Похідні імідазо[1,2-a]піразину і їх застосування для профілактики або лікування неврологічних, психіатричних і метаболічних розладів і захворювань

Реферат: Даний винахід стосується нових похідних імідазо[1,2-а]піразину, які є інгібіторами ферменту фосфодіестераза 10 (PDE10) і які можна застосовувати для лікування або профілактики неврологічних, психіатричних і метаболічних розладів, в які залучений фермент PDЕ10. Крім того, винахід направлений на фармацевтичні композиції, що включають вказані сполуки, на способи отримання вказаних сполук і композицій, на застосування таких сполук або фармацевтичних композицій для профілактики або лікування неврологічних, психіатричних і метаболічних розладів і захворювань. UA 107952 C2 (12) UA 107952 C2 UA 107952 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ ВІДНОСИТЬСЯ ВИНАХІД Даний винахід відноситься до нових похідних імідазо[1,2-а]піразину, які є інгібіторами ферменту фосфодіестераза 10 (PDE10) і застосовуються для лікування або профілактики неврологічних, психіатричних і метаболічних розладів, в які залучений фермент PDE10. Крім того, даний винахід направлений на фармацевтичні композиції, що містять такі сполуки, на способи отримання цих сполук і композицій, на застосування цих сполук або фармацевтичних композицій для профілактики або лікування неврологічних, психіатричних і метаболічних розладів і захворювань. ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ Фосфодіестерази (PDE) є сімейством ферментів, що кодуються 21 геном, яке підрозділяється на 11 окремих сімейств відповідно до структурних і функціональних властивостей. Ці ферменти метаболічно інактивують широко поширені вторинні внутрішньоклітинні мессенджери, а саме 3’,5’-циклічний аденозинмонофосфат (cAMP) і 3’,5’циклічний гуанозинмонофосфат (cGMP). Два вказаних мессенджера регулюють широкий круг біологічних процесів, включаючи вироблення і дію прозапальних медіаторів, дію іонних каналів, скорочення м'язів, навчання, диференціювання, апоптоз, ліпогенез, глікогеноліз і глюконеогенез. Це досягається за рахунок активації протеїнкінази A (PKA) і протеїнкінази G (PKG), які у свою чергу фосфорилюють широкий круг субстратів, включаючи чинники транскрипції і іонні канали, які регулюють величезну кількість фізіологічних реакцій. У нейронах ці процеси включають активацію cAMP і cGMP-залежних кіназ і подальше фосфорилювання білків, залучених у короткочасне регулювання передачі сигналів по синапсам, а також у диференціювання і виживання нейронів. Внутрішньоклітинні концентрації cAMP і cGMP суворо регулюються швидкістю їх біосинтезу циклазами і швидкістю руйнування під дією PDE. PDE є гідролази, які інактивують cAMP і cGMP за рахунок каталітичного гідролізу 3’-складноефірного зв'язку з утворенням неактивного 5’-монофосфата (схема A). Виходячи із специфічності до субстратів, сімейство PDE можна розділити на три групи: i) cAMP-специфічні PDE, які включають PDE 4, 7 і 8; ii) cGMP-селективні ферменти PDE 5, 6 і 9; і iii) PDE, що взаємодіють з субстратами обох типів: PDE 1, 2 і 3, а також PDE 10 і 11. Крім того, по всьому організму, у т.ч. центральній нервовій системі, експресуються різні PDE. Тому різні ізоферменти PDE можуть виконувати різні фізіологічні функції. Сполуки, які селективно інгібують окремі сімейства або ізоферменти, можуть демонструвати певну терапевтичну активність, менші побічні ефекти або обидві вказані властивості. Інформація про виявлення фосфодіестерази 10A (PDE10A) була опублікована в 1999 році. З усіх 11 відомих сімейств PDE, PDE 10 відрізняється найбільш обмеженим поширенням, причому його висока експресія має місце лише в мозку і яєчках. У мозку спостерігається висока експресія мРНК PDE10A і високий вміст відповідного білка в більшості серединних шипікових нейронів (MSN) стріатума. Цей специфічний розподіл PDE10A в мозку, разом з підвищеною фармакологічною характеризацією, вказує на потенційну застосовність інгібіторів PDE10A для лікування неврологічних і психіатричних розладів типа шизофренії. У базальних ядрах MSN є основним місцем рецепції і інтеграції поступаючих глутаматергічних сигналів кори і дофамінергічних сигналів середнього мозку і формування ключових витікаючих сигнальних шляхів, які допомагають розрізняти і виконувати прийнятні і неприйнятні когнітивні і рухові моделі. MSN є GABAергічними проекційними нейронами, що рівномірно розподілені між двома різними шляхами передачі сигналу. Стріатонігральні MSN (у прямому шляху передачі) експресують дофамінові рецептори D1, а також нейропептиди динорфін і субстанцію P; стріатопаллідумальні MSN (у непрямому шляху передачі сигналу) експресують дофамінові рецептори D2 і нейропептид енкефалін. Дофамінові рецептори D1 позитивно впливають на 1 UA 107952 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 виробленняcAMP, тоді як дофамінові рецептори D2 негативно впливають на вироблення cAMP. Ці сигнальні шляхи впливають на концентрацію позаклітинного дофаміна і модулюють рухові і поведінкові реакції. Інгібітори PDE10 і шизофренія Унаслідок переважаючої локалізації PDE10 у MSN, більшість досліджень інгібіторів PDE були сконцентровані на доклінічних моделях психозів. Грунтуючись на дослідженнях, виконаних на нокаутованих мишах, порівнювали вплив інгібування PDE10 на експресію генів в стріатумі з ефектами, що індукуються агоністом D1 і антагоністом D2. Шизофренія є важким і хронічним психічним захворюванням, яке вражає приблизно 1 % населення. Клінічні симптоми виявляються у відносно ранньому віці, виникаючи, як правило, в юності або на початку дорослого періоду. Симптоми шизофренії зазвичай підрозділяють на симптоми, що іменуються позитивними, які включають галюцинації, маревні ідеї і сплутанність мислення, і симптоми, що іменуються негативними, які включають соціальну самоізоляцію, знижену емоційність, бідність мови і нездатність отримувати задоволення. Крім того, пацієнти з шизофренією страждають від когнітивних порушень, наприклад, від порушення уваги і пам'яті. Етіологія даного захворювання до цього часу залишається невідомою, проте було висловлено припущення, що в основі симптомів шизофренії лежить порушення акту передачі нервових імпульсів. Однією з таких, що найчастіше розглядаються, є дофамінергічна гіпотеза, яка передбачає, що за позитивні симптоми, що спостерігаються у пацієнтів з шизофренією, відповідає гіперактивність дофамінової трансмісії. Ефективність антипсихотичних засобів, що є на даний час на ринку, корелює з їх здатністю блокувати дофамінові рецептори D2. Однократне або регулярне введення антипсихотичних засобів, наприклад, галоперидолу, спричиняє характерний вплив на експресію генів у стріатумі. Окрім цього спостерігали, що інгібування PDE10A викликає зміни в експресії генів стріатума, подібне тому, яке викликає галоперидол. Атипові антипсихотики, наприклад, клозапін, оланзапін, рисперидон і паліперидон, демонструють сприятливіший профіль екстрапірамідальних побічних ефектів (EPS) і пізньої дискінезії, пов'язаної з короткочасною і довготривалою блокадою рецептора D 2. Проте як і раніше зберігається потреба в розробці нових антипсихотичних засобів з розширеним терапевтичним профілем і зменшеними побічними ефектами, наприклад, за рахунок підходів, відмінних від блокади дофамінового рецептора D2. Інгібітори PDE10 можуть мати фармакологічний профіль, подібний до профілю атипових антипсихотиків, але за відсутності пов'язаних з ними нецільових побічних ефектів, які часто спостерігаються в доступних на даний час антипсихотиків. Хоча EPS-подібні побічні ефекти спостерігаються при відносно низьких дозуваннях, ці ефекти є відносно помірними. Оскільки інгібітори PDE10 можуть застосовуватися для підвищення рівнів cAMP та/або cGMP у клітинах, які експресують фермент PDE10, наприклад, у нейронах, які входять у базальні ганглії, інгібітори PDE10 можуть знайти застосування при лікуванні шизофренії і, крім того, ряду станів, згаданих у даній заявці, наприклад, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, залежностей і депресії. Інгібітори PDE10 також можуть знайти застосування при лікуванні інших станів, наприклад, ожиріння, не інсулін-залежного діабету, біполярного розладу, обсессивнокомпульсивного розладу і болю. Крім того, було висловлено припущення про ефективність інгібування PDE10A в моделях пізнавального процесу і проти негативних симптомів шизофренії, в результаті сучасних досліджень in vivo, в яких цей механізм був пов'язаний з підвищенням соціальності в тестах на соціальне зближення/соціальне уникнення, зворотний ефекту тривалого введення MK-801 у тесті на вимушене плавання, поліпшенню розпізнавання соціальних запахів у мишей і поліпшенню розпізнавання нових об'єктів у щурів. Рівень техніки У заявці WO 2009/146358 розкриті похідні 2-феніл і 2-піридиніл-імідазо[1,2-а]піразин-8карбоксаміда як сиртуїн-модулюючих сполук. У роботі Bioorg. Med. Chem. Lett. 17 (2007) 486-490 розкриті [8-(4-метилпіперазин-1іл)імідазо[1,2-а]піразин-2-іл][4-(піридин-2-іл)-1,4-діазепан-1-іл]метанон; [8-(4-метилпіперазин-1іл)імідазо[1,2-а]піразин-2-іл](3-фенілпіперидин-1-іл)метанон; [8-(4-метилпіперазин-1іл)імідазо[1,2-а]піразин-2-іл][4-(6-метилпіридин-2-іл)-1,4-діазепан-1-іл]метанон; 8-(4метилпіперазин-1-іл)-N-(2-фенілпропіл)імідазо[1,2-а]піразин-2-карбоксамід як антагоністи mGluR1 (Ki в діапазоні 407-1204 нМ). ОПИС ВИНАХОДУ 2 UA 107952 C2 5 10 15 20 25 30 35 Автори даного винаходу виявили нові сполукаи, які є інгібіторами PDE10. Як вже було вказано вище, сполуки, що мають цей тип дії, ймовірно можна застосовувати в лікуванні неврологічних, психіатричних (і метаболічних) розладів. Зокрема, сполуки за даним винаходом, мабуть, можна застосовувати в антипсихотичній терапії, забезпечуючи розширений терапевтичний профіль, низьку схильність до EPS і менші нецільові ефекти, у порівнянні із спостережуваними у сучасних антипсихотиків. Сполуки за даним винаходом є активними відносно ЦНС сильнодіючими сполуками, які проявляють ефективність у доклінічних поведінкових моделях, в яких аналогічні позитивні реакції демонструють відомі клінічно застосовні антипсихотики, як, наприклад, у ліквідації апоморфін-індукованої стереотипної поведінки (стереотипії) і фенциклідин (PCP)-індукованої гіперлокомоції у гризунів. Крім того, типові сполуки обертають ефекти гіперлокомоції, викликані SCH23390 - антагоністом рецептора D1, і поведінкові ефекти, викликані виснаженням моноамінів у гризунів, наприклад, седативний ефект, спостережуваний після введення резерпіна, а також седативний ефект і каталепсію, викликані Ro-4-1248. Таким чином, сполуки за даним винаходом можуть діяти як дофамінмодулюючі агенти, інгібуючи стани дофамінергічної (D2) гіперактивності і обертаючи стани дофамінергічної (D1) гіпоактивності. Даний винахід відноситься до сполук, що мають інгібуючу активність відносно PDE10, де вказані сполуки мають формулу (I): , а також їх стереоізомерним формам, де 1 R вибраний з групи, що складається з радикалів формул (a-1), (a-2) і (a-3): де: 6 7 8 кожен з R , R і R незалежно вибраний з групи, що складається з фтора; C1-4алкілу; С1-4алкілокси; і C1-4алкілу, заміщеного 1, 2 або 3 атомами фтора; 9 R означає водень або C1-4алкіл; кожен з m1, m2 і m3 незалежно вибраний з 0, 1, 2, 3 і 4; p2 вибраний з 1, 2, 3 і 4; кожен з p1 і p3 незалежно вибраний з 1 і 2; 1 або R вибраний з групи, що складається з незаміщеного піридиніла; піридиніла, заміщеного 1 або 2 замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, C 1-4алкілу, трифторметилу і C1-4алкілокси; і незаміщеного тетрагідропіраніла; 2 R вибраний з групи, що складається з водню; C1-4алкілу; трифторметила; C3-8циклоалкілу; C1-4алкілокси і ціано; 3 R вибраний з групи, що складається з водню; C1-4алкілу; C3-8циклоалкілу; і C1-4алкілу, заміщеного 1, 2 або 3 атомами фтору; Het є 5- або 6-членним гетероциклічним кільцем, вибраним з групи, що складається з піридиніла; піримідиніла; піридазиніла; піразиніла; пірроліла; оксазоліла; тіазоліла; імідазоліла; піразоліла; ізотіазоліла; ізоксазоліла; оксадіазоліла і триазоліла; 3 UA 107952 C2 4 5 10 15 R вибраний з групи, що складається з водню; C1-4алкілу; C1-4алкілу, заміщеного 1, 2 або 3 атомами фтора; (дифторциклопропіл)метила; (циклопропіл)дифторметила; гідроксиC1-4алкілу; C3-8циклоалкілу; (C3-8циклоалкіл)-C1-4алкілу; C1-4алкілоксиC1-6алкілу; C1-4алкілокси; C1-4алкілоксигрупи, заміщеної 1, 2 або 3 атомами фтору; (C3-8циклоалкіл)C1-4алкілокси; (C1-4алкілоксиC1-4алкіл)окси; (C1-4алкіл)карбоніла; (C1-4алкіл)карбонілC1-4алкілу; (C3-8циклоалкіл)карбоніла; (C3-8циклоалкіл)карбонілC1-4алкілу; незаміщеного феніла; феніла, заміщеного 1 або 2 замісниками, вибраними з групи, що складається з галогена, C1-4алкілу, трифторметила, трифторметокси, ціано і C1-4алкілокси; незаміщеного бензилу; бензилу, заміщеного 1 або 2 замісниками, вибраними з групи, що складається з галогена, C1-4алкілу, трифторметила, трифторметокси, ціано і C1-4алкілокси; незаміщеного тетрагідрофураніла; тетрагідрофуранілметила; незаміщеного тетрагідропіраніла; тетрагідропіранілметила; 10 11 10 11 піридинілметила; хінолінілметила; (NR R )C1-4алкілу і NR R ; 5 R є воднем або фтором; 10 11 R і R незалежно вибрані з водню і C1-4алкілу або взяті разом з кільцевим атомом азота можуть утворювати радикал формули (b-1), (b-2) або (b-3): 12 20 25 30 35 40 45 50 13 14 де кожен з R , R і R незалежно є C1-4алкілом або C1-4алкілокси; 15 R є воднем або C1-4алкілом; кожен з q1, q2 і q3 незалежно вибраний з 0, 1, 2, 3 і 4; s1 вибраний з 1, 2, 3 і 4; кожен з s2 і s3 незалежно вибраний з 1 і 2; а також їх фармацевтично прийнятним солям і сольватам. Крім того, даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (I) і фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт. Окрім цього, даний винахід відноситься до сполуки формули (I) для застосування як лікарського засобу і до сполуки формули (I) для застосування в лікуванні або профілактиці неврологічних, психіатричних або метаболічних розладів і захворювань. Крім того, даний винахід відноситься до застосування сполуки формули (I) у комбінації з додатковим фармацевтичним агентом для лікування або профілактики неврологічних, психіатричних або метаболічних розладів і захворювань. Додатково, даний винахід відноситься до способу отримання фармацевтичної композиції за даним винаходом, що відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний носій ретельно змішаний з терапевтично ефективною кількістю сполуки формули (I). Окрім цього, даний винахід відноситься до продукту, що включає сполуку формули (I) і додатковий фармацевтичний агент, як комбінований препарат для одночасного, роздільного або послідовного застосування в лікуванні або профілактиці неврологічних, психіатричних або метаболічних розладів і захворювань. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Хімічні найменування сполук за даним винаходом були утворені відповідно до правил номенклатури, погодженими Chemical Abstracts Service (CAS), з використанням програми Advanced Chemical Development, Inc., (ACD, версія продукту 10.01; збірка 15494, 1 грудня 2006). У разі наявності таутомерних форм, утворювалось найменування зображеної таутомерної форми хімічної структури. Проте повинно бути зрозуміло, що інша, не зображена, таутомерна форма також входить в обсяг даного винаходу. Визначення Термін "галоген", що застосовується в даній заявці самостійно або як частина найменування іншої групи, відноситься до фтору, хлору, брому або йоду, де фтор або хлор є бажаними. Термін "C1-4алкіл" або "C1-6алкіл", використовуємий у даній заявці самостійно або як частина найменування іншої групи, якщо не вказане інше, відноситься до насиченого лінійного або розгалуженого вуглеводневого радикала, що включає, якщо не вказане інше, від 1 до 4 або від 4 UA 107952 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1 до 6 атомів вуглецю, який приєднаний до решти молекули простим зв'язком, наприклад, метилу, етилу, пропілу, бутилу, 1-пентилу, 1-метилетилу, 1,1-диметилетилу, 2-метилпропілу і 3метилбутилу. Термін "C3-8циклоалкіл", використовуємий у даній заявці самостійно або як частина найменування іншої групи, якщо не вказане інше, служить для узагальненого позначення циклопропіла, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила і циклооктила. Термін "суб'єкт" у даному описі відноситься до тварини, бажано ссавцю (наприклад, до кішки, собаки, примата або людини), бажаніше, людини, яка є або була об'єктом лікування, спостереження або експерименту. Термін "терапевтично ефективна кількість" у даному описі означає таку кількість діючої сполуки або фармацевтичного агента, яка викликає біологічну або медичну реакцію в системі тканин, організмі тварини або людини, яка передбачалась дослідником, ветеринарним лікарем, лікарем або іншим клініцистом, і яка включає полегшення або ліквідацію симптомів захворювання або розладу, що піддається лікуванню. Мається на увазі, що у даному описі термін "композиція" охоплює продукти, що включають вказані інгредієнти у вказаних кількостях, а також будь-які продукти, які безпосередньо або побічно утворюються з комбінацій вказаних інгредієнтів у вказаних кількостях. Мається на увазі, що термін "лікування" у даному описі відноситься до всіх дій, які можуть уповільнювати, припиняти, затримувати або зупиняти прогрес захворювання, але необов'язково вказує на повне усунення всіх симптомів. 1 4 Якщо не вказане інше, гетероциклічні замісники в R , Het і R , наприклад, піридиніл, тетрагідропіраніл, можуть бути приєднані до решти молекули формули (I) через будь-який прийнятний кільцевий атом вуглецю. Так, наприклад, якщо Het є піридинілом, він може бути піридин-2-ілом, піридин-3-ілом або піридин-4-ілом, якщо не вказане інше. Якщо Het є піридином 4 4 і R відрізняється від водню, то R бажано розміщений у мета- або пара-положенні Het по відношенню до точки приєднання Het до імідазо[1,2-а]піразинового ядра. Замісники, що охоплюються терміном Het, можуть бути приєднані решти молекули формули (I) через будь-який прийнятний кільцевий атом вуглецю або прийнятний гетероатом, якщо не вказане інше. Het у даному винаході бажано означає 5- або 6-членне ароматичне гетероциклічне кільце, бажано пов'язане з циклічною системою імідазо[1,2-а]піразину через прийнятний кільцевий атом вуглецю. Даний винахід охоплює всі можливі стереоізомери сполук формули (I) за даним винаходом, або у формі чистих стереоізомерів, або у формі суміші двох або декількох стереоізомерів. Енантіомери є стереоізомерами, які є несумісними дзеркальними зображеннями один одного. Суміш пари енантіомерів у співвідношенні 1:1 називається рацематом або рацемічною сумішшю. Діастереоізомери (або діастереомери) є просторовими ізомерами, які не є енантіомерами, тобто не є дзеркальними зображеннями один одного. Якщо сполука включає подвійний зв'язок, замісникиможуть знаходитись в E- або Z-конфігурації. Якщо сполука включає циклоалкільну групу з двома замісниками, ці замісники можуть знаходитись у цис- або транс-конфігурації. Таким чином, даний винахід охоплює енантіомери, діастереоізомери, рацемати, E, Z, цис- і транс-ізомери сполук, а також їх суміші. Абсолютну конфігурацію вказують відповідно до системи правил Канна-Інгольда-Прелога. Конфігурацію при асиметричному атомі позначають як R або S. Розділені на оптичні ізомери сполуки, абсолютна конфігурація яких невідома, можуть позначатись як (+) або (-) залежно від напряму, в якому вони обертають площину полярізованого світла. Якщо наведена вказівка на конкретну стереоізомерну форму, це означає, що вказана форма практично вільна, тобто змішана менше ніж з 50 %, бажано, менше ніж з 20 %, бажаніше, менше ніж з 10 %, ще бажаніше, менше ніж з 5 %, зокрема, менше ніж з 2 % і найбажаніше, менше ніж з 1 % інших ізомерів. Так, якщо вказано, що сполука формули (I) є, наприклад, (R)-ізомером, це означає, що дана сполука в основному вільна від (S)-ізомера; якщо вказано, що сполука формули (I) є, наприклад, E-ізомером, це означає, що дана сполука практично вільна від Zізомера; якщо вказано, що сполука формули (I) є, наприклад, цис-ізомером, це означає, що ця сполука практично вільна від транс-ізомера. При використанні терміну "сполука формули (I)", у будь-якому місці вище або нижче по тексту, мається на увазі, що цей термін також охоплює аддитивні солі, сольвати і стереохімічно ізомерні форми згаданої сполуки. Терміни "стереоізомерні форми" або "стереохімічно ізомерні форми", вживані вище або нижче по тексту, є взаємозамінними. Нижче по тексту викладені бажані особливості сполук за даним винаходом. 5 UA 107952 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід, зокрема, відноситься до сполуки формули (I) або її стереохімічно ізомерним формам, де: 1 R вибраний з групи, що складається з радикала формули (a-1), радикала формули (a-2); радикала формули (a-3); незаміщеного піридиніла; піридиніла, заміщеного галогеном, C1-4алкілом, трифторметилом або C1-4алкілокси; і незаміщеного тетрагідропіраніла; де 6 7 8 кожен з R , R і R незалежно вибраний з групи, що складається з C1-4алкілу і С1-4алкілокси; 9 R вибраний з водню і C1-4алкілу; кожен з m1, m2 і m3 незалежно вибраний з 0, 1 і 2; p2 вибраний з 2 і 3; кожен з p1 і p3 дорівнює 1; 2 R вибраний з групи, що складається з водню; метила; етила; проп-2-іла; трифторметила; ціано; метокси і циклопропіла; 3 R вибраний з групи, що складається з водню; метила; трифторметила; 3,3,3трифторпропіла і циклопропіла; і Het вибраний з групи, що складається з піридиніла; піримідиніла; 1H-пірроліла; оксазоліла; тіазоліла; 1H-імідазоліла і 1H-піразоліла; 4 R вибраний з групи, що складається з водню; C1-4алкілу; C1-4алкілу, заміщеного 1, 2 або 3 атомами фтору; (дифторциклопропіл)метила; (циклопропіл)дифторметила; гідроксиC1-4алкілу; C3-8циклоалкілу; (C3-8циклоалкіл)-C1-4алкілу; C1-4алкілоксиC1-6алкілу; C1-4алкілокси; C1-4алкілоксигрупи, заміщеної 1, 2 або 3 атомами фтору; (C3-8циклоалкіл)C1-4алкілокси; (C1-4алкілоксиC1-4алкіл)окси; (C1-4алкіл)карбонілC1-4алкілу; (C3-8циклоалкіл)карбонілC1-4алкілу; незаміщеного феніла; феніла, заміщеного галогеном, C1-4алкілом, трифторметилом, трифторметокси, ціано або C1-4алкілокси; незаміщеного бензила; бензила, заміщеного галогеном, C1-4алкілом, трифторметилом, трифторметокси, ціано або C1-4алкілокси; незаміщеного тетрагідрофураніла; тетрагідрофуранілметила; незаміщеного тетрагідропіраніла; 10 11 10 11 тетрагідропіранілметила; піридинілметила; хінолінілметила; (NR R )C1-4алкілу і NR R ; 10 11 де R і R незалежно вибрані з водню і C1-4алкілу або узяті разом з кільцевим атомом азоту можуть утворювати радикал формули (b-1), (b-2) або (b-3), де 12 13 14 кожен з R , R і R незалежно вибраний з C1-4алкілу або C1-4алкілокси; 15 R вибраний з водню і C1-4алкілу; кожен з q1, q2 і q3 вибраний з 0, 1 і 2; s1 вибраний з 2 і 3; кожен з s2 і s3 дорівнює 1; 5 і R відповідає даному вище визначенню; а також їх фармацевтично прийнятним солям і сольватам. У бажанішому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполуки формули (I) або її стереохімічно ізомерній формі, де 1 R вибраний з групи, що складається з радикала формули (a-1), радикала формули (a-2); незаміщеного піридин-3-іла і незаміщеного піридин-4-іла; де кожен з m1, m2 і m3 дорівнює 0; p2 вибраний з 2 і 3; і кожен з p1 і p3 дорівнює 1; 4 R вибраний з групи, що складається з водню; C1-4алкілу; фторетила; фторпропіла; дифторетила; трифторметила; трифторетила; (дифторциклопропіл)метила; гідроксиC1-4алкілу; C3-8циклоалкілу; (C3-8циклоалкіл)-C1-4алкілу; C1-4алкілоксиC1-6алкілу; C1-4алкілокси; трифторметилокси; трифторетилокси; (C3-8циклоалкіл)C1-4алкілокси; (C1-4алкілоксиC1-4алкіл)окси; (C1-4алкіл)карбонілC1-4алкілу; (C3-8циклоалкіл)карбонілC1-4алкілу; незаміщеного феніла; феніла, заміщеного галогеном; незаміщеного бензила; бензила, заміщеного галогеном; незаміщеного тетрагідрофураніла; незаміщеного тетрагідропіраніла; тетрагідрофуранілметила; тетрагідропіранілметила; піридинілметила; хінолінілметила; 10 11 10 11 (NR R )C1-4алкілу і NR R ; 10 11 де R і R незалежно є воднем або C1-4алкілом або узяті разом з атомом азоту можуть бути радикалом формули (b-1), (b-2) або (b-3), де 12 R означає C1-4алкілокси; s1 дорівнює 2; q1 вибраний з 0 і 1; кожен з q2 і q3 дорівнює 0; кожен з s2 і s3 дорівнює 1; 15 R є воднем; і 2 3 5 R , R , Het і R відповідає даному вище визначенню; а також до фармацевтично прийнятних солей і сольватів вказаних сполук. 6 UA 107952 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У іншому бажаному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполуки формули (I) або її стереоізомерної форми, де 1 R вибраний з групи, що складається з незаміщеного морфолін-4-іла; незаміщеного піридин3-іла; незаміщеного піридин-4-іла і незаміщеного пірролідин-1-іла; 2 R вибраний з групи, що складається з водню; метила; етила; проп-2-ила; трифторметила; ціано; метокси і циклопропіла; 3 R вибраний з групи, що складається з водню; метила; трифторметила; 3,3,3трифторпропіла і циклопропіла; і Het вибраний з групи, що складається з піридин-2-іла; піридин-3-іла; піридин-4-іла; піримідин-5-іла; 1H-піррол-3-іла; 1,3-оксазол-4-іла; 1,3-тіазол-5-іла; 1H-імідазол-5-іла і 1Hпіразол-5-іла; 4 R вибраний з групи, що складається з водню; метила; етила; проп-2-іла; 2-метилпропіла; 2фторетила; 3-фторпропіла; 2,2-дифторетила; 2,2,2-трифторетила; 2,2дифторциклопропілметила; 2-гідроксиетила; циклопропіла; циклопропілметила; метилокси; 1метилетилокси; етилоксиметила; 2-метилоксиетила; 2-етилоксиетила; 3-метилоксипропіла; 1метокси-1-метилетила; 1-етокси-1-метилетила; 2-метокси-2-метилпропіла; 2-(1метилетокси)етила; 3-метоксипропіла; 2-метоксипропіла; 1-метоксипроп-2-іла; 1-метоксибут-2ила; 2-метокси-3-метилбутила; 3-метокси-3-метилбутила; 3-метоксибутила; 2,2,2трифторетилокси; циклопропілметилокси; (2-метилоксиетил)окси; 2-метокси-2-метилпропілокси; 2-оксопропіла; 3-оксобутила; 2-циклопропіл-2-оксоетила; 4-фторфеніла; 2-хлорбензила; 4хлорбензила; тетрагідрофуран-3-іла; тетрагідро-2H-піран-4-іла; тетрагідрофуран-2-ілметила; тетрагідро-2H-піран-2-ілметила; тетрагідро-2H-піран-4-ілметила; піридин-2-ілметила; піридин-3ілметила; піридин-4-ілметила; хінолін-2-ілметила; (1-метилетил)аміно; пірролідин-1-іла; піперазин-1-іла; морфолін-4-іла; 3-метокси-пірролідин-1-іла; 2-пірролідин-1-ілетила і 2морфолін-4-ілетила; 5 R є воднем або фтором; або до фармацевтично прийнятних солей або сольватів вказаних сполук. У іншому бажаному варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (I) або її стереоізомерної форми, де 1 R вибраний з незаміщеного морфолін-4-іла або незаміщеного піридин-4-іла; 2 R означає метил; 3 R означає водень; Het вибраний з групи, що складається з піридин-3-іла; піримідин-5-іла; 1H-піррол-3-іла; 1,3тіазол-5-іла і 1H-піразол-4-іла; 4 R вибраний з групи, що складається з 2-метилпропіла; циклопропіла; етилоксиметила; 2метилоксиетила; 1-метокси-1-метилетила; (2-метилоксиетил)окси; тетрагідро-2H-піран-4-іла; і піперазин-1-іла; 5 R означає водень; або до фармацевтично прийнятних солей і сольватів вказаних сполук. У окремому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполуки формули (I) або її стереоізомерної форми, де 1 R вибраний з групи, що складається з 4-морфолініла і незаміщеного піридин-4-іла; 2 R вибраний з групи, що складається з C1-4алкілу; трифторметила; C3-8циклоалкілу і C1-4алкілокси; 3 R означає водень; Het вибраний з групи, що складається з піридиніла і піримідиніла; 4 R вибраний з групи, що складається з C1-4алкілу; C3-8циклоалкілу; C1-4алкілоксиC1-6алкілу; (C3-8циклоалкіл)C1-4алкілокси; (C1-4алкілоксиC1-4алкіл)окси; незаміщеного тетрагідропіраніла; 4морфолініла і 1-піперазиніла; 5 R означає водень; або до фармацевтично прийнятних солей і сольватів вказаних сполук. У окремому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполуки формули (I) або її стереохімічно ізомерної формі, де 1 R вибраний з групи, що складається з морфолін-4-іла і незаміщеного піридин-4-іла; 2 R вибраний з групи, що складається з C1-4алкілу; C3-8циклоалкілу і ціано; 3 R означає водень; Het вибраний з групи, що складається з пірроліла; оксазоліла; тіазоліла і піразоліла; 4 R вибраний з групи, що складається з C1-4алкілу; C1-4алкілу, заміщеного 1, 2 або 3 атомами фтора; (дифторциклопропіл)метила; C1-4алкілоксиC1-6алкілу; (C1-4алкіл)карбонілC1-4алкілу; 7 UA 107952 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 незаміщеного тетрагідрофураніла; тетрагідрофуранілметила; тетрагідропіранілметила і піридинілметила; 5 R означає водень; або до фармацевтично прийнятних солей і сольватів вказаних сполук. У додатковому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (I), що мають формулу (I-а) або (I-b): , 1 2 3 4 5 де R , R , R і R відповідають даним вище визначенням і X означає CR або N. У іншому окремому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I-а), де 1 R вибраний з 4-морфолініла і незаміщеного піридин-4-іла; 2 R вибраний з групи, що складається з метила; етила; трифторметила; метокси і циклопропіла; 3 R означає водень; 4 R вибраний з групи, що складається з C1-4алкілу; C3-8циклоалкілу; C1-4алкілоксиC1-6алкілу; (C3-8циклоалкіл)C1-4алкілокси; (C1-4алкілоксиC1-4алкіл)окси; незаміщеного тетрагідропіраніла і 4морфолініла; 5 X означає CR або N; 5 R означає водень; або до фармацевтично прийнятних солей і сольватів вказаних сполук. У ще одному окремому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I-b), де 1 R вибраний з групи, що складається з морфолін-4-іла і незаміщеного піридин-4-іла; 2 R вибраний з групи, що складається з метилу; етилу; ціано і циклопропілу; 3 R означає водень; 4 R вибраний з групи, що складається з C1-4алкілу; C1-4алкілу, заміщеного 1, 2 або 3 атомами фтора; (дифторциклопропіл)метила; C1-4алкілоксиC1-6алкілу; (C1-4алкіл)карбонілC1-4алкілу; незаміщеного тетрагідрофураніла; тетрагідрофуранілметила; тетрагідропіранілметила і піридинілметила. В іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук за будь-яким з інших варіантів 1 здійснення, в яких R вибраний з морфолін-4-іла і піридин-4-іла. У наступному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук за будь-яким з інших 1 варіантів здійснення, в яких R є морфолін-4-ілом. У іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук за будь-яким з інших варіантів 2 здійснення, в яких R вибраний з групи, що складається з C1-4алкілу; трифторметила; C3-8циклоалкілу; C1-4алкілокси і ціано. У наступному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук за будь-яким з інших 2 варіантів здійснення, в яких R є C1-4алкілом. У наступному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук за будь-яким з інших 2 3 варіантів здійснення, в яких R є C1-4алкілом і R є воднем. У наступному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук за будь-яким з інших 2 3 варіантів здійснення, в яких R є метилом і R є воднем. У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук за будь-яким з інших варіантів здійснення, в яких Het означає 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, вибране з групи, що складається з піридиніла; піримідиніла; пірроліла; оксазоліла; тіазоліла і піразоліла. У іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук за будь-яким з інших варіантів здійснення, в яких Het означає 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, вибране з групи, що складається з піридиніла; піримідиніла; оксазоліла і тіазоліла. 8 UA 107952 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У наступному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук за будь-яким з інших варіантів здійснення, в яких Het вибраний з групи, що складається з піридиніла; піримідиніла і тіазоліла. У наступному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук за будь-яким з інших варіантів здійснення, в яких Het вибраний з групи, що складається з піридин-3-іла; піримідин-5іла і 1,3-тіазол-5-іла. У наступному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук за будь-яким з інших варіантів здійснення, в яких Het вибраний з групи, що складається з піридин-3-іла і піримідин-5іла. У наступному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук за будь-яким з інших варіантів здійснення, в яких Het є піридин-3-ілом. У наступному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук за будь-яким з інших варіантів здійснення, в яких Het є 1,3-тіазол-5-ілом. У іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук за будь-яким з інших варіантах 4 здійснення, в яких R вибраний з групи, що складається з C1-4алкілу; C3-8циклоалкілу; C1-4алкілоксиC1-6алкілу; (C1-4алкілоксиC1-4алкіл)окси; незаміщеного тетрагідропіраніла; 4морфолініла і піперазин-1-іла. У наступному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук за будь-яким з інших 4 варіантів здійснення, в яких R вибраний з групи, що складається з 2-метилпропіла; циклопропіла; етилоксиметила; 2-метилоксиетила; 1-метокси-1-метилетила; (2метилоксиетил)окси; тетрагідро-2H-піран-4-іла; морфолін-4-іла і піперазин-1-іла. У наступному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук за будь-яким з інших 4 варіантів здійснення, в яких R вибраний з групи, що складається з C 1-4алкілу; C3-8циклоалкілу; C1-4алкілоксиC1-6алкілу; (C1-4алкілоксиC1-4алкіл)окси; незаміщеного тетрагідропіранілаі морфолін-4-іла. У наступному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук за будь-яким з інших 4 варіантів здійснення, в яких R вибраний з групи, що складається з 2-метилпропіла; циклопропіла; етилоксиметила; 2-метилоксиетила; 1-метокси-1-метилетила; (2метилоксиетил)окси; тетрагідро-2H-піран-4-іла і морфолін-4-іла. У наступному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук за будь-яким з інших 4 варіантів здійснення, в яких R вибраний з групи, що складається з 2-метилоксиетила і тетрагідро-2H-піран-4-іла. У наступному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук за будь-яким з інших 4 варіантів здійснення, в яких R вибраний з групи, що складається з C1-4алкілу і C1-4алкілоксиC1-6алкілу. У ще одному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук за будь-яким з інших 4 варіантів здійснення, в яких R вибраний з групи, що складається з 2-метилпропіла і 2метилоксиетила. В іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук за будь-яким з інших варіантів 5 здійснення, в яких R означає водень. У іншому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I-а), в яких X означає CH. У наступному варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I-а), в яких X означає N. Вважається, що всі можливі комбінації вказаних вище варіантів здійснення, що представляють інтерес, входять в обсяг даного винаходу. Особливо бажані сполуки можуть бути вибрані з групи, що включає наступні сполуки: 3-[1-(циклопропілметил)-1H-піразол-4-іл]-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[1-(2-метоксиетил)-1H-піразол-4-іл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[1-(циклопропілметил)-1H-піразол-4-іл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 2-метил-3-(2-метил-4-піридиніл)-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[1-(2-метоксиетил)-1H-піразол-4-іл]-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[1-[(1S)-2-метокси-1-метилетил]-1H-піразол-4-іл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2а]піразин; 3-[1-(2-метоксиетил)-1H-піразол-4-іл]-2-метил-8-(4-піридиніл)-імідазо[1,2-а]піразин; 2-метил-8-(4-морфолініл)-3-[1-(3-піридинілметил)-1H-піразол-4-іл]-імідазо[1,2-а]піразин; 2-метил-8-(4-морфолініл)-3-(1H-піррол-3-іл)-імідазо[1,2-а]піразин; 2-метил-3-[1-(2-метилпропіл)-1H-піразол-4-іл]-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[1-(2-метоксиетил)-1H-піррол-3-іл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 2-метил-8-(4-морфолініл)-3-[1-(2-піридинілметил)-1H-піразол-4-іл]-імідазо[1,2-а]піразин; 9 UA 107952 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-етил-3-[1-(2-метоксиетил)-1H-піразол-4-іл]-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[1-[(2-хлорфеніл)метил]-1H-піразол-4-іл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 2-метил-8-(4-морфолініл)-3-[1-(4-піридинілметил)-1H-піразол-4-іл]-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[1-(2-метоксиетил)-1H-піразол-4-іл]-8-(4-морфолініл)-2-(трифторметил)-імідазо[1,2а]піразин; 3-[1-[(2S)-2-метоксипропіл]-1H-піразол-4-іл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[1-(2-метоксиетил)-1H-піразол-4-іл]-2-метил-8-(1-пірролідиніл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[1-(2-метоксиетил)-1H-піразол-4-іл]-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин-2-карбонітрил; 2-циклопропіл-3-[1-(2-метоксиетил)-1H-піразол-4-іл]-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 2-[[4-[2-метил-8-(4-морфолініл)імідазо[1,2-а]піразин-3-іл]-1H-піразол-1-іл]метил]хінолін; 3-[1-(2-етоксиетил)-1H-піразол-4-іл]-2-метил-8-(4-піридиніл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[1-[(2S)-2-метоксипропіл]-1H-піразол-4-іл]-2-метил-8-(4-піридиніл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[1-(3-метоксипропіл)-1H-піразол-4-іл]-2-метил-8-(4-піридиніл)-імідазо[1,2-а]піразин; 2-метил-3-[1-(1-метилетил)-1H-піразол-4-іл]-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[1-(3-метоксипропіл)-1H-піразол-4-іл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[1-(2-етоксиетил)-1H-піразол-4-іл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 2-метил-8-(4-морфолініл)-3-[1-(тетрагідро-3-фураніл)-1H-піразол-4-іл]-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[1-(2,2-дифторетил)-1H-піразол-4-іл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[1-[(2,2-дифторциклопропіл)метил]-1H-піразол-4-іл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2а]піразин; 3-[1-[(1R)-2-метокси-1-метилетил]-1H-піразол-4-іл]-2-метил-8-(4-піридиніл)-імідазо[1,2а]піразин; 3-[1-[(1R)-2-метокси-1-метилетил]-1H-піразол-4-іл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2а]піразин; 1-[4-[2-метил-8-(4-морфолініл)імідазо[1,2-а]піразин-3-іл]-1H-піразол-1-іл]-2-пропанон; 3-[1-[(4-хлорфеніл)метил]-1H-піразол-4-іл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-(1-етил-1H-піразол-4-іл)-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[1-[(1S)-2-метокси-1-метилетил]-1H-піразол-4-іл]-2-метил-8-(4-піридиніл)-імідазо[1,2а]піразин; 4-[4-[2-метил-8-(4-морфолініл)імідазо[1,2-а]піразин-3-іл]-1H-піразол-1-іл]-2-бутанон; 2-метил-3-[1-[2-(4-морфолініл)етил]-1H-піразол-4-іл]-8-(4-піридиніл)-імідазо[1,2-а]піразин; 2-метил-8-(4-морфолініл)-3-[1-[(тетрагідро-2H-піран-2-іл)метил]-1H-піразол-4-іл]-імідазо[1,2а]піразин; 3-[1-(2-метокси-2-метилпропіл)-1H-піразол-4-іл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2а]піразин; 2-метил-3-[1-[2-(1-метилетокси)етил]-1H-піразол-4-іл]-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 2-метил-8-(4-морфолініл)-3-[1-[[тетрагідро-2H-піран-2-іл]метил]-1H-піразол-4-іл]-імідазо[1,2а]піразин; 2-метил-8-(4-піридиніл)-3-[1-[[тетрагідро-2H-піран-2-іл]метил]-1H-піразол-4-іл]-імідазо[1,2а]піразин; 3-[1-[[2,2-дифторциклопропіл]метил]-1H-піразол-4-іл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2а]піразин; 3-[1-[1-(метоксиметил)пропіл]-1H-піразол-4-іл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2а]піразин; 2-метил-8-(4-морфолініл)-3-[1-[тетрагідро-3-фураніл]-1H-піразол-4-іл]-імідазо[1,2-а]піразин; 2-метил-8-(4-морфолініл)-3-[1-[[тетрагідро-2-фураніл]метил]-1H-піразол-4-іл]-імідазо[1,2а]піразин; 3-[1-[3-метоксибутил]-1H-піразол-4-іл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[1-(2-фторетил)-1H-піразол-4-іл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[1-(3-фторпропіл)-1H-піразол-4-іл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 2-метил-8-(4-морфолініл)-3-[1-[2-(4-морфолініл)етил]-1H-піразол-4-іл]-імідазо[1,2-а]піразин; 2-метил-8-(4-морфолініл)-3-[1-(2,2,2-трифторетил)-1H-піразол-4-іл]-імідазо[1,2-а]піразин; 2-метил-8-(4-морфолініл)-3-[1-[(тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил]-1H-піразол-4-іл]-імідазо[1,2а]піразин; 3-[1-(2-метоксиетил)-1H-піразол-4-іл]-2-метил-8-(3-піридиніл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[1-[2-метокси-3-метилбутил]-1H-піразол-4-іл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2а]піразин; 2-метил-3-[1-(2-метилпропіл)-1H-піразол-4-іл]-8-(4-піридиніл)-імідазо[1,2-а]піразин; 1-циклопропіл-2-[4-[2-метил-8-(4-морфолініл)імідазо[1,2-а]піразин-3-іл]-1H-піразол-1іл]етанон; 10 UA 107952 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-циклопропіл-3-[1-(2-метоксиетил)-1H-піразол-4-іл]-8-(4-піридиніл)-імідазо[1,2-а]піразин; 2-метил-8-(4-піридиніл)-3-[1-(2,2,2-трифторетил)-1H-піразол-4-іл]-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[1-(2-метокси-2-метилпропіл)-1H-піразол-4-іл]-2-метил-8-(4-піридиніл)-імідазо[1,2а]піразин; 3-[6-(2-метоксиетил)-3-піридиніл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 4-[2-метил-8-(4-піридиніл)імідазо[1,2-а]піразин-3-іл]-1H-піразол-1-етанол; 2-метил-3-[2-(2-метилпропіл)-5-тіазоліл]-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 2-метокси-3-[1-(2-метоксиетил)-1H-піразол-4-іл]-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 2-метил-3-[2-(2-метилпропіл)-4-оксазоліл]-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 2-метил-3-[6-(4-морфолініл)-3-піридиніл]-8-(4-піридиніл)-імідазо[1,2-а]піразин; 2-метокси-3-[1-(2-метоксиетил)-1H-піразол-4-іл]-8-(1-пірролідиніл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[6-(2-метоксиетил)-3-піридиніл]-2-метил-8-(4-піридиніл)-імідазо[1,2-а]піразин; 2-метил-3-[6-(1-метилетокси)-3-піридиніл]-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 2-метил-8-(4-морфолініл)-3-[6-(4-морфолініл)-3-піридиніл]-імідазо[1,2-а]піразин; 2-метил-3-[2-(1-метилетокси)-4-піридиніл]-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 2-циклопропіл-3-[1-(2-метокси-2-метилпропіл)-1H-піразол-4-іл]-8-(4-піридиніл)-імідазо[1,2а]піразин; 2-метил-8-(4-морфолініл)-3-[6-(2,2,2-трифторетокси)-3-піридиніл]-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[1-(2-метоксиетил)-1H-піразол-4-іл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-6-(3,3,3-трифторпропіл)імідазо[1,2-а]піразин; 3-[6-(2-метокси-2-метилпропокси)-3-піридиніл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2а]піразин; 3-[6-(циклопропілметокси)-3-піридиніл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[6-(2-метоксиетокси)-3-піридиніл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[6-(2-метокси-2-метилпропокси)-3-піридиніл]-2-метил-8-(4-піридиніл)-імідазо[1,2-а]піразин; 2-метил-3-[6-(1-метилетил)-3-піридиніл]-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 2-циклопропіл-3-[1-(2-метокси-2-метилпропіл)-1H-піразол-4-іл]-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2а]піразин; 2-циклопропіл-8-(4-морфолініл)-3-[1-(2,2,2-трифторетил)-1H-піразол-4-іл]-імідазо[1,2а]піразин; 2-циклопропіл-8-(4-піридиніл)-3-[1-(2,2,2-трифторетил)-1H-піразол-4-іл]-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[6-(2-метоксиетокси)-3-піридиніл]-2-метил-8-(4-піридиніл)-імідазо[1,2-а]піразин; 2-метил-8-(4-піридиніл)-3-[6-(2,2,2-трифторетокси)-3-піридиніл]-імідазо[1,2-а]піразин; 6-циклопропіл-3-[1-(2-метоксиетил)-1H-піразол-4-іл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2а]піразин; 2-метил-3-[2-(1-метилетил)-1H-імідазол-5-іл]-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[6-(4-фторфеніл)-3-піридиніл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 2-метил-8-(4-морфолініл)-3-[2-(1-пірролідиніл)-4-піридиніл]-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[6-(2-метоксиетил)-3-піридиніл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-6-(трифторметил)-імідазо[1,2а]піразин; 2-циклопропіл-3-[6-(2-метоксиетил)-3-піридиніл]-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[6-(2-метоксиетил)-3-піридиніл]-2,6-диметил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[6-(2-метоксиетил)-3-піридиніл]-8-(4-морфолініл)-2-(трифторметил)-імідазо[1,2-а]піразин; N-(1-метилетил)-4-[2-метил-8-(4-морфолініл)імідазо[1,2-а]піразин-3-іл]-2-піридинамін; 3-[2-(2-метоксиетил)-4-піридиніл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[6-(2-метоксиетил)-3-піридиніл]-2-(1-метилетил)-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 2-метил-8-(4-морфолініл)-3-[6-(1-пірролідиніл)-3-піридиніл]-імідазо[1,2-а]піразин; 2-метокси-3-[6-(2-метоксиетил)-3-піридиніл]-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[6-(2-метокси-2-метилпропіл)-3-піридиніл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 2-метил-3-(6-метил-3-піридиніл)-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 2-метил-3-[6-[2-(1-метилетокси)етил]-3-піридиніл]-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-(6-циклопропіл-3-піридиніл)-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[5-(2-метоксиетил)-2-піридиніл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[6-[(3S)-3-метокси-1-пірролідиніл]-3-піридиніл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2а]піразин; N-(1-метилетил)-5-[2-метил-8-(4-морфолініл)імідазо[1,2-а]піразин-3-іл]-2-піридинамін; 2-метил-8-(4-морфолініл)-3-[6-(1-піперазиніл)-3-піридиніл]-імідазо[1,2-а]піразин; 2-метил-8-(4-морфолініл)-3-[6-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-3-піридиніл]-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[6-(2-етоксиетил)-3-піридиніл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[6-(1-метокси-1-метилетил)-3-піридиніл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 11 UA 107952 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-метил-3-[2-(2-метилпропіл)-4-піридиніл]-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[6-(1-етокси-1-метилетил)-3-піридиніл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 2-метил-3-[6-(2-метилпропіл)-3-піридиніл]-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[6-(етоксиметил)-3-піридиніл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 2-метил-8-(4-морфолініл)-3-[6-[2-(1-пірролідиніл)етил]-3-піридиніл]-імідазо[1,2-а]піразин; 5-[2-метил-8-(4-морфолініл)імідазо[1,2-а]піразин-3-іл]-2-піридинетанол; 2-метил-8-(4-морфолініл)-3-[2-(4-морфолініл)-4-піридиніл]-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[6-(3-метоксипропіл)-3-піридиніл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[6-(3-метокси-3-метилбутил)-3-піридиніл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 2-циклопропіл-3-[6-(2-метоксиетокси)-3-піридиніл]-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 2-циклопропіл-3-[6-(2-метокси-2-метилпропокси)-3-піридиніл]-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2а]піразин; 2-метил-8-(4-морфолініл)-3-[2-(4-морфолініл)-5-піримідиніл]-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[6-(2-метоксиетил)-3-піридиніл]-2-метил-8-(1-пірролідиніл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[6-(2-метоксиетил)-3-піридиніл]-2-метил-8-(3-піридиніл)-імідазо[1,2-а]піразин; 2-циклопропіл-8-(4-морфолініл)-3-[6-(4-морфолініл)-3-піридиніл]-імідазо[1,2-а]піразин; 3-(2-метокси-5-піримідиніл)-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-(6-етил-3-піридиніл)-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 2-циклопропіл-8-(4-морфолініл)-3-[6-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-3-піридиніл]-імідазо[1,2а]піразин; 2-циклопропіл-3-[6-(2-метокси-2-метилпропіл)-3-піридиніл]-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2а]піразин; 3-[6-(2-метоксиетил)-3-піридиніл]-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 2-метокси-3-[6-(2-метокси-2-метилпропіл)-3-піридиніл]-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2а]піразин; 2-циклопропіл-8-(4-морфолініл)-3-[6-(1-піперазиніл)-3-піридиніл]-імідазо[1,2-а]піразин; 2-циклопропіл-3-(6-етил-3-піридиніл)-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[5-фтор-6-(2-метоксиетил)-3-піридиніл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 3-[2-(2-метоксиетил)-5-піримідиніл]-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; 2-метил-8-(4-морфолініл)-3-(1H-піразол-4-іл)-імідазо[1,2-а]піразин і 3-(6-етокси-5-фтор-3-піридиніл)-2-метил-8-(4-морфолініл)-імідазо[1,2-а]піразин; а також стереоізомерні форми, кислотно-аддитивні солі і сольвати перерахованих сполук. Солі сполук за даним винаходом, призначені для застосування в медицині, відносяться до нетоксичних "фармацевтично прийнятних солей". Проте інші солі можуть знайти застосування при отриманні сполук за даним винаходом або їх фармацевтично прийнятних солей. Прийнятні фармацевтично прийнятні солі сполук включають кислотно-аддитивні солі, які можна отримати, наприклад, змішуванням розчину сполуки з розчином фармацевтично прийнятної кислоти, наприклад, хлористоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти, бурштинової кислоти, оцтової кислоти, бензойної кислоти, лимонної кислоти, винної кислоти, вугільної кислоти або фосфорної кислоти. Навпаки, вказані сольові форми можна перетворити на сполуки у формі вільної основи обробкою прийнятною основою. Крім того, якщо сполуки за даним винаходом містять кислотний фрагмент, їх прийнятні фармацевтично прийнятні солі можуть включати солі лужних металів, наприклад, солі натрію або калію; солі лужноземельних металів, наприклад, солі кальцію або магнію; і солі, утворені прийнятними органічними лігандами, наприклад, четвертинні аммонієві солі. Типові приклади кислот, які можуть застосовуватись при отриманні фармацевтично прийнятних солей, включають, не обмежуючись цим: оцтову кислоту, 2,2-дихлороцтову кислоту, ацильовані амінокислоти, адіпінову кислоту, альгінову кислоту, аскорбінову кислоту, L-аспарагінову кислоту, бензолсульфонову кислоту, бензойну кислоту, 4-ацетамідобензойну кислоту, (+)камфорну кислоту, камфорсульфонову кислоту, капринову кислоту, капронову кислоту, каприлову кислоту, коричну кислоту, лимонну кислоту, цикламову кислоту, етан-1,2дисульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, 2-гідрокси-етансульфонову кислоту, мурашину кислоту, фумарову кислоту, галактарову кислоту, гентизинову кислоту, глюкогептонову кислоту, D-глюконову кислоту, D-глюкуронову кислоту, L-глутамінову кислоту, бета-оксоглутарову кислоту, гліколеву кислоту, гіппурову кислоту, бромистоводневу кислоту, хлористоводневу кислоту, (+)-L-молочну кислоту, (±)-DL-молочну кислоту, лактобіонову кислоту, малеїнову кислоту, (-)-L-яблучну кислоту, малонову кислоту, (±) -DL-мигдалеву кислоту, метансульфонову кислоту, нафталін-2-сульфонову кислоту, нафталін-1,5-дисульфонову кислоту, 1-гідроксі-2-нафтойну кислоту, нікотинову кислоту, азотну кислоту, олеїнову кислоту, 12 UA 107952 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 оротову кислоту, щавлеву кислоту, пальмітинову кислоту, памову кислоту, фосфорну кислоту, L-піроглутамінову кислоту, саліцилову кислоту, 4-аміносаліцилову кислоту, себацинову кислоту, стеаринову кислоту, бурштинову кислоту, сірчану кислоту, дубильну кислоту, (+)-L-винну кислоту, роданістоводневу кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, трифторметилсульфонову кислоту і ундециленову кислоту. Типові приклади основ, які можуть застосовуватись при отриманні фармацевтично прийнятних солей, включають, не обмежуючись цим: аміак, L-аргінін, бенетамін, бензатин, гідроксид кальцію, холін, диметилетаноламін, діетаноламін, діетиламін, 2(діетиламіно)етанол, етаноламін, етилендіамін, N-метилглюкамін, гідрабамін, 1H-імідазол, Lлізин, гідроксид магнію, 4-(2-гідроксиетил)морфолін, піперазин, гідроксид калію, 1-(2гідроксиетил)пірролідин, вторинний амін, гідроксид натрію, триетаноламін, трометамін і гідроксид цинку. Навпаки, вказані сольові форми можна перетворити на сполуки у формі вільних кислот шляхом обробки прийнятною кислотою. Термін сольват відноситься до форм сполук, що включають приєднаний розчинник, а також до їх солей, які здатні утворювати сполуки формули (I). Прикладами таких форм, що включають приєднаний розчинник, є, наприклад, гідрати, алкоголяти і тому подібне. У рамках даної заявки хімічний елемент, що згадується, зокрема, у зв'язку із сполукою формули (I), включає всі ізотопи і суміші ізотопів цього елементу, що або зустрічаються в природі, або отримані синтетично, або в природних кількостях, або в ізотопно-збагаченій формі. Сполуки формули (I) з радіоактивними мітками можуть включати радіоактивний ізотоп, 3 11 18 122 123 125 131 75 76 77 82 вибраний з групи, що складається з H, C, F, I, I, I, I, Br, Br, Br і Br. Бажано, 3 11 18 радіоактивний ізотоп вибраний з групи, що складається з H, C і F. Сполуки за даним винаходом, як правило, можуть бути отримані в результаті виконання послідовності стадій, кожна з яких відома фахівцеві в данійї галузі. Зокрема, ці сполуки можна отримувати згідно показаним нижче методикам синтезу. Сполука формули (I) можуть бути синтезовані у формі рацемічних сумішей енантіомерів, які можуть бути відокремлені один від одного за допомогою відомих у техніці методик розділення. Рацемічні сполуки формули (I) можуть бути перетворені у відповідні діастереомерні сольові форми взаємодією з прийнятною хіральною кислотою. Потім вказані діастереомерні сольові форми розділяють, наприклад, селективною або фракційною кристалізацією і вивільняють з них енантіомери дією луги. Альтернативний спосіб розділення енантіомерних форм сполук формули (I) включає рідинну хроматографію з використанням хіральної нерухомої фази. Вказані стереохімічно чисті ізомерні форми можна також отримувати з відповідних стереохімічно чистих ізомерних форм прийнятних первинних речовин, за умови, що реакція відбувається стереоспецифічно. Нижче показані способи отримання деяких типових сполук. Способи отримання 1 3 4 5 2 Сполуку формули (I), у якій R , R , R і R відповідають даним раніше визначенням, R відповідає даному раніше визначенню, за винятком ціано, і Het означає піридиніл, можна отримувати взаємодією сполуки формули (II): , 1 3 2 де R і R відповідають даним раніше визначенням, R відповідає даному раніше визначенню, за винятком ціано, і halo означає бром або йод, з похідним боронової кислоти формули (III): 13 UA 107952 C2 5 10 15 20 25 30 , 4 5 де R і R відповідають даним раніше визначенням, у присутності відповідного каталізатора, наприклад, тетракис(трифенілфосфін)палладію(0), у присутності принятної основи, наприклад, карбонату натрію, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, суміші 1,4-діоксану і води, уприйнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, або звичайним способом, або при дії мікрохвильового випромінювання, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. 1 3 4 5 Як альтернатива, сполуки формули (I), в яких R , R , R і R відповідають даним раніше 2 визначенням, R відповідає даному раніше визначенню, за винятком ціано, і Het означає 1 3 піридиніл, можна також отримувати взаємодією сполуки формули (II), де R і R відповідають 2 даним раніше визначенням, R відповідає даному раніше визначенню, за винятком ціано, і halo означає бром або йод, з похідним бороната формули (IV): , 4 5 де R і R відповідають даним раніше визначенням, у присутності прийнятного каталізатора, наприклад, тетракис(трифенілфосфін)палладію(0), у присутності прийнятної основи, наприклад, карбонату натрію, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, суміші 1,4-діоксану і води, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, або звичайним способом, або при дії мікрохвильового випромінювання, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. 1 3 4 5 Крім того, сполуку формули (I), в якій R , R , R і R відповідають даним раніше 2 визначенням, R відповідає даному раніше визначенню, за винятком ціано, і Het означає 1 3 піридиніл, можна отримувати взаємодією сполуки формули (II), де R і R відповідають даним 2 раніше визначенням, R відповідає даному раніше визначенню, за винятком ціано, і halo означає бром або йод, із станнільним похідним формули (V): , 4 5 де R і R відповідають даним раніше визначенням, у присутності прийнятного каталізатора, наприклад, тетракис(трифенілфосфін)палладію(0), у присутності прийнятної неорганічної солі, наприклад, броміду міді (I), у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, 1,4-діоксані, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, або звичайним способом, або при дії мікрохвильового випромінювання, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. 1 4 5 Як альтернатива, сполуку формули (I), в якій R , R і R відповідають даним раніше 2 3 визначенням, R відповідає даному раніше визначенню, за винятком ціано, R означає водень і Het означає піридиніл, можна отримувати взаємодією сполуки формули (VI): 14 UA 107952 C2 , 1 2 де R відповідає даному раніше визначенню, R відповідає даному раніше визначенню, за винятком ціано, з галогенпіридином формули (VII): 5 10 , 4 5 де R і R відповідають даним раніше визначенням і halo означає бром або йод, у присутності прийнятного каталізатора, наприклад, ацетата палладію(II), у присутності прийнятного фосфінового ліганда, наприклад, трициклогексилфосфіна, у присутності прийнятної основи, наприклад, фосфату калію, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, ДМФА, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, або звичайним способом, або при дії мікрохвильового випромінювання, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. 1 Сполука формули (II), в якій R означає радикал формули (a-1), (a-2) або (a-3), 2 представлений у тексті заявки як R відповідає даному раніше визначенню, за винятком 3 15 ціано, R означає C1-4алкіл або C3-8циклоалкіл, і halo означає бром, можна отримувати взаємодією сполуки формули (VIII): , 2 де R відповідає даному раніше визначенню, за винятком ціано, і 3 20 25 відповідає даному 3 3 вище визначенню, з металоорганічним похідним формули R Li або R MgBr, де R означає C1або C3-8циклоалкіл, у присутності прийнятного каталізатора, наприклад, 4алкіл тетракис(трифенілфосфін)палладію(0) або ацетату палладію(II), у присутності прийнятного каталізатора, наприклад, хлориду індію(III), у присутності прийнятної основи, наприклад, карбонату натрію або фосфату калію, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, ТГФ, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, або звичайним способом, або при дії мікрохвильового випромінювання, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. 1 2 Сполука формули (II), в якій R означає R відповідає даному раніше визначенню, за 3 винятком ціано, і R означає трифторметилC1-3алкіл, можна отримувати взаємодією сполуки 2 формули (VIII), де R відповідає даному раніше визначенню, за винятком ціано, і 3 30 відповідає 3 даному вище визначенню, з цинкорганічним реагентом формули Zn(R )2, де R означає трифторметилC1-3алкіл, у присутності прийнятного каталізатора, наприклад, біс(трифенілфосфін)палладію(II) дихлориду, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, ДМФА, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, або 15 UA 107952 C2 5 10 звичайним способом, або при дії мікрохвильового випромінювання, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. 3 3 Цинкорганічний реагент формули Zn(R )2, де R означає трифторметилC1-3алкіл, можна 3 3 отримувати in situ взаємодією сполуки формули R -LG, де R означає трифторметилC1-3алкіл і LG є групою, що відходить, наприклад, галогеном, тобто хлором, бромом або йодом, з цинком і 1,2-диброметаном у присутності прийнятного хлорсиланового похідного, наприклад, хлортриметилсилана, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, ДМФА, і у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, або звичайним способом, або при дії мікрохвильового випромінювання, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. 3 3 Сполуки формули R -LG, де R означає трифторметилC1-3алкіл і LG є групою, що відходить, наприклад, галогеном, тобто хлором, бромом або йодом, можна придбати в готовому вигляді. 1 2 Сполуку формули (II), в якій R означає R відповідає даному раніше визначенню, за 3 15 20 винятком ціано, R означає трифторметил і halo означає бром, можна отримувати взаємодією 2 сполуки формули (VIII), де R відповідає даному раніше визначенню, за винятком ціано, з метилфторсульфонілдифторацетатом, у присутності прийнятного каталізатора, наприклад, йодиду міді(I), у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, ДМФА, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, або звичайним способом, або при дії мікрохвильового випромінювання, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. 2 Сполуку формули (VIII), в якій R відповідає даному раніше визначенню, за винятком ціано, і відповідає даному раніше визначенню, можна отримувати взаємодією сполуки формули (IX): , 2 де R відповідає даному раніше визначенню, за винятком ціано, з похідним аміну формули 25 30 35 , де відповідає даному раніше визначенню, або без розчинника, або у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, ACN, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, або звичайним способом, або при дії мікрохвильового випромінювання, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. 2 Сполуку формули (IX), в якій R відповідає даному раніше визначенню, за винятком ціано, можна отримувати взаємодією інтермедіата формули (X): , 2 де R відповідає даному раніше визначенню, за винятком ціано, з N-бромсукцинімідом у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, DCM, у прийнятних умовах, наприклад, при відповідній температурі, як правило, що знаходиться в межах від -10 до 60 °C, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. 2 Сполуку формули (X), в якій R відповідає даному раніше визначенню, за винятком ціано, можна отримувати взаємодією сполуки формули (XI): 16 UA 107952 C2 , із сполукою формули (XII): 5 10 15 , 2 де R відповідає даному раніше визначенню, за винятком ціано, і halo означає хлор або бром, або без розчинника, або у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, EtOH, ізопропанолі або 1,2-диметоксиетані, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, або звичайним способом, або при дії мікрохвильового випромінювання, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. 2 Сполуку формули (XII), в якій R відповідає даному раніше визначенню, за винятком ціано, і halo означає хлор або бром, можна придбати в готовому вигляді або отримати за методиками, аналогічними описаним у роботі Gaudry, M., Marquet, A., Organic Syntheses, 1976, 55. Сполуку формули (XI) можна отримати взаємодією сполуки формули (XIII): , з N-йодсукцинімідом у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, ACN, у присутності прийнятної кислоти, наприклад, трифтороцтової кислоти, у прийнятних умовах, наприклад, при температурі, як правило, що знаходиться в межах від -10 °C до 25 °C, протягом періоду часу, що гарантує завершення реакції. 1 Сполуку формули (II), в якій R є 3 винятком ціано, R означає водень, 20 2 R відповідає даному раніше визначенню, за відповідає даному вище визначенню і halo означає бром або йод, можна отримувати взаємодією сполуки формули (XIV): , 2 де R відповідає даному раніше визначенню, за винятком ціано, і halo означає бром або йод, з похідним аміну формули 25 , де відповідає даному раніше визначенню, або без розчинника, або у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, ACN, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, або звичайним способом, або при дії мікрохвильового випромінювання, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. 2 Сполуку формули (XIV), де R відповідає даному раніше визначенню, за винятком ціано, і halo означає бром або йод, можна отримувати взаємодією інтермедіата формули (XV): 17 UA 107952 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 , 2 де R відповідає даному раніше визначенню, за винятком ціано, з N-бром- або Nйодсукцинімідом у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, DCM, у прийнятних умовах, наприклад, при температурі, як правило, що знаходиться в межах від -10 °C до 60 °C, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. 2 Сполуку формули (XV), в якій R відповідає даному раніше визначенню, за винятком ціано, 2 можна отримувати взаємодією сполуки формули (XIII) із сполукою формули (XII), де R відповідає даному раніше визначенню, за винятком ціано, і halo означає хлор або бром, або без розчинника, або у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, EtOH, ізопропанолі або 1,2диметоксиетані, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, або звичайним способом, або при дії мікрохвильового випромінювання, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. Сполуку формули (XII) можна отримувати, як описано вище по тексту. 1 Сполуку формули (II), в якій R є піридинілом, піридинілом, необов'язково заміщеним 2 галогеном, C1-4алкілом, трифторметилом або C1-4алкілокси, або тетрагідропіранілом, R 3 відповідає даному раніше визначенню, за винятком ціано, R означає водень і halo означає 1 бром або йод, можна отримувати взаємодією сполуки формули (VI), в якій R є піридинілом, піридинілом, необов'язково заміщеним галогеном, C1-4алкілом, трифторметилом або 2 C1-4алкілокси, або тетрагідропіранілом, R відповідає даному раніше визначенню, за винятком ціано, з N-бром- або N-йодсукцинімідом у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, DCM, у прийнятних умовах, наприклад, при температурі, як правило, що знаходиться в межах від 10 °C до 60 °C, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. 1 Сполуку формули (VI), в якій R є піридинілом або піридинілом, необов'язково заміщеним 2 галогеном, C1-4алкілом, трифторметилом або C1-4алкілокси, і R відповідає даному раніше 2 визначенню, за винятком ціано, можна отримувати взаємодією сполуки формули (XV), де R відповідає даному раніше визначенню, за винятком ціано, з похідним боронової кислоти 1 1 формули R B(ОН)2, де R є піридинілом або піридинілом, необов'язково заміщеним галогеном, C1-4алкілом, трифторметилом або C1-4алкілокси, у присутності прийнятного каталізатора, наприклад, тетракис(трифенілфосфін) палладію(0), у присутності прийнятної основи, наприклад, карбонату натрію, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, суміші 1,4діоксану і води, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, або звичайним способом, або при дії мікрохвильового випромінювання, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. 1 2 Сполуку формули (VI), в якій R означає тетрагідропіраніл і R відповідає даному раніше визначенню, за винятком ціано, можна отримувати взаємодією сполуки формули (XVI): , 2 де R відповідає даному раніше визначенню, за винятком ціано, з воднем у присутності прийнятного каталізатора, наприклад, 10 % палладію на вугіллі, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, MeOH або EtOH, у прийнятних умовах, наприклад, при температурі, як правило, що знаходиться в межах від 25 °C до 40 °C, або з форміатом аммонію у присутності прийнятного каталізатора, наприклад, 10 % палладію на вугіллі, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, MeOH, EtOH, EtOAc або DCM або їх сумішах, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, яка, як правило, знаходиться в межах від 40 °C до 100 °C. 18 UA 107952 C2 2 5 10 Сполуку формули (XVI), в якій R відповідає наведеному вище визначенню, за винятком 2 ціано, можна отримувати взаємодією сполуки формули (XV), де R відповідає наведеному вище визначенню, за винятком ціано, з пінаколовим ефіром 3,6-дигідро-2H-піран-4-боронової кислоти у присутності прийнятного каталізатора, наприклад, тетракис(трифенілфосфін)палладію(0), у присутності прийнятної основи, наприклад, карбонату натрію, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, суміші 1,4-діоксану і води, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, або стандартним чином, або при дії мікрохвильового випромінювання, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. Пінаколовий ефір 3,6-дигідро-2H-піран-4-боронової кислоти можна отримати за методиками, аналогічними описаним у заявці Qiu, Y. et al., WO 2004075846 A2. 1 Сполуку формули (VI), в якій R є 2 і R відповідає наведеному вище визначенню, за винятком ціано, можна отримувати взаємодією сполуки формули (XV), де R наведеному вище визначенню, за винятком ціано, з реагентом формули 15 20 2 відповідає відповідає даному раніше визначенню, або без розчинника, або у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, ACN, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, або стандартним чином, або при дії мікрохвильового випромінювання, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. 1 2 3 Як альтернатива, сполуку формули (II), в якій R є R означає C1-4алкілокси, R є воднем і halo означає бром або йод, можна також отримувати взаємодією сполуки формули (VIa): , де 25 1 відповідає даному раніше визначенню і Alk є C1-4алкільною групою, з N-бром або N йодсукцинімідом у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, DCM, у прийнятних умовах, наприклад, при відповідній температурі, як правило, що знаходиться в межах від -10 °C до 25 °C, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. 1 Сполуку формули (VIa), в якій відповідає даному раніше визначенню і Alk означає C1-4алкіл, можна отримувати взаємодією сполуки формули (XVII): , 1 30 35 1 де відповідає даному раніше визначенню, з реагентом формули Alk -LG, де Alk означає C1-4алкіл і LG є групою, що відходить, наприклад, галогеном, тобто хлором, бромом або йодом, у присутності прийнятної основи, наприклад, карбонату цезію, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, ДМФА, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, або звичайним способом, або під дією мікрохвильового випромінювання, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. 1 1 Сполуку формули Alk -LG, в якій Alk означає C1-4алкіл і LG є групою, що відходить, наприклад, галогеном, тобто хлором, бромом або йодом, можна придбати в готовому вигляді. Сполуку формули (XVII), в якій відповідає даному раніше визначенню, можна отримувати взаємодією сполуки формули (XVIII): 19 UA 107952 C2 5 , де відповідає даному раніше визначенню, з бромоцтовою кислотою у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, ізопропанолі, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, або звичайним способом, або при дії мікрохвильового випромінювання, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. Сполуку формули (XVIII), де відповідає даному раніше визначенню, можна придбати в готовому вигляді або отримувати взаємодією сполуки формули (XIII) з реагентом формули де 10 15 20 25 30 відповідає даному раніше визначенню, або без розчинника, або у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, ACN, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, або стандартним чином, або при дії мікрохвильового випромінювання, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. Сполука формули (Ia): , 1 3 5 2 де R , R і R відповідають даним раніше визначенням, R відповідає даному вище 4 2 2 визначенню, за винятком ціано, R означає Alk -оксиетил і Alk є C1-4алкілом, може бути отримана взаємодією сполуки формули (XIX): , 1 3 5 2 де R , R і R відповідають даним раніше визначенням і R відповідає даному вище 2 2 визначенню, за винятком ціано, із спиртом формули Alk -OH, де Alk означає C1-4алкіл, у присутності прийнятної основи, наприклад, натрієвої або калієвої солі відповідного спирту, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, відповідному спирті, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, або звичайним способом, або при дії мікрохвильового випромінювання, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. 1 3 5 Як альтернатива, сполука формули (Ia), в якій R , R і R відповідають даним раніше 2 4 2 визначенням, R відповідає даному вище визначенню, за винятком ціано, R означає Alk 2 1 3 оксиетил і Alk є C1-4алкілом, може бути отримана взаємодією сполуки формули (XIX), де R , R і 5 2 R відповідають даним раніше визначенням і R відповідає даному вище визначенню, за 2 2 винятком ціано, з похідним спирту формули Alk -OH, де Alk означає C1-4алкіл, у присутності прийнятної кислоти, наприклад, гідросульфата калію, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, відповідному спирті, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної 20 UA 107952 C2 5 10 15 20 25 температури, або звичайним способом, або при дії мікрохвильового випромінювання, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. 2 Спирт формули Alk -OH можна придбати в готовому вигляді або, як альтернатива, його можна отримати за методикою, аналогічною описаній у заявці Morel, P. US 2008102028 A1. Сполуку формули (Ib): , 1 3 5 2 де R , R і R відповідають даним раніше визначенням, R відповідає даному вище 4 10 11 10 11 визначенню, за винятком ціано, R означає NR R етил і R і R відповідають даним раніше 1 3 5 визначенням, можна отримувати взаємодією сполуки формули (XIX), де R , R і R відповідають 2 даним раніше визначенням і R відповідає даному вище визначенню, за винятком ціано, з 10 11 10 11 реагентом формули NR R H, де R і R відповідають даним раніше визначенням, у присутності прийнятної основи, наприклад, трет-бутоксида натрію, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, ТГФ, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, або звичайним способом, або при дії мікрохвильового випромінювання, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. 1 3 5 2 Сполуку формули (I), в якому R , R і R відповідають даним раніше визначенням, R 4 відповідає даному вище визначенню, за винятком ціано, і R є етилом, можна отримувати 1 3 5 2 взаємодією сполуки формули (XIX), де R , R і R відповідають даним раніше визначенням і R відповідає даному вище визначенню, за винятком ціано, з воднем у присутності прийнятного каталізатора, наприклад, 10 % палладію на вугіллі, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, MeOH, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, яка, як правило, знаходиться в межах від 25 °C до 40 °C. 1 3 5 2 Сполуку формули (XIX), в якій R , R і R відповідають даним раніше визначенням і R відповідає даному вище визначенню, за винятком ціано, можна отримувати взаємодією сполуки формули (XX): , 1 3 5 2 де R , R і R відповідають даним раніше визначенням і R відповідає даному вище визначенню, за винятком ціано, із сполукою формули (XXI): , 21 UA 107952 C2 5 10 15 20 25 30 у присутності прийнятного каталізатора, наприклад, тетракис(трифенілфосфін) палладію(0), у присутності прийнятної основи, наприклад, карбонату натрію, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, суміші 1,4-діоксану і води, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, або звичайним способом, або при дії мікрохвильового випромінювання, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. 1 3 5 2 Сполуку формули (Ic), в якій R , R і R відповідають даним раніше визначенням, R 4 відповідає даному вище визначенню, за винятком ціано, R означає тетрагідропіраніл і Het означає піридиніл, також можна отримувати взаємодією сполуки формули (XXII): , 1 3 5 2 де R , R і R відповідають даним раніше визначенням, R відповідає даному вище визначенню, за винятком ціано, з воднем у присутності прийнятного каталізатора, наприклад, 10 % палладію на вугіллі, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, MeOH, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, як правило, що знаходиться в межах від 25 °C до 40 °C, або з форміатом аммонію у присутності прийнятного каталізатора, наприклад, 10 % палладію на вугіллі, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, MeOH, EtOH, EtOAc або DCM або в їх сумішах, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, яка, як правило, знаходиться в межах від 40 °C до 100 °C. 1 3 5 2 Сполуку формули (XXII), в якій R , R і R відповідають даним раніше визначенням і R відповідає даному вище визначенню, за винятком ціано, можна отримувати взаємодією сполуки 1 2 3 5 формули (XX), де R , R , R і R відповідають даним раніше визначенням, з пінаколовим ефіром 3,6-дигідро-2H-піран-4-боронової кислоти, у присутності прийнятного каталізатора, наприклад, тетракис(трифенілфосфін) палладію(0), у присутності прийнятної основи, наприклад, карбонату натрію, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, суміші 1,4-діоксану і води, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, або звичайним способом, або при дії мікрохвильового випромінювання, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. Пінаколовий ефір 3,6-дигідро-2H-піран-4-боронової кислоти можна отримати, як описано вище по тексту. Сполуку формули (Id): , 1 3 5 2 де R , R , R відповідають даним раніше визначенням, R відповідає даному вище 4 визначенню, за винятком ціано, R означає радикал формули (b-1), s1 відповідає даному раніше 3 визначенню і Alk означає C1-4алкіл, можна отримувати взаємодією сполуки формули (XXIII): 22 UA 107952 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 , 1 3 5 2 де R , R і R відповідають даним раніше визначенням, R відповідає даному вище визначенню, за винятком ціано, і s1 відповідає даному раніше визначенню, з реагентом 3 3 формули Alk -LG, де Alk означає C1-4алкіл і LG є групою, що відходить, наприклад, галоген, тобто хлор, бром або йод, або сульфонілоксигрупу, наприклад, метилсульфонілокси, трифторметилсульфонілокси або метилфенілсульфонілокси, у присутності прийнятної основи, наприклад, трет-бутоксида натрію, у присутності прийнятного краун-ефіра, наприклад, 18-краун6, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, ТГФ, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, яка, як правило, знаходиться в межах від 25 °C до 80 °C. 3 3 Реагент формули Alk -LG, де Alk є C1-4алкілом і LG є групою, що відходить, наприклад, галоген, тобто хлор, бром або йод, можна придбати в готовому вигляді. 1 3 5 2 Сполуку формули (I), в якій R , R і R відповідають даним раніше визначенням, R 4 10 11 10 11 відповідає даному вище визначенню, за винятком ціано, R означає NR R і R і R відповідають даним раніше визначенням, можна отримувати взаємодією сполуки формули (XX), 1 3 5 2 де R , R і R відповідають даним раніше визначенням, R відповідає даному вище визначенню, за винятком ціано, і атом хлору знаходиться в орто-положенні по відношенню до атома азоту 10 11 10 11 піридинільного циклу, з реагентом формули R R NH, де R і R відповідають даним раніше визначенням, або без розчинника, або у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, ACN, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, або звичайним способом, або при дії мікрохвильового випромінювання, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. 1 3 5 Як альтернатива, сполуку формули (I), в якій R , R і R відповідають даним раніше 2 4 10 11 визначенням, R відповідає даному вище визначенню, за винятком ціано, R означає NR R і 10 11 R і R відповідають даним раніше визначенням, можна також отримувати взаємодією сполуки 1 3 5 2 формули (XX), де R , R і R відповідають даним раніше визначенням, R відповідає даному вище визначенню, за винятком ціано, і атом хлору знаходиться в орто-положенні по 10 11 10 11 відношенню до атома азоту піридинільного циклу, з реагентом формули R R NH, де R і R відповідають даним раніше визначенням, у присутності прийнятного каталізатора, наприклад, ацетату палладію(II), у присутності прийнятного фосфінового ліганда, наприклад, рацемічного 2,2’-біс(дифенілфосфіно)-1,1’-бінафтила, і у присутності прийнятної основи, наприклад, карбонату цезію, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, толуолі, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, або звичайним способом, або при дії мікрохвильового випромінювання, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. 1 3 5 2 Сполуку формули (I), в якій R , R і R відповідають даним раніше визначенням, R 4 відповідає даному вище визначенню, за винятком ціано, R означає C1-4алкіл або C3-8циклоалкіл 1 3 5 і Het є піридинілом, можна також отримувати взаємодією сполуки формули (XX), де R , R і R 2 відповідають даним раніше визначенням, R відповідає даному вище визначенню, за винятком ціано, і атом хлору знаходиться в орто-положенні по відношенню до атома азоту піридинільного 4 4 циклу, з реактивом Гриньяра формули R MgHalo, де R означає C1-4алкіл або C3-8циклоалкіл і галоген є хлором, бромом або йодом, у присутності прийнятного каталізатора, наприклад, [1,3біс(дифенілфосфіно)пропан]дихлорнікеля(II), у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, ТГФ, у прийнятних умовах, наприклад, при необхідній температурі, як правило, що знаходиться в межах від -10 °C до 15 °C. 4 4 Реактиви Гриньяра формули R MgHalo, де R означає C1-4алкіл або C3-8циклоалкіл, і галоген є хлором, бромом або йодом, можна придбати в готовому вигляді. 1 3 5 2 Сполуку формули (I), в якій R , R і R відповідають даним раніше визначенням, R 4 відповідає даному вище визначенню, за винятком ціано, R означає C1-4алкілоксиC1-6алкіл, 23 UA 107952 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 C1-4алкіл або С3-8циклоалкіл і Het означає піридиніл, можна також отримувати взаємодією 1 3 5 2 сполуки формули (XX), де R , R і R відповідають даним раніше визначенням, R відповідає даному вище визначенню, за винятком ціано, і атом хлору знаходиться в орто-положенні по 4 відношенню до атома азоту піридинільного циклу, з цинкорганічним реагентом формули Zn(R )2, 4 де R означає C1-4алкілоксиC1-6алкіл, C1-4алкіл або С3-8циклоалкіл, у присутності прийнятного каталізатора, наприклад, тетракис(трифенілфосфін)палладію(0), у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, ТГФ, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, або звичайним способом, або при дії мікрохвильового випромінювання, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. 4 4 Реагент формули Zn(R )2, де R означає C1-4алкілоксиC1-6алкіл, C1-4алкіл або С3-8циклоалкіл, можна придбати в готовому вигляді або, як альтернатива, можна отримати взаємодією сполуки 4 4 формули R -halo, де R означає C1-4алкілоксиC1-6алкіл, C1-4алкіл або С3-8циклоалкіл і halo означає йод, з цинком і 1,2-диброметаном у присутності прийнятного похідного хлорсилана, наприклад, хлортриметилсилана, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, ДМФА, і у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, яка, як правило, знаходиться в межах від 25 °C до 100 °C. 4 4 Реагенти формули R -halo, де R означає C1-4алкілоксиC1-6алкіл, C1-4алкіл або С3-8циклоалкіл і halo означає йод, можна придбати в готовому вигляді або, як альтернатива, можна також 4 4 отримати взаємодією сполуки формули R -halo, де R означає C1-4алкілоксиC1-6алкіл, C1-4алкіл або С3-8циклоалкіл і halo означає хлор або бром, з йодидом натрію у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, ацетоні, у прийнятних умовах, наприклад, при необхідній температурі, яка, як правило, знаходиться в межах від 25 °C до 40 °C. 4 4 Сполуку формули R -halo, де R означає C1-4алкілоксиC1-6алкіл, C1-4алкіл або С3-8циклоалкіл і halo означає хлор або бром, можна придбати в готовому вигляді. 1 3 5 Як альтернатива, сполуку формули (I), в якій R , R і R відповідають даним раніше 2 4 визначенням, R відповідає даному вище визначенню, за винятком ціано, R означає C1-4алкіл або С3-8циклоалкіл, феніл або феніл, необов'язково заміщений галогеном, C 1-4алкілом, трифторметилом, трифторметокси, ціано або C1-4алкілокси, і Het означає піридиніл, можна 1 3 5 також отримувати взаємодією сполуки формули (XX), де R , R і R відповідають даним раніше 2 визначенням, R відповідає даному вище визначенню, за винятком ціано, і атом хлору знаходиться в орто-положенні по відношенню до атома азоту піридинільного циклу, з похідним 4 4 боронової кислоти формули R B(ОН)2, де R означає C1-4алкіл, С3-8циклоалкіл, феніл або феніл, необов'язково заміщений галогеном, C1-4алкілом, трифторметилом, трифторметокси, ціано або C1-4алкілокси, у присутності прийнятного каталізатора, наприклад, ацетату палладію(II), у присутності прийнятного фосфінового ліганда, наприклад, трифенілфосфіна або 2дициклогексилфосфіно-2’,6’-диметоксибіфеніла, у присутності прийнятної основи, наприклад, фосфату калію, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, толуолі, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, або звичайним способом, або при дії мікрохвильового випромінювання, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. 4 4 Похідне боронової кислоти формули R B(ОН)2, де R означає C1-4алкіл, С3-8циклоалкіл, феніл або феніл, необов'язково заміщений галогеном, C1-4алкілом, трифторметилом, трифторметокси, ціано або C1-4алкілокси, можна придбати в готовому вигляді або отримувати за методиками, відомими фахівцям у даній галузі техніки. 1 3 5 2 Сполуку формули (XX), в якій R , R і R відповідають даним раніше визначенням і R відповідає даному вище визначенню, за винятком ціано, можна отримувати взаємодією сполуки 1 3 2 формули (II), де R і R відповідають даним раніше визначенням, R відповідає даному вище визначенню, за винятком ціано, і halo означає бром або йод, з похідним боронової кислоти формули (XXIV): , 5 де R відповідає даному раніше визначенню, у присутності прийнятного каталізатора, наприклад, тетракис(трифенілфосфін)палладію(0), у присутності прийнятної основи, наприклад, карбонату натрію, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, суміші 1,4-діоксану і води, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, або звичайним 24 UA 107952 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 способом, або при дії мікрохвильового випромінювання, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. 5 Похідне боронової кислоти формули (XXIV), де R відповідає даному раніше визначенню, можна придбати в готовому вигляді або, як альтернатива, можна отримувати взаємодією галогенпіридина формули (XXV): , 5 де R відповідає даному раніше визначенню і halo означає бром або йод, з триізопропілборатом, у присутності прийнятної основи, наприклад, н-бутиллітію, у присутності прийнятного діаміна, наприклад, N,N,N’,N’-тетраметилендіаміна, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, Et2O, у прийнятних умовах, наприклад, при необхідній температурі, яка, як правило, знаходиться в межах від -78 °C до 25 °C. 5 Галогенпірідін формули (XXV), де R відповідає даному раніше визначенню і halo означає бром або йод, можна придбати в готовому вигляді. Сполуку формули (II) можна отримувати описаними вище шляхами. 1 3 Як альтернатива, сполуку формули (XX), в якій R і R відповідають даним раніше 2 5 визначенням, R відповідає даному вище визначенню, за винятком ціано, і R означає фтор, можна отримувати взаємодією сполуки формули (Ie): , 1 3 2 де R і R відповідають даним раніше визначенням, R відповідає даному вище визначенню, 4 за винятком ціано, R означає етокси і знаходиться в орто-положенні до піридинільного атома 5 азота і R означає фтор, з оксихлоридом фосфору у присутності прийнятної основи, наприклад, N,N-діізопропілетиламіна, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, ACN, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, або звичайним способом, або при дії мікрохвильового випромінювання, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. 4 5 Боронову кислоту формули (III), в якій R і R відповідають даним вище визначенням, можна 4 5 придбати в готовому вигляді. Як альтернатива, боронову кислоту формули (III), в якій R і R відповідають даним вище визначенням, можна отримати взаємодією галогенпіридина формули 4 5 (VII), де R і R відповідають даним вище визначенням і halo означає бром або йод, з триізопропілборатом, у присутності прийнятної основи, наприклад, н-бутиллітію, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, ТГФ, у прийнятних умовах, наприклад, при необхідній температурі, яка, як правило, знаходиться в діапазоні від -78 °C до 25 °C. 4 5 Похідне бороната формули (IV), в якому R і R відповідають даним раніше визначенням, 4 5 можна придбати в готовому вигляді. Як альтернатива, сполуку формули (IV), в якій R і R відповідають даним раніше визначенням, можна також отримувати взаємодією галогенпіридина 4 5 формули (VII), в якому R і R відповідають даним раніше визначенням і halo є бромом або йодом, з біс(пінаколато)дибороном у присутності прийнятного каталізатора, наприклад, [1,1’біс(дифенілфосфіно) фероцен]дихлорпалладію(II), у присутності прийнятної основи, наприклад, ацетату калію, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, ДМФА або диметилсульфоксиді, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, або звичайним способом, або при дії мікрохвильового випромінювання, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. 25 UA 107952 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5 Станнільне похідне формули (V), в якому R і R відповідають даним раніше визначенням, 4 5 можна отримувати взаємодією галогенпіридина формули (VII), в якій R і R відповідають даним раніше визначенням і halo означає бром або йод, з хлоридом трибутилолова, у присутності прийнятного каталізатора, наприклад, н-бутиллітію, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, ТГФ, у прийнятних умовах, наприклад, при необхідній температурі, яка, як правило, знаходиться в межах від -78 °C до 25 °C. 4 5 Галогенпірідін формули (VII), в якому R і R відповідають даним раніше визначенням і halo означає бром або йод, можна придбати в готовому вигляді. Як альтернатива, сполуку формули 4 5 (VII), де R є C1-4алкілокси, C1-4алкілоксиC1-4алкілокси або C3-8циклоалкілC1-4алкілокси, R відповідає даному раніше визначенню і halo означає бром або йод, можна отримувати 5 взаємодією галогенпіридина формули (XXV), де R відповідає даному раніше визначенню, halo означає бром або йод і атом хлору знаходиться в орто-положенні по відношенню до атома 4 4 азоту піридиніла, з реагентом формули Alk -OH, де Alk є C1-4алкілом, C1-4алкілоксиC1-4алкіл або C3-8циклоалкілC1-4алкілом, у присутності прийнятної основи, наприклад, гідриду натрію, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, ДМФА або ДМСО, у прйнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, або звичайним способом, або при дії мікрохвильового випромінювання, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. 4 4 Реагент формули Alk -OH, в якому Alk є C1-4алкілом, C1-4алкілоксиC1-4алкілом або C3-8циклоалкілC1-4алкілом, можна придбати в готовому вигляді або, як альтернатива, отримувати за методикою, аналогічній описаній у заявці Morel, P. US 2008102028 A1. 4 10 11 5 Сполуку формули (VII), в якій R означає NR R і R відповідає даному вище визначенню, 5 можна також отримувати взаємодією галогенпіридина формули (XXV), де R відповідає даному раніше визначенню, halo означає бром або йод і атом хлору знаходиться в орто-положенні по 10 11 10 11 відношенню до атома азоту піридиніла, із сполукою формули R R NH, де R і R відповідають даним раніше визначенням, або в чистому вигляді, або у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, ACN, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, або звичайним способом, або при дії мікрохвильового випромінювання, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. 4 Галогенпірідін формули (VII), в якому R означає C1-4алкілоксиС1-6алкіл, C1-4алкіл або 5 C3-8циклоалкіл, R відповідає даному раніше визначенню і halo є бромом, можна отримувати взаємодією галогенпіридина формули (XXVI): , 5 де R відповідає даному раніше визначенню і один з атомів брому знаходиться в ортоположенні по відношенню до атома азоту піридиніла, з цинкорганічним реагентом формули 4 4 Zn(R )2, де R означає C1-4алкілоксиС1-6алкіл, C1-4алкіл або C3-8циклоалкіл, у присутності прийнятного каталізатора, наприклад, тетракис(трифенілфосфін) палладію(0), у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, ТГФ, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, або звичайним способом, або при дії мікрохвильового випромінювання, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. 4 4 Реагент формули Zn(R )2, де R означає C1-4алкілоксиС1-6алкіл, C1-4алкіл або C3-8циклоалкіл, можна отримувати, як описано вище. 4 5 Сполуку формули (VII), в якому R означає C1-4алкілоксиС1-6алкіл, R відповідає даному раніше визначенню і halo є бромом, можна отримувати взаємодією сполуки формули (VIIa): , 5 5 де R відповідає даному раніше визначенню і Alk означає C1-4алкіл, з реагентом формули 6 6 Alk -LG, де Alk означає C1-6алкіл і LG означає групу, що відходить, наприклад, галоген, такий як хлор, бром або йод, або сульфонілокси групу, наприклад, метилсульфонілокси, 26 UA 107952 C2 5 10 трифторметилсульфонілокси або метилфенілсульфонілокси, у присутності основи, наприклад, гідриду натрію або трет-бутоксида натрію, у присутності прийнятного краун-ефіра, наприклад, 18-краун-6, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, ТГФ, і у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, яка, як правило, знаходиться в межах від 0 °C до 40 °C. 6 6 Реагенти формули Alk -LG, де Alk означає C1-6алкіл і LG означає групу, що відходить, наприклад, галоген, такий як хлор, бром або йод, або сульфонілокси групу, наприклад, метилсульфонілокси, трифторметилсульфонілокси або метилфенілсульфонілокси, можна придбати в готовому вигляді. Сполука формули (VIIb): , 5 у якій R відповідає даному раніше визначенню, можна отримати взаємодією метилпіридину формули (VIIc): 15 20 25 30 , 5 де R відповідає даному раніше визначенню і метильна група знаходиться в орто-положенні по відношенню до атома азоту піридинільної групи, з ДМФА у присутності прийнятної основи, наприклад, діізопропіламіда літію, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, ТГФ, у прийнятних умовах, наприклад, при необхідній температурі, яка, як правило, знаходиться в межах від -78 °C до -10 °C, з подальшою реакцією in situ з боргідридом натрію у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, MeOH, у прийнятних умовах, наприклад, при необхідній температурі, яка, як правило, знаходиться в межах від -10 °C до 40 °C. Сполуку формули (VIId): , 5 де R відповідає даному раніше визначенню, можна отримувати взаємодією метилпіридину 5 формули (VIIc), де R відповідає даному раніше визначенню, halo означає бром або йод і метильна група знаходиться в орто-положенні по відношенню до атома азоту піридинільної групи, з ацетоном у присутності прийнятної основи, наприклад, діізопропіламіда літію, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, ТГФ, у прийнятних умовах, наприклад, при необхідній температурі, яка, як правило, знаходиться в межах від -78 °C до -10 °C. 5 Метилпіридин формули (VIIc), де R відповідає даному раніше визначенню, можна придбати в готовому вигляді. Сполуку формули (VIId): 27 UA 107952 C2 5 10 15 20 25 30 35 , 5 у якій R відповідає даному вище визначенню, можна отримувати взаємодією сполуки 5 формули (XXVI), де R відповідає даному вище визначенню, з ацетоном у присутності прийнятної основи, наприклад, н-бутиллітію, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, толуолі, у прийнятних умовах, наприклад, при необхідній температурі, яка, як правило, знаходиться в межах від -78 °C до 25 °C. Сполуку формули (VIIe): , 5 2 у якій R відповідає даному вище визначенню і Alk означає C1-4алкіл, можна отримувати взаємодією сполуки формули (XXVII): , 5 2 2 де R відповідає даному вище визначенню, із спиртом формули Alk -OH, де Alk є C1-4алкілом, у присутності прийнятної основи, наприклад, калієвої або натрієвої солі відповідного спирту, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, відповідному спирті, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, або звичайним способом, або при дії мікрохвильового випромінювання, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. 5 Як альтернатива, сполуку формули (VIIe), в якій R відповідає даному вище визначенню і 2 5 Alk означає C1-4алкіл, можна також отримувати взаємодією сполуки формули (XXVII), де R 2 2 відповідає даному вище визначенню, із спиртом формули Alk -OH, де Alk означає C1-4алкіл, у присутності прийнятної кислоти, наприклад, гідросульфата калію, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, відповідному спирті, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, або звичайним способом, або при дії мікрохвильового випромінювання, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. 2 Спирт формули Alk -OH можна отримувати, як описано вище. 5 Сполуку формули (XVII), в якій R відповідає даному вище визначенню, можна отримувати 5 взаємодією сполуки формули (XXVI), в якій R відповідає даному вище визначенню і один з атомів брому знаходиться в орто-положенні по відношенню до атома азоту піридиніла, з пінаколовим ефіром вінілборонової кислоти формули (XXI) у присутності прийнятного каталізатора, наприклад, тетракис(трифенілфосфін) палладію(0), у присутності прийнятної основи, наприклад, карбонату натрію, у прийнятному інертному розчиннику, наприклад, суміші 1,4-діоксану і води, у прийнятних умовах, наприклад, при нагріванні до необхідної температури, або звичайним способом, або при дії мікрохвильового випромінювання, протягом періоду часу, який гарантує завершення реакції. Пінаколовий ефір вінілборонової кислоти формули (XXI) можна отримувати, як описано вище. 28