Похідні 2-(імінометил)амінофенілу, їх отримання, застосування як ліків, та фармацевтичні композиції, що їх містять

1 Сполука загальної формули (І) в якому R3 має значення, що вказані вище, або радикал О (І), яка відрізняється тим, що А являє собою або радикал де Ri та R2 являють собою, незалежно один від одного, атом водню, галоген, групу ОН, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений радикал алкілу або алкокси, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, R3 являє собою атом водню, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений радикал алкілу, що має від-1 до 6 атомів вуглецю, або радикал -COR4, R4 - це ЛІНІЙНИЙ або розгалужений радикал алкілу, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, або радикал в якому Rs - це атом водню, група ОН або ЛІНІЙНИЙ, або розгалужений радикал алкілу, або алкокси, що має від 1 до 6 атомів вуглецю В - це ЛІНІЙНИЙ або розгалужений радикал алкілу, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, карбоциклічний або гетероциклічний арил з 5 або 6 членами, що має від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають серед О, S, N і, зокрема, тюфен, фуран, пірол або тіазолові радикали, ариловий радикал, який при бажанні може бути замінений одним або більше групами, вибраними серед ЛІНІЙНИХ або розгалужених радикалів алкілу, алкенілу або алкоксі що мають від 1 до 6 атомів вуглецю, X це - Z i , -Z1-CO-, -СН^СН-СО-, -Z1-NR3 -CO-, - Z r NR3 -CS-, -Z1-NR3 -SO2 - або одинарний зв'язок, Y - це радикал, вибраний з групи радикалів -Z2-Q, піперазину, гомопіперазину, 2-метил піперазину, 2,5-диметил піперазину, 4-амшопіперідину, -NR3Z2-Q-, -NR3-CO-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH Z2-, -NR3-O-Z2-, -NR3-SO2-NR3-Z2-, -O-Z2-Q, -О-СОZ2-Q або -S- Z2-Q, де Q являє собою одинарний зв'язок, O-Z3, R3-N-Z3 чи S-Z3, Zi Z2 та Z3 являють собою незалежно одинарний зв'язок або ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений радикал алкілену, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, краще, О> (О ю 56219 пдроксифеніл]-2-тюфенкарбоксимідамід, -М-{4-І4-[3,4,5-трипдроксибензоіл]-1піперазиніл]феніл}-2-тюфенкарбоксимідамід, -М-[3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдроксифеніл]-М'{{4-[(2тієніл(іміно)метил)аміно]феніл}карбоніламшо}сечовина, -М-[3,5-біс(1,1-диметилетил)-4-пдроксифеніл]-М'{{4-[(2-тієніл(іміно)метил)амшо]феніл}метил}тюсечовина, -М-[3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдроксифеніл]-І\Г{2-{4-[(2-тієніл(іміно)метил)амшо]феніл}етил}сечовина, -М-(4-{4-[(3,4-дипдро-6-метокси-2,5,7,8тетраметил-2Н-1 -бензопіран-2-іл)-карбоніл]-1 піперазиніл}феніл)-2-тюфенкарбоксимідамід, -М-(4-{4-[(3,4-дипдро-6-пдрокси-2,5,7,8ОСН, тетраметил-2Н-1 -бензопіран-2-іл)-карбоніл]-1 Н1,4-діазепін-1 -іл)феніл]-2-тюфенкарбоксимідамід, 2 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що є -(Р)-М-{4-[4-[(3,4-дигідро-6-гідрокси-2,5,7,8однією з наведених нижче сполук тетраметил-2Н-1 -бензопіран-2-іл)-карбоніл]-1 -3,5-біс(1,1-диметилетил)-4-пдрокси-М-{4-[(2піперазиніл]феніл}-2-тюфенкарбоксимідамід, тієніл(іміно)метил)амшо]феніл}-бензамід, -(3)-М-{4-[4-[(3,4-дигідро-6-гідрокси-2,5,7,8-3,5-біс(1,1-диметилетил)-4-пдрокси-М-{4-[(2тетраметил-2Н-1 -бензопіран-2-іл)-карбоніл]-1 тієніл(іміно)метил)амшо]феніл]метил}-бензамід, піперазиніл]феніл}-2-тюфенкарбоксимідамід, -4-ацетокси-3,5-диметокси-І\І-{4-[[(2-3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдрокси-І\І-{2--[3-[(2тієніл(іміно)метил)амшо]феніл]метил}-бензамід, тієніл(іміно)метил)амшо}феніл]-етил}-бензамід, -3,5-диметокси-4-пдрокси-М-{4-[[(2-М-{4-(4-[2-(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4тієніл(іміно)метил)амшо]феніл]метил}-бензамід, пдроксифеніл)-1 -оксо-етил]-1 -піперазиніл}феніл)-3,5-біс(1,1-диметилетил)-4-пдрокси-М-{4-[2[(22-тюфенкарбоксимідамід, тієніл(іміно)метил)амшо]феніл]етил}-бензамід, -2-{4-([2-тієніл(іміно)метил)амшо]феніл}етилЗ,5-4-ацетокси-3,5-диметокси-І\І-{4-[2[(2біс-(1,1-диметилетил)-4-пдроксибензоат, -2-{3-([2-тієніл(іміно)метил)амшо]феніл}етилЗ,5тієніл(іміно)метил)амшо]феніл]етил}-бензамід, біс-(1,1-диметилетил)-4-пдроксибензоат, -3,5-диметокси-4-пдрокси-М {4-[2-[(2-2-{2-([2-тієніл(іміно)метил)амшо]феніл}етилЗ,5тієніл(іміно)метил)амшо]феніл]етил}-бензамід, біс-(1,1-диметилетил)-4-пдроксибензоат, -3,4,5-трипдроксиN-{4-[2-[(2або одна з солей однієї з перелічених сполук, тієніл(іміно)метил)амшо]феніл]етил}-бензамід, краще пдрохлорид, дипдрохлорид, -І\І-{4-[4-[3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4фумарат або геміфумарат пдроксибензоіл]-1-піперазиніл]-феніл}-2З Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що тюфенкарбоксимідамід, -X являє собою ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ради-ІЧ-{4-[4-[3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4кал алкілену, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, та пдроксибензил]-1-піперазиніл]-феніл}-2Y - це радикал піперазину, гомопіперазину, 2тюфенкарбоксимідамід, метил піперазину, 2,5-диметил піперазину, 4-І\І-{4-[4-[3,5-диметокси-4-пдроксибензоіл]-1амінопіперидину, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NHпіперазиніл]-феніл}-2-тюфенкарбоксимідамід, NH-Z2-a6o-NR3-O-Z2-, -3,4-дипдро-6-пдрокси-2,5,7,8-тетраметил-М-{4-[(2або тієніл(іміно)-метил)амшо]феніл}-2Н-1-бензопіран2-карбоксамід, -X являє собою -ZrCO- або -СН^СН-СО-, та Y - це -|\|-{4-[4-[(3,4-дипдро-6-пдрокси-2,5,7,8радикал піперазину, гомопіперазину, 2тетраметил-2Н-1 -бензопіран-2-іл)-карбоніл]-1 метил піперазину, 2,5-диметил піперазину, 4піперазиніл]-феніл}-2-тюфенкарбоксимідамід, амінопіперидину, -І\І-{4-[4-[(5-метокси-1Н-індол-3-іл)метилкарбоніл]-NR3-Z2-Q-, NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z21піперазиніл]-феніл}-2-тюфенкарбоксимідамід, , -O-Z2-Q- або -NR3-CO-Q1-, де Q'=R3-N- Z 3 ; -|\|-{4-[4-[{3-[3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4або пдроксифеніл]-1 -оксо-2пропеніл}-1 -піперазиніл]-X являє собою -Zi -NR3-CO- та Y являє собою феніл]]-2-тюфенкарбоксимідамід, Z2-Q-, -NH-Z2- Q-, -NH-CO-Z2- Q",-fle Q"= O-Z3, R3-3,5-біс(1,1-диметилетил)-4-пдрокси-М-{3-[[(2N- Z3- або S-Z3, або Y являє собою -NR3-SO2- NR3тієніл(іміно)метил)амшо]феніл]метил}-бензамід, Z2 чи -O-Z2-Q-, -г\І-[3,5-біс(1,1-диметилетил)-4-пдроксифеніл]-г\Габо {{4-[(2-тієніл(іміно)метил)амшо]феніл}метил}-X являє собою -Zi -NH-CO- та Y - це радикал пісечовина, перазину, гомопіперазину, 2-метилпіперазину, 2,5-ІЧ-[5-[{3-(3,5-біс(1,1-диметилетил)-4диметилпіперазину, 4-амшопіперидину, -NR3-Z2-Qпдроксифеніл)1-оксо-2-пропеніл}амшо]-2, NR3-NH-CO-Z2-,-NH-NH-Z2- або NR3-O-Z2-, пдроксифеніл]-2-тюфенкарбоксимідамід, або -М-[3-[{3-(3,5-біс(1,1-диметилетил)-4-X являє собою -Zi -NR3-SO2- та Y являє собою пдроксифеніл)1-оксо-2-пропеніл}амшо]-4Z2-Q"-, де Q"= O-Z3, R3-N-Z3 або S-Z3, або Y являє якщо Zi Z2 та Z3 являють собою -(CH2)m-, де m ціле число від 0 до 6, F 6 являє собою атом водню або ОН-групу, ? або солі продукту загальної формули (І), за виключенням, однак, компоненту такої формули 56219 -(R)-N-{4-[4-[(3,4-flHriflpo-6-riflpoKCH-2,5,7,8або тетраметил-2Н-1 -бензопіран-2-іл)-карбоніл]-1 -X - це -Zi, a Y - це -O-CO-Z2-Q, піперазиніл]феніл}-2-тюфенкарбоксимідамід, або -(3)-М-{4-[4-[(3,4-дигідро-6-гідрокси-2,5,7,8тетраметил-2Н-1 -бензопіран-2-іл)-карбоніл]-1 -X - це -Zi-NR3-CS-, a Y - це -NH-Z2-Q-, або радикал піперазину, гомопіперазину, 2піперазиніл]феніл}-2-тюфенкарбоксимідамід, метил піперазину, 2,5-диметил піперазину, 4- або одна з солей однієї з перелічених сполук, амінопіперидину, -NR3-Z2-Q-, краще пдрохлорид, дипдрохлорид, фумарат або -NH-NH-Z2- або NR3-O-Z2-, геміфумарат або 6 Сполука за пп 1 або 2, яка відрізняється тим, що є однією з таких сполук -X являє собою зв'язок, a Y - це -O-Z2—NH-, -S-Z2-4-ацетокси-3,5-диметокси-М-{4-[2-[2-тієнілNH(імшометил)-амшо]феніл]етил} бензамід, 4 Сполука за п 1,2 або 3, яка відрізняється тим, -3,5-диметокси-4-пдрокси І\І-{4-[2-[2-ТІЄНІЛщо (імшометил)-амшо]феніл]етил}-бензамід, - А являє собою або одна з солей однієї з перелічених сполук, краще пдрохлорид, дипдрохлорид, фумарат або геміфумарат 7 Сполука за пп 1 або 2, яка відрізняється тим, он що є І\І-{4-[4-[3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4пдроксибензил]-1-піперазиніл]феніл}-2- X являє собою-СО- або-NH-COтюфенкарбоксимідамід, або и сіль, краще пдро- Y - це радикал -NH-Z2-Q- або піперазину, Q являє хлорид, дипдрохлорид, фумарат або геміфумарат собою зв'язок або радикали O-Z3, R3-N-Z3, або S8 Сполука за пп 1 або 2, яка відрізняється тим, Z3, та Z2 та Zs незалежно представляють зв'язок, що є одним з таких сполук або ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений радикал алкілену, -|\|-{4-[4-[3,4-дипдро-6-пдрокси-2,5,7,8-тетраметилякий має від 1 до 6 атомів вуглецю, a R3 - це атом 2Н-1 -бензопіран-2-іл)-карбоніл]-1 вуглецю або ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений радикал піперазиніл]феніл}-2-тюфенкарбоксимідамід, алкілу, який має від 1 до 6 атомів вуглецю -(R)-N-{4-[4-[3,4-flHriflpo-6-riflpoKCH-2,5,7,85 Сполука за пп 1 або 2, яка відрізняється тим, тетраметил-2Н-1 -бензопіран-2-іл)-карбоніл]-1 що є однією з таких сполук піперазиніл]феніл}-2-тюфенкарбоксимідамід, -3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдрокси-М-{4-[2-[(2(3)-М-{4-[4-[3,4-дигідро-6-гідрокси-2,5,7,8тієніл(іміно)метил)амшо}феніл]етил}-бензамід, тетраметил-2Н-1 -бензопіран-2-іл)-карбоніл]-1 -3,4,5-трипдрокси-І\І-{4-[2-[(2піперазиніл]феніл}-2-тюфенкарбоксимідамід, або тієніл(іміно)метил)амшо}феніл]етил}-бензамід, одна з солей однієї з перелічених сполук, краще -І\І-{4-[4-[(3,5-6іс-(1,1-диметилетил)-4пдрохлорид, дипдрохлорид, фумарат або геміфупдроксибензоіл]-1-піперазиніл]феніл}-2марат тюфенкарбоксимідамід, 9 Сполука за п 8, яка відрізняється тим, що вона -І\І-{4-[4-[(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4є (3)-М-{4-[4-[3,4-дигідро-6-гідрокси-2,5,7,8пдроксибензил]-1-піперазиніл]феніл}-2тетраметил-2Н-1 -бензопіран-2-іл)-карбоніл]-1 тюфенкарбоксимідамід, піперазиніл]феніл}-2-тюфенкарбоксимідамід, або -3,4-дипдро-6-пдрокси-2,5,7,8-тетраметил-М-{4-[(2його сіллю, краще пдрохлоридом, дипдрохлоритієніл(іміно)метил)амшо}феніл]-2Н-1-бензопіран-2дом, фумаратом або геміфумаратом карбоксамід, 10 Сполука як новий промисловий продукт, яка -|\|-{4-[4-[(3,4-дипдро-6-пдрокси-2,5,7,8відрізняється тим, що є однією з таких сполук тетраметил-2Н-1 -бензопіран-2-іл)-карбоніл]-1 -1-{[3,4-дипдро-6-метокси-2,5,7,8-тетраметил-2Нпіперазиніл]феніл}-2-тюфенкарбоксимідамід, 1-бензопіран-2-іл]-карбоніл}-4-(4-нітрофеніл)-І\І-{4-[4-[(5метокси-1Н-індол-3-іл)метилкарбоніл]-1піперазин, піперазиніл]феніл}-2-тюфенкарбоксимідамід, -1-{[3,4-дипдро-6-метокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдрокси-М-{3[[(21-бензопіран-2-іл]-карбоніл}-4-(4-амшофеніл)тієніл(іміно)метил)амшо}феніл]метил}-бензамід, піперазин, -г\І-[3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл]-г\Г-гексапдро-4-(4-нітрофеніл)-1 Н-1,4-діазепш, {{4-[(2-тієніл(іміно)метил)амшо}феніл]метил}-1-[3,4-дипдро-6-пдрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1сечовина, бензопіран-2-іл]-карбоніл}-І\І-[5-[{3-(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4гексапдро-4-(4-нітрофеніл)-1 Н-1,4-діазепш, пдроксифеніл]-1-оксо-2-пропеніл}-амшо]-2-1-(4-амшофеніл)-4-[3,4-дипдро-6-пдрокси-2,5,7,8пдроксифеніл]-2-тюфенкарбоксимідамід, тетраметил-2Н-1-бензопіран-2-іл]-карбоніл}-І\І-[3-[{3-(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4гексапдро-1 Н-1,4-діазепін, пдроксифеніл]-1-оксо-2-пропеніл}-амшо]-4-М-{4-[4-[3,4-дипдро-6-пдрокси-2,5,7,8-тетраметилпдроксифеніл]-2-тюфенкарбоксимідамід, 2Н-1 -бензопіран-2-іл)-карбоніл]-1 Н-1,4-діазепш-1 -г\І-{4-[4-[(3,4,5-трипдроксибензоіл]-1-піперазиніл]іл}феніл]-2-тюфенкарбоксимідамід пдрохлорид, феніл}-2-тюфенкарбоксимідамід, -^)-3,4-дипдро-2,5,7,8-тетраметил-2-{4-[(4-г\І-[3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідроксифеніл]-г\Гнітрофеніл)-1 -піперазиніл]карбоніл}-2Н-1 {{4-[(2бензопіран-6-ол, тієніл(іміно)метил)аміно}феніл]карбоніламшо}-(R)-3,4-flHriflpo-2,5,7,8-TeTpaMeTHn-2-{4-[(4сечовина, co6ora-NR3-Z2-Q-, 56219 амшофеніл)-1 -піперазиніл]карбоніл}-2Н-1 бензопіран-6-ол, -(3)-3,4-дипдро-2,5,7,8-тетраметил-2-{4-[(4нітрофеніл)-1 -піперазиніл]карбоніл}-2Н-1 бензопіран-6-ол, -(3)-3,4-дипдро-2,5,7,8-тетраметил-2-{4-[(4амшофеніл)-1 -піперазиніл]карбоніл}-2Н-1 бензопіран-6-ол, -3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдрокси-М-[2-(3нітрофеніл)етил]-бензамід, -3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдрокси-М-[2-(3амшофеніл)етил]-бензамід, -2-(4-нітрофеніл)етил 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4пдроксибензоат, -2-(4-амшофеніл)етил 3,5-біс-(1,1 -диметилетил)-4пдрокси-бензоат, або солі однієї з них 11 Сполука як промисловий продукт, яка відрізняється тим, що відповідає загальній формулі д — д—у в якій W являє собою аміно - чи нітрорадикал, А - це або радикал в якому Ri та F 2 незалежно один від одного являє ? собою атом водню, галоген, групу ОН, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений радикал алкілу або алкокси, який має від 1 до 6 атомів водню, F 3 - це атом водню, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ? радикал алкілу, який має від 1 до 6 атомів водню, або радикал -COR4, F 4 - це ЛІНІЙНИЙ або розгалужений радикал алкілу, ? який має від 1 до 6 атомів водню, або радикал в якому R5 - це атом водню, група ОН або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений радикал алкілу або алкокси, який має від 1 до 6 атомів водню, X це -Zi, -Z1-CO-, -СН^СН-СО-, -Z1-NR3 -CO-, - Z r NR3 -CS-, -Z1-NR3 -SO2 - або одинарний зв'язок, Y - це радикал, вибраний з групи радикалів -Z2-Q, піперазину, гомопіперазину, 2-метил піперазину, 2,5-диметилпіперазину, 4-амшопіперидину, -NR3Z2-Q-, -NR3-CO-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2, -NR3-SO2-NR3Z2, -O-Z2-Q, -O-CO-Z2-Q або -S- Z2-Q, де Q являє собою одинарний зв'язок, O-Z3, R3-N-Z3 чи S-Z3, Z1 Z2 та Z3 являють собою незалежно одинарний зв'язок або ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений радикал алкілену, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, краще, якщо Zi Z2 та Z3 являють собою -(СН2)т-, де т ціле число від 0 до 6, R6 являє собою атом водню або ОН-групу, за виключенням, однак, 3,5-біс-(1,1-диметилетил)4-пдрокси-М-(4-нггрофеніл)-бензаміду, або сіль продукту загальної формули (ІІ)А, за виключенням, однак, сполук, що відповідають наступній формулі OCHj 12 Спосіб отримання сполуки за будь-яким з пп 19, який відрізняється тим, що в середовищі нижчих спиртів, таких як метанол, етанол, ізопропиловий спирт або t-бутанол, переважно ізопропилового спирту, відбувається реакція сполуки загальної формули (III) Л І NH, зі сполукою загальної формули (IV) (III) В L СН3 в якому R3 має значення, що вказані вище, або радикал Н (IV) згадана сполука загальної формули (IV) може при бажанні бути перетворена на сіль за допомогою мінеральної кислоти G, краще НСІ, НВг або НІ, сполуки загальної формули (III) та (IV) є такими А являє собою або радикал 56219 Ri та F 2 незалежно один від одного являють со? бою атом водню, галоген, групу ОН, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений радикал алкілу чи алкокси , який має від 1 до 6 атомів водню, F?3 - це атом водню, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений радикал алкілу, який має від 1 до 6 атомів водню, або радикал -COR4, та R4 - це ЛІНІЙНИЙ або розгалужений радикал алкілу, який має від 1 до 6 атомів водню, або радикал R,0 HiC СНЯ в якому R3 має вище вказані значення, або радикал в якому R5 являє собою атом водню, групу ОН або це ЛІНІЙНИЙ або розгалужений радикал алкілу чи алкокси який має від 1 до 6 атомів водню, В являє собою ЛІНІЙНИЙ або розгалужений радикал алкілу, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, карбоциклічний або гетероциклічний ариловий радикал з 5 або 6 членів, які містять від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з О, S, N, зокрема тюфен, фуран, пірол або тіазол, атоми вуглецю яких є необов'язково заміщені однією або декількома групами, вибраними серед ЛІНІЙНИХ або розгалужених радикалів алкілу, алкенілу або алкокси, які мають від 1 до 6 Об'єктом даного винаходу є нові ПОХІДНІ 2(імшометил)амшо-фенілу, що виявляють інгібуючу активність щодо NO-синтазних ферментів, виробляючих монооксид азоту N0, та/або захоплюють реактивні форми кисню (РФК) Винахід стосується похідних, що мають загальну формулу (1), визначену нижче, методів їх отримання, фармацевтичних композицій, що їх містять, їх терапевтичного використання, зокрема, як інгібіторів NO-синтезу, 10 атомів вуглецю, L- це група, що відщеплюється, краще тюалкіл, сульфонова кислота, трифторметансульфонова кислота, галоїд, ариловий спирт або тозиловий радикал, X являє собою - Z i , Z1-CO-, -СН^СН-СО-, - Z r N R 3 СО-, -Z1-NR3-CS-, -Z1-NR3-SO2- або одинарний зв'язок, Y - це радикал -Z2-Q, піперазину, гомопіперазину, 2-метил піперазину, 2,5-диметил піперазину, 4амінопіперидину, -NR3-Z2-Q-, -NR3-CO-Z2-Q-, -NR 3 NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2 -NR3-SO2-NR3Z 2 , -O-Z2-Q, -O-CO-Z2-Q або -S-Z2-Q, де Q являє собою одинарний зв'язок, O-Z3, R3-N-Z3 чи S-Z3, Zi Z2 та Z3 являють собою незалежно одинарний зв'язок або ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений радикал алкілену, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, R6 являє собою атом водню або ОН-групу 13 Сполука загальної формули (І) за будь-яким з пп 1-9 або и фармацевтично прийнятна сіль як медикамент 14 Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить як активний інгредієнт принаймні одну сполуку за п 13 15 Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить як активний інгредієнт -3-{4-[4-[3,4-дипдро-6-пдрокси-2,5,7,8-тетраметил2Н-1 -бензопіран-2-іл)-карбоніл]-1 піперазиніл]феніл)-2-тюфенкарбоксимідамід, або його фармацевтично прийнятну сіль 16 Використання сполуки загальної формули (І) за будь-яким з пп 1-9 або її фармацевтично прийнятної солі для виробництва медикаменту для інгібування нейрональної N0 синтази 17 Використання сполуки загальної формули (І) за будь-яким з пп 1-9 або її фармацевтично прийнятної солі для виробництва медикаменту для інгібування індуцибельної N0 синтази 18 Використання сполуки загальної формули (І) за будь-яким з пп 1-9 або її фармацевтично прийнятної солі для виробництва медикаменту для інгібування ЛІПІДНОГО пероксидування 19 Використання сполуки загальної формули (І) за будь-яким з пп 1-9 або и фармацевтично прийнятної солі для виробництва медикаменту, який має одночасно активність інгібування N0 синтази і ЛІПІДНОГО пероксидування та селективного або неселективного захоплення реактивних форм кисню Що стосується потенційної ролі N0 та РФК у патофізіології, нові ПОХІДНІ, ЩО відповідають загальній формулі (1), можуть виявляти цілющий та корисний вплив на лікування патологічних станів, при яких застосовують дані ХІМІЧНІ сполуки Зокрема кардю-васкулярні та церебро-васкулярні порушення, такі як атеросклероз, мігрень, артеріаль 1 1 на гіпертензія, септичний шок, серцевий або мозковий інфаркт септичної або геморагічної природи, ішемія та тромбоз, порушення центральної або переферичної нервової системи, такі, наприклад, як нейродегенеративні захворювання, серед яких, зокрема, можуть бути названі мозковий інфаркт, суб арахноідальна геморагія, старіння, старече слабоумство, до якого відносяться хвороба Альцгеймера, хорея Гантінгтона, хвороба Паркінсона, хвороба Крейцфельда-Якобса та хвороби, що викликаються прюнами, боковий амютрофічний склероз, а також біль, травми головного та спинного мозку, звичка до опіатів, алкоголю або інших речовин, порушення ерекції та репродукції, когнітивні порушення, енцефалопатм, енцефалопатм вірусного та токсигенного походження, порушення скелетної мускулатури та нейромускулярних з'єднань (міопатія, міозит), а також хвороби шкіри, проліферативні та запальні хвороби, такі, наприклад, як атеросклероз, легенева гіпертензія, гломерулонефрит, портальна гіпертензія, псоріаз, ревматоїдний артрид та артроз, фібрози, амілоіди, запалення шлунково-кишкової системи (коліт, хвороба Крона) або легеневої системи та повітряних шляхів (астма, синусити, рініти), трансплантації органів, аутоімунні або вірусні захворювання, наприклад, вовчак, СНІД, паразитарні та вірусні інфекції, діабет, множинний склероз, рак, неврологічні захворювання, пов'язані з ІНТОКСІкаціями (отруєння кадмієм, вдихання п-гексану, пестицидів, гербіцидів), лікуванням (радіотерапія), або порушення генетичної природи (хвороба Вілсона), усі патологи, що характеризуються продукцією надмірної КІЛЬКОСТІ або дисфункцією N0 та/або РКФ При всіх цих патолопях існують експериментальні докази участі N0 або РКФ (J Med Chem (1995) 38, 4343-4362, Free Radic Biol Med (1996) 20, 675-705, The Neuroscientist (1997) 3, 327-333) Більш ТОГО, інгібітори NO-синтеза, їх використання та більш недавнє поєднання цих інгібіторів з продуктами, які мають властивості антиоксидантів або антирадикалові властивості, були також описані у попередніх патентах (ВІДПОВІДНО, Патент США 5081148, Патент США 5360925 та неопублікована заявка на винахід) Об'єктом даного винаходу є ПОХІДНІ 2(імшометил)амшо-фенілу, їх отримання та застосування в терапевтичних цілях Сполуки даного винаходу відповідають загальній формулі (І) А V Де А є радикалом 12 5 6 2 1 9 в якому Ri та R2 представляють собою, незалежно один від одного, атом водню, галогену, групу ОН або ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений алкіл- чи ал кокси-радикал, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, R3 - це атом водню, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл-радикал, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, чи радикал -COR4, R4 являє собою ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл-радикал, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, або радикал СН3 R-,0 Н,С в якому R3 має значення, які вказані вище, або є радикалом де Rs - це атом водню, група ОН або ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений алкіл- чи алкокси-радикал, що складається з 1-6 атомів вуглецю, В являє собою ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл-радикал, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, карбоциклічний або гетероциклічний ариловий радикал з 5 або 6 членів, які містять від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з О, S, N, зокрема, тюфеновий, фурановий, піроловий або тіазоловий радикали, ариловий радикал, в якому за бажанням проведена заміна однією або декількома групами, вибраними серед ЛІНІЙНИХ або розгалужених алкілового, алкенілового або алкокси радикалів, які мають від 1 до 6 атомів вуглецю, X представляє собою -Zr, Z1-CO-, -СН=СНСО-, -Z1NR3-CO-, -Z1-NR3-CS-, -ZiNR 3 -SO 2 - або одинарний зв'язок, Y - це радикал, вибраний з групи радикалів Z2-Q, піперазину, гомопіперазину, 2метилпепиразину, 2,5-диметил-піперазину, 4амінопіперідину, -NR3-Z2-Q-, -NR3-CO-Z2-Q-, -NR3NH-CO-Z2-, -NH-NH -Z2-, -NR3-O-Z2, -NR3-SO2-NR3Z 2 , -O-Z2-Q, -O-CO-Z2-Q або -S-Z2-Q, де Q являє собою одинарний зв'язок, O-Z3, R3N-Z3 чи S-Z3, Z1 Z2 та Z3 являють собою незалежно одинарний зв'язок або ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений радикал алкілену, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, краще, якщо Z-i, Z2 та Z3 являють собою -(СН2) т -, де т ціле число від 0 до 6, R6 являє собою атом водню або ОН-групу, або солі останніх Сполуки, загальної формули (І), які містять асиметричний центр, представлені в формі ізомерів Рацемічна та енантюмерична форми цих сполук також є частиною даного винаходу Сполуки винаходу можуть існувати у формі основ або солей, утворених органічними чи неор 56219 14 13 панічними кислотами або основами, і особливо, у піперазиніл]феніл}-2-тюфенкарбоксімідамід, формі гідратів, пдрохлоридів, дипдрохлоридів, г\І-[3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдроксифеніл]фумаратів або геміфумаратів Під ЛІНІЙНИМИ або розгалуженими радикалами, тієнил(іміно)метил)аміно]феніл}карбоніламшо}що мають від 1 до 6 атомів вуглецю, розуміють, сечовина, зокрема, радикали метилу, етилу, пропілу, ізопрог\І-[3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдроксифеніл]пілу, бутилу, ізобутилу, сек-бутилу та терт-бутилу, г\Г-{{4-[(2-тієнил(іміно)метил)амшо]феніл}метил}пентилу, неопентилу, ізопентилу, гексилу, ізогектюсечовина, силу Під ЛІНІЙНИМИ або розгалуженими алкоксиІ\І-[3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдроксифеніл]радикалами, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю, г\Г-{2-{4-[(2-тієнил(іміно)метил)амшо]феніл}етил}розуміють такі радикали, в яких радикал алкілу сечовина, має значення, вказані вище [\|.(4-{4-[(3,4-дипдро-6-метокси-2,5,7,8тетраметил-2Н-1 -бензопіран-2-іл)-карбоніл]-1 Під галогеном розуміють атоми фтору, хлору, піперазиніл}феніл)-2-тюфенкарбоксімідамід, брому та йоду Зокрема, об'єктами винаходу є сполуки зага[\|. (4-{4-[(3,4-дипд ро-6-пдрокси-2,5,7,8льної формули (І), подані в прикладах (у деяких тетраметил-2Н-1 -бензопіран-2-іл)-карбоніл]-1 Нвипадках у формі солей) 1,4-діазепін-1 -іл)феніл]-2-тюфенкарбоксімідамід, 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдрокси-М-{4-[(2(R)-N-{4-[4-[(3,4-flHriflpo-6-riflpoKCH-2,5,7,8тієнил(іміно)метил)амшо]феніл}-бензамід, тетраметил-2Н-1 -бензопіран-2-іл)-карбоніл]-1 піперазиніл]феніл}-2-тюфенкарбоксімідамід, 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдрокси-М-{4-[(2тієнил(іміно)метил)амшо]феніл]метил}-бензамід, (3)-М-{4-[4-[(3,4-дигідро-6-гідрокси-2,5,7,8тетраметил-2Н-1 -бензопіран-2-іл)-карбоніл]-1 4-ацетокси-3,5-диметокси-І\І-{4-[[(2піперазиніл]феніл}-2-тюфенкарбоксімідамід, тієнил(іміно)метил)амшо]феніл]метил}-бензамід, 3,5-диметокси-4-пдрокси-І\І-{4-[[(2-3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдрокси-М-{2-[3тієнил(іміно)метил)амшо]феніл]метил}-бензамід, [(2-тієнил(іміно)метил)амшо}феніл]етил}-бензамід, 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдрокси-М-{4-[2І\І-{4-(4-[2-(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4[(2-тієнил-(імшо)метил)амшо]феніл]етил}пдроксифеніл)-1 -оксо-етил]-1 -піперазиніл}феніл)бензамід, 2-тюфенкарбоксімідамід, 4-ацетокси-3,5-диметокси-І\І-{4-[2-[(22-{4-[(2-тієнил(імшо)метил)амшо)феніл}етил тієнил(іміно)метил)-амшо]феніл]етил}-бензамід, 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдрокси-бензоат, 3,5-диметокси-4-пдрокси-М-{4-[2-[(2-тієнил2-{3-[(2тієнил(імшо)метил)амшо]феніл}етил (імшо)метил)-амшо]феніл]етил}-бензамід, 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдрокси-бензоат, 3,4,5-трипдрокси-І\І-{4-[2-[(22-{2-[(2тієнил(імшо)метил)амшо]феніл}етил тієнил(іміно)метил)-амшо]феніл]етил}-бензамід, 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдрокси-бензоат |\|-{4-[4-[3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4а також їх солі, зокрема, хлорпдрати, дихлорпдроксибензоіл]-1-піперазиніл]-феніл}-2пдрати, фумарати або геміфумарати тюфенкарбоксімідамід, Загалом, перевага віддається сполукам загальної формули (І), у яких І\І-{4-[4-[3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4пдроксибензил]-1-піперазиніл]-феніл}-2-X являє собою ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ратюфенкарбоксімідамід, дикал алкілену, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, та Y - це радикал піперазину, гомопіперазину, 2[\|.{4-[4-[3,5-(1,1-диметокси-4-пдроксибензоіл]метил піперазину, 2,5-диметил піперазину, 41-піперазиніл]-феніл}-2-тюфенкарбоксімідамід, амінопіперідину, -NR3-Z2-Q-, NR3-NH-CO-Z2-, -NH3,4-дипдро-6-пдрокси-2,5,7,8-тетраметил-І\І-{4NH-Z2- або NR3-0-Z2-, [(2-тіенил-(імшо)метил)амшо]феніл}-2Н-1бензопіран-2-карбоксамід, або [\|.{4-[4-[(3,4-дипдро-6-пдрокси-2,5,7,8-X являє собою -ZrCO- або -СН^СН-СО-, та тетраметил-2Н-1 -бензопіран-2-іл)-карбоніл]-1 Y - це радикал піперазину, гомопіперазину, 2піперазиніл]-феніл}-2-тюфенкарбоксімідамід, метил піперазину, 2,5-диметил піперазину, 4амінопіперідину, -NR3-Z2-Q-, NR3-NH-CO-Z2-, -NHЫ-{4-[4-[(5-метокси-1 Н-індол-3NH-Z2-, -NR3-O-Z2-, -O-Z2-Q-, іл)метилкарбоніл]-1-піперазиніл]-феніл}-2тюфенкарбоксімідамід, або |\|-{4-[4-[{3-[3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-NRa-CO-Q1-, де Q'=R3-N-Z3, пдроксифеніл]-1 -оксо-2-пропеніл}-1 -піперазиніл]або феніл]]-2-тюфенкарбоксімідамід, -X являє собою -Z1-NR3-CO- та Y являє собою -Z2-Q-, -NH-Z2-Q-, -NH-CO-Z2-Q"3,5-біс(1,1-диметилетил)-4-пдрокси-М-{3-[[(2тієнил-(іміно)метил)амшо]феніл]метил}-бензамід, де Q"=O-Z3-, R3-N-Z3- або S-Z3, або Y являє І\І-[3,5-біс(1,1-диметилетил)-4-пдроксифеніл]собою -NR3-SO2-NR3-Z2 чи -O-Z2-Q-, г\Г-{{4-[(2-тієнил(іміно)метил)амшо]феніл}метил}або сечовина, -X являє собою Zi-NH-CO- та Y - це радикал М-[5-[{3-(3,5-біс-{1,1-диметилетил)-4піперазину, гомопіперазину, 2-метил піперазину, пдроксифеніл)1-оксо-2-пропеніл}амшо]-22,5-диметил піперазину, 4-амшопіперідину, -NR3пдроксифеніл]-2-тюфенкарбоксімідамід, Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2- або -NR3-O-Z2радикал, І\І-[3-[{3-(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4пдроксифеніл)-1-оксо-2-пропеніл}-амшо]-4або пдроксифеніл]-2-тюфенкарбоксімідамід, -X являє собою -Z1-NR3-SO2- та Y являє собою -Z2-Q"-, де Q"= O-Z3-, R3-N-Z3- або S-Z3-, або Y |\|-{4-[4-[3,4,5-трипдроксибензоіл]-1 15 являє собою -NR3-Z2-Q-, або -X являє собою -Z-i , a Y являє собою -О-СОZ2-Q-, або -X являє собою -Z1-NR3-CS-, a Y являє собою NH-Z2-Q-, або радикал піперазину, гомопіперазину, 2-метил піперазину, 2,5-диметил піперазину, 4амінопіперідину, -NR3-Z2-Q-, -NH-NH-Z2- a6o-NR3O-Z2-, або -X являє собою зв'язок, a Y - це -O-Z2—NH-, S-Z 2 -NHКрім того, групи X-Y переважно вибирають серед радикалів В яких Т являє собою простий зв'язок, радикал -NR3-, або радикал -CO-NR 3 , або .............. *7 гл f*\m-iKJ К.Ї J~7 о або О де Rp - це атом водню або метиловий радикал, або ' ! ІІ і Rj О R3 в якому U представляє радикал -Z2, NR3-CO-, -CO-Z2-O, -CO-, NR3-, або атом кисню, або Z _ II R3 О або ZJ-N-C-O-ZJ— R3 О або або або -О—Z2-•N— Z2 та R3 мають значення, в яких радикали які вказані вище Краще, якщо сполуки згідно винаходу мають такий склад 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдрокси-М-{4-[2[(2-тієнил-(імшо)метил)амшо}феніл]етил}бензамід, 3,4,5-трипдрокси-І\І-{4-[2-[(2тієнил(іміно)метил)-амшо}феніл]етил}-бензамід, [\|.{4-[4-[(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4пдроксибензоіл]-1-піперазиніл]феніл}-2тюфенкарбоксімідамід, [\|.{4-[4-[(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4пдроксибензил]-1-піперазиніл]феніл}-2тюфенкарбоксімідамід, 3,4-дигідро-6-пдрокси-2,5,7,8-тетраметил-г\І~ 16 {4~[(2-тієнил(іміно)метил)амшо}феніл]-2Н-1бензопіран-2-карбоксамід, [\|.{4-[4-[(3,4-дипдро-6-пдрокси-2,5,7,8тетраметил-2Н-1 -бензопіран-2-іл)-карбоніл]-1 піперазиніл]феніл}-2-тюфенкарбоксімідамід, N-{4-[4-[(5 метокси-1 Н-шдол-3іл)метилкарбоніл]-1-піперазиніл]феніл}-2тюфенкарбоксімідамід, 3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдрокси-М-{3-[[(2тієнил-(іміно)метил)амшо}феніл]метил}-бензамід, г\І-[3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдроксифеніл]М'-{{4-[(2-тієнил(іміно)метил)амшо}феніл]метил}сечовина, М-[5-[{3-(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4пдроксифеніл]-1-оксо-2-пропеніл}-амшо]-2пдроксифеніл]-2-тюфенкарбоксімідамід, М-[3-[{3-(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4пдроксифеніл]-1-оксо-2-пропеніл}-амшо]-4пдроксифеніл]-2-тюфенкарбоксімідамід, [\|.{4-[4-[(3,4,5-трипдроксибензоіл]-1піперазиніл]-феніл}-2-тюфенкарбоксімідамід, М-[3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдроксифеніл]М'-{{4-[(2-тієнил(іміно)метил)амшо}феніл]карбоніламіно}-сечовина, або їх солі, особливо, пдрохлориди, дипдрохлориди, фумарати або геміфумарати Інші сполуки, яким віддається перевага у винаході, мають такий склад 4-ацетокси-3,5-диметоксиІ\І-{4-[2-[(2-тієнил(імшо)метил)-амшо}феніл]етил}-бензамід, 3,5-диметокси-4 гідрокси- М-{4-[2-[(2-тієнил(іміно)метил)-амшо}феніл]етил}-бензамід, або їх солі, особливо, пдрохлориди, дипдрохлориди, фумарати або геміфумарати Найкращі сполуки даного винаходу такі |\|-{4-[4-[(3,4-дипдро-6-пдрокси-2,5,7,8тетраметил-2Н-1 -бензопіран-2-іл)-карбоніл]-1 піперазиніл]феніл}-2-тюфенкарбоксімідамід, (R)-N-{4-[4-[(3,4-flHriflpo-6-riflpoKCH-2,5,7,8тетраметил-2Н-1 -бензопіран-2-іл)-карбоніл]-1 піперазиніл]феніл}-2-тюфенкарбоксімідамід, (3)-М-{4-[4-[(3,4-дигідро-6-гідрокси-2,5,7,8тетраметил-2Н-1 -бензопіран-2-іл)-карбоніл]-1 піперазиніл]феніл}-2-тюфенкарбоксімідамід, або їх солі, особливо, пдрохлориди, дипдрохлориди, фумарати або геміфумарати Нарешті, особливо переважними для даного винаходу є сполуки загальної формули (І), які мають такі характеристики Або А являє собою 56219 ОН сн 3 чи X являє собою -CO- або -NH-CO-, Y являє собою радикал -NH-Z2-Q- або піперазин, Q являє собою простий зв'язок або радикали O-Z3, R3-N-Z3, або S-Z3, та Z2 та Z3 незалежно представляють зв'язок, або ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений радикал алкілену, який має від 1 до 6 атомів вуглецю, a R3 являє собою атом вуглецю або лі 18 17 56219 нійний чи розгалужений радикал алкілу, який має від 1 до 6 атомів вуглецю Або F?6 - група ОН Об'єктом винаходу, також, як ліками є сполуки загальної формули (І) описані вище, або їх фарв якому К і та R2 представляють собою незамацевтично прийнятні солі Винахід стосується лежно один від одного атом водню, галогену, групу також фармацевтичних композицій, які містять ці ОН, ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений алкіл- або алкоксисполуки або їх фармацевтично прийнятні солі, радикал, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, використання цих композицій або фармацевтично R3 представляє собою атом водню, ЛІНІЙНИЙ ЧИ прийнятних солей для виготовлення ЛІКІВ для інгірозгалужений алкіл- радикал, який містить від 1 до бування неирональної NO-синтази або індукованої 6 атомів вуглецю або радикал -COR4, NO-синтази, інгібування ЛІПІДНОГО перекодування R4 являє собою ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений раабо забезпечення подвійної функції як інгібування NO-синтази, так і ЛІПІДНОГО пероксидування Під фармацевтично прийнятними солями розуміють солі, утворені додаванням неорганічних кислот, таких як хлористоводнева, сірчана, фосфорна, дифосфорна, бромистоводнева та азотна, або органічних кислот, таких як оцтова, малеїнова, фумарова, тартратна, сукцинатна, лимонна, молочна, метансульфонова, р-тол уол сул ьфо нова, pamoate, щавлева та стеаринова Солі, утворені основами, такими як гідроксид натрію або калію, якщо вони можуть бути використані, також знаходяться в межах даного винаходу Для ознайомлення з іншими прикладами фармацевтично прийнятних солей слід звертатися до "Pharmaceutical salts", J Pharm Sci 66 1 (1977) Фармацевтична композиція може бути створена у твердому вигляді, наприклад, у вигляді порошку, гранул, таблеток, капсул, ліпосом або супозиторіїв Придатним твердим носієм може бути, наприклад, фосфат кальцію, стеарат магнію, тальк, цукри, лактоза, декстрин, крохмаль, желатин, целюлоза, метилцелюлоза, натрійкарбоксиметил целюлоза, полівшілпіролідин та віск Фармацевтична композиція, що містить сполуку даного винаходу, може також бути представлена у рідкому вигляді, наприклад, розчинами, емульсіями, суспензіями або сиропами Придатними рідкими носіями можуть бути, наприклад, вода, органічні розчинники, такі, як гліцерин або ГЛІКОЛІ, а також їх суміші в різних пропорціях у воді Введення ЛІКІВ згідно даного винаходу можна виконувати місцево, орально, парентерально, внутрішньом'язовими ІН'ЄКЦІЯМИ І так далі Доза введення ЛІКІВ ЗГІДНО даного винаходу передбачається від 0,1мг до Юг в залежності від типу активної композиції, що застосовується Стосовно нових промислових продуктів винахід також пропонує проміжні сполуки синтезу продуктів загальної формули (І), а саме, продукти загальної формули (ІІ)А A-X a w Де W - це аміно або нітро радикал, А - або радикал дикал алкілу, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або радикал СН, Н,С в якому R3 має значення, вказані вище, або радикал в якому Rs являє собою атом водню, групу ОН або ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений алкіл- чи алкоксирадикал, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, X являє собою -Zi-, -Z1-CO-, -СН^СН-СО-, - Z r NR3-CO-, -Z1-NR3-CS-, -Z1-NR3-SO2-, або простий зв'язок, Y представляє собою радикал, вибраний серед радикалів -Z2-Q, піперазину, гомопіперазину, 2-метил піперазину, 2,5-диметил піперазину, 4амінопіперидину, -NR3-Z2-Q-, -NR3-CO-Z2-Q-, -NR3NH-CO-Z2, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2, -NR3-SO2-NR3Z2, O-Z2 Q-, O-CO-Z2 Q або -S-Z2-Q-, в яких Q - це простий зв'язок, O-Z3, R3-N-Z3або S-Z3, Z-i, Z2 та Z3 представляють собою незалежно один від одного простий зв'язок або ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений радикал алкілену, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, перевага віддається Z-i, Z2 та Z3, представленим формулою -(СН2)т-, де т дорівнює від 0 до 6, R6 являє собою атом водню або групу ОН, за виключенням все ж 3,5-біс-(1,1диметилетил)-4-гідрокси-^(4-нггрофеніл)бензамида або його солей З іншого боку, стосовно нових промислових продуктів, винахід особливо пропонує такі сполуки, які є проміжними при синтезі продуктів загальної формули (І) -3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-^(4амшофеніл)-бензамід, -3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдрокси-^[(4нітрофеніл)метил]-бензамід, -3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдрокси-^[(4амшофеніл)метил]-бензамід, -4-ацетокси-3,5-диметокси-^[(4нітрофеніл)метил]-бензамід, -4-ацетокси-3,5-диметокси-^[(4 20 19 56219 амшофеніл)метил]-бензамід, бензен-1,2,3-трюл, -3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдрокси-М-[2-(4-І\І-[3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдроксифеніл]нітрофеніл)етил]-бензамід, М'-[(4-нггрофеніл)-карбоніламіно]-сечовина, -3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдрокси-М-[2-(4-г\І-[(4-амінофеніл)карбоніламіно]-г\Г-[3,5-бісамшофеніл)етил]-бензамід, (1,1-диметилетил)-4-пдроксифеніл]-сечовина, -4-ацетокси-3,5-диметокси-І\І-[2-(4-І\І-[3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдроксифеніл]нітрофеніл)метил]-бензамід, М'-[(4-нітрофеніл)-метил]-тюсечовина, -4-ацетокси-3,5-диметокси-І\І-[2-(4-М-[(4-амінофеніл)метил]-г\Г-[3,5-біс-(1,1амшофеніл)метил]-бензамід, диметилетил)-4-пдроксифеніл]-тюсечовина, -3,4,5-трипдрокси-М-[2-(4-нггрофеніл)етил]-г\І-[3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдроксифеніл]бензамід, г\Г-[2-(4-нгфофеніл)етил]-сечовина, -3,4,5-трипдрокси-г\І-[2-(4-амінофеніл)етил]-М-[2-(4-амінофеніл)етил]-г\Г-[3,5-біс-(1,1бензамід, диметилетил)-4-пдроксифеніл]-сечовина, -2,6-біс-(1,1-диметилетил)-4-{[4-(4-нггрофеніл)-1-{[3,4-дипдро-6-метокси-2,5,7,8-тетраметил1 -піперазиніл]-каброніл}-фенол, 2Н-1-бензопіран-2-іл]карбоніл}-4-(4нітрофеніл)піперазин, --2,6-біс-(1,1-диметилетил)-4-{[4-(4амшофеніл)-1-піперазиніл]-каброніл}-фенол, -1-{[3,4-дипдро-6-метокси-2,5,7,8-тетраметил2Н-1-бензопіран-2-іл]карбоніл}-4-(4--2,6-біс-(1,1-диметилетил)-4-{[4-(4амшофеніл)піперазин, нітрофеніл)-1-піперазиніл]-метил}-фенол, -2,6-біс-(1,1-диметилетил)-4-{[4-(4-гексапдро-4-(4-нітрофеніл)-1 Н-1,4-діазепш, амшофеніл)-1-піперазиніл]-метил}-фенол, -1-[3,4-дипдро-6-пдрокси-2,5,7,8-тетраметил2Н-1-бензопіран-2-іл)карбоніл]-гексапдро-4-(4-2,6-диметокси-4-{[4-(4-нітрофеніл)-1нітрофеніл)-1 Н-1,4-діазепін, піперазиніл]-карбоніл}-фенол, -2,6-диметокси-4-{[4-(4-амшофеніл)-1-1-(4-амшофеніл)-4-[(3,4-дипдро-6-пдроксипіперазиніл]-карбоніл}-фенол, 2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопіран-2іл)карбоніл]гексапдро-1 Н-1,4-діазепш, -3,4-дипдро-6-пдрокси-2,5,7,8-тетраметил-М(4-нітрофеніл)-2Н-1-бензопіран-2-карбоксамід, -пдрохлорид г\І-[4-{4-[(3,4-дипдро-6-пдрокси-3,4-дипдро-6-пдрокси-2,5,7,8-тетраметил-І\І2,5,7,8-тетрраметил-2Н-1-бензопіран-2(4-амшофеніл)-2Н-1-бензопіран-2-карбоксамід, іл)карбоніл]-1 Н-1,4-діазепш-1 -іл}феніл]-2тюфенкарбоксімідаміду, -3,4-дипдро-2,5,7,8-тетраметил-2-{4-[(4нітрофеніл)-1 -піперазшіл]-карбоніл}-2Н-1 -(Р)-3,4-дипдро-2,5,7,8-тетраметил-2-{4-[(4бензопіран-6-ол, нітрофеніл)-1 -піперазиніл]карбоніл}-2Н-1 бензопіран-6-ол, -3,4-дипдро-2,5,7,8-тетраметил-2-{[4-(4амшофеніл)-1 -піперазиніл]-каброніл}-2Н-1 -(Р)-3,4-дипдро-2,5,7,8-тетраметил-2-{4-[(4бензопіран-6-ол, амшофеніл)-1 -піперазиніл]карбоніл}-2Н-1 бензопіран-6-ол, -1-[(5 метокси-1Н-шдол-3-іл)метилкарбоніл]-4(4-нітрофеніл)-піперазін, -(3)-3,4-дипдро-2,5,7,8-тетраметил-2-{4-[(4нітрофеніл)-1 -піперазиніл]карбоніл}-2Н-1 -1-[(5 метокси-1 Н-шдол-3-іл)метилкарбоніл]-4бензопіран-6-ол, (4-амінофеніл)-піперазш, -2,6-біс-(1,1-диметилетил)-4-{3-[4-(4-(3)-3,4-дипдро-2,5,7,8-тетраметил-2-{4-[(4нітрофеніл)-1-піперазиніл]-3-оксо-2-пропеніл}амшофеніл)-1 -піперазиніл]карбоніл}-2Н-1 фенол, бензопіран-6-ол, -2,6-біс-(1,1-диметилетил)-4-{3-[4-(4-3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдрокси-М-[2-(3амшофеніл)-1-піперазиніл]-3-оксо-2-пропеніл}нітрофеніл)етил]-бензамід, фенол, -3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдрокси-М-[2-(3амшофеніл)етил]-бензамід, -3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдрокси-М-[(3нітрофеніл)метил]-бензамід, -2-(4-нітрофеніл)етил-3,5-біс-(1,1-3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдрокси-М-[(3диметилетил)-4-пдроксибензоат, амшофеніл)метил]-бензамід, -2-(4-амшофеніл)етил-3,5-біс-(1,1диметилетил)-4-пдроксибензоат, -І\І-[3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдроксифеніл]М'-[(4-нгфофеніл)метил]-сечовина, або їх солі -М-[(4амінофеніл)метил]-г\Г-[3,5-біс-(1,1Нарешті, винахід пропонує способи виготовдиметилетил)-4-пдроксифеніл]-сечовина, лення композицій, ВІДПОВІДНИХ до загальної формули (І), що вказані вище, і які складаються, на-3-[(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдроксифеніл]приклад, з реакції в нижчих спиртах, таких як М-(4-пдрокси-3-нітрофеніл)-2-пропенамід, метанол, етанол, ізопропіловий спирт або т-3-[(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4-пдроксифеніл]бутанол, краще, в ізопропіловому спирті, при темМ-(4-пдрокси-3-амшофеніл)-2-пропенамід, пературі від 20 до 90°С, наприклад, при 50°С, про-3-[(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4тягом від 1 до 48 годин, краще, протягом 1 5 - 2 4 пдроксифеніл]-М-(2-пдрокси-5-нітрофеніл)-2годин, необов'язково в присутності ДМФ, сполуки пропенамід, загальної формули (III), що описана вище, зі спо-3-[(3,5-біс-(1,1-диметилетил)-4лукою загальної формули (IV), пдроксифеніл]-М-(2-пдрокси-5-амшофеніл)-2пропенамід, В -5-{[4-(4-нітрофеніл)-1-піперазиніл]карбоніл}бензен-1,2,3-трюл, -5-{[4-(4-амшофеніл)-1-піперазиніл]карбоніл}Згадана сполука формули (IV) може, необов'я 21 Можуть бути використані ІНШІ способи, з їх описанням можна ознайомитися в літературі (наприклад The Chemistry of amidmes and imidates, vol 2, Saul PATAI and RAPPOPORT, John Wiley&Sons, 1991) ВІДПОВІДНО ДО винаходу, сполуки загальної формули (І) можна отримати способами, описаними далі Отримання сполук загальної Формули (І) Сполуки загальної формули (І) можна отримати з проміжних сполук загальної формули (II) ВІДПОВІДНО до схеми І Відновлення нітрофункцм проміжних сполук загальної формули (II) звичайно виконують каталітичною гідрогенізацією в етанолі у присутності Pd/C, окрім випадку, коли Х= -СН^СН-СО-, або Y= -О-СН2-, нітрогрупа селективно відновлюється за допомогою, наприклад, SnCb (J Heterocychc Chem (1987), 24, 927-930, Tetrahedron Letters (1984), 25, (8), 839-842) Реакція протікає при нагріванні суміші до 70°С протягом щонайменше трьох годин, в етилацетаті, ІНОДІ З додаванням етанолу ПОХІДНІ аніліну загальної формули (II), що отримують у такий спосіб, можуть бути сконденсовані на ПОХІДНІ загальної формули (IV), наприклад, ПОХІДНІ типу О-алкіл тюімідат або S-алкіл тюімідат, для отримання кінцевої сполуки загальної формули (І) (схема І) Наприклад, якщо В - це тюфен, то ПОХІДНІ загальної формули (III) можуть бути сконденсовані на йодпдрат S-метилтюфен тюкарбоксаміду, який отриманий за методом, описаним у літературі (Ann Chim (1962), 7, 303-337) Конденсація може виконуватись нагріванням у спирті (наприклад, в метанолі або в ізопропанолі), необов'язково в присутності ДМФ при температурі переважно від 50 до 100°С звичайно протягом часу від кількох годин до ночі Схеш 1 Ш) 22 56219 зково бути сіллю з мінеральною кислотою G, В має значення, описані вище, L являє собою групу, що відщеплюється, зокрема, радикали алкоксилу, тюралкілу, сульфонової кислоти, галогеніду, арилового спирту або тозилу (ІНШІ групи, що відщеплюються, добре ВІДОМІ спеціалістам у цій галузі і можуть бути використані в винаході, описані в роrd боті Advanced Organic Chemistry, J March, 3 Edition (1985), Me Graw-Hill, p 315)) Краще, якщо G являтиме собою НСІ, НВг або НІ A __v__v Л ї (Ш) (IV) (і) Отримання проміжних сполук загальної формули (II) Проміжні сполуки загальної формули (II) можуть бути одержані різними способами в залежності від того, які ХІМІЧНІ дії мають місце аміни, карбоксаміди, сечовини, тюсечовини, сульфонаміди, аміносульфонілсечовини, сульфаміди, карбамати, ефіри, складні ефіри, тюефіри, ацилсечовини і т і Де X = ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіленовий радикал, що має від 1 до 6 атомів вуглецю та Y = піперазин, гомопіперазин, 2метил піперазин, 2,5-диметилпіперазин, 4амінопіперідин, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NHNH Z2-, -NR3-O-Z2Аміни загальної формули (II), схема 2, де А, X, Y та R6 є такими, як описано вище, можуть бути одержані нуклеофільним заміщенням галогенованих похідних загальної формули (VI) аміном загальної формули (VII) Реакція виконується, наприклад, у ДМФ в присутності КаСОз при 20°С Галогеновані ПОХІДНІ загальної формули (VI) можуть бути отримані, наприклад, бромуванням первинних спиртів загальної формули (V) за допомогою РВгз, при 0°С в безводному ТГФ Спирти загальної формули (V), яких немає у продажу, можуть бути отримані згідно зі способами, описаними в літературі (Tetrahedron Lett (1983), 24, (24), 2495-2496) Схема 2 (VII) N0, (II) (V!) Аміни загальної формули (VII), в яких Y представляє собою гомопіперазин, 2,5диметилпіперазин, 4-амшопіперидин, або у загальному вигляді -NR3-Z2--NR3-, синтезуються з ВІДПОВІДНИХ діамінів, наявних у продажу, в три етапи Перед тим, як діаміни вступають в реакцію нуклеофільного заміщення з фторнітробензолом, зокрема, 4-фторнітробензолом, вони є селективно монопротектованими у формі карбамату (Synthesis (1984), (12), 1032-1033, Synth Commun (1990), 20, (16), 2559-2564) Аміни, попередньо захищені, на останній стадії вивільнюють з використанням методів, що описані в літературі ( T W Greene et P G M Wuts, Protective groups in organic synthesis, Second edition (Wiley-lnterscience, 1991)), щоб отримати проміжні сполуки загальної формули (VII) Де Х = -Zi-CO-, - 0 4 = 0 4 - 0 0 - , та Y = піперазин, гомопіперазин, 2метил піперазин, 2,5-диметилпіперазин, 4амінопіперідин, -NR3-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NHNH Z2-, -NR3-O-Z2Карбоксаміди загальної формули (II), схема З, де А, X, Y та R6 є такими, як описано вище, одержують конденсацією карбонових кислот, які є у продажу, загальної формули (VIII) для X = -Z-i-COта загальної формули (IX) для X = - 0 4 = 0 4 - 0 0 - , з амінами загальної формули (VII) Кислоти, яких немає у продажу, можуть бути синтезовані згідно з методами, описаними в літературі (J Org 56219 23 Chem (1974), 39 (2), 219-222, J Amer Chem Soc у (1957), 79, 5019-5023 та СНІМІА (1991), 4 5 ( 4 ) , 121123, де А являє собою радикал 6-алкокси-2,5,7,8,тетра метил хромат) Аміни загальної формули (VII), в яких Y - це гомопіперазин, 2,5диметилпіперазин, 4-амшопіперидин, або більш загально, -NR3-Z2-NR3, отримують методами, аналогічними до описаних в попередньому абзаці Карбоксамідні зв'язки формуються за класичних умов пептидного синтезу (М Bodanszky and A Bodanszky, The Practice of peptide synthesis, 145 (Sprmger-Verlag, 1984) в ТГФ, дихлорметані або ДМФ в присутності з'єднуючого реагента, такого як дициклогексилкарбодммід (ДЦК), 1,1' 24 розчиннику, такому як хлороформ, при 20°С Синтез ізоціанатів, яких немає у продажу, загальної формули (XII) описаний у літературі (J Med Chem (1992), 35 (21), 3745-3754) Проміжні галогеновані сечовини (XV) та (XVII) потім заміщують похідними загальної формули (XVI), де Q представляє собою O-Z3 , R3-N-Z3 або S-Z3, в присутності основи, такої, як наприклад, К2СО3 або NaOH, в апротонному розчиннику, як ТГФ або ДМФ, для отримання наприкінці сечовин загальної формули (II) Схема 5 A - Z , -N-CO-N-CO-Z,—Hal карбонілдммідазол (КДІ) (J Med Chem (1992), 35 (23), 4464-4472) або 1-(3-диметиламшопропіл)-3етилкарбодммід хлоргідрата (EDC або WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991) (XVI) A-Z,—!> А OCN-Zj-Hal (10 СХШ) (X) (її) (ЇХ) ,R 3 A - Z , ~ N - C O - N — Ъ , - Ha (VII) -CQ-M fleX=-Zi-NR3-COта Y = -Z2-QКарбоксаміди загальної формули (II), де А, X, Y та R6 є такими, як описано вище, можуть також бути одержані, як показано на схемі 4, пептидною конденсацією аміну загальної формули (X) з кислотою, наявною у продажу, загальної формули (XI) Якщо X = -NR3-CO- та R3=H, сполуки загальної формули (X) є анілінами, які отримують гідрогенізацією в присутності каталітичної КІЛЬКОСТІ Pd/C, а самі ВІДПОВІДНІ нітробензолові ПОХІДНІ син тезують за способом, описаним у літературі (J Org Chem (1968), 33 (1), 223-226) Якщо X являє собою -NR3CO-, і R3 - ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіловий радикал, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, моноалкіламіни можуть бути отримані за способом, описаним у літературі (патента США 3208859 та 2962531) Карбонові кислоти загальної формули (XI), яких немає у продажу, отримують за допомогою способів, описаних в літературі (Acta Chem Scand (1983), 37, 911-916, Synth Commun (1986), 16 (4), 479-483, Phophorus, Sulphur Silicon Relat Elem (1991), 62 269-273) R i (XV) OCN—Z; HQ