Спосіб одержання фелодипіну та спосіб одержання фелодипіну у формі фармацевтичного препарату

1. Спосіб одержання фелодипіну реакцією метилового естеру 2,3дихлорбензиліденацетилоцтової кислоти з етил[3амінокротонатом] у киплячому під зворотним холодильником спирті у присутності піридину як каталізатора. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що спиртом є етанол. 3. Спосіб за будь-яким з пп. 1-2, який відрізняється тим, що одержаний фелодипін переносять у розчинник. 4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що одержаний фелодипін переносять у етилацетат. 5. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що одержаний фелодипін переносять у метиленхлорид. C2 2 44914 1 3 44914 4 лодженням, відокремлюють фільтруванням та під кінець промивають метанолом. Приклад 1 Дихлорбензиліден реагує з етил[3амінокротонатом] у присутності піридину з нагріванням зі зворотним холодильником у такому спирті, як метанол, етанол чи пропанол, краще етанол. Бажано далі випарювати спирт під зниженим тиском та додавати етилацетат чи метиленхлорид. Розчин можна очистити екстрагуванням підкисленою та нейтральною водою. Розчинник можна видалити випарюванням. Продукт можна розчинити у ацетоні чи діізопропіловому етері, кристалізувати охолодженям, відокремлювати фільтруванням та під кінець промивати ацетоном чи діізопропіловим етером. Дихлорбензиліден реагує з етил[3амінокротонатом] (0,5 - 0,9 г/г дихлорбензилідену, краще - 0,58 - 0,6 г/г дихлорбензилідену). Реагенти змішують разом з роз-чинником-спиртом (краще етанолом - 2,5-4,8 мл/г, - краще - 3,2 - 3,9мл/г дихлорбензилідену) та каталізатором-піридином (0,03 - 0,2мл/г дихлорбензилідену, краще - 0,035 0,045мл/г дихлорбензилідену). Одержання дихлорбензилідену як вихідного реагенту Дихлорбензиліден реагує з метил(ацетоацетатом) у придатному розчиннику у присутності каталітичної кількості оцтової кислоти та піперидину. Воду протягом реакції видаляють азеотропічно. Реакційну суміш екстрагують з метою видалити каталізатор. Випаровують розчинник та додають метанол. Продукт кристалізують охо 35,3г дихлорбензилідену прореагувало з 20,7г етил[3-амінокротонату] у присутності 1,3 г піридину у 91 мл киплячого під зворотним холодильником етанолу. Етанол випарили під зниженим тиском та додали 195мл етилацетату, щоб розчинити залишок. Розчин чистили екстракцією 7,3г водної НСІ у 30мл води. Розчинник випарили та додали 116мл ацетону. Продукт кристалізували при охолодженні розчину до - 10°С, відокремлювали фільтруванням та промивали ацетоном. Вихід приблизно 85%. Приклад 2 30,3 г дихлорбензилідену прореагувало з 17,8г етил[3-амінокротонату] у присутності 5,9 г піридину у 94 мл киплячого під зворотним холодильником етанолу. Етанол випарили під зниженим тиском та додали 118мл метиленхлориду. Розчин чистили екстракцією 6,3г водної НСІ у 24мл води. Ме тиленхлоридну фазу обробляли 3г безводного сульфату натрію з метою видалити залишки води. Розчинник випарили та додали 85мл діізопропілового етеру. Продукт кристалізували при охолодженні розчину до 0°С, відокремлювали фільтруванням та промивали діізопропіловим етером. Вихід приблизно 85%. ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул. Сім’ї Хо хлових, 15, м. Київ, 04119, Україна (044) 456 – 20 – 90