Спосіб одержання алкілових естерів 3-арил-1,5-діоксо-2,3,5,6-тетрагідро-1н-піримідо[1,6-а]хіноксалін-4-карбонової кислоти

Спосіб одержання алкілових естерів 3-арил1,5-діоксо-2,3,5,6-тетрагідро-1Н-піримідо[1,6а]хіноксалін-4-карбонової кислоти загальної формули: 3 45349 використанням 5-ти кратного надлишку одного з реагентів та невисоким виходом цільового продукту (метод 1), високотемпературним (250 °С) режимом перебігу процесу (метод 2), хроматографічним очищенням продуктів реакції (метод 3). Окрім цього їх використання не дає можливості одержувати конденсовані системи, в яких піримідиновий цикл анельований з хіноксаліновим. Задачею винаходу є спосіб отримання нових поліфункціональних похідних 1Н-піримідо[1,6а]хіноксаліну загальної формули: H O N O N O Alk O N Ar H де Alk=Me, Et; Аr=Ph, 2-FC6H4, 3-BrC6H4, 4-NO2C6H4, 3,4Cl2C6H3 Спосіб одержання сполук, які заявляються полягає в тому, що препаративно доступні [7] алкіл (3-оксо-3,4-дигідрохіноксаніліден)ацетати піддають взаємодії з 1-хлоробензилізоціанатами в киплячому хлористому метилені. Цільові продукти виділяють з реакційної суміші стандартними методами. Виходи становлять 51-73 %. H N N H O + O O Alk H N Ar N Cl C O -HCl O O N O O N H Alk Ar де Alk=Me, Et; Аr=Ph, 2-FC6H4, 3-BrC6H4, 4-NO2C6H4, 3,4Cl2C6H3 Знайдений підхід відкриває шлях до поліядерних функціональних сполук, які мають перспективу використання в ролі молекулярних скафолдів для ефективного пошуку препаратів медичного призначення. Наявність в структурі схильних до спрямованої модифікації екзоциклічної алкоксикарбонільної групи та ендоциклічних карбамоїльного і уреїдного фрагментів, робить їх практично важливими «будівельними блоками» для створення комбінаторних бібліотек потенційних фармакологічних сполук. Оскільки алкіл (3-оксо-3,4дигідрохіноксаніліден)ацетати є поліцентровими системами з декількома нуклеофільними центрами (атоми азоту та кисню дигідрохінаксолінонового циклу та атоми вуглецю іліденацетатного фрагменту), важко було передбачити регіоселективний перебіг їх циклоконденсації з такими біелектрофільними реагентами як 1-хлоробензилізоціанати [8,9]. Насправді ж, очевидно, має місце первинне селективне алкілування іліденацетатного атома вуглецю α-вуглецевим атомом хлоробензилізоціанату з подальшим формуванням піримідонового циклу за рахунок взаємодії ізоціанатної групи з атомом азоту в положенні 1 хіноксалінового ядра. Індивідуальність та склад всіх отриманих естерів 3-арил-1,5-діоксо-2,3,5,6-тетрагідро-1Нпіримідо[1,6-а]хіноксалін-4-карбонової кислоти 4 доведені результатами хроматомас-спектрометрії, а структура -ІЧ, ЯМР 1Н та 13С спектрами. Винахід ілюструється загальним методом отримання естерів 3-арил-1,5-діоксо-2,3,5,6тетрагідро-1Н-піримідо[1,6-а]хіноксалін-4карбонової кислоти і фізико-хімічними характеристиками всіх синтезованих сполук. Загальний спосіб одержання алкілових естерів 3-арил-1,5-діоксо-2,3,5,6-тетрагідро-1Hпіримідо[1,6-а]хіноксалін-4-карбонової кислоти До розчину 2.5 ммоль алкіл (3-оксо-3,4дигідрохіноксалін-2(1Н)іліден)-ацетату в 20 мл хлористого метилену додавали 2.5 ммоль 1хлоробензил-ізоціанату і нагрівали при кип'ятінні впродовж 3 год. Реакційну суміш охолоджували, твердий продукт відфільтровували, сушили і кристалізували із етанолу. Приклад 1. Метил 1,5-діоксо-3-феніл-2,3,5,6-тетрагідро1H-піримідо[1,6-а]хіноксалін-4-карбоксилат. Вихід 58 %, т.топл. 276-278 °С. ІЧ спектр, см-1: 1645, 1700, 1745 (С=О), 3220 (NH). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.ч.: 3.68 с (3Н, СН3), 5.14 д (1Н, Н3, J 2.0 Гц), 7.037.10 м (3НАr), 7.31-7.43 м (5НАr), 7.81 д (1НАr, J 6.5 Гц), 8.59 д (1Н, Н2, J 2.0 Гц), 11.22 с (1Н, H6). Спектр ЯМР 13С, δ, м.ч.: 52.29 (СН3), 54.29 (С3), 115.86 (С4), 116.91, 120.88, 122.56, 123.25, 124.08, 125.93, 126.77, 128.19, 128.31, 128.86 (САr), 139.86 (С4а), 151.24 (С1), 155.97 (С5), 168.98 [С(О)ОСН3]. Знайдено, %: С 65.81; Н 4.18; N 11.89. С19Н15N3O4. Вирахувано, %: С 65.32; Н 4.33; N 12.03. Приклад 2. Метил 3-(2-фторофеніл)-1,5-діоксо-2,3,5,6тетрагідро-1Н-піримідо-[1,6-а]хіноксалін-4карбоксилат. Вихід 51 %, т.топл. 268-270 °С. 14 спектр, см-1: 1640, 1705, 1745 (С=О), 3230 (NH). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.ч.: 3.63 с (3Н, СН3), 5.37 д (1Н, Н3, J 3.6 Гц), 7.02-7.36 м (7НАr), 7.86 д (1НАr, J 6.9 Гц), 8.51 д (1Н, Н2, J 3.6 Гц), 11.23 с (1Н, Н6). Спектр ЯМР 13С, δ, м.ч.: 49.82 (СН3), 52.28 (С3), 115.23 (С4), 115.88, 120.82, 122.64, 123.30, 124.08, 125.09, 126.69, 126. 84, 127.80, 128.54, 130.48, (САr), 130.54 (С4а), 151.17 (С1), 155.85 (С5), 159.35 д (CAr-F, J 246.5 Гц), 166.65 [С(О)ОСН3]. Знайдено, %: С 61.81; Н 3.68; N 11.57. C19H14FN3O4. Вирахувано, %: С 62.12; Н 3.84; N 11.44. Приклад 3. Метил 3-(3-бромофеніл)-1,5-діоксо-2,3,5,6тетрагідро-1Н-піримідо-[1,6-а]хіноксалін-4карбоксилат. Вихід 63 %, т.топл. 285-288 °С. ІЧ спектр, см-1: 1645, 1695, 1750 (С=О), 3230 (NH). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.ч.: 3.70 с (3Н, СН3), 5.19 д (1Н, Н3, J 2.0 Гц), 6.99-7.05 м (3НАr), 7.16-7.51 м (4НАr), 7.79 д (1НАr, J 6.6 Гц), 8.62 д (1Н, Н2, J 2.0 Гц), 11.21 с (1Н, Н6). Спектр ЯМР 13С, δ, м.ч.: 52.34 (СН3), 53.40 (С3), 115.92 (С4), 116.01, 120.92, 121.95, 122.55, 123.10, 124.18, 125.01, 126.84, 128.38, 128.71, 129.09, 131.06 (САr), 142.55 (С4а), 151.18 (С1), 155.91 (С5), 166.79 [С(О)ОСН3]. Знайдено, %: С 53.03; Н 3.38; N 9.89. C19H14BrN3O4. Вирахувано, %: С 53.29; Н 3.30; N 9.81 Приклад 4. Метил 3-(4-нітрофеніл)-1,5-діоксо-2,3,5,6тетрагідро-1Н-піримідо-[1,6-а]хіноксалін-4карбоксилат. Вихід 60 %, т.топл. 295-296 °С. ІЧ 5 спектр, см-1: 1650, 1705, 1750 (С=О), 3225 (NH). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.ч.: 3.70 с (3Н, СН3), 5.36 д (1Н, Н3, J 4.5 Гц), 6.97-7.02 м (3НАr), 7.63-7.81 м (3НАr), 8.16 д (1НАr, J 8.7 Гц), 8.30 с (1НАr), 8.81 д (1Н, Н2, J 4.5 Гц), 11.29 с (1Н, Н6). Спектр ЯМР 13С, δ, м.ч.: 52.10 (СН3), 52.51 (С3), 115.45 (С4), 115.87, 121.05, 123.04, 123.76, 124.08, 128.81, 130.16, 131.22, 135.18, 135.98 (САr), 140.33 (С4а), 149.87 (С1), 154.05 (С5), 165.62 [С(О)ОСН3]. Знайдено, %: С 58.08; Н 3.41; N 14.00. C19H14N4O4. Вирахувано, %: С 57.87; Н 3.58; N 14.21. Приклад 5. Метил 3-(3,4-дихлорофеніл)-1,5-діоксо-2,3,5,6тетрагідро-1Н-піримідо[1,6-а]хіноксалін-4карбоксилат. Вихід 73 %, т. топл. 287-288 °С. ІЧ спектр, см-1: 1640, 1700, 1735 (С=О), 3240 (NH). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.ч.: 3.68 с (3Н, СН3), 5.19 д (1Н, Н3, J 4.2 Гц), 6.97-7.03 м (ЗНАг), 7.32 д (1НАг, J 7.2 Гц), 7.55-7.61 м (2НАг), 7.76 д (1НАr, J 7.5 Гц), 8.68 д (1Н, Н2, J 4.2 Гц), 11.26 с (1Н, Н6). Знайдено, %: С 54.79; Н 3.18; N 9.91. С19Н13Сl2N3O4. Вирахувано, %: С 54.56; Н 3.13; N10.05. Приклад 6. Етил 1,5-діоксо-3-феніл-2,3,5,6-тетрагідро-1Нпіримідо[1,6-а]хіно-ксалін-4-карбоксилат. Вихід 55 %, т. топл. 298-300 °С. ІЧ спектр, см-1: 1645, 1700, 1750 (С=О), 3220 (NH). Спектр ЯМР 1Н, δ, м. ч.: 1.19 т (3Н, СН3, J 6.5 Гц), 4.14 д (1Н, СН2, J 6.5 Гц), 5.13 д (1Н, Н3, J 2.5 Гц), 6.99-7.03 м (3НАr), 7.317.39 м (5НАr), 7.80 д (1НАr, J 7.0 Гц), 8.57 д (1Н, Н2, J 2.5 Гц), 11.21 с (1Н, H6). Спектр ЯМР 13С, δ, м.ч.: 13.61 (СН3), 54.44 (СН3), 60.91 (С3), 115.82 (С4), 117.34, 120.86, 122.55, 123.29, 124.05, 125.93, 126.79, 127.97, 128.18, 128.82 (САr), 139.85 (С4а), 151.27 (С1), 155.98 (С5), 166.38 [С(О)ОСН3]. Знайдено, %: С 65.89; Н 4.58; N 11.69. C20H17N3O4. Вирахувано, %: С 66.11; Н 4.72; N 11.56. Приклад 7. Етил 3-(2-фторофеніл)-1,5-діоксо-2,3,5,6тетрагідро-1Н-піримідо-[1,6-а]хіноксалін-4карбоксилат. Вихід 58 %, т. топл. 280-282 °С. ІЧ спектр, см-1: 1645, 1705, 1745 (С=О), 3230 (NH). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.ч.: 1.16 т (3Н, СН3, J 6.5 Гц), 4.12 д (1Н, СН2, J 6.5 Гц), 5.37 д (1Н, Н3, J 3.5 Гц), 7.03-7.39 м (7НАr), 7.91 д (1НАr, J 7.2 Гц), 8.47 д (1Н, Н2, J 3.5 Гц), 11.21 с (1Н, Н6). Спектр ЯМР 13С, δ, м.ч.: 13.54 (СН3), 49.91 (СН3), 60.87 (С3), 115.38 (С4), 115.84, 120.79, 123.34, 124.04, 125.04, 126.71, 126. 89, 127.81, 128.15, 130.45, (САr), 130.584 (С4а), 151.19 (С1), 155.88 (С5), 159.32 д (САr-F, J 244.8 Гц), 166.98 [С(О)ОСН3]. Знайдено, %: С 63.21; Н 4.28; N 10.87. С20Н16 FN3O4. Вирахувано, %: С 62.99; Н 4.23; N 11.02 Приклад 8. Етил 3-(3-бромофеніл)-1,5-діоксо-2,3,5,6тетрагідро-1Н-піримідо-[1,6-а]хіноксалін-4карбоксилат. Вихід 65 %, т. топл. 294-296 °С. ІЧ спектр, см-1: 1645, 1700, 1750 (С=О), 3240 (NH). Спектр ЯМР 1Н, δ, м. ч.: 1.22 т (3Н, СН3, J 6.5 Гц), 4.17 д (1Н, СН2, J 6.5 Гц), 5.21 д (1Н, Н3, J 3.0 Гц), 45349 6 7.00-7.06 м (3НАr), 7.34 м (1НАr), 7.55-7.60 м (2НАr), 7.80 д (1НАr, J 7.6 Гц), 8.66 д (1Н, Н2, J 3.0 Гц), 11.25 с (1Н, H6). Спектр ЯМР 13С, 5, м. ч.: 51.74 (СН3), 53.55 (С3), 115.73 (С4), 115.77, 120.90, 121.84, 122.65, 123.18, 124.03, 125.12, 126.69, 128.48, 128.72, 129.03, 131.15 (CAr), 142.54 (С4а), 151.06 (С1), 155.94 (С5), 166.63 [С(О)ОСН3]. Знайдено, %: С 54.07; Н 3.58; N 9.39. C20H16Br N3O4. Вирахувано, %: С 54.32; Н 3.65; N 9.50 Приклад 9. Етил 3-(3,4-дихлорофеніл)-1,5-діоксо-2,3,5,6тетрагідро-1Н-піри-мідо[1,6-а]хіноксалін-4карбоксилат. Вихід 68 %, т. топл. 284-286 °С. ІЧ спектр, см-1 : 1635, 1700, 1740 (С=О), 3245 (NH). Спектр ЯМР 1Н, δ, м. ч.: 1.22 т (3Н, СН3, J 6.5 Гц), 4.17 д (1Н, СН2, J 6.5 Гц), 5.21 д (1Н, Н3, J 3.0 Гц), 7.00 -7.06 м (3НАr), 7.34 м (1НАr) 7.55-7.60 м (2НАr), 7.80 д (2HAr, J 7.6 Гц), 8.66 д (1Н, Н2, J 3.0 Гц), 11.25 с (1Н, H6). Знайдено, %: С 55.69; Н 3.63; N 9.51. С19Н13Сl2N3О4. Вирахувано, %: С 55.57; Н 3.50; N 9.72. ЛІТЕРАТУРА 1. Tropani G., Latrofa A., Franko M., Liso G. Synthesis and benzodiazepine receptor binding of 5Hpyrido[2,1-c][l,4]benzothiazines //Farmaco. - 1990. Vol.45, №6. - P.589-602. 2. Kurasava Y., Nemoto Y., Sakakura A., Ogura M., Takada A. Facile synthesis and ring transformation of a spiro[cyclobutene-l,2-(1H)-quinoxaline //Chem. Pharm. Bull - 1984. - Vol.32, №9. - P. 33663372. 3. Kappe Т., Linnau Y., Stadlbauer W. Synthesen kondensierter „ hydroxy-aza-und-oxa-chonolizinine" //Monatsh. Chem. - 1977. - Bd. 108. - S.101-103. 4. Kawahara N., Nagajama Т., Itoh Т., Ogura H. A synthesis of pyrido[l,2-a]quinoxalines and pirido[l,2a]pyrazines //Heterocycles.- 1983. - Vol. 20, №9. P.1721-1725. 5. Kawahara N., Shimamori Т., Itoh Т., Takayanagi H., Ogura H. Synthesis and thermal cyclization reactions of methyl isocrotonate derivatives //Chem. Pharm. Bull. - 1987. - Vol.35, №2. - P.457-467. 6. Kawahara N., Shimamori Т., Itoh Т., Takayanagi H., Ogura H. A simple synthesis of dimethyl 2pyridone-4,5-dicarboxylate derivatives //J. Het. Chem. - 1989. - Vol. 26, №3. - P.847-852. 7. Iwanami Y. The reaction of acetylencarboxylic acid with amines. Reaffirmation of the enamine structure facilitated by intramolecular hydrogen bobding common to the reaction products //Bull. Chem. Soc. Jpn. - 1971. - Vol.44, №5. - P.1311-1313. 8. Gorbatenko V.I., Samarai L.I. Synthesis and reactions of a-haloalkyl isocyanates //Synthesis 1980. - №1. - P.85-110. 9. Sukach V.A., Bol'but A.V., Sinitsa A.D., Vovk M.V. Convenient synthesis of N1-substituted 3,4dihydropyrimidin-2(lH)-ones by cyclocondensation of a-chlorobenzyl isocyanates with ethyl N-alkyl(aryl)-βaminocrotonates //Synlett - 2006. - №3. - P.375-378. 7 Комп’ютерна верстка Д. Шеверун 45349 8 Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601