2-(6-оксо-3-арил-3,4,6,7-тетрагідро-2н-[1,3]тіазоло[3,2-а][1,3,5]-триазин-7-іл)-n-арилацетаміди і спосіб їх одержання

1. 2-(6-Оксо-3-арил-3,4,6,7-тетрагідро-2Н[1,3]тіазоло[3,2-а][1,3,5]-триазин-7-іл)-Nарилацетаміди загальної формули І O Ar N N Ar1 S NH N 2 (11) 1 3 89151 4 До цього часу виявлено низку фармакологічних груп, введення яких у молекулу збільшує вірогідність проявлення цією сполукою тих чи інших корисних фармакологічних властивостей. Саме до таких фрагментів належить карбоксамідна група. Тіазольний фрагмент є складовою частиною вітаміну В1 (тіамін), який призначають при порушеннях функцій нервової системи. У вигляді тіамін піроі спосіб його одержання [С. Ю. Соловьевафосфату (кокарбаксилази) він бере участь у важЯвиц и др., Химия гетероцикл. соедин., 1981, №4, ливих процесах матаболізму, використовується с. 477-480]. при лікуванні цукрового діабету, склерозу і нормаНедоліком структури аналога є відсутність молізації серцевого ритму [А.Т. Солдатенков и др. жливості введення арильних залишків як у тріази"Основы органической химии лекарственных веновий фрагмент, так і у тіазолідиноновий цикл. ществ", Изд. "Мир", Москва, 2007]. Спосіб одержання відомого аналога формули Відомий структурний аналог сполук, що заявII складається із однієї стадії і здійснюється за ляються 3-феніл-6-оксо-2,3,4,5,6,7схемою гексагідротіазоло[3,2-а][1,3,5]-тріазин формули II До суспензії 0,04 Μ 2-імінотіазолідин-4-ону у 60 мл метанолу додають півторакратний надлишок формаліну і 0,04 Μ аніліну, витримують 20 годин. Осад відфільтровують і сушать. Вихід технічного продукту складає 89%. Автори стверджують, що при співвідношенні реагентів 1:1:1 виходи продуктів реакції здебільшого досягають 50%, тому формалін беруть у півторакратному надлишку при збільшенні часу реакції до 20-24 годин. Підвищення температури реакції до 80°С (реакція проходить в етанолі) хоча і приводить до незначного зменшення часу протікання процесу, але значно знижує (до 30-40%) виходи кінцевого продукту. Недоліком способу одержання відомого аналога формули II є тривалість технологічного процесу, використання в якості розчинника метилово го спирту - отрути, смертельно небезпечної для життя навіть у незначних кількостях. Авторами одержано лише один продукт, що одночасно вміщує арильні залишки в обох фрагментах молекули з незначним виходом, що також є недоліком способу одержання аналога формули II. Крім того, при одержанні тіазоло[3,2а][1,3,5]триазинів за відомим способом поруч з структурами, що очікуються, у деяких випадках утворюються "аномальні" продукти амінометилювання. Така нестабільність протікання реакції є дуже суттєвим недоліком відомого способу одержання аналогів формули II. Відомий структурний аналог сполук, що заявляються, - 3-феніл-6-оксо-7-ариліден-2,3,4,5,6,7гексагідротіазоло[3,2-а][1,3,5]тріазини формули III і спосіб його одержання [С. Ю. Соловьева и др., Химия гетероцикл. соедин., 1983, №9, с. 12041209]. Наявність ариліденового фрагменту у молекулах сполук формули III обумовлює їх потенційну здатність до взаємодії з електрофільними реагентами у реакціях електрофільного приєднання, що знижує стійкість даної структури до таких реагентів, наприклад, при галогенуванні, гідро галогенуванні і є недоліком відомої структури формули III. Спосіб одержання відомого аналога формули III складається із однієї стадії і реалізується за схемою: 5 89151 6 До суспензії 0,01 Μ 2-іміно-5-арилідентіазолідин-4-ону у 30 мл етанолу додають півторакратний надлишок формаліну і 0,01 Μ аніліну. Реакційну суміш кип'ятять 1 годину до повного розчинення вихідної сполуки і залишають на 20 годин. Осад відфільтровують і перекристалізовують із суміші розчинників бензол-гексан у співвідношенні 2:1. Вихід технічних продуктів складають 76-90%, чистих (після перекристалізації) не вказано. Автори вказують, що у деяких випадках при амінометилуванні утворюються сполуки, що не відповідають N-амінометилувальним структурам; при використанні 2-заміщених анілінів не відбувається утворення біциклічних заміщених структур (і у тріазиновому, і у тіазолідоновому фрагментах одночасно). У низці випадків поряд з реакцією амінометилування має місце реакція оксиметилування, внаслідок чого утворюються "змішані" аміноме тильні-гідроксиметильні похідні. У кожному випадку необхідна ретельна ідентифікація за допомогою всіх відомих методів дослідження структури, що є суттєвим недоліком відомого способу одержання аналога III. Цей спосіб не можна вважати як універсальний для одержання сполук з замісниками в обох фенільних радікалах. У зв'язку з викладеним технічне рішення має обмежене використання. Для проведення лабораторних синтезів з метою розширення асортименту, наприклад, біологічно активних речовин указаної структури, спосіб можна використовувати лише частково. Відомий структурний аналог сполук, що заявляються, 7-ариліден-3-арил-3,4-дігідро-2Н[1,3]тіазоло[3,2-а][1,3,5]триазини-6(7Н)-он загальної формули IV і спосіб його одержання [Рамш С. М. и др., Химия гетероцикл. соедин., 2006, №7, с. 1095-1104]. Для амінометилування даної структури необхідно підбирати індивідуальні умови реакції у кожному конкретному випадку. Так, одержати тіазолотриазінони, що вміщують електроноакцепторний замісник (R або R1=NO2), практично дуже важко, тому що ці сполуки утворюються дуже повільно, а тривале нагрівання з водним формаліном (37%) не сприяє підвищенню виходу через значний сольволіз. Це дуже суттєвий недолік відомої структури формули IV. Спосіб одержання відомого аналога формули IV складається із однієї стадії і здійснюється за схемою: Кип'ятять 50 ммоль 4метоксибензиліденпсевдотіогідантоїну (R=СН3О), 58 ммоль аніліну (R1=H) і 150 ммоль формаліну у 100 мл бензолу при перемішуванні протягом 10 хвилин до повного розчинення вихідної сполуки. Відділяють органічний шар, відганяють бензол при 25°С у вакуумі майже повністю, залишок обробляють бензолом. До бензольного екстракту додають гексан і адсорбент Аl2О3, кип'ятять і відфільтровують. Осад, що випав при охолодженні перекристалізовують із суміші бензол-гексан (2:1) з Аl2О3. Одержують 7-(4-метоксибензиліден)-3-феніл-3,4дігідро-2Н-[1,3]тіазоло[3,2-а][1,3,5]триазини-6(7Н)он з виходом 14%. Виходи сполук формули IV малі і складають від 6 до 54% в залежності від електронної природи замісників R і R1. Час реакції одержання сполук формули IV коливається від 10 хвилин до 5 годин. Всі сполуки формули IV потребують перекристалізації із відповідних розчинників - бензол-гексан, толуол, ацетонітрил. Наявність електронодонорних замісників як у ариламінному, так і у ариліденовому угрупуванні визначає легкість протікання реакції і досягає мий вихід за відомим способом одержання сполук формули IV. До недоліків способу одержання сполук формули IV слід віднести не універсальність способу, що супроводжується невеликими виходами реакції. Крім того, використання легкозаймистих і вогненебезпечних розчинників (бензол, толуол, гексан), токсичних речовин (ацетонітрил), обов'язкове очищення всіх сполук шляхом перекристалізацій також слід віднести до недоліків способу одержання сполук формули IV. 7 89151 8 Даний спосіб одержання сполук формули IV не гментах молекули, а також розробки універсальнодозволяє одержувати великий асортимент гетерого і доступного способу їх одержання, що дозволяє циклічних сполук з корисними фармацевтичними і підвищіти вихід і якість кінцевих продуктів. медичними властивостями. Рішення поставленої задачі забезпечується В основу винаходу поставлено задачу розроброзробкою заміщених 2-(6-оксо-3-арил-3,4,6,7ки нової структури у низці заміщених тріазинотіатетрагідро-2Н-[1,3]тіазоло[3,2-а][1,3,5]-тріазин-7золонів з широкою варіацією замісників у всіх фраіл)-N-арилацетамідів загальної формули І Рішення поставленої задачі забезпечується також тим, що у способі одержання сполук загальної формули І, згідно винаходу, конденсують рівно молярні кількості 2-(2-іміно-4-оксо-1,3-тіазолідин)5-іл-N-арилацетаміду і ароматичних амінів формули Ar-NH2 з 37%-ним формаліном у середовищі ізопропілового спирту в присутності каталізатора НСl при кімнатній температурі протягом 2-3 годин. Можливість модифікації хімічної структури сполук формули І шляхом варіювання замісників Аr у тріазиновому циклі і Аr1, зв'язаного безпосередньо з карбоксамідним угрупуванням у тіазолідиноновому фрагменті, дозволяє одержувати широкий набір нових перспективних речовин з біологічною активністю. Введення фармакофорного пептидного фрагменту Ar1NHCO- у тіазолідиноновий цикл придає сполукам формули І подібність до білкових структур, що може відбитися на появі нових фізіологічних властивостей. Це угрупування інертно до дії агресивних і водовід'ємних реагентів, що забезпечує їх стійкість при використанні у таких середовищах. Експерементальним шляхом було підібрано співвідношення реагентів, при цьому головним критерієм було "прийнятне сполучення" час реакції - вихід кінцевого продукту. Так, було помічено, що використання ароматичного аміну у кількості значно більшій, ніж рівномолярна, хоча і сприяє підвищенню швидкості реакції і утворенню тіазолотриазинів, тим не менше цей надлишок аміну заважає виділенню кінцевого продукту, забруднюючи його. У цьому випадку необхідна очистка речовин шляхом додаткових перекристалізацій. Оптимальним виявилось використання ароматичного аміну у кількості 1,1 ммоль на 1,0 ммоль 2імінотіазолідинону, а кількість формаліну збільшено у півтора рази порівняно з стехіометричною кількістю. Легкість протікання реакції і ступінь перетворення вихідних сполук у кінцеві визначається часом здійснення процесу. При одержанні сполук формули І, що заявляються, для повного розчинення вихідних сполук було потрібне не тривале кип'ятіння реакційної маси - 10 хвилин, потім реакція проходить швидко протягом 2-3 годин при кімнатній температурі в залежності від замісників в арильних радікалах. Видержка менше 2 годин не приводить до високих виходів реакції, оскільки цього часу не достатньо для повного протікання процесу. Збільшення часу (більше 3 годин) недоцільно, тому що реакція за цей період часу вже проходить повністю. Вибір в якості середовища для реакції ізопропілового спирту обумовлений прискоренням реакції амінометилування у гідроксилвмісних середовищах, а також більш високою температурою кипіння ізопропілового спирту (82°С) у порівнянні з метанолом і етанолом. Вибір компонентів реагуючої суміш, їх мольні співвідношення, середовище для проведення реакції амінометилування, час проходження процесу утворення цільових продуктів - все це відбивається і на чистоті кінцевих продуктів - після виділення із реакційної маси і промивки ізопропанолом сполуки формули І, що заявляються, достатньо чисті, що підтверджено даними спектроскопії 1Н ЯМР. Реакція проходить в умовах кислотного каталізу. Вже 1 -2 крапель НСl достатньо для підвищення швидкості реакції у гідроксилвмістному середовищі і виділенню чистих продуктів без домішок вихідних і смолистих речовин. У таблиці 1 дано порівняльні дані способу, що заявляється, і способів одержання відомих аналогів. У таблиці 2 наведено характеристики сполук формули І, що заявляються. Спосіб, що заявляється, здійснюється за схемою: 9 Суміш, що складається із 1 ммоль 2-(2-іміно-4оксо-1,3-тіазолідин)-5-іл-N-арилацетаміду, 1,1 ммоль ароматичного аміну, 0,25 мл 37%-ного формаліну у 10 мл ізопропілового спирту і 1-2 краплі концентрованої НСl, нагрівають до кипіння і залишають на 2-3 години при кімнатній температурі до повного проходження реакції. Осад, що випав, відфільтровують, гідрохлорид суспендують в 10 мл 70%-ного етанолу, додають 0,2 мл тріетиламіну. Осад розчиняється і випадає кінцевий продукт. Нижче наведено приклади конкретного виконання. Приклад 1. Одержання 2-(6-оксо-3-феніл3,4,6,7-тетрагідро-2Н-[1,3]тіазоло[3,2-а][1,3,5]тріазин-7-іл)-N-(3-бромфеніл)-ацетаміду. Суміш, що складається із 0,25 г (1 ммоль) 2-(2іміно-4-оксо-1,3-тіазолідин)-5-іл-N-фенілацетаміду, 0,2 г (1,1 ммоль) аніліну, 0,25 мл 37%-ного формаліну у 10 мл ізопропілового спирту і 1-2 краплі концентрованої НСl, нагрівають до кипіння і залишають на 2 години при кімнатній температурі. Осад гідрохлориду, що випадає, відфільтровують, суспендують в 10 мл 70%-ного етанолу, додають 0,2 мл тріетиламіну. Сіль розчиняється, і випадає осад цільового продукту. Вихідні дані: вихід 0,4 г (90 %); температура плавління 187-188°С. Структуру 2-(6-оксо-3-феніл-3,4,6,7-тетрагідро2Н-[1,3]тіазоло[3,2-а][1,3,5]-тріазин-7-іл)-N-(3бромфеніл)-ацетаміду підтверджено спектром 1Н ЯМР. Спектри ядерного магнітного резонансу виміряно на спектрометрі VARIAN Mercuri VX-200 (200 МГц) у розчинах дейтеродиметилсульфоксиду (DMSO-d6), внутрішній стандарт - тетраметилсилан. 89151 10 1 Спектр H ЯМР, δ (м.ч.), КССВ J (Гц): 2.87 (дд, 1Н, 9.8, 16.9), 3.20 (дд, 1H, 3.6, 16.9), 4.42 (дд, 1H, 3.6, 9.8), 4.91(с, 2Н, СН2), 5.23 (д, 2Н, СН2, 13.2), 7.0-7.53 (9Н, м, АrН), 10.09 (1H, с, ΝΗ). Решта прикладів зведена у таблиці 2. Сполуки формули І, що заявляються, було досліджено на біологічну активність у США. Первинний скрінінг (Primary screening) сполук формули І за програмою TAACF (Tuberculosis Antimacrobal Acquisition and Coordinating Faculity) з відкриття нових лікарських препаратів для лікування мікобактеріальних інфекцій (за контрактом з Національним Інститутом алергії і інфекційних захворювань, США) виявив їх антимікобактеріальну активність. Подальші дослідження за цією програмою (Secondary screening) дадуть можливість сфокусуватись вже на медичній хімії для розробки лікарських препаратів на основі цих сполук. Як видно із тексту матеріалів, що заявляються, технічне рішення, що пропонується, має наступні переваги у порівнянні з аналогами: - структура, що заявляється, більш рухома і забезпечує одержання широкого набору заміщених тріазинотіазолінонів; - структура, що заявляється, дозволяє широко варіювати арильні радікали як у тіазольному, так і тріазиновому фрагментах; - спосіб одержання сполук формули І дозволяє підвищіти вихід і якість кінцевих продуктів. Спосіб внаслідок простоти і доступності реагентів може відтворюватися в умовах лабораторії і виробництва і може бути використаний для синтезу великої кількості потенційних фізіологічно активних речовин. 11 89151 12 13 89151 14 15 89151 16 17 89151 18 19 89151 20 21 Комп’ютерна верстка І. Скворцова 89151 Підписне 22 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601