої речовини жовтого кольору, яку очищали хроматографією на силікагелі. Елююванням за допомогою СН2СІ2:ЕtOАс 39 77303 40 (80:20) та випарюванням відповідних фракцій J=2,3Гц), 7,88 (1H, с), 7,85 (1H, д, J=8,8Гц), 7,40 отримували 693мг (72%) твердої речовини кремо(1H, д, J=0,8Гц), 7,32 (1H, дд, J=2,3, 8,8Гц), 7,02 вого кольору. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,15 (1Н, к, (1H, д, J=0,8Гц), 6,70 (1H, д, J=5,4Гц), 3,98 (3Н, с), J=4,6Гц), 7,62 (1Н, д, J=8,9Гц), 7,47 (1H, д, 2,83 (3Н, д, J=4,6Гц), 2,60 (3Н, с). J=2,4Гц), 6,97 (1H, дд, J=2,4, 8,9Гц), 3,79 (3Н, с), Аналіз. Розраховано для C22H18N4O2S2·0,3 2,80 (3Н, д, J=4,6Гц), 2,53 (3Н, с). СН2СІ2·0,2 СН3ОН: С, 57,94; Н, 4,19; N,12,01. ОдеАналіз. Розраховано для C12H13NO2S: С, 61,25; ржано: С, 57,67; Н, 4,13; N,12,04. Η, 5,57; Ν, 5,95; S, 13,63. Одержано: С, 60,97; Η, Приклад 2(а): 7-Хлор-2-[(S)-25,56; Ν, 5,85; S, 13,44. (метоксиметил)піролідин-1-карбоніл]тієно[3,2Приклад 1(d): Метиламід 6-гідрокси-2b]піридин метилбензо[b]тіофен-3-карбонової кислоти 1,0 Μ Розчин BBr3 в СН2СІ2 (6мл, 6ммоль) додавали до розчину метиламіду 6-метокси-2метилбензо[b]тіофен-3-карбонової кислоти 1с (683мг, 2,9ммоль) в СН2СІ2 (60мл) при О°С. Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 14 годин, поступово нагріваючи до температури навколишнього середовища, потім виливали на подрібнений лід (-70г). Шари розділяли і водну фазу екстрагували ЕtOАс (2 50мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Na2SO4 і концентрували у вакуумі з одержанням 623мг (97%) твердої речовини бежевого кольору, яку використовували без подальшого очищення.1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 9,56 (1H, с), 8,11 (1H, к, J=4,4Гц), 7,53 (1H, д, J=8,7Гц), 8 (1H, д, J=2,3Гц), 6,83 (1H, дд, J=2,3, 8,7Гц), 2,79 (3Н, д, J=4,4Гц), 2,50 (3Н, с). Приклад 1(е): 7-Хлор-2-(1-метил-1Н-імідазол2-іл)тієно[3,2-b]піридин Вказану в заголовку сполуку отримували за методикою, описаною [в РСТ заявці WO 99/24440], Приклад 149; включеній тут як посилання. Приклад 1: Метил амід 2-метил-6-(2-[1-метил1Н-імідазол-2-іл]тієно[3,2-b]піридин-7ілокси)бензо[b]тіофен-3-карбонової кислоти Розчин 7-хлор-2-(1-метил-1Н-імідазол-2іл)тієно[3,2-b]піридину 1е (100мг, 0,4ммоль) та метиламіду 6-гідрокси-2-метилбензо[b]тіофен-3карбонової кислоти 1d (133мг, 0,6ммоль) в ДМСО (10мл)продували аргоном протягом хвилин при температурі навколишнього середовища перед додаванням свіжеподрібненого Cs2CO3 (651мг, 2ммоль). Одержану реакційну суміш нагрівали при 110°С протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури неочищену реакційну суміш виливали в холодну воду (60мл). Осад, що утворився, збирали фільтрацією і очищали хроматографією на силікагелі. Елююванням за допомогою СН2СІ2:СН3ОН (95:5) та випарюванням відповідних фракцій отримували 69мг (40%) твердої речовини кремового кольору. 1Η ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,52 (1H, д, J=5,4Гц), 8,29 (1H, к, J=4,6Гц), 7,95 (1H, д, До суміші 7-хлортієно[3,2-b]піридин-2карбоксилату літію (6,59г, 30ммоль) в ДМФ (100мл) додавали діізопропілетиламін, (6мл, 4,45г, 34,4ммоль), гексафторфосфат бензотриазол-1ілокситріс(піролідино)фосфонію (16,16г, 31ммоль) та S-(+)-2-(метоксиметил)піролідин (3,73г, 32,4ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Неочищену реакційну суміш виливали у воду (600мл) та екстрагували ЕtOАс (3 200мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (4 200мл), сушили над Na2SO4 і концентрували у вакуумі з одержанням 8,8г масла яскраво-жовтого кольору, яке очищали хроматографією на силікагелі. Елююванням Et2O:ЕtOАс (67:33) та випарюванням відповідних фракцій отримували 6,89г (74%) сиропу оранжевого кольору. 1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,62 (1Н, д, J=5,0Гц), 7,88 (1H, с), 7,35 (1H, д, J=5,0Гц), 4,54-4,47 (1H, м), 3,93-3,75 (2Η, м), 3,71 -3,55 (2Н, м), 3,37 (3Н, с), 2,15-1,92 (4Н, м). Аналіз. Розраховано для C14H15N2O2SCI: С, 54,10; Η, 4,87; Ν, 9,01; S, 10,32; СІ, 11,41. Одержано: С, 53,96. Приклад 2: Метиламід 6-(2-[(S)-2(метоксиметил)піролідин-1-карбоніл]тієно[3,2b]піридин-7-ілокси)-2-метилбензо[b]тіофен-3карбонової кислоти Цю сполуку отримували шляхом взаємодії 7хлор-2-[(S)-2-(метоксиметил)піролідин-1карбоніл]тієно[3,2-b]піридину 2а (153мг, 0,5ммоль) з метиламідом 6-гідрокси-2-метилбензо[b]тіофен3-карбонової кислоти 1d (164мг, 0,7ммоль) та Cs2CO3 (868мг, 2,7ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням 178мг (73%) твердої речовини жовтого кольору.1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,57 (1Н, д, J=5,4Гц), 8,29 (1Н, к, J=4,5Гц), 8,02 (1H, с), 7,95 (1H, д, J=2,2Гц), 7,85 (1H, д, J=8,8Гц), 7,32 (1H, дд, J=2,2, 8,8Гц), 6,75 (1Н, д, J=5,4Гц), 4,37-4,23 (1Н, м), 3,95-3,74 (2Н, м), 3,60-3,48 (2Н, м), 3,27 (3Н, с), 2,83 (3Н, д, J=4,5Гц), 2,60 (3Н, с), 2,08-1,81 (4Н, м). Аналіз. Розраховано для C25H25N3O4S2: С, 60,58; Н, 5,08; N, 8,48; S, 12,94. Одержано: С, 41 77303 42 60,55; Н, 5,33; N, 8,27; S, 12,68. метиламідом 6-гідрокси-2-метилбензо[b]тіофен-3Приклад 3(а): 7-Хлор-2-[(S)-2карбонової кислоти 1d (656мг, 3ммоль) та CS2CO3 (гідроксиметил)піролідин-1-карбоніл]тієно[3,2-b](3,47г, 11ммоль) таким же чином, як це раніше піридин описано в Прикладі 1, з одержанням 302мг (32%) твердої речовини жовтого кольору. 1Н ЯМР (ДMCO-d6): δ 8,57 (1H, д, J=5,3Гц), 8,29 (1H, к, J=4,5Гц), 8,01 (1H, с), 7,96 (1H, д, J=2,2Гц), 7,85 (1H, д, J=8,8Гц), 7,32 (1H, дд, J=2,2, 8,8Гц), 6,75 (1H, д, J=5,3Гц), 4,81 (1H, т, J=5,9Гц), 4,24-4,12 Цю сполуку отримували сполученням 7(1H, м), 3,92-3,74 (2Η, м), 3,63-3,44 (2Н, м), 2,83 хлортієно[3,2-b]піридин-2-карбоксилату літію з S(3Н, д, J=4,5Гц), 2,60 (3Н, с), 2,08-1,81 (4Н, м). (+)-2-(гідроксиметил)піролідином таким же чином, Аналіз. Розраховано для C24H23N3O4S2·0,4 як це раніше описано в Прикладі 2а, з одержанням СН2СІ2: С, 56,84; Н, 4,65; N, 8,15; S, 12,44. Одер4,95г (55%) твердої речовини кремового кольору. жано: С, 56,81; Н, 4,78; N, 7,99; S, 12,49. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,72 (1H, д, J=5,1Гц), 8,08 Приклад 4(а): 7-Хлор-2-[(R)-3(1H, с), 7,68 (1H, д, J=5,1Гц), 4,27-4,13 (1H, м), гідроксипіролідин-1-карбоніл]тієно[3,2-b]піридин 3,94-3,73 (2Н, м), 3,67-3,44 (2Н, м), 2,09-1,79 (4Н, м). Аналіз. Розраховано для C13H13N2O2SCI: С, 52,61; Η, 4,42; Ν, 9,44; S, 10,80; СІ, 11,95. Одержано: С, 52,61; Η, 4,52; Ν, 9,62; S, 10,59; СІ, 11,96. Приклад 3 (b): 7-Хлор-2-[(S)-2-([третЦю сполуку отримували сполученням 7бутилдиметилсилілокси]метил)піролідин-1хлортієно[3,2-b]піридин-2-карбоксилату літію та карбоніл]тієно[3,2-b]піридин (R)-3-гідроксипіролідину таким же чином, як це При перемішуванні до розчину 7-хлор-2-[(S)-2(гідроксиметил)піролідин-1-карбоніл]тієно[3,2b]піридину 3а (4,50г, 15ммоль) додавали mpemбутилдиметил-хлорсилан (3,18г, 21ммоль) та триетиламін (3,4мл, 2,47г, 24ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Неочищену реакційну суміш виливали у воду (150мл) та екстрагували СН2СІ2 (150мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі (150мл), сушили над Na2SO4 і концентрували у вакуумі з одержанням 7,8г сиропу оранжевого кольору, який очищали хроматографією на силікагелі. Елююванням за допомогою суміші Et2O:гексан (67:33) та випарюванням відповідних фракцій одержували 5,73г (92%) твердої речовини кремового кольору. 1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,72 (1Н, д, J=5,0Гц), 8,07 (1Н, с), 7,68 (1Н, д, J=5,0Гц), 4,304,15 (1H, м), 3,94-3,67 (4Н, м), 2,12-1,81 (4Н, м), 0,85 (9Н, с), 0,03 (3Н, с), 0,00 (3Н, с). Аналіз. Розраховано для C19H27N2O2SCISi: С, 55,52; Η, 6,62; Ν, 6,82; S, 7,80; СІ, 8,63. Одержано: С, 55,49 Η, 6,46; Ν, 6,92; S, 7,80; СІ, 8,88. Приклад 3: Метиламід 6-(2-[(S)-2(гідроксиметил)піролідин-1-карбоніл]тієно[3,2b]піридин-7-ілокси)-2-метилбензо[b]тіофен-3карбонової кислоти Сполуку Прикладу 3 отримували взаємодією 7-хлор-2-[(8)-2-([третбутилдиметилсилілокси]метил)піролідин-1карбоніл]тієно[3,2-b]піридину 3b (812мг, 2ммоль) з раніше описано у Прикладі 2а, отримуючи 3,06г (36%) твердої речовини кремового кольору. 1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,73 (1Н, д, J=5,1Гц), 8,15, 8,09 (1Н, с), 7,69 (1Н, д, J=5,1Гц), 5,10-5,06 (1Н, м), 4,43-4,29 (1Н, м), 4,05-3,89 (2Н, м), 3,72-3,43 (2Н, м), 2,08-1,79 (2Н, м). Приклад 4(b):7-Хлор-2-[(R)-3метоксипіролідин-1-карбоніл]тієно[3,2-b]піридин Розчин 7-хлор-2-[(R)-3-гідроксипіролідин-1карбоніл]тієно[3,2-b]піридину 4а (1,86г, 6,6ммоль) в ТГФ (150мл) охолоджували до -10°С перед додаванням NaH (920мг, 23ммоль у вигляді 60% за вагою дисперсії у мінеральному маслі). Одержану суміш перемішували при 0°С протягом 40 хвилин. Потім додавали йодометан (4мл, 9,12г, 64ммоль) до реакційної суміші, яку перемішували протягом ще 3 годин, поступово нагріваючи до кімнатної температури. Неочищену реакційну суміш заливали насиченим розчином NaHCO3 (150мл), потім екстрагували ЕtOАс (2 100мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Na2SO4 і концентрували у вакуумі з одержанням 2,4г пасти яскраво-жовтого кольору, яку очищали хроматографією на силікагелі. Елююванням сумішшю СН2СІ2:СН3ОН (98:2) та випарюванням відповідних фракцій отримували 1,64г (84%) твердої речовини жовтого кольору. 1Н ЯМР (ДMCO-d6): δ 8,73 (1Н, д, J=5,1Гц), 8,15 (1Н, с), 7,69 (1Н, д, J=5,1Гц), 4,11-3,83 (3Н, м), 3,69-3,47 (2Н, м), 3,27, 3,24 (3Н, с), 2,18-1,93 (2Н,м). Аналіз. Розраховано для C13H23N2O2SCI: С, 52,61; Η, 4,42; Ν, 9,44; S, 10,80; СІ, 11,95. Одержано: С, 52,76; Η, 4,47; Ν, 9,38; S, 10,84; СІ, 12,01. Приклад 4: Метиламід 6-(2-[(R)-3метоксипіролідин-1-карбоніл]тієно[3,2-b]піридин-7ілокси)-2-метилбензо[b]тіофен-3-карбонової кислоти 43 77303 44 3 годин. Потім додавали водний розчин 1N НСІ (30мл) до суміші, яку концентрували у вакуумі для видалення ТГФ. Залишок перекристалізовували з ЕtOАс (300мл) і промивали водою і насиченим розчином солі. Органічний шар сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт в подальшому очищали колонкоЦю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2вою флеш-хроматографією, елююючи за допомо[(R)-3-метоксипіролідин-1-карбоніл]тієно[3,2гою 5-25% ЕtOАс в СН2СІ2 з одержанням 17г (99%) b]піридину 4b (267мг, 0,9ммоль) з метиламідом 6масла жовтого кольору. 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ гідрокси-2-метилбензо[b]тіофен-3-карбонової кис7,35 (5Н, м), 5,12 (2Н, м), 3,87 (2Н, м), 3,55 (2Н, м), лоти 1d (299мг, 1,4ммоль) та Cs2CO3 (1,47г, 3,42 (6Н, шс), 1,58 (2Н, с). 4,5ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Приклад 5(с): 3,4-ціс-Диметоксипіролідин Прикладі 1, з одержанням 356мг (82%) твердої речовини жовтого кольору. 1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 58 (1Н, д, J=5,4Гц), 8,29 (1Н, к, J=4,6Гц), 8,06 (1H, с), 7,96 (1H, д, J=2,3Гц), 7,85 (1H, д, J=8,7Гц), 7,32 (1H, дд, J=2,3, 8,7Гц), 6,75 (1H, д, J=5,4Гц), 4,113,82 (3Н, м), 3,68-3,45 (2Н, м), 3,27, 3,24 (3Н, с), 2,83 (3Н, д, J=4,6Гц), 2,60 (3Н, с), 2,17-1,93 (2Н, м). Аналіз. Розраховано для С24Н23N3О4S2·0,4 Н2О: С, 58,97; Н, 4,91; N, 8,60; S, 13,12. Одержано: С, 58,98; Н, 4,98; N, 8,40; S, 13,37. Приклад 5(а): Бензиловий естер 3,4-цисдигідроксипіролідин-1-карбонової кислоти До розчину бензил 3-піролін-1-карбоксилату (15г, 90%, 66,4ммоль) в ТГФ (100мл) та воді (25мл) додавали тетраоксид осмію (10мл, 2,5ваг.% розчин в 2-метил-2-пропанолі, 0,8ммоль) та 4метилморфолін N-оксид (8,56г, 73ммоль) у вигляді твердої речовини. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і концентрували у вакуумі. Залишок повторно розчиняли в ЕtOАс (300мл) і промивали водним розчином Na2SO3 (1,5г в 100мл води), водним розчином NaHCO3 та насиченим розчином солі. Об'єднаний водний шар екстрагували один раз ЕtOАс (100мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Na2SO4 і концентрували у вакуумі. Сирий продукт в подальшому очищали колонковою флеш-хроматографією, елююючи за допомогою 4-5% МеОН в СН2СІ2, з одержанням 15,26г (97%) твердої речовини білого кольору. 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ 7,34 (5Н, м), 5,11 (2Н, шс), 4,26 (2Н, м), 3,66 (2Н, м), 3,41 (2Н, м), 1,56 (2Н, шс). Приклад 5(b): Бензиловий естер 3,4-цiсдиметоксипіролідин-1-карбонової кислоти До розчину бензилового естеру 3,4-цісдигідроксипіролідин-1-карбонової кислоти 5а (15,2г, 64,3ммоль) в безводному ТГФ (130мл) додавали іодометан (36г, 257ммоль) при 0°С; потім повільно додавали гідрид натрію (6,4г, 60% в мінеральному маслі, 160ммоль) при 0°С. Суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом При перемішуванні до розчину бензилового естеру 3,4-ціс-диметоксипіролідин-1-карбонової кислоти 5b (16,95г, 63,9ммоль) в МеОН (150мл) додавали 10% Pd на С (1,3г). Суміш перемішували під тиском Н2 при кімнатній температурі протягом 3 годин і фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували у вакуумі, повторно розчиняли в СН2СІ2 і сушили над Na2SO4. Розчин концентрували з одержанням 8,3г (99%) масла жовтого кольору. 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ 3,80 (2Н, м), 3,47 (2Н, шс), 3,41 (6Н, с), 3,01 (2Н, шс). Приклад 5(d): 7-Хлор-2-[мезо-3,4диметоксипіролідин-1-карбоніл]тієно[3,2-b]піридин Цю сполуку отримували сполученням 7хлортієно[3,2-b]піридин-2-карбоксилату літію та 3,4-цiс-диметоксипіролідину 5с таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 2а, з одержанням сиропу блідо-жовтого кольору.1Н ЯМР (CD3OD): δ 8,70 (1H, д, J=5,1Гц), 8,03 (1Н, с), 7,61 (1Н, д, J=5,1Гц), 4,20-4,07 (2Н, м), 3,97-3,75 (2Н, м), 3,52 (3Н, с), 3,48 (3Н, с), 3,35-3,29 (2Н, м). Приклад 5: Метиламід 6-(2-[мезо-3,4диметоксипіролідин-1-карбоніл]тієно[3,2-b]піридин-7-ілокси)-2-метилбензо[b]тіофен-3карбонової кислоти Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2[мезо-3,4-диметоксипіролідин-1-карбоніл]тієно[3,2b]піридину 5d (164мг, 0,5ммоль) з метиламідом 6гідрокси-2-метилбензо[b]тіофен-3-карбонової кислоти 1d (164мг, 0,7ммоль) та Cs2CO3 (868мг, 2,7ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням 123мг (48%) твердої речовини кремового кольору. 1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,59 (1Н, д, J=5,4Гц), 8,29 (1H, к, J=4,7Гц), 8,07 (1H, с), 7,96 (1H, д, J=2,3Гц), 7,85 (1H, д, J=8,8Гц), 7,32 (1H, дд, J=2,3, 8,8Гц), 6,76 (1H, д, J=5,4Гц), 45 77303 46 4,12-3,98 (3Н, м), 3,83 (1Н, дд, J=3,6, 9,1Гц), 3,66 бкою його ВВr3 таким же чином, як це раніше опи(1Н, дд, J=4,8, 12,9Гц), 3,51 (1Н, дд, J=4,2, 12,9Гц), сано в Прикладі 1d, з одержанням 2,51г (93%) тве3,36 (6Н, с), 2,83 (3Н, д, J=4,7Гц), 2,60 (3Н, с). рдої речовини білого кольору. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) Аналіз. Розраховано для C25H25N3O5S2·0,6 δ 9,43 (1Н, с), 7,47 (1Н, д, J=8,5Гц), 7,14 (1Н, д, Н2О: С, 57,47; Н, 5,06; N, 8,04; S, 12,28. Одержано: J=2,2Гц), 6,92 (1Н, с), 6,78 (1Н, дд, J=2,2, 8,5Гц), С, 57,35; Н, 5,02; N, 7,89; S, 12,37. 2,46 (3Н, с). Приклад 6: Метиламід 6-(2-[(R)-3Аналіз. Розраховано для C9H8OS: С, 65,82; Η, гідроксипіролідин-1-карбоніл]тієно[3,2-b]піридин-74,91; S, 19,53. Одержано: С, 65,96; Η, 5,11; S, ілокси)-2-метилбензо[b]тіофен-3-карбонової кис19,69. лоти Приклад 8(b): 6-Ацетокси-2метилбензо[b]тіофен Цю сполуку отримували з метиламіду 6-(2-[(R)3-метоксипіролідин-1-карбоніл]тієно[3,2-b]піридин7-ілокси)-2-метилбензо[b]тіофен-3-карбонової кислоти 4 (172мг, 0,4ммоль) обробкою його ВВr3 таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1d, з одержанням 108мг (65%) твердої речовини кремового кольору. 1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,58 (1H, д, J=5,3Гц), 8,29 (1H, κ, J=4,4Гц), 8,06 (1H, с), 7,96 (1H, д, J=1,2Гц), 7,85 (1H, д, J=8,7Гц), 7,33 (1H, дд, J=1,2, 8,7Гц), 6,75 (1H, д, J=5,3Гц), 4,44-4,27 (1H, м), 4,05-3,88 (1Η, м), 3,71-3,42 (3Н, м), 2,83 (3Н, д, J=4,4Гц), 2,60 (3Н, с), 2,10-1,77 (2Н, м). Аналіз. Розраховано для C23H21N3O4S2·1,0 СН3ОН: С, 57,70; Н, 5,04; N, 8,41; S, 12,84. Одержано: С, 57,41; Н, 4,98; N, 8,42; S, 12,63. Приклад 7: Метиламід 6-(2-[мезо-3,4дигідроксипіролідин-1-карбоніл]тієно[3,2-b]піридин7-ілокси)-2-метилбензо[b]тіофен-3-карбонової кислоти Сполуку Прикладу 7 отримували з метиламіду 6-(2-[мезо-3,4-диметоксипіролідин-1карбоніл]тієно[3,2-b]піридин-7-ілокси)-2метилбензо[b]тіофен-3-карбонової кислоти 5 (74мг, 0,1ммоль) обробкою його ВВr3 таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1d, з одержанням 51мг (73%) твердої речовини кремового кольору. 1Н ЯМР (ДMCO-d6): δ 8,58 (1H, д, J=5,4Гц), 8,29 (1H, к, J=4,6Гц), 7,99 (1H, с), 7,96 (1H, д, J=2,3Гц), 7,85 (1H, д, J=8,8Гц), 7,32 (1H, дд, J=2,3, 8,8Гц), 6,75 (1H, д, J=5,4Гц), 5,1 (2Н, д, J=5,3Гц), 4,18-4,07 (2Н, м), 4,02 (1Н, дд, J=5,6, 10,2Гц), 3,66 (1Н, дд, J=4,9, 10,2Гц), 3,62 (1Н, дд, J=5,1, 12,8Гц), 3,40 (1Н, дд, J=4,4, 12,8Гц), 2,83 (3Н, д, J=4,7Гц), 2,60 (3Н, с). Аналіз. Розраховано для C25H25N3O5S2·0,5 NaBr·Н2О: С, 49,95; Н, 4,19; N, 7,60; S, 11,60. Одержано: С, 49,93; Н, 4,15; N, 7,44; S, 11,44. Приклад 8(а): 6-Гідрокси-2метилбензо[b]тіофен Цю сполуку отримували з 6-метокси-2метилбензо[b]тіофену 1b (2,92г, 16,4ммоль) обро Ацетилхлорид (1,5мл, 1,66г, 21ммоль) та Et3N (3мл, 2,18г, 21,5ммоль) додавали послідовно до розчину 6-гідрокси-2-метилбензо[b]тіофену 8а (2,51г, 15ммоль) в ТГФ (120мл) при 0°С. Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 14 годин, поступово нагріваючи температури навколишнього середовища, потім розбавляли ЕtOАс (100мл) і промивали Н2О (100мл) та насиченим розчином солі (100мл). Об'єднані водні шари екстрагували ЕtOАс (100мл). Об'єднані органічні екстракти послідовно сушили над Na2SO4 і концентрували у вакуумі з одержанням 3,9г твердої речовини жовтого кольору, яку очищали хроматографією на силікагелі. Елююванням гексаном: Et2O (90: 10) та випарюванням відповідних фракцій отримували 2,93г (93%) твердої речовини білого кольору. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 7,70 (1H, д, J=8,6Гц), 7,66 (1H, д, J=2,2Гц), 7,12 (1H, с), 7,07 (1Η, дд, J=2,2, 8,6Гц), 2,54 (3Н, с), 2,27 (3Н, с). Аналіз. Розраховано для C11H10O2S: С, 64,05; Η, 4,89; S, 15,55. Одержано: С, 63,84; Η, 4,93; S, 15,57. Приклад (8c): Циклопропіламід 6-гідрокси-2метилбензо[b]тіофен-3-карбонової кислоти Цю сполуку отримували з 6-ацетокси-2метилбензо[b]тіофен 8b (413мг, 2ммоль) ацилюванням за допомогою окалілхлориду в присутності АІСІ3, з наступною обробкою циклопропіламіном таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1с з одержанням 384мг (78%) твердої речовини блідо-жовтого кольору.1Н ЯМР (ДMCO-d6) δ 9,56 (1H, с), 8,29 (1H, д, J=4,3Гц), 7,48 (1H, д, J=8,7Гц), 7,17 (1H, д, J=2,2Гц), 6,83 (1H, дд, J=2,2, 8,7Гц), 2,92-2,81 (1H, м), 2,46 (3Н, с), 0,74-0,66 (2Н, м), 0,58-0,51 (2Н, м). Аналіз. Розраховано для C13H13NO2S·0,2Н2О: С, 62,23; Н, 5,38; N, 5,60. Одержано: С, 62,22; Н, 5,36; N, 5,60. Приклад 8: Циклопропіламід 6-(2-[(S)-2(гідроксиметил)піролідин-1-карбоніл]тієно[3,2b]піридин-7-ілокси)-2-метилбензо[b]тіофен-3карбонової кислоти 47 77303 48 Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2д, J=6,4Гц), 4,39-4,32 (1Н, м), 3,97 (2Н, т, J=7,8Гц), [(3)-2-([трет-бутилдиметилсилілокси]метил)3,57 (2Н, т, J=4,4Гц), 1,35 (9Н, с). піролідин-1-карбоніл]тієно[3,2-b]піридину 3b Приклад 9(с): Азетидин-3-олу трифтороцтової (206мг, 0,5ммоль) з циклопропіламідом 6-гідроксикислоти сіль 2-метилбензо[b]тіофен-3-карбонової кислоти 8с (186мг, 0,75ммоль) та Cs2CO3 (868мг, 2,7ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням 132мг (52%) твердої речовини трет-Бутиловий естер 3-гідроксиазетидин-1жовтого кольору. 1Н ЯМР (ДMCO-d6): δ 8,58 (1H, д, карбонової кислоти 9b (0,73г, 4,2ммоль) розчиняли J=5,4Гц), 8,46 (1H, д, J=4,3Гц), 8,00 (1H, с), 7,95 в СН2СІ2 (2мл) та трифтороцтовій кислоті (2мл). (1H, д, J=2,3Гц), 7,80 (1H, д, J=8,8Гц), 7,32 (1H, дд, УВАГА: Депротектування викликає швидке видіJ=2,3, 8,8Гц), 6,75 (1H, д, J=5,4Гц), 4,90-4,72 (1H, лення газу. Прозорий розчин перемішували протям), 4,24-4,11 (1Н, м), 3,92-3,74 (2Н, м), 3,64-3,43 гом 75 хвилин і розчинник видаляли у вакуумі з (2Н, м), 2,95-2,84 (1Н, м), 2,57 (3Н, с), 2,09-1,80 одержанням прозорого масла (1,4г, >100%): 1Н(4Н, м)0,77-0,67 (2Н, м), 0,60-0,52 (2Н, м). ЯМР (ДМСО-d6, 400МГц) δ 8,63 (2Н, шс), 4,55-4,48 Аналіз. Розраховано для C24H23N3O4S2·0,4 (1Н, м), 4,09-4,02 (2Н, м), 3,76-3,68 (2Н, м). CH2CI2·0,4 СН3ОН: С, 58,06; Н, 4,98; N, 7,58. ОдеПриклад 9(d): 7-Хлор-2-[3-гідроксиазетидин-1ржано: С, 58,03; Н, 4,98; N, 7,52. карбоніл]тієно[3,2-b]піридин Приклад 9(а): 1-Бензгідрилазетидин-З-ол Суміш (дифенілметил)аміну (2,2мл, 12,8ммоль), 2-хлорметилоксирану (2,0мл, 25,6ммоль) в ДМФ (25мл) нагрівали при 95°С протягом 72 годин. Одержаний розчин жовтого кольору охолоджували до 0°С і нагрівали з 0,5 Μ НСІ (250мл). Водний шар промивали метил третбутиловим етером (3 150мл), і органічні шари відкидали. Водний шар робили основним за допомогою NaOH і одержану суспензію молочно-білого кольору екстрагували метил трет-бутиловим етером (3 150мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі, сушили над MgSO4 і концентрували у вакуумі до одержання прозорого масла (3,1г). Масло розтирали з циклогексаном і метил трет-бутиловим етером і отримували тверду речовину білого кольору (2,3г, 74%): ТШХ (4% метанол-хлороформ з 0,1% гідроксидом амонію) Rf 0,3; 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400МГц) δ 7,40-7,38 (4Н, м), 7,27-7,23 (4Н, м), 7,17-7,13 (2Н, м), 5,28 (1Н, д, J=6,3Гц), 4,34 (1Н, с), 4,22-4,18 (1Н, м), 3,36-3,34 (2Н, м), 2,69-2,66 (2Н, м). Приклад 9(b): трет-Бутиловий естер 3гідроксиазетидин-1-карбонової кислоти 1-Бензгідрилазетидин-3-ол 9а (4,0г, 16,7ммоль), ЕtOАс (150мл), ди-трет-бутил дикарбонат (4,4г, 20,1ммоль) та 20% Pd(OH)2 на вугіллі (0,8г, 20ваг.%)послідовно додавали до круглодонної колби. Суміш дегазували і продували воднем. Гідрогеноліз закінчували через 24 години при тиску в одну атмосферу. Реакційну суміш фільтрували через целіт і концентрували у вакуумі до прозорого масла (7,0г). Сирий продукт розчиняли в СН2СІ2 (10мл) та очищали через силікагелеву пробку (35г), яку елюювали спочатку СН2СІ2 (150мл), а потім ЕtOАс (150мл). Фракції ЕtOАс концентрували у вакуумі, до одержання прозорого масла (3,1г, >100%): ТШХ (50% етилацетат-циклогексан Rf 0,4 (І2 пляма); 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 300МГц) δ 5,62 (1Н, Суміш літієвої солі 7-хлортієно[3,2-b]піридин-2карбонової кислоти (0,92г, 4,2ммоль), СН2СІ2 (40мл) та тіонілхлориду (0,92мл, 12,6ммоль) нагрівали до кипіння. Одержана суспензія білого кольору викликала утворення розчину бурштинового кольору при додаванні ДМФ (5мл). Через 60 хвилин реакційну суміш концентрували у вакуумі до суспензії білого кольору. Хлорангідрид суспендували в СН2СІ2 (40мл) і обробляли розчином солі трифтороцтової кислоти азетидин-3-олу 9с (0,78г, 4,2ммоль) та Et3N (0,58мл, 4,2ммоль) в ДМФ (2мл). Через 60 хвилин СН2СІ2 шар видаляли у вакуумі, і отриманий залишок бежевого кольору виливали в насичений розчин NaHCO3 (100мл). Водний шар екстрагували ЕtOАс (3 100мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі, сушили над MgSO4 і концентрували у вакуумі до суспензії бежевого кольору (1,7г). Суспензію розтирали з метил трет-бутиловим етером і отримували тверду речовину бежевого кольору (0,23г, 21%): ТШХ (5% метанол-дихлорметан Rf 0,4; 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400МГц) δ 8,74 (1Н, д, J=5,1Гц), 7,99 (1Н, с), 7,70 (1Н, д, J=4,8Гц), 5,88 (1H, д, J=6,3Гц), 4,80-4,78 (1H, м), 4,60-4,56 (1H, м), 4,37-4,34 (2Н, м), 3,86-3,84 (1Н, м); ESIMS m/z269 (Μ+Н)+. Приклад 9: Метиламід 6-(2-[3гідроксиазетидин-1-карбоніл]тієно[3,2-b]піридин-7ілокси)-2-метилбензо[b]тіофен-3-карбонової кислоти Суспензію 7-хлор-2-[3-гідроксиазетидин-1карбоніл]тієно[3,2-b]піридину 9d (120мг, 0,45ммоль), метиламіду 6-гідрокси-2метилбензо[b]тіофен-3-карбонової кислоти 1d (100мг, 0,45ммоль) та Cs2CO3 (0,73г, 2,2ммоль) в ацетонітрилі (15мл) нагрівали до 70°С. Через 30 49 77303 50 годин обидві вихідні речовини залишались, але (1H, д, J=2,0Гц), 4,09 (3Н, с). ESIMS m/z 250 реакцію зупиняли. Реакційну суміш виливали в (Μ+Н)+. розчин 50% насиченого NaHCO3 (150мл). Водний Приклад 10: Метиламід 2-метил-6-(2-[2-метилшар екстрагували 10% сумішшю ізопропанол2Н-піразол-3-іл]тієно[3,2-b]піридин-7ілокси)бензо[b]тіофен-3-карбонової кислоти хлороформ (3 150мл). Об'єднані органічні шари сушили насиченим розчином солі, сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі до твердої речовини білого кольору (0,18г). Сирий продукт очищали радіальною хроматографією на силікагелі і градієнтною мобільною фазою була суміш 5-10% СН3ОН-СН2СІ2 з 0,1% ΝΗ4ΟΗ. ПроСполуку Прикладу 10 отримували взаємодією дукт розтирали з сумішшю етилацетат7-хлор-2-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)тієно[3,2циклогексан і виділяли у вигляді твердої речовини b]піридину 10b з метиламідом 6-гідрокси-2білого кольору (40мг, 20%): ТШХ (5% СН3ОНметилбензо[b]тіофен-3-карбонової кислоти 1d та СН2СІ2 Rf 0,2; 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400МГц) δ 8,58 Cs2CO3 таким же чином, як це раніше описано в (1H, д, J=5,3Гц), 8,30-8,27 (1H, м), 7,96-7,84 (3Н, Прикладі 1, з одержанням 115мг твердої речовини м), 7,32 (1Н, д, J=8,9Гц), 6,75 (1Н, д, J=5,3Гц), 5,88 бежевого кольору (60%): ТШХ (6% метанол(1Н, д, J=6,6Гц), 4,80-4,78 (1Н, м), 4,58-4,55 (1Н, дихлорметан Rf 0,6; 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400МГц) δ м), 4,35-4,30 (2Н, м), 3,87-3,82 (1Н, м), 2,84 (3Н, д, + 8,54 (1H, д, J=5,5Гц), 8,28 (1H, к, J=4,5Гц), 7,96 J=4,3Гц), 2,60 (3Н, с). ESIMS m/z 454 (М+Н) . Т.пл. (1H, д, J=2,3Гц), 7,92 (1H, с), 7,86 (1H, д, J=8,8Гц), 237-239°С. 7,54 (1H, д, J=2,0Гц), 7,33 (1H, дд, J=2,3, 8,8Гц), Аналіз. Розраховано для C22H19N3O4S2·0,9 6,72 (1H, д, J=2,0Гц), 6,68 (1H, д, J=5,5Гц), 4,08 Н2О: С, 56,25; Н, 4,46; N, 8,95; S, 13,65. Одержано: (3Н, с), 2,84 (1Н, д, J=4,5Гц), 2,60 (3Н, с). ESIMS С, 56,36; Н, 4,22; N, 9,00; S, 13,51. m/z 435 (Μ+Н)+. Т.пл. 210-212°С. Приклад 10(а): 1-Метил-5-триметилстаннанілАналіз. Розраховано для C22H18N4O2S2·1,3 1Н-піразол Н2О: С, 57,70; Н, 4,53; N,12,23; S, 14,00. Одержано: С, 57,75; Н, 4,55; N,12,21; S, 14,13. Приклад 11 (а): Метил 6-гідрокси-2метилбензо[b]тіофен-3-карбоксилат Розчин 1-метил-1Н-піразолу (1,6г, 20,0ммоль) в Et2O обробляли н-бутиллітієм (12,5мл, 1,6 Μ в гексані, 20,0ммоль) протягом 10 хвилин при кімнатній температурі. Суспензію жовтого кольору перемішували протягом ще 90 хвилин. Після чого додавали однією порцією хлорид триметилолова (4,0г, 20,0ммоль). Суспензію коричневого кольору перемішували протягом 30 хвилин, фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі до масла чорного кольору (5,0г). Продукт виділяли дистиляцією при тиску 1,5 Торр (67-72°С) у вигляді прозорого масла (2,1г, 42%): 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400МГц) δ 7,40 (1H, д, J=1,5Гц), 6,27 (1H, д, J=1,7Гц), 3,84 (3Н, с), 0,34 (9Н, с). ESIMS m/z 243-247 іон кластер (Μ+Н)+. Приклад 10(b): 7-Хлор-2-(2-метил-2Н-піразол3-іл)тієно[3,2-b]піридин Суміш 1-метил-5-триметилстаннаніл-1Нпіразолу 10а (2,1г, 8,5ммоль), 7-хлор-2іодотієно[3,2-b]піридину (2,5г, 8,5ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (0,5г, 0,4ммоль, 5мол.%) в о-ксилолі (85мл) дегазували, продували азотом і нагрівали до 120°С, в результаті чого отримували розчин оранжевого кольору. Через 14 годин реакційну суміш чорного кольору розбавляли толуолом (100мл) та екстрагували 1,2 Μ НСІ (3 60мл). Об'єднані водні шари промивали толуолом (100мл). Органічні шари відкидали і водний шар обробляли NaOH до рН 14. Одержану тверду речовину білого кольору збирали (1,1г, 52%): ТШХ (6% метанол-дихлорметан Rf 0,8; 1Н-ЯМР (ДМСОd6, 400МГц) δ 8,70 (1Н, д, J=5,3Гц), 8,00 (1H, с), 7,63 (1H, д, J=5,3Гц), 7,56 (1H, д, J=2,0Гц), 6,79 Цю сполуку отримували з 6-ацетокси-2метилбензо[b]тіофену 8b (500мг, 2,42ммоль) ацилюванням оксалілхлоридом в присутності АІСІ3, як це раніше описано в Прикладі 1с. Розчин сирого 6метокси-2-метилбензо[b]тіофен-3-карбонілхлориду в МеОН (24мл) охолоджували до0°С перед додаванням K2СО3 (351мг, 2,66ммоль). Реакційну суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 3 годин. Розчинник видаляли у вакуумі, і одержаний залишок розбавляли СН2СІ2 (75мл) і Н2О (25мл). Органічний шар відокремлювали і водний шар екстрагували СН2СІ2 (50мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі (25мл), сушили (Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 468мг (87%) твердої речовини блідо-коричневого кольору. 1Н ЯМР (300МГц, ДМСО-d6) δ 9,68 (1Н, с), 8,06 (1Н, д, J=8,9Гц), 7,23 (1Н, Д, J=2,3Гц), 6,91 (1Н, ДД, J=2,3, 8,9Гц). Приклад 11 (b): Метил 6-[(2-{[(3Н)-3метоксипіролідин-1-іл]карбоніл}тієно[3,2-b]піридин7-іл)окси]-2-метилбензо[b]тіофен-3-карбоксилат Сполуку Прикладу 11(b)отримували взаємодією 7-хлор-2-[(Н)-3-метоксипіролідин-1карбоніл]тієно[3,2-b]піридину 4b (417мг, 1,40ммоль) з метил 6-гідрокси-2 51 77303 52 метилбензо[b]тіофен-3-карбоксилатом 11а (417мг, ЯМР (ДМСО-d6, 300МГц) δ 8,58 (1Н, д, J=5,3Гц), 2,11ммоль) та Cs2CO3 (2,29г, 7,02ммоль) таким же 8,46 (1H, д, J=4,5Гц), 8,06 (1H, с)7,96 (1H, д, чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одерJ=2,3Гц), 7,81 (1H, J=8,7Гц), 7,32 (1H, дд, J=2,3, жанням 290мг (43%) твердої речовини жовтого 8,7Гц), 6,75 (1H, д, J=5,3Гц), 4,10-3,82 (4Н, м), 3,61 кольору. 1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,58 (1Н, д, (2Н, м), 3,27, 3,24 (3Н, с), 2,91 (1Н, м), 2,72 (1Н, м), J=5,4Гц), 8,39 (1Н, д, J=9,0Гц), 8,07 (1H, с), 8,02 2,57 (3Н, с), 0,76-0,70 (2Н, м), 0,50-0,55 (2Н, м). (1H, д, J=2,3Гц), 7,42 (1H, дд, J=2,3, 9,0Гц), 6,79 Аналіз. Розраховано для C26H25N3O4S2: С, (1H, д, J=5,4Гц), 4,08-3,99 (3Н, м), 3,87-3,86 (2Н, 61,52; Η, 4,96; Ν, 8,28; S, 12,63. Одержано: С, м), 3,91 (3Н, с), 3,64-3,59 (2Н, м), 3,27, 3,24 (3Н, с), 59,30; Η, 4,78; Ν, 7,95; S, 12,23. 2,82 (3Н, с). Приклад 12(а): 6-Метокси-2-метилбензофуран Приклад 11(с): 6-[(2-{[(3R)-3-Метоксипіролідин1-іл]карбоніл}тієно[3,2-b]піридин-7-іл)окси]-2метилбензо[b]тіофен-3-карбонова кислота В пробірку-автоклав з мішалкою завантажували 2-йодо-5-метоксифенол (500мг, 2,0ммоль) (одержаний згідно з Heterocycles, 45, (6), 1997, 1137), CI2Pd(PPh3)2 (70мг, 0,1ммоль), Cul (19мг, 0,1ммоль), 1,1,3,3-тетраметилгуанідин (2,5мл, 20,0ммоль) та ДМФ (10мл), потім охолоджували до -78°С, поки пролін не конденсувався. Пробірку До розчину метил 6-[(2-{[(3R)-3запаювали і залишали нагріватися до кімнатної метоксипіролідин-1-іл]карбоніл)тієно[3,2-b]піридинтемператури. Через 18 годин вміст пробірки вили7-іл)окси]-2-метилбензо[b]тіофен-3-карбоксилату вали в насичений розчин NaCI та екстрагували 11b (258мг, 0,535ммоль) в суміші ТГФ/МеОН/Н2О ЕtOАс (2 ). Об'єднані органічні шари промивали (3:2:1,6мл) додавали LiOH·Н2О (224мг, насиченим розчином солі (3 ), сушили (MgSO4) і 5,35ммоль). Реакційну суміш перемішували 24 концентрували при зниженому тиску. Залишок години при температурі навколишнього середопіддавали флеш-хроматографії на силікагелі, вища. Суміш розбавляли Н2О (10мл) і підкисляли елююючи сумішшю 3:1 (гексан/етилацетат) з одедо рН 1 за допомогою 1М НСІ. Осад збирали вакуржанням 239мг (74%)рідини бурштинового кольоумною фільтрацією, промивали МеОН, і сушили ру. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 7,31 (1H, д, J=8,3Гц), 6,95 при 50°С у вакуумі з одержанням 116мг (45%) тве(1H, д, J=2,2Гц), 6,80 (1H, дд, J=2,2, 8,3Гц), 6,27 рдої речовини блідо-коричневого кольору. 1Н ЯМР (1Н, с), 3,85 (3Н, с), 2,40 (3Н, с). (ДМСО-d6) δ 8,58 (1Н, д, J=5,4Гц), 8,44 (1Н, Д, Аналіз. Розраховано для C10H10O2·0,05 гексан: J=8,9Гц), 8,07 (1Н, с), 8,00 (1Н, д, J=24Гц), 7,39 С, 74,30; Η, 6,48. Одержано: С, 74,63; Η, 6,48. (1Н, дд, J=2,4, 8,9Гц), 6,78 (1Н, д, J=5,4Гц), 4,10Приклад 12(b): Метиламід 6-метокси-23,81 (3Н, м), 3,69-3,54 (4Н, м), 3,27, 3,24 (3Н, с), метилбензофуран-3-карбонової кислоти 2,81 (3Н, с). Приклад 11: Циклопропіламід 6-[(2-{[(3R)-3метоксипіролідин-1-іл]карбоніл}тієно[3,2-b]піридин7-іл)окси]-2-метилбензо[b]тіофен-3-карбонової кислоти Цю сполуку отримували з 6-метокси Тіонілхлорид (31мкл, 0,427ммоль) додавали до суспензії 6-[(2-([(3R)-3-метоксипіролідин-1іл]карбоніл)тіено[3,2-b]піридин-7-іл)окси]-2метилбензо[b]тіофен-3-карбонової кислоти 11с (40мг, 0,085ммоль) в дихлоретані (1мл). Реакційну суміш нагрівали до кипіння протягом 90 хвилин, охолоджували до кімнатної температури, і концентрували у вакуумі. Залишок жовтого кольору розчиняли в СН2СІ2 (1мл) і додавали циклопропіламін (30мкл, 0,427ммоль). Одержану суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин, розбавляли СН2СІ2 (10мл) і промивали Н2О (5мл). Водний шар екстрагували СН2СІ2 (2 5мл) і об'єднані органічні екстракти сушили (Na2SO4), фільтрували та концентрували у вакуумі. Сиру суміш очищали хроматографією на силікагелі (5% МеОН/ЕtOАс) з одержанням 20мг (46%) твердої речовини блідо-жовтого кольору. 1Н 2метилбензофурану 11а (500мг, 3,1ммоль)ацилюванням оксалілхлоридом в присутності АІСІ3, з наступною обробкою метиламіном таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1с, з одержанням 541мг (80%) твердої речовини кремового кольору. 1Н ЯМР (CDCI3) δ (як пара ротамерів) 7,48, 7,41 (1Н, д, J=8,6Гц), 6,98, 6,55 (1H, с), 6,89, 6,71 (1H, дд, J=2,3, 8,6Гц), 6,22, 5,83 (1H, шс), 3,84, 3,82 (3Н, с), 3,03, 2,93 (3Н, д, J=4,8Гц), 2,69, 2,38 (3Н, с). Аналіз. Розраховано для C12H13NO3: С, 65,74; Η, 5,98; Ν, 6,39. Одержано: С, 65,86; Η, 5,96; Ν, 6,35. Приклад 12(с): Метиламід 6-гідрокси-2метилбензофуран-3-карбонової кислоти Цю сполуку отримували з метиламіду 6метокси-2-метилбензо[b]фуран-3-карбонової кислоти 11b (516мг, 2,35ммоль) обробкою ВВr3 таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1d, з одержанням 429мг (89%) твердої речовини кремового кольору. 1Н ЯМР (ДMCO-d6) δ 9,54 (1H, с), 53 77303 54 7,80 (1H, д, J=4,5Гц), 7,50 (1H, д, J=8,3Гц), 6,88 3,83 (3Н, с), 3,04 (2Н, к, J=7,3Гц), 1,28 (3Н, т, (1H, с), 6,72 (1H, д, J=8,3Гц), 2,79 (3Н, д, J=4,5Гц), J=7,3Гц). 2,57 (3Н, с). Приклад 14(b): Метиламід метокси-2Аналіз. Розраховано для С11Н11NO3·0,1 ЕtOАс: етилбензофуран-З-карбонової кислоти С, 63,97; Н, 5,56; N, 6,54. Одержано: С, 63,87; Н, 5,68; N, 6,45. Приклад 12: Метиламід 6-(2-[3метоксипіролідин-1-карбоніл]тієно[3,2-b]піридин-7Сполуку Прикладу 14(b)отримували з 6ілокси)-2-метилбензофуран-3-карбонової кислоти метокси-2-етилбензофурану 14а (522мг, 2,96ммоль) ацилюванням оксалілхлоридом в присутності АІСІ3, з наступною обробкою метиламіном таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням 433мг (63%) твердої речовини кремового кольору. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 7,83 (1H, д, J=4,8Гц), 7,56 (1H, д, J=8,8Гц), 7,23 (1H, д, J=2,3Гц), 6,83 (1H, дд, J=2,3, 8,8Гц), 3,78 (3Н, с), Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-23,05 (2Н, к, J=7,2Гц), 2,80 (3Н, д, J=4,8Гц), 1,26 [(R)-3-метоксипіролідин-1-карбоніл]тієно[3,2(3Н, т, J=7,2Гц). b]піридину 4b (144мг, 0,5ммоль) з метиламідом 6Аналіз. Розраховано для C13H15NO3: С, 66,93; гідрокси-2-метилбензо[b]фуран-3-карбонової кисΗ, 6,48; Ν, 6,00. Одержано: С, 66,96; Η, 6,46; Ν, лоти 11с (120мг, 0,6ммоль) та Cs2CO3 (794мг, 5,95. 2,4ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Приклад 14(с): Метиламід 6-гідрокси-2Прикладі 1, з одержанням 134мг (59%) твердої етилбензофуран-3-карбонова кислота 1 речовини кремового кольору. Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,58 (1Н, д, J=5,3Гц), 8,07 (1H, с), 7,97 (1H, д, J=4,5Гц), 7,83 (1H, д, J=8,6Гц), 7,65 (1H, д, J=2,0Гц), 7,24 (1H, дд, J=2,0, 8,6Гц), 6,72 (1H, Д, J=5,3Гц), 4,25-3,75 (3Н, м), 3,65-3,45 (2Н, м), 3,27, Сполуку Прикладу 14(с) отримували з мети3,24 (3Н, с), 2,82 (3Н, д, J=4,3Гц), 2,62 (3Н, с), 2,15ламіду 6-метокси-2-етилбензо[b]фуран-31,95 (2Н, м). карбонової кислоти 14b (401мг, 1,72ммоль) обробАналіз. Розраховано для C24H23N3O5S·0,5Н2О: кою ВВr3 таким же чином, як це раніше описано в С, 60,74; Н, 5,10; N, 8,86; S, 6,76. Одержано: С, Прикладі 1d, з одержанням 318мг (84%) твердої 60,89; Н, 5,16; N, 8,69; S, 6,58. речовини кремового кольору. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ Приклад 13: Метиламід 2-метил-6-[2-(1-метил9,53 (1H, с), 7,79 (1H, д, J=4,6Гц), 7,45 (1H, д, 1Н-імідазол-2-іл)тієно[3,2-b]піридин-7J=8,6Гц), 6,88 (1H, д, J=2,0Гц), 6,74 (1H, дд, J=2,0, ілокси]бензофуран-3-карбонової кислоти 8,6Гц), 3,03 (2H, к, J=7,3Гц), 2,77 (3Н, д, J=4,6Гц), 1,24(3H, т, J=7,3Гц). Аналіз. Розраховано для C12H13NO3: С, 65,74; Η, 5,98; Ν, 6,39. Одержано: С, 65,61; Η, 6,06; Ν, 6,32. Приклад 14: Метиламід 6-(2-[3метоксипіролідин-1-карбоніл]тієно[3,2-b]піридин-7Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2ілокси)-2-етилбензофуран-3-карбонової кислоти (1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієно[3,2-b]піридину 1е з метиламідом 6-гідрокси-2-метилбензо[b]фуран-3карбонової кислоти 11с та Cs2CO3 таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням твердої речовини світло-жовтого кольору з 51% виходом. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,50 (1H, д, J=5,6Гц), 8,01 (1H, д, J=4,5Гц), 7,88 (1H, с), 7,82 (1H, д, J=8,6Гц), 7,64 (1H, с), 7,40 (1H, с), 7,25 (1H, Сполуку Прикладу 14 отримували взаємодією д, J=8,3Гц), 7,03 (1H, с), 6,66 (1H, д, J=5,6Гц), 3,97 7-хлор-2-[(R)-3-метоксипіролідин-1(3Н, с), 2,81 (3Н, д, J=4,5Гц), 2,64 (3Н, с). карбоніл]тієно[3,2-b]піридину 4b (135мг, Аналіз. Розраховано для C22H18N4O3S·0,25 0,46ммоль) з метиламідом 6-гідрокси-2Н2О: С, 62,47; Н, 4,41; N,13,25; S, 7,29. Одержано: етилбензо[b]фуран-3-карбонової кислоти 14с С, 62,57; Н, 4,37; N,13,05; S, 7,29. (120мг, 0,55ммоль) та Cs2CO3 (594мг, 1,82ммоль) Приклад 14(а): 6-Метокси-2-етилбензофуран таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням 75мг (34%) твердої речовини кремового кольору. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,57 (1Н, д, J=5,4Гц), 8,07 (1H, с), 8,01 (1H, д, J=4,5Гц), 7,83 Цю сполуку отримували з 2-йодо-5-метоксиу (1H, д, J=8,6Гц), 7,68 (1H, д, J=2,0Гц), 7,26 (1H, дд, (1г, 4ммоль) та 1-бутину таким же чином, як це J=2,0, 8,6Гц), 6,73 (1H, д, J=5,4Гц), 4,11-3,82 (3Н, раніше описано в Прикладі 12а, з одержанням м), 3,69-3,43 (2Н, м), 3,27, 3,24 (3Н, с), 3,05 (2Н, к, 570мг (81%) масла коричневого кольору. 1Н ЯМР J=7,5Гц), 2,82 (3Н, д, J=4,5Гц), 2,18-1,94 (2Н, м), (CDCI3) δ 7,33 (1Н, д, J=8,6Гц), 6,97 (1Н, д, 1,27 (3Н, т, J=7,5Гц). J=2,2Гц), 6,80 (1H, дд, J=2,2, 8,6Гц), 6,26 (1H, с), 55 77303 56 Аналіз. Розраховано для C25H25N3O5S·0,2 раніше описано в Прикладі 1, з одержанням 82мг СН2СІ2·0,25 гексан: С, 61,90; Н, 5,62; N, 8,11; S, (40%) твердої речовини білого кольору. 1Н ЯМР 6,19. Одержано: С, 61,88; Н, 5,64; N, 8,03; S, 6,11. (ДМСО-d6) δ 8,56 (1H, д, J=5,3Гц), 8,06 (1H, с), 8,01 Приклад 15(а): 6-Метокси-2-(1(1H, д, J=4,6Гц), 7,79 (1H, д, J=8,6Гц), 7,68 (1H, д, метилетил)бензофуран J=2,2Гц), 7,25 (1H, дд, J=2,2, 8,6Гц), 6,73 (1H, д, J=5,3Гц), 4,15-3,85 (3Н, м), 3,70-3,45 (3Н, м), 3,27, 3,24 (3Н, с), 2,82 (3Н, д, J=4,6Гц), 2,15-1,95 (2Н, м), 1,30 (6Н, д, J=7,1Гц). Сполуку Прикладу 15(а) отримували з 2-йодоАналіз. Розраховано для C26H27N3O5S·0,2 5-метоксифенолу (896мг, 3,6ммоль) та 3-метил-1Н2О/0,2 МТВЕ: С, 62,99; Н, 5,84; N, 8,186; S, 6,23. бутину таким же чином, як це раніше описано в Одержано: С, 62,92; Н, 5,93; N, 7,97; S, 6,07. Прикладі 12а, з одержанням 265мг (38%) масла Приклад 16(а): 6-Метокси-1Н-індол-3яскраво-жовтого кольору. 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7,33 карбонова кислота (1Н, д, J=8,6Гц), 6,97 (1Н, д, J=2,2Гц), 6,80 (1Н, дд, J=2,2, 8,6Гц), 6,26 (1Н, с), 3,83 (3Н, с), 3,07-3,01 (1Н, м), 1,31 (6H, д, J=7,1Гц). Приклад 15(b): Метиламід 6-метокси-2-(1метил етил)бензофуран-3-карбонової кислоти Вказану в заголовку сполуку отримували за методикою, адаптованою з раніше опублікованої роботи Swain та ін. [J. Med. Chem. 1992, 35, 10191031). При перемішуванні до розчину 6-метокси1Н-індолу (10г, 68ммоль) в ДМФ (100мл) при 0°С додавали краплями трифтороцтовий ангідрид Сполуку Прикладу 15(b)отримували з 6(21,4мл, 150ммоль). Після додавання суміш нагріметокси-2-(1-метилетил)ензофурану 15а (263мг, вали при 165°С протягом 18 годин. Суміш припи1,36ммоль) ацилюванням оксалілхлоридом в приняли нагрівати і додавали краплями до льодяної сутності АІСІ3, з наступною обробкою метиламіном води (1л). Одержаний осад збирали фільтрацією, таким же чином, як це раніше описано в Прикладі промивали водою і потім суспендували в 20% 1с, з одержанням 200мг (60%) твердої речовини водн. NaOH (200мл). Суспензію нагрівали при кремового кольору. 1Н ЯМР (ДMCO-d6) δ 7,83 (1H, 90°С поки вона не ставала гомогенною (~2 годид, J=4,8Гц), 7,56 (1H, д, J=8,8Гц), 7,20 (1H, д, ни). Суміш темного кольору залишали охолоджуJ=2,3Гц), 6,89 (1H, дд, J=2,3, 8,8Гц), 3,78 (3Н, с), ватися до кімнатної температури і промивали Et2O 3,68-3,61 (1Н, м), 2,78 (3Н, д, J=4,8Гц), 1,26 (6Н, д, (200мл). Водний шар промивали СН2СІ2. УтвореJ=6,8Гц). ний в процесі екстракції осад збирали фільтраціПриклад 15(с): Метиламід 6-гідрокси-2-(1єю. Фільтрат розділяли на шари і водний шар підметилетил)бензофуран-3-карбонової кислоти кисляли до рН 3, використовуючи 6N НСІ, утворювану в процесі утворення осаду. Раніше зібрані тверді речовини додавали до суспензії і суміш перемішували протягом 3 годин. Суміш підкисляли до рН 2, використовуючи 6N НСІ і тверді Цю сполуку отримували з метиламіду 6речовини збирали фільтрацією. Фільтрат промиметокси-2-(1-метилетил)бензо[b]фуран-3вали водою і сушили на повітрі з одержанням карбонової кислоти 15b (173мг, 0,84ммоль) оброб10,08г (77%) твердої речовини кремового кольору, кою ВВr3 таким же чином, як це раніше описано в яку використовували в наступній стадії без подаПрикладі 1d, з одержанням 157мг (80%) ламкої льшого очищення. 1Н ЯМР (DSMO-d6) δ 11,53 (1Н, піни. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 9,54 (1H, с), 7,76 (1H, д, шс), 7,88 (1Н, д, J=8,7Гц), 7,75 (1H, с), 6,91 (1H, д, J=4,6Гц), 7,45 (1H, д, J=8,6Гц), 6,88 (1H, д, J=2,0Гц), 6,74 (1H, дд, J=2,0, 8,7Гц), 3,75 (3Н, с). J=2,0Гц), 6,74 (1H, дд, J=2,0, 8,6Гц), 3,68-3,61 (1H, Приклад 16(b): 6-Метокси-1-метил-1Н-індол-3м), 2,75 (3Н, д, J=4,6Гц), 1,24 (6Н, д, J=7,1Гц). карбонова кислота Приклад 15: Метиламід 6-(2-[3метоксипіролідин-1-карбоніл]тієно[3,2-b]піридин-7іл окси)-2-(1-метилетил )бензофуран-3-карбонової кислоти Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2[(R)-3-метоксипіролідин-1-карбоніл]тієно[3,2b]піридину 4b (122мг, 0,41ммоль) з метиламідом 6гідрокси-2-(1-метилетил)бензо[b]фуран-3карбонової кислоти 15с (125мг, 0,53ммоль) та Cs2CO3 (200мг, 0,61ммоль) таким же чином, як це При перемішуванні до розчину 6-метокси-1Ніндол-3-карбонової кислоти 16а (8,0г, 41,2ммоль) в безводному ДМФ (100мл) при 0°С додавали однією порцією NaH (60% дисперсія в маслі, 4,12г, 103ммоль). Після перемішування при 0°С протягом 1,3 годин додавали через шприц йодометан (7,5мл, 120ммоль). Одержану суміш перемішували протягом 18 годин, поступово нагріваючи до кімнатної температури, потім виливали в 0,2N NaOH (1л) та екстрагували ЕtOАс (3 250мл). Об'єднані екстракти промивали послідовно 1Ν NaOH (50мл), водою (3 50мл) та насиченим розчином солі 57 77303 58 (50мл), потім сушили над Na2SO4 і концентрували речовини білого кольору. Ця речовина була приу вакуумі. Одержаний сирий метиловий естер 6датної чистоти для того, щоб використовувати її метокси-1-метил-1Н-індол-3-карбонової кислоти без подальшого очищення. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ розтирали з гексаном і збирали фільтрацією. Цю 11,83 (1Н, шс), 7,81 (1Н, д, J=8,6Гц), 7,03 (1H, d, речовину суспендували у водному КОН (3,36г, J=2,3Гц), 6,76 (1H, дд, J=2,3, 8,6Гц), 3,79 (3Н, с), 60ммоль в 150мл) і отриману суспензію нагрівали 3,67 (3Н, с), 2,67 (3Н, с). при кипінні протягом 3,5 годин. Суміш потім вилиАналіз. Розраховано для C12H13NO3·0,2 Н2О: С, 64,68; Н, 6,06; N, 6,29. Одержано: С: 64,89; Н, вали на 200г льоду і промивали СН2СІ2 (2 50мл). 5,91; N,6,29. Водний шар підкисляли за допомогою 6Ν НСІ до Приклад 16(d): Метиламід 6-метокси-1,2рН 2, в результаті чого утворювався осад білого диметил-1Н-індол-3-карбонової кислоти кольору, який збирали фільтрацією, промивали водою і сушили на повітрі з одержанням 7,25г (86%)вказаної у заголовку сполуки, яку використовували без будь-якого подальшого очищення. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 11,84 (1Н, шс), 7,88 (1Н, с), 7,84 (1Н, д, J=8,7Гц), 7,02 (1H, д, J=2,2Гц), 6,82 (1H, дд, При перемішуванні до розчину карбоксилату J=2,2, 8,7Гц), 3,81 (3Н, с), 3,79 (3Н, с). 16с (700мг, 3,2ммоль) в безводному СН2СІ2 (15мл) Аналіз. Розраховано для С11Н11NОз·0,2 Н2О: С, при 0°С додавали краплю ДМФ, після чого дода63,27; Н, 5,50; N, 6,71. Одержано: С, 63,36; Н, 5,35; вали оксалілхлорид (0,55мл, 6,4ммоль) через N, 6,63. шприц. Після перемішування при 0°С протягом 15 Приклад 16(с): 1,2-Диметил-6-метокси-1Нхвилин, льодяну баню видаляли і суміш перемішуіндол-3-карбонова кислота вали при температурі навколишнього середовища протягом 55 хвилин. Суміш розбавляли бензолом і концентрували до сухого залишку при зниженому тиску. Залишок розчиняли в СН2СІ2 (10мл) і додавали через шприц до 2 Μ розчину метиламіну в Вказану в заголовку сполуку отримували за ТГФ (30мл). Після того, як спотерігалось невелике методикою, адаптованою з раніше опублікованої розігрівання після початку додавання, суміш охороботи Buttery та ін. [J. Chem. Soc. Perkin Trans. лоджували до 0°С для завершення додавання. 1993, 1425-1431]. Розчин 6-метокси-1-метил-1НРеакційну суміш перемішували ще протягом 16 індол-3-карбонової кислоти 16b (5,2г, 25,4ммоль) в годин, поступово нагріваючи до кімнатної темпебезводному ТГФ (100мл) додавали краплями проратури, потім розподіляли між СН2СІ2 (100мл) та тягом 30 хвилин при перемішуванні до розчину 1Ν NaOH (100мл). Органічний шар промивали поLDA [одержаного з н-BuLi (69ммоль) та діізопропіслідовно 1N NaOH (50мл), насиченим розчином ламіну (60ммоль)] в безводному ТГФ (50мл) при солі (50мл), потім сушили над Na2SO4 і концентру78°С. Одержану суміш залишали нагріватися до вали у вакуумі. Сирий залишок розтирали з МТВЕ і 10°С протягом 30 хвилин, потім охолоджували до фільтрували з одержанням 590мг (79%) твердої 78°С перед додаванням через шприц йодометану речовини білого кольору. 1Н ЯМР (ДMCO-d6) δ 7,60 (8мл, 128,5ммоль). Одержану суміш жовтого ко(1Н, д, J=8,6Гц), 7,39-7,35 (1H, м), 7,00 (1H, д, льору залишали нагріватися до 15°С протягом 3 J=2,3Гц), 6,72 (1H, дд, J=2,3, 8,6Гц), 3,79 (3Н, с), годин, потім промивали 1N NaOH (100мл). Осад, 3,63 (3Н, с), 2,76 (3Н, д, J=4,6Гц), 2,53 (3Н, с). що утворився в процесі відокремлення, збирали Аналіз. Розраховано для C13H16N2O2: С, 67,22; фільтрацією. Фільтрат розділяли на два шари. Η, 6,54; N,12,06. Одержано: С, 67,00; Н, 6,95; Органічний шар знову промивали 1N NaOH (50мл). N,11,99. Тверді речовини суспендували у воді і одержану Приклад 16(е): Метиламід 6-гідрокси-1,2суспензію підкисляли до рН 3, використовуючи диметил-1Н-індол-3-карбонової кислоти 0,5N НСІ. Отриману густу суспензію диспергували за допомогою ультразвуку та перемішували 15 хвилин, потім тверді речовини збирали фільтрацією і промивали водою. Об'єднані NaOH шари з наведеного вище етапу підкисляли до рН 4, викоСполуку Прикладу 16(е) отримували з метиристовуючи 6N НСІ з одержанням іншої порції ламіду 6-метокси-1,2-диметил-1 Н-індол-3твердих речовин, які збирали фільтрацією і прокарбонової кислотна 16d (560мг, 2,4ммоль) обробмивали водою. Першу порцію твердих речовин кою ВВr3 таким же чином, як це раніше описано в суспендували в гарячій суміші СНСІ3:МеОН (3:1), а Прикладі 1d, з одержанням 380мг (73%) твердої нерозчинні речовини збирали фільтрацією. Як буречовини білого кольору. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 9,05 ло виявлено, виділені речовини являли собою (1Н, с), 7,50 (1Н, д, J=8,59Гц), 7,35-7,28 (1Н, м), цільовий продукт. Фільтрат концентрували до су6,73 (1 H,d, J=1,77Гц), 6,60 (1H, дд, J=8,5, 2,27Гц), хого залишку при зниженому тиску і залишок двічі 3,54 (3Н, с), 2,75 (3Н, д, J=4,55Гц), 2,53 (3Н, с). розтирали з теплим СНСІ3, отримуючи другу порАналіз. Розраховано для С12Н14N2О2·0,3 Н2О: цію продукту. Тверді речовини, отримані при підС, 64,44; Н, 6,58; N,12,53. Одержано: С, 64,55; Н, кисленні основного водного шару, тричі розтирали 6,49; N,12,35. з теплим СНСІ3, отримуючи третю порцію продукПриклад 16: Метиламід 6-[2-(2ту. Три порції об'єднували, розтирали з МТВЕ і гідроксиметилпіролідин-1-карбоніл)тієно[3,2фільтрували з одержанням 3,13г (56%) твердої b]піридин-7-ілокси]-1,2-диметил-1Н-індол-3 59 77303 60 гідрокси-1,2-диметил-1 Н-індол-3-карбонової кислоти 16е (150мг, 0,7ммоль) та Cs2CO3 (673мг, 2,1ммоль) таким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1, з одержанням 51мг (39%)ламкої піни. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,54 (1Н, дд, J=5,5, 1,13Гц), 8,05 (1Н, с), 7,84 (1Н, д, J=8,6Гц), 7,61-7,55 (1Н, м), 7,54 (1Н, д, J=2,1Гц), 7,03 (1Н, дд, J=2,1, 8,6Гц), 6,64 (1H, д, J=5,5Гц), 4,12-3,51 (5Н, м), 3,67 (3Н, с), 3,27, 3,24 (3Н, 2с), 2,80 (3Н, д, J=4,5Гц), 2,60 (3Н, Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2с), 2,35-1,95 (2Н, м). [(S)-2-([5-бутилдиметилсилілокси]Аналіз. Розраховано для C25H26N4O4S·0,9 метил)піролідин-1-карбоніл]тієно[3,2-b]піридину 3b Н2О·0,2 ЕtOАс: С, 60,47; Н, 5,78; N,10,93; S, 6,26. (76мг, 0,3ммоль) з метиламідом 6-гідрокси-1,2Одержано: С, 60,46; Н, 5,56; N,10,81; S, 6,34. диметил-1Н-індол-3-карбонової кислоти 16е Приклад 19: Метиламід 1,2-диметил-6-(2-[3(100мг, 0,46ммоль) та Cs2CO3 (488мг, 1,5ммоль) гідроксипіролідин-1-карбоніл]тієно[3,2-b]піридин-7таким же чином, як це раніше описано в Прикладі ілокси)-1 Н-індол-3-карбонової кислоти 1, з одержанням 53мг (43%) твердої речовини кремового кольору. 1Н ЯМР (ДMCO-d6) δ 8,54 (1H, д, J=5,46Гц), 7,99 (1H, с), 7,83 (1H, д, J=8,67Гц), 7,61-7,55 (1H, м), 7,54 (1H, д, J=2,07Гц), 7,03 (1Н, дд, J=8,48, 2,07Гц), 6,64 (1Н, д, J=5,27Гц), 5,104,80 (1Н, 2м), 4,41-4,16 (1Н, 2м), 3,91-3,77 (1Н, м), 3,67 (3Н, с), 3,64-3,47 (2Н, м), 2,80 (3Н, д, J=4,52Гц), 2,60 (3Н, с), 2,04-1,81 (4Н, м). Цю сполуку отримували з метиламіду 1,2Аналіз. Розраховано для C25H26N4O4S·0,4 диметил-6-(2-[3-метоксипіролідин-1Н2О·0,2 ЕtOАс: С, 61,56; Н, 5,69; карбоніл]тієно[3,2-b]піридин-7-ілокси)-1Н-індол-3Приклад 17: Метиламід 1,2-диметил-6-(2-[4карбонової кислоти 18 (128мг, 0,27ммоль) обробметил-1Н-імідазол-2-іл]тієно[3,2-b]піридин-7кою ВВr3 таким же чином, як це раніше описано в ілокси)-1Н-індол-3-карбонової кислоти Прикладі 1d, з одержанням 70мг (56%) твердої речовини білого кольору.1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,54 (1Н, дд, J=5,3, 1,1Гц), 8,05, 7,99 (1Н, 2с), 7,83 (1Н, д, J=8,6Гц), 7,61-7,55 (1Н, м), 7,54 (1Н, д, J=2,2Гц), 7,03 (1H, дд, J=2,2, 8,6Гц), 6,64 (1H, дд, J=5,3, 1,1Гц), 5,10-5,05 (1H, м), 4,41-4,31 (1Η, м), 4,003,90 (1Н, м), 3,67 (3Н, с), 3,66-3,42 (3Н, м), 2,80 Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2(3Н, д, J=4,5Гц), 2,60 (3Н, с), 2,06-1,92 (2Н, м). (1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тієно[3,2-b]піридину 1е Аналіз. Розраховано для C24H24N4O4S·0,9 Н2О: (76мг, 0,3ммоль) з метиламідом 6-гідрокси-1,2С, 59,96; Н, 5,41; N,11,65; S, 6,67. Одержано: С, диметил-1Н-індол-3-карбонової кислоти 16е 59,87; Н, 5,19; N,11,51; S, 6,48. (100мг, 0,46ммоль) та Cs2CO3 (488мг, 1,5ммоль) Приклад 20(а): Циклопропіламід 6-метокситаким же чином, як це раніше описано в Прикладі 1,2-диметил-1Н-індол-3-карбонової кислоти 1, з одержанням 51мг (39%) продукту у вигляді твердої речовини кремового кольору. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,48 (1Н, д, J=5,5Гц), 7,88 (1H, с), 7,83 (1H, д, J=8,6Гц), 7,61 -7,55 (1H, м), 7,53 (1H, т, J=2,3Гц), 7,41 (1H, д, J=1,0Гц), 7,0-6,99 (2H, м), 6,59 (1H, д, J=5,5Гц), 3,98 (3Н, с), 3,67 (3Н, с), 2,80 Цю сполуку отримували з 1,2-диметил-6(3Н, д, J=4,6Гц), 2,60 (3Н, с). метокси-1Н-індол-3-карбонової кислоти 16с Аналіз. Розраховано для C23H21N5O2S·0,3 (500мг, 2,3ммоль), оксалілхлориду (0,4мл, Н2О·0,1 ЕtOАс: С: 63,05; Н: 5,07; N: 15,71; S: 7,19. 4,6ммоль) та циклопропіламіну (1,6мл, 23ммоль) Одержано: С: 63,06; Н: 5,06; N: 15,56; S: 6,96. таким же чином, як це раніше описано в Прикладі Приклад 18: Метиламід 1,2-диметил-6-(2-[316d, з одержанням 480мг (82%) твердої речовини метоксипіролідин-1-карбоніл]тієно[3,2-b]піридин-7білого кольору. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 7,57 (1Н, д, ілокси)-1Н-індол-3-карбонової кислоти J=3,8Гц), 7,50 (1H, д, J=8,8Гц), 6,99 (1H, д, J=2,3Гц), 6,71 (1H, дд, J=2,3, 8,8Гц), 3,78 (3Н, с), 3,63 (3Н, с), 2,83-2,80 (1Н, м), 2,51 (3Н, с), 0,680,62 (2Н, м), 0,57-0,53 (2Н, м). Приклад 20(b): Циклопропіламід 6-гідрокси1,2-диметил-1Н-індол-3-карбонової кислоти карбонової кислоти Цю сполуку отримували взаємодією 7-хлор-2[(R)-3-метоксипіролідин-1-карбоніл]тієно[3,2b]піридину 4b (157мг, 0,5ммоль) з метиламідом 6