6-алкілпіридини як міметики smac

Реферат: В заявці описані 6-алкінілпіридини загальної формули (І) UA 113077 C2 ДЕРЖАВНА СЛУЖБА ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ УКРАЇНИ UA 113077 C2 R R O R R 4 1 2 5 N H N N R R2a 3 , (I) їх застосування як міметиків SMAC, фармацевтичні композиції, що їх містять, та їх застосування як лікарських засобів, призначених для лікування та/або попередження захворювань, які характеризуються надмірною або аномальною проліферацією клітин, і споріднених 1 5 патологічних станів, таких як рак. Групи R -R мають значення, що наведені у формулі винаходу і в описі. R R O R R 4 1 2 5 N H N R2a N R 3 UA 113077 C2 Даний винахід належить до сполук загальної формули (I) R 5 R O R 1 R 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2 N N H R N R 2a 3 (I), в якій групи R -R мають значення, наведені у формулі винаходу і в описі. Сполуки, запропоновані в даному винаході, є придатними для лікування захворювань, що характеризуються надмірною або аномальною проліферацією клітин; даний винахід належить до фармацевтичних препаратів, що містить такі сполуки, і до їх застосування в якості лікарських засобів. Сполуки, запропоновані в даному винаході, модулюють активність IAP (інгібітор апоптозу). Рівень техніки Апоптоз, форма запрограмованої загибелі клітин, зазвичай спостерігається при нормальному розвитку та підтримці здорових тканин в багатоклітинних організмах. Він є складним процесом, в ході якого відбувається видалення пошкоджених, уражених внаслідок захворювання або утворених в надмірній кількості при розвитку клітин без прояву ознак запалення або некрозу. Таким чином, апоптоз є нормальною стадією розвитку, підтримки нормального клітинного гомеостазу або наслідком впливів, таких як хіміотерапія і променева терапія. Відомо, що при раку і лімфопроліферативних синдромах, а також при аутоімунних порушеннях, таких як розсіяний склероз і ревматоїдний артрит, порушується внутрішній шлях передачі апоптозного сигналу. Крім того, показано, що при розвитку та підтримці вірусних і бактеріальних інфекцій відбуваються зміни в апоптозній відповіді хазяїна. Ракові клітини мають здатність долати або усувати апоптоз і продовжують невідповідним чином проліферувати, незважаючи на отримання явних проапоптозних сигналів, таких як обумовлені гіпоксією, ендогенними цитокінами, променевою терапією і хіміотерапією. При аутоімунному захворюванні патогенні ефекторні клітини можуть придбати стійкість до звичайних стимулів апоптозу. Стійкість може бути викликана багатьма механізмами, включаючи зміни в апараті апоптозу внаслідок підвищення активності шляхів передачі антиапоптозних сигналів або експресування антиапоптозних генів. Таким чином, підходи, в яких поріг індукування апоптозу в ракових клітинах знижується шляхом подолання механізмів стійкості, можуть бути надзвичайно корисними для клінічного застосування. Каспази є ключовими ефекторними молекулами в передачі сигналу апоптозу. Каспаз (що містять цистеїн аспартатспецифічні протеази) є активними протеазами і після активації вони розкладають життєво важливі білки клітини, які знаходяться всередині клітини. Оскільки каспаз є надзвичайно активними протеазами, то для попередження передчасної загибелі клітин необхідно ретельне регулювання білків цієї групи. Зазвичай каспази синтезуються, як переважно неактивні зімогени, для активації яких необхідний протеолітичний процесінг. Цей протеолітичний процесінг є лише одним із шляхів регуляції каспаз. У другому механізмі регуляції бере участь група білків, які зв'язуються з каспазами та інгібують їх. Одним сімейством молекул, які інгібують каспази, є інгібітори апоптозу (IAP) (Deveraux et al., J Clin Immunol (1999), 19: 388-398). IAP вперше були виявлені в бакуловірусів по їх здатності заміщати функцію білка P35, антиапоптозний ген (Crook et al. (1993) J Virology 67, 2168-2174). IAP людини характеризується тим, що він включає від 1 до 3 таких, які мають гомологію структури доменів, відомих як домени бакуловірусних IAP повторів (BIR). Деякі з представників сімейства IAP також включають такий, що містить цинк пальцеподібний домен RING на C-кінці і мають здатність убіквітінувати білки-мішені за допомогою їх дії в якості E3-лігази. Все IAP людини, XIAP, HIAP1 (також називається cIAP2) і HIAP2 (cIAP1), містять 3 домена BIR і такий у якому є цинк, пальцеподібний домен RING на кінцевій карбоксигрупі. Інший IAP, NAIP, містить 3 домена BIR (BIR1, BIR2 і BIR3), але не містить домена RING, тоді як Livin, TsIAP і MLIAP містять один домен BIR і один домен RING. Пов'язаний з X-хромосомою інгібітор апоптозу (XIAP) є прикладом IAP, який може пригнічувати ініціюючу каспазу, каспазу-9, і ефекторні каспази, каспазу-3 і каспазу-7, шляхом безпосереднього зв'язування. XIAP також може викликати руйнування каспаз шляхом опосередковуваної убіквітінуванням передачі сигналу протеасоми, що здійснюється за допомогою такої, що має активність E3-лігази що містить цинк, 1 5 4 5 1 UA 113077 C2 5 10 15 20 25 30 пальцеподібного домена RING. Інгібування каспази-9 опосередковано доменами BIR3, що містяться в XIAP, тоді як ефекторні каспази інгібуються шляхом зв'язування з лінкерним доменом BIR2. Домени BIR також опосередковують взаємодію IAP з фактором некрозу пухлинипов'язаним з рецептором фактором (TRAF)-1 і -2, і з TAB1, білками-адаптерами, які впливають на шлях передачі сигналів життєздатності шляхом активації NFkB. Білки IAP також можуть діяти, як безпосередні сповільнювачі апоптозного каскаду шляхом інгібування активних каспаз або шляхом перенаправлення клітинних сигнальних шляхів на режим виживання. Сурвівін є ще одним представником сімейства IAP антиапоптозних білків. Показано, що він зберіг свої функції в ході еволюції, оскільки гомологи білка знайдені і у хребетних, і у безхребетних. Уникнути апоптозу ракових клітин і клітин, що беруть участь в аутоімунному захворюванні, можна шляхом придушення надекспресування одного або більшої кількості представників сімейства білків IAP. Наприклад, показано, що надекспресування IAP вказує на поганий клінічний прогноз для різних типів раку і зниження експресування IAP за допомогою терапії RNAi (РНК-інтерференція) підвищує чутливість пухлинних клітин до широкого кола засобів індукування апоптозу включаючи хіміотерапію, променеву терапію і використання лігандів рецептора смерті. У разі XIAP це продемонстровано для самих різних типів раку, таких як лейкоз і рак яєчників. Надекспресування cIAP1 і cIAP2, що виникає внаслідок часто повторюваної ампліфікації хромосомної ділянки 11q21-q23, в якій беруть участь обидва гена, виявлено для ряду злоякісних пухлин, включаючи медуллобластоми, нирковоклітинні карциноми, гліобластоми і карциноми шлунка. Взаємодія між доменом бакуловірусних IAP повторів-3 (BIR3), що міститься у зв'язаному з Xхромосомою інгібіторі апоптозу (XIAP), і каспазою-9 становить інтерес для терапії, оскільки ця взаємодія інгібується за допомогою NH2- кінцевих залишків 7 амінокислот так званого "вторинного мітохондріального активатора каспаз" (скорочено і нижче в даному винаході: Smac), природного антагоніста IAP. Малі молекули - міметики Smac мають очікувану ефективність по відношенню до раку шляхом перетворення шляху передачі апоптозного сигналу. Таким чином, необхідно отримання міметиків SMAC, які застосовуються для попередження та/або лікування захворювань, що характеризуються надмірною або аномальною проліферацією клітин, таких як рак. Докладний опис винаходу Даний винахід належить до сполук формули (I) 5 R R O R 1 R 2 N N H R N R 2a 5 R 5 R O R 40 3 (I) в якій R -R є такими, як визначено в описі і в формулі винаходу. Сполуки формули (I) діють, як міметики Smac. Таким чином, сполуки, запропоновані в даному винаході, можна використовувати наприклад, для лікування захворювань, які характеризуються підвищеним порогом апоптозу внаслідок надекспресування білка IAP. Сполуки, запропоновані в даному винаході, переважно можна використовувати для лікування раку. Тому даний винахід належить до сполук загальної формули (I), 1 35 4 4 1 R 2 N N H R N R 2a 3 (I) в якій 1 R означає -H або -C1-C5-алкіл; 2 2a R , R незалежно вибрані з групи, що включає -H або -C1-C5-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю -F; 2 UA 113077 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 R вибраний з групи, що включає -C6-C10-арил, 5-14-членний гетероарил, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно може бути заміщена одним або більшою кількістю незалежно 6 3 вибраних R ; або R вибраний з групи, що включає -C1-C6-алкіл, -C4-C7-циклоалкіл, -C4-C7циклоалкеніл або 5-14-членну ароматичну кільцеву систему, і кожна з цих груп необов'язково і 6a незалежно може бути заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних R ; 6 12 R вибраний з групи, яка включає -CN, галоген, -C1-C3-алкіл, -O-C1-C3-алкіл, C(O)-R , 5-6членний гетероарил, і ця 5-6-членна гетероарильна група необов'язково може бути заміщена 6 C1-C3-алкілом; або R означає феніл і цей феніл необов'язково може бути заміщений -O-C1-C3алкілом; 6a 12 R вибраний з групи, яка включає =O, -CN, галоген, -C1-C3-алкіл, -O-C1-C3-алкіл, -C(O)-R , 5-6-членний гетероарил, і ця 5-6-членна гетероарильна група необов'язково може бути 6a заміщена -C1-C3-алкілом; або R означає феніл і цей феніл необов'язково може бути заміщений -O-C1-C3-алкілом; 12 R вибраний з групи, яка включає -NH2, -NH-C1-C3-алкіл, 5-7-членний гетероцикліл або -OC1-C3-алкіл, і ці -C1-C3- алкільні групи необов'язково можуть бути заміщені 5-7-членним гетероциклілом; 4 R вибраний з групи, яка включає -H, -C6-C10-арил, 5-14-членний гетероарил, і кожна з цих 7 груп необов'язково і незалежно заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних R , 4 або R вибраний з групи, яка включає C1-C6-алкіл, 5-14-членну ароматичну кільцеву систему, C5C7-циклоалкіл, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно заміщена одним або більшою 7a кількістю незалежно вибраних R , 4 8 9 або R вибраний з числа груп -N(R ,R ), де 8 9 10 11 R , R незалежно вибрані з групи, що включає H, -C1-C3-алкіл, -C(O)-R S(O)2-R , 10 11 R , R незалежно вибрані з групи, що включає 5-7-членний гетероцикліл, -C5-C7циклоалкіл, -C6-C10-арил, 5-10-членний гетероарил; 7 R вибраний з групи, яка включає -CN, галоген, -CF3, -NO2, -C1-C3-алкіл, -S-C1-C3-алкіл, -NH13 C1-C3-алкіл, -N(C1-C3-алкіл)2, -NHC(O)-C1-C3-алкіл, -C(O)-R , O-C1-C3-алкіл, 5-14-членний гетероарил, -O-феніл, -CH2-феніл, феніл, і ця фенільна група необов'язково може бути заміщена галогеном, або 5-6-членний гетероцикліл, і цей 5-6-члений гетероцикліл необов'язково може бути заміщений -C1-C3-алкілом; 7a R вибраний з групи, яка включає =O, -CN, галоген, -CF3, -NO2, -C1-C3-алкіл, S-C1-C3-алкіл, 13 NH-C1-C3-алкіл, -N(C1-C3-алкіл)2, -NHC(O)-C1-C3-алкіл, -C(O)-R , -O-C1-C3-алкіл, 5-14-членний гетероарил, -O-феніл, -CH2-феніл, феніл, і ця фенільна група необов'язково може бути заміщена галогеном, або 5-6-члений гетероцикліл, і цей 5-6-члений гетероцикліл необов'язково може бути заміщений -C1-C3-алкілом; де 13 R вибраний з групи, яка включає -OH, -NH2, -NH-C1-C3-алкіл, -C1-C3-алкіл; 5 R вибраний з групи, яка включає -H, галоген, -C1-C3-алкіл, -O-C1-C3-алкіл, і ці -C1-C3алкільні групи необов'язково можуть бути заміщені одним або більшою кількістю галогенів; 4 5 або R і R , взяті разом, утворюють -C6-C10-арил або 5-14-членний гетероарил, і де сполуки формули (I) необов'язково можуть міститися у формі солей. У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (I), R 5 R O R 1 R 45 50 4 2 N N H R N R 2a 3 (I) в якій 1 R означає -H або -C1-C5-алкіл; 2 2a R , R незалежно вибрані з групи, що включає -H або -C1-C5-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю -F; 3 R вибраний з групи, яка включає -C6-C10-арил, 5-14-членний гетероарил, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно може бути заміщена одним або більшою кількістю незалежно 6 3 вибраних R ; або R вибраний з групи, яка включає -C1-C6-алкіл, -C4-C7-циклоалкіл, -C4-C7циклоалкеніл або 5-14-членну ароматичну кільцеву систему, і кожна з цих груп необов'язково і 6a незалежно може бути заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних R ; 3 UA 113077 C2 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12 R вибраний з групи, яка включає -CN, галоген, -C1-C3-алкіл, -O-C1-C3-алкіл, C(O)-R , 5-6членний гетероарил, і ця 5-6-членна гетероарильна група необов'язково може бути заміщена 6 C1-C3-алкілом; або R означає феніл і цей феніл необов'язково може бути заміщений -O-C1-C3алкілом; 6a 12 R вибраний з групи, яка включає =O, -CN, галоген, -C1-C3-алкіл, -O-C1-C3-алкіл, -C(O)-R , 5-6-членний гетероарил, і ця 5-6-членна гетероарильна група необов'язково може бути 6a заміщена -C1-C3-алкілом; або R означає феніл і цей феніл необов'язково може бути заміщений -O-C1-C3-алкілом; 12 R вибраний з групи, яка включає -NH2, -NH-C1-C3-алкіл, 5-7-членний неароматичний гетероцикліл або -O-C1-C3-алкіл, і ці -C1-C3-алкільні групи необов'язково можуть бути заміщені 57-членним неароматичним гетероциклілом; 4 R вибраний з групи, яка включає -H, -C6-C10-арил, 5-14-членний гетероарил, і кожна з цих 7 груп необов'язково і незалежно заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних R , 4 або R вибраний з групи, яка включає C1-C6-алкіл, 5-14- членну ароматичну кільцеву систему, C5-C7-циклоалкіл, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно заміщена одним або більшою 7a кількістю незалежно вибраних R , 4 8 9 або R вибраний з числа груп -N(R ,R ), де 8 9 10 11 R , R незалежно вибрані з групи, що включає H, -C1-C3-алкіл, -C(O)-R S(O)2-R , 10 11 R , R незалежно вибрані з групи, що включає 5-7-члений неароматичний гетероцикліл, C5-C7-циклоалкіл, -C6-C10-арил, 5-10-членний гетероарил; 7 R вибраний з групи, яка включає -CN, галоген, -CF3, -NO2, -C1-C3-алкіл, -S-C1-C3-алкіл, -NH13 C1-C3-алкіл, -N(C1-C3-алкіл)2, -NHC(O)-C1-C3-алкіл, -C(O)-R , O-C1-C3-алкіл, 5-14-членний гетероарил, -O-феніл, -CH2-феніл, феніл, і кожна з цих фенільних груп необов'язково може бути заміщена галогеном, або 5-6-члений неароматичний гетероцикліл, і цей 5-6-члений неароматичний гетероцикліл необов'язково може бути заміщений C1-C3-алкілом; 7a R вибраний з групи, яка включає =O, -CN, галоген, -CF3, -NO2, -C1-C3-алкіл, S-C1-C3-алкіл, 13 NH-C1-C3-алкіл, -N(C1-C3-алкіл)2, -NHC(O)-C1-C3-алкіл, -C(O)-R , -O-C1-C3-алкіл, 5-14-членний гетероарил, -O-феніл, -CH2-феніл, феніл, і кожна з цих фенільних груп необов'язково може бути заміщена галогеном, або 5-6-члений неароматичний гетероцикліл, і цей 5-6-члений неароматичний гетероцикліл необов'язково може бути заміщений C1-C3-алкілом; де 13 R вибраний з групи, яка включає -OH, -NH2, -NH-C1-C3-алкіл, -C1-C3-алкіл; 5 R вибраний з групи, яка включає -H, галоген, -C1-C3-алкіл, -O-C1-C3-алкіл, і ці -C1-C3алкільні групи необов'язково можуть бути заміщені одним або більшою кількістю галогенів; 4 5 або R і R , взяті разом, утворюють -C6-C10-арил або 5-14-членний гетероарил, і де сполуки формули (I) необов'язково можуть міститися у формі солей. 1 У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (I), в якій R вибраний з групи, яка включає -CH3, -CH2-CH3. 2 2a У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (I), в якій R і R незалежно вибрані з групи, що включає -H, -CH3, -CH2-CH3, -CH-(CH3)2, -(CH2)2-CH3. 5 У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (I), в якій R вибраний з групи, яка включає -H, -Cl, -F, -CF3, -OCH3, -CH3. 3 У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (I), в якій R вибраний з групи, яка включає -C6-C10-арил, 5-14-членний гетероарил, -CH2-феніл, -C5-C7циклоалкеніл, 5-14-членну ароматичну кільцеву систему, і кожна з цих груп необов'язково і 6 6a незалежно може бути заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних R або R так, як це визначено у формулі винаходу і в описі. 3 У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (I), в якій R вибраний з групи, яка включає -C6-C10-арил, 5-14-членний гетероарил, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно може бути заміщена одним або більшою кількістю незалежно 6 3 вибраних R , або R вибраний з групи, яка включає-C5-C7-циклоалкеніл, 5-14-членну ароматичну кільцеву систему, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно може бути заміщена одним або 6a 3 більшою кількістю незалежно вибраних R , або R означає -CH2-феніл і цей феніл 6 6a необов'язково може бути заміщений -O-C1-C3-алкілом, і де R і R є такими, як визначено у формулі винаходи і в описі. 3 У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (I), в якій R вибраний з групи, яка включає -C6-C10-арил, 5-14-членний гетероарил, 5-14-членну ароматичну кільцеву систему, і ці групи необов'язково і незалежно можуть бути заміщені одним або більшою 6 6a кількістю незалежно вибраних R або R так, як це визначено у формулі винаходу і в описі. 3 У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (I), в якій R вибраний з групи, яка включає -C6-C10-арил, 5-14-членний гетероарил, і кожна з цих груп 4 UA 113077 C2 5 необов'язково і незалежно може бути заміщена одним або більшою кількістю незалежно 6 3 вибраних R , або R вибраний з числа 5-14-членних ароматичних кільцевих систем і ці групи необов'язково і незалежно можуть бути заміщені одним або більшою кількістю незалежно 6a 6 6a вибраних R , де R і R є такими, як визначено у формулі винаходи і в описі. 3 У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (I), в якій R O N вибраний з групи, яка включає –CH2-феніл, O N O ; ; O S N H N H ; ; ; O ; O ; ; N N N S O ; ; N H ; N O O N N H N ; ; ; NH ; N H ; ; N S N N ; 10 N H NH O N N N ; ; O ; ; ; O N N N O S ; і кожна з цих груп H ; H ; ; ; необов'язково заміщена так, як це визначено у формулі винаходу і в описі. 4 У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (I), в якій R вибраний з групи, яка включає -H, -C1-C6-алкіл, -C6-C10-арил, 5-14-членний гетероарил, 5-14членну ароматичну кільцеву систему, -C5-C7-циклоалкіл, і кожна з цих груп необов'язково і 7 7a незалежно заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних R або R так, як це 4 8 9 8 9 визначено в пункті 1 формули винаходу, або R вибраний з числа груп -N(R ,R ), де R і R є такими, як визначено у формулі винаходи і в описі. 4 У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (I), в якій R вибраний з групи, яка включає -H, -C6-C10-арил, 5-14-членний гетероарил, і кожна з цих груп 7 необов'язково і незалежно заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних R , 4 або R вибраний з групи, яка включає -C1-C6-алкіл, 5-14-членну ароматичну кільцеву систему і -C5-C7-циклоалкіл, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно заміщена одним або 7a 4 8 9 7 7a більшою кількістю незалежно вибраних R , або R вибраний з числа груп -N(R ,R ), де R , R , 8 9 R і R є такими, як визначено у формулі винаходи і в описі. 4 У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (I), в якій R вибраний з групи, яка включає -C6-C10-арил, 5-14-членний гетероарил, 5-14-членну ароматичну кільцеву систему, -C5-C7-циклоалкіл, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно заміщена 7 7a одним або більшою кількістю незалежно вибраних R або R так, як це визначено в описі і в 4 8 9 8 9 формулі винаходу, або R вибраний з числа груп -N(R ,R ), де R і R є такими, як визначено у формулі винаходи і в описі. N 15 20 25 30 5 UA 113077 C2 4 5 10 15 20 У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (I), в якій R вибраний з групи, яка включає -C6-C10-арил, 5-14-членний гетероарил, і кожна з цих груп 7 необов'язково і незалежно заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних R , або 4 R вибраний з групи, яка включає 5-14-членну ароматичну кільцеву систему, -C5-C7-циклоалкіл, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно заміщена одним або більшою кількістю незалежно 7a 4 8 9 7 7a 8 9 вибраних R , або R вибраний з числа груп N(R ,R ), де R , R , R і R є такими, як визначено у формулі винаходи і в описі. 4 У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (I), в якій R вибраний з групи, яка включає -C6-C10-арил, 5-14-членний гетероарил, 5-14-членну ароматичну кільцеву систему, і кожна з цих груп необов'язково і незалежно заміщена одним або більшою 7 7a кількістю незалежно вибраних R або R так, як це визначено у формулі винаходу і в описі. 4 У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (I), в якій R вибраний з групи, яка включає -C6-C10-арил, 5-14-членний гетероарил, і кожна з цих груп 7 необов'язково і незалежно заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних R , або 4 R означає 5-14-членну ароматичну кільцеву систему, і кожна з цих груп необов'язково і 7a 7 7a незалежно заміщена одним або більшою кількістю незалежно вибраних R , де R і R є такими, як визначено у формулі винаходу і в описі. 4 У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (I), в якій R 10 вибраний з групи, яка включає –H, -C1-C3-алкіл, -CH2-феніл, -N(CH3)-SO2-феніл, -N(CH3)CO-R ; 10 10 NH-CO-R , де R незалежно вибраний з групи, яка включає морфолін, циклопентил, феніл, або 4 R вибраний з групи, яка включає H N N N N N N N N ; N ; ; ; ; ; H N N N N N N S ; N N O ; ; ; S ; ; ; ; N NH NH ; H N ; N ; ; ; N ; N HN N 25 30 ; ; і кожна з цих груп необов'язково заміщена так, як це визначено у формулі винаходу і в описі. 6 У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (I), в якій R вибраний з групи, яка включає -F, -Cl, -CN-CH3, -O-CH3, -C(O)NHCH3, -C(O)NH2, C(O)OCH3, C(O)морфолініл, -C(O)-O-CH2-тетрагідропіран, феніл, N O N N N N HN HN CH3 HN N N O N O N N , N , , , , , , . 6 UA 113077 C2 6a У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (I), в якій R вибраний з групи, яка включає =O, -F, -Cl, -CN-CH3, -O-CH3, -C(O)NHCH3, -C(O)NH2, C(O)OCH3, C(O)-морфолініл, -C(O)-O-CH2-тетрагідропіран, феніл, N O N N N N HN HN CH3 HN N N O N O N N , N , , , , , , . 5 7 У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (I), в якій R вибраний з групи, яка включає -CN, -F, -Cl, -CF3, -NO2, -CH3, -CH2CH3, -CH2(CH3)2, -S-CH3, -NH2, NH-CH3, -N(CH3)2, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)NH2, -C(O)NH-CH3, NHC(O)CH3, -O-CH3, -OF O HN CH2CH3, піридил, феніл, -O-феніл, -CH2-феніл, , HN HN , , . 7a У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (I), в якій R вибраний з групи, яка включає =O, -CN, -F, -Cl, -CF3, -NO2, -CH3, -CH2CH3, -CH2(CH3)2, -S-CH3, NH2, -NH-CH3, -N(CH3)2, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)NH2, -C(O)NH-CH3, NHC(O)CH3, -O-CH3, -OF O , HN HN , , , N HN . 4 5 У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (I), в якій R і R , взяті разом, утворюють феніл. 3 У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (I), в якій R вибраний з групи, яка включає * * * O * N O N N 20 CH3 N HN CH2CH3, піридил, феніл, -O-феніл, -CH2-феніл, 15 , N HN 10 CH3 N N O N N N , , , и . 4 У кращому варіанті здійснення даний винахід належить до сполук формули (I), в якій R вибраний з групи, яка включає O N * 25 N N N N N N N N N N N N * N ; * * * ; ; ; . Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки загальної формули (I) або відповідні будь-якому з варіантів здійснення, розкритих вище, призначені для застосування для лікування раку. Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки загальної формули (I) або відповідні будь-якому з варіантів здійснення, розкритих вище - або їх фармацевтично прийнятні солі - в якості лікарських засобів. Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки загальної формули (I) або відповідні будь-якому з варіантів здійснення, розкритих вище - або їх фармацевтично прийнятні солі - призначені для 7 UA 113077 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 застосування для лікування та/або попередження раку, інфекцій, запалень і аутоімунних захворювань. Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки загальної формули (I) або відповідні будь-якому з варіантів здійснення, розкритих вище - або їх фармацевтично прийнятні солі - призначені для застосування для лікування та/або попередження раку, краще карцином молочної залози, передміхурової залози, головного мозку або яєчників, недрібноклітинних бронхіальних карцином (НДКБК), меланом і хронічних лімфолейкозів (ХЛЛ). Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки загальної формули (I) або відповідні будь-якому з варіантів здійснення, розкритих вище - або їх фармацевтично прийнятні солі - призначені для застосування для лікування та/або попередження карцином молочної залози, передміхурової залози, головного мозку або яєчників, недрібноклітинних бронхіальних карцином (НДКБК), меланом і хронічних лімфолейкозів (ХЛЛ). Іншим об'єктом винаходу є спосіб лікування та/або попередження раку, що включає введення людині сполуки загальної формули (I) або відповідного будь-якому з варіантів здійснення, розкритих вище - або однієї з її фармацевтично прийнятних солей - в терапевтично ефективній кількості. Іншим об'єктом винаходу є спосіб лікування та/або попередження карциноми молочної залози, передміхурової залози, головного мозку або яєчників, недрібноклітинних бронхіальних карцином (НДКБК), меланом і хронічних лімфолейкозів (ХЛЛ), що включає введення людині сполуки загальної формули (I) або відповідного будь-якому з варіантів здійснення, розкритих вище - або однієї з її фармацевтично прийнятних солей - в терапевтично ефективній кількості. Іншим об'єктом винаходу є фармацевтичний препарат, який містить в якості активної речовини одну або більшу кількість сполук загальної формули (I) або відповідних будь-якому з варіантів здійснення, розкритих вище - або їх фармацевтично прийнятних солей - необов'язково в комбінації зі звичайними інертними наповнювачами та/або носіями. Іншим об'єктом винаходу є фармацевтичний препарат, який містить сполуку загальної формули (I) або відповідає кожному з варіантів здійснення, розкритих вище - або одну з його фармацевтично прийнятних солей - і щонайменше одну іншу цитостатичну або цитотоксичну активну речовину, що відрізняється від формули (I). Визначення Терміни, які спеціально не визначені в даному винаході, мають значення, очевидні фахівцю в даній галузі техніки відповідно до повного розкриття і контексту в цілому. При використанні в даному винаході використовуються такі визначення, якщо не вказано інше: В групах, радикалах або фрагментах, визначених нижче, кількість атомів вуглецю часто вказується перед групою, наприклад, -C1-C5-алкіл означає алкільну групу або радикал, який містить від 1 до 5 атомів вуглецю. Зазвичай в групах, що містять дві або більшу кількість підгруп, перша названа підгрупа є місцем приєднання радикала, наприклад, замісник "-C1-C5алкіл-C3-C10-циклоалкіл", означає C3-C10-циклоалкільну групу, яка приєднана до C1-C5-алкілу, останній з них приєднаний до ядра структури або до групи, до якої приєднаний замісник. Вказівка кількості елементів в групах, які містять один або більшу кількість гетероатомів (гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл), означає вказівку на повну кількість атомів у всіх елементах циклу або елементах ланцюга або повна кількість всіх елементів циклу і елементів ланцюга. Спеціаліст в даній галузі техніки повинен розуміти, що заміщаючі групи, що містять атом азоту, також можуть бути позначені, як аміногрупи. Аналогічним способом, групи, що містять атом кисню, також можуть бути позначені, як -оксигрупи, такі як, наприклад, алкоксигрупи. Групи, що містять -C(O)-, також можуть бути позначені, як карбоксигрупи; групи, що містять NC(O)-, також можуть бути позначені, як амідні групи; групи, що містять -NC(O)N-, також можуть бути позначені, як сечовинні групи; групи, що містять -NS(O)2-, також можуть бути позначені, як сульфонамідні групи. Алкіл означає одновалентні, насичені вуглеводневі ланцюги, які можуть мати лінійну і розгалужену форму. Якщо алкіл є заміщеним, то в кожному разі він може бути моно- або полізаміщеним за всіма атомами вуглецю, що містить атоми водню, незалежно один від одного. Термін "C1-C5-алкіл" включає наприклад, метил (Me; -CH3), етил (Et; CH2CH3), 1-пропіл (нпропіл; n-Pr; -CH2CH2CH3), 2-пропіл (i-Pr; ізопропіл; CH(CH3)2), 1-бутил (н-бутил; n-Bu; CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропіл (ізобутил; i-Bu; -CH2CH(CH3)2), 2-бутил (втор-бутил; втор-Bu; CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропіл (трет-бутил; t-Bu; -C(CH3)3), 1-пентил (н-пентил; CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (CH(CH2CH3)2), 3-метил-1-бутил (ізопентил; -CH2CH2CH(CH3)2), 2-метил-2-бутил (-C(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2-бутил 8 UA 113077 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 2,2-диметил-1-пропіл (неопентил; -CH2C(CH3)3), 2-метил-1-бутил (-CH2CH(CH3)CH2CH3). Терміни пропіл, бутил, пентил і т. п. Якщо не наведено інше визначення, означають насичені вуглеводневі групи, що містять відповідну кількість атомів вуглецю, включаючи всі ізомерні форми. Наведене вище визначення алкіла також може бути застосовано, якщо алкіл є частиною іншої групи, такої як, наприклад, C x-Cy-алкіламіногрупа або Cx-Cy-алкілоксигрупа, або Cx-Cyалкоксигрупа, де Cx-Cy-алкілоксигрупа і Cx-Cy-алкоксигрупа означають одну і ту ж групу. Термін алкілен такожможе бути утворений з алкіла. Алкілен, на відміну від алкіла, є двовалентним і для його зв'язування необхідні два компонента. Формально друга валентність утворюється шляхом відщеплення атома водню від алкіла. Відповідними групами є, наприклад, CH3 і -CH2, -CH2CH3 і -CH2CH2 або >CHCH3 і т. п. Термін "C1-C4-алкілен" включає, наприклад, -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, (CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, (CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C (CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))-, (CHCH(CH3)2)- і -C(CH3)(CH2CH3)-. Іншими прикладами алкілена є метилен, етилен, пропілен, 1-метилетилен, бутилен, 1метилпропілен, 1,1-диметилетилен, 1,2-диметилетилен, пентілен, 1,1-диметилпропілен, 2,2диметилпропілен, 1,2- диметилпропілен, 1,3-диметилпропілен і т. п. Родові терміни пропілен, бутилен, пентілен, гексілен і т. п. Якщо не наведено інше визначення, означають всі можливі ізомерні форми, що містять відповідну кількість атомів вуглецю, тобто пропілен включає 1-метилетилен і бутилен включає 1-метилпропілен, 2 метилпропілен, 1,1-диметилетилен і 1,2-диметилетилен. Наведене вище визначення алкілена також може бути застосовано, якщо алкілен є частиною іншої групи, такої як, наприклад, HO-Cx-Cy-алкіленаміногрупа або H2N-Cx-Cyалкіленоксигрупа. На відміну від алкіла, алкеніл містить щонайменше 2 атома вуглецю, де щонайменше 2 сусідніх атома вуглецю з'єднані один з одним подвійним зв'язком CC. Якщо в алкілі, визначеному вище в даному винаході, що містить щонайменше 2 атома вуглецю, формально видалені 2 атома водню у сусідніх атомів вуглецю і вільні валентності насичуються з утворенням другого зв'язку, то утворюється відповідний алкеніл. Прикладами алкенілу є вініл (етеніл), проп-1-еніл, аліл (проп-2-еніл), ізопропініл, бут-1-еніл, бут-2-еніл, бут-3-еніл, 2-метилпропіл-2-еніл, 2-метилпропіл-1-еніл, 1-метилпропіл-2-еніл, 1метилпропіл-1-еніл, 1-метіліденпропіл, пент-1-еніл, пент-2-еніл, пент-3-еніл, пент-4 -еніл, 3метилбутен-3-еніл, 3-метилбутен-2-еніл, 3-метилбут-1-еніл, гекс-1-еніл, гекс-2-еніл, гекс-3-еніл, гекс-4-еніл, гекс-5-еніл, 2,3-диметилбут-3-еніл, 2,3-диметилбут-2-еніл, 2-метиліден-3метилбутил, 2, 3-диметилбут-1-еніл, гекса-1,3-дієн, гекса-1,4-дієн, пента-1,4-дієн, пента-1,3-дієн, буту-1,3-дієн, 2,3-диметилбута-1,3-дієн та т. п. Родові терміни пропеніл, бутеніл, пентеніл, гексеніл, бутадієном, пентадіеніл, гексадіеніл, гептадіеніл, октадіеніл, нонадіеніл, декадіеніл і т. п., Якщо не наведено інше визначення, означають всі можливі ізомерні форми, що містять відповідну кількість атомів вуглецю, тобто, пропеніл включає проп-1-еніл і проп-2-еніл, бутеніл включає бут-1-еніл, бут-2-еніл, бут-3-еніл, 1метилпроп-1-еніл, 1-метилпроп-2-еніл і т. п. Алкеніл необов'язково може перебувати в цис- або транс-, або E- або Z-конфігурації щодо подвійного зв'язку (зв'язків). Наведене вище визначення алкенілу також може бути застосовано, якщо алкеніл є частиною іншої групи, такої як, наприклад, C x-Cy-алкеніламіногрупа або Cx-Cy-алкенілоксигрупа. На відміну від алкілена, алкенілен містить щонайменше 2 атома вуглецю, де щонайменше 2 сусідніх атома вуглецю з'єднані один з одним подвійним зв'язком CC. Якщо в алкілені, визначеному вище в даному винаході, що містить щонайменше 2 атома вуглецю, формально видалені 2 атома водню у сусідніх атомів вуглецю і вільні валентності насичуються з утворенням другого зв'язку, то утворюється відповідний алкенілен. Прикладами алкенілена є етенілен, пропенілен, 1-метилетенілен, бутенілен, 1метилпропенілен, 1,1-диметилетенілен, 1,2-диметилетенілен, пентенілен, 1,1диметилпропенілен, 2,2-диметилпропенілен, 1,2-диметилпропенілен, 1,3-диметилпропенілен, гексенілен і т. п. Родові терміни пропенілен, бутенілен, пентенілен, гексенілен і т. п., якщо не наведено інше визначення, означають всі можливі ізомерні форми, що містять відповідну кількість атомів 9 UA 113077 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вуглецю, тобто пропенілен включає 1-метилетенілен і бутенілен включає 1-метилпропенілен, 2метилпропенілен, 1,1-диметилетенілен і 1,2-диметилетенілен. Алкенілен необов'язково може перебувати в цис- або транс-, або E- або Z-конфігурації щодо подвійного зв'язку (зв'язків). Наведене вище визначення алкенілена також може бути застосовано, якщо алкенілен є частиною іншої групи, такої як, наприклад, HO-Cx-Cy-алкеніленаміногрупа або H2N-Cx-Cyалкеніленоксигрупа. На відміну від алкіла, алкініл містить щонайменше 2 атома вуглецю, де щонайменше 2 сусідніх атома вуглецю з'єднані один з одним потрійним зв'язком CC. Якщо в алкілі, визначеному вище в даному винаході, що містить щонайменше 2 атома вуглецю, формально в кожному випадку видалені 2 атома водню у сусідніх атомів вуглецю і вільні валентності насичуються з утворенням двох інших зв'язків, то утворюється відповідний алкініл. Прикладами алкінів є етиніл, проп-1-ініл, проп-2-ініл, бут-1-ініл, бут-2-ініл, бут-3-ініл, 1метилпропіл-2-ініл, пент-1-ініл, пент -2-ініл, пент-3-ініл, пент-4-ініл, 3-метилбутен-1-ініл. Родові терміни пропініл, бутиніл, пентініл і т. п., якщо не наведено інше визначення, означають всі можливі ізомерні форми, що містять відповідну кількість атомів вуглецю, тобто пропініл включає проп-1-ініл і проп-2-ініл, бутиніл включає бут-1-ініл, бут-2-ініл, бут-3-ініл, 1метилпропіл-1-ініл, 1-метилпропіл-2-ініл. Якщо вуглеводневий ланцюг містить щонайменше один подвійний зв'язок, а також щонайменше один потрійний зв'язок, то він за визначенням належить до підгрупи алкінів. Наведене вище визначення алкінів також може бути застосовано, якщо алкініл є частиною іншої групи, такої як, наприклад, Cx-Cy-алкініламіногрупа або Cx-Cy-алкінілоксигрупа. На відміну від алкілена, алкінілен містить щонайменше 2 атома вуглецю, де щонайменше 2 сусідніх атома вуглецю з'єднані один з одним потрійним зв'язком CC. Якщо в алкілені, визначеному вище в даному винаході, що містить щонайменше 2 атома вуглецю, формально в кожному випадку видалені 2 атома водню у сусідніх атомів вуглецю і вільні валентності насичуються з утворенням двох інших зв'язків, то утворюється відповідний алкінілен. Прикладами алкінілена є етинілен, пропінілен, 1-метилетінілен, бутінілен, 1метилпропінілен, 1,1-диметилетінілен, 1,2-диметилетінілен, пентінілен, 1,1-диметилпропінілен, 2,2-диметилпропінілен, 1,2-диметилпропінілен, 1, 3-диметилпропінілен, гексінілен і т. п. Родові терміни пропінілен, бутінілен, пентінілен і т. п., якщо не наведено інше визначення, означають всі можливі ізомерні форми, що містять відповідну кількість атомів вуглецю, тобто пропінілен включає 1-метилетінілен і бутінілен включає 1-метилпропінілен, 2-метилпропінілен, 1,1-диметилетінілен і 1,2-диметилетінілен. Наведене вище визначення алкінілена також може бути застосовано, якщо алкініл є частиною іншої групи, такої як, наприклад, HO-Cx-Cy- алкініленаміногрупа або H2N-Cx-Cyалкініленоксигрупа. Гетероатоми означають атоми кисню, азоту та сірки. Галогеналкіл (галогеналкеніл, галогеналкініл) утворений з визначеного вище алкіла (алкенілу, алкінілу) шляхом заміщення в вуглеводневих ланцюгах одного або більшої кількості атомів водню незалежно один від одного атомами галогенів, які можуть бути однаковими або різними. Якщо галогеналкіл (галогеналкеніл, галогеналкініл) є додатково заміщеним, то в кожному разі він може бути моно- або поліщаміщеним за всіма такими, що містять атоми водню атомами вуглецю незалежно один від одного. Прикладами галогеналкіла (галогеналкеніла, галогеналкініла) є CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCl=CH2, -CBr=CH2, CI=CH2, -C≡C-CF3, -CHFCH2CH3, CHFCH2CF3 і т. п. З визначеного вище галогеналкіла (галогеналкеніла, галогеналкініла) також можна утворити термін галогеналкілен (галогеналкенілен, галогеналкінілен). Галогеналкілен (галогеналкеніл, галогеналкініл), на відміну від галогеналкіла, є двовалентним і для його зв'язування необхідні два компонента. Формально друга валентність утворюється шляхом відщеплення атома водню від галогеналкіла. Відповідними групами є, наприклад, -CH2F і -CHF-, CHFCH2F і -CHFCHF- або >CFCH2F і т. п. Наведені вище визначення також можуть бути застосовані, якщо відповідна галогеновмісна група є частиною іншої групи. Галоген означає атоми фтору, хлору, брому та/або йоду. Циклоалкіл утворений з підгрупи моноциклічних вуглеводневих кілець, біциклічних вуглеводневих кілець і спіроциклічних вуглеводневих кілець. Ці системи є насиченими. В біциклічних вуглеводневих кільцях два кільця пов'язані так, що для них щонайменше два атома вуглецю є загальними. В спіроциклічних вуглеводневих кільцях один атом вуглецю (спіро-атом) 10 UA 113077 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 є загальним для двох кілець. Якщо ціклоалкіл є заміщеним, то в кожному разі він може бути моно- або полізаміщеним за всіма такими, що містять атоми водню атомами вуглецю незалежно один від одного. Сам циклоалкіл, як замісник, може бути приєднаний до молекули за будь-яким відповідним положенням кільцевої системи. Прикладами циклоалкілу є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептіл, біцикло [2.2.0]гексил, біцикло[3.2.0]гептил, біцикло[3.2.1]октил, біцикло[2.2.2]октил, біцикло[4.3.0]ноніл (октагідроінденіл), біцикло [4.4.0] децил (декагідронафталін), біцикло [2.2.1] гептил (норборнена), біцикло [4.1.0] гептил (норкараніл), біцікло- [3.1.1] гептил (пінанія), спіро [2.5] октил, спіро [3.3] гептил і т. п. Наведене вище визначення циклоалкілу також може бути застосовано, якщо циклоалкіл є частиною іншої групи, такої як, наприклад, Cx-Cy-циклоалкіламіногрупа або C x-Cyциклоалкілоксигрупа. Якщо вільна валентність циклоалкілу насичена, то утворюється аліциклічна група. Термін циклоалкілен може бути утворений з визначеного вище циклоалкілу. Циклоалкілен, на відміну від циклоалкілу, є двовалентним і для його зв'язування необхідні два компонента. Формально друга валентність утворюється шляхом відщеплення атома водню від циклоалкілу. Відповідними групами є, наприклад, циклогексил і або , або (циклогексилен). Наведене вище визначення циклоалкілену також може бути застосовано, якщо алкілен є частиною іншої групи, такої як, наприклад, HO-Cx-Cy-циклоалкіленаміногрупа або H 2N-Cx-Cyциклоалкіленоксигрупа. Циклоалкеніл також утворений з підгрупи моноциклічних вуглеводневих кілець, біциклічних вуглеводневих кілець і спіроциклічних вуглеводневих кілець. Однак, ці системи є ненасиченими, тобто міститься щонайменше один подвійний зв'язок CC, але не утворюється ароматична система. Якщо в циклоалкілі, визначеному вище в даному винаході, формально видалені 2 атома водню у сусідніх атомів вуглецю і вільні валентності насичуються з утворенням другого зв'язку, то утворюється відповідний циклоалкеніл. Якщо циклоалкеніл є заміщеним, то в кожному разі він може бути моно- або полізаміщеним за всіма такими, що містять атоми водню атомами вуглецю незалежно один від одного. Сам циклоалкеніл, як замісник, може бути приєднаний до молекули за будь-яким відповідним положенням кільцевої системи. Прикладами циклоалкеніл є циклопропіл-1-еніл, циклопропіл-2-еніл, циклобутил-1-еніл, циклобутил-2-еніл, циклопентил-1-еніл, циклопентил-2-еніл, циклопентил-3-еніл, циклогексен-1еніл, циклогексен-2-еніл, циклогексен-3-еніл, циклогепт-1-еніл, циклогепт-2-еніл, циклогепт-3еніл, циклогепт-4-еніл, циклобутил-1,3-дієн, циклопента-1,4-дієніл, циклопентил-1,3-дієніл, циклопентил-2,4-дієніл, циклогексен-1,3-дієніл, циклогексен-1,5-дієніл, циклогексен-2,4-дієніл, циклогексен-1,4-дієніл, циклогексен-2,5-дієніл, біцикло [2.2.1] гептил-2,5-дієніл (норборнена-2,5дієніл), біцикло [2.2.1] гепт-2-еніл (норборненіл), спіро [4.5] дець-2-ен і т. п. Наведене вище визначення циклоалкенілену також може бути застосовано, якщо циклоалкенілен є частиною іншої групи, такої як, наприклад, C x-Cy-циклоалкеніленаміногрупа або Cx-Cy-циклоалкеніленоксигрупа. Якщо вільна валентність циклоалкенілу насичена, то утворюється ненасичена аліциклічна група. Термін циклоалкенілен може бути утворений з визначеного вище циклоалкенілу. Циклоалкенілен, на відміну від циклоалкенілу, є двовалентним і для його зв'язування необхідні два компонента. Формально друга валентність утворюється шляхом відщеплення атома водню від циклоалкенілу. Відповідними групами є, наприклад, циклопентеніл і або або , або (циклопентенілен) і т. п. 11 , UA 113077 C2 5 10 15 20 Наведене вище визначення циклоалкенілену також може бути застосовано, якщо циклоалкенілен є частиною іншої групи, такої як, наприклад, HO-Cx-Cyциклоалкеніленаміногрупа або H2N-Cx-Cy-циклоалкеніленоксигрупа. Арил означає моно-, бі- або трициклічні групи, що містять щонайменше один ароматичний карбоцикл. Він краще означає моноциклічну групу, яка містить 6 атомів вуглецю (феніл) або біциклічну групу, яка містить 9 або 10 атомів вуглецю (два 6-членних кільця або одне 6-членне кільце і 5-членне кільце), де друге кільце також може бути ароматичним або також може бути насиченим або частково насиченим. Якщо арил є заміщеним, то в кожному разі він може бути моно- або полізаміщеним за всіма такими, що містять атоми водню атомами вуглецю незалежно один від одного. Сам арил, як замісник, може бути приєднаний до молекули за будьяким відповідним положенням кільцевої системи. Прикладами арилу є феніл, нафтил, інданіл (2,3-дигідроінденіл), інденіл, антраценіл, фенантреніл, тетрагідронафтіл (1,2,3,4-тетрагідронафтіл, тетралініл), дигідронафтіл (1,2дігідронафтіл), флуореніл і т. п. Наведене вище визначення арилу також може бути застосовано, якщо арил є частиною іншої групи, такої як, наприклад, ариламіногрупа або арилоксигрупа. Якщо вільна валентність арилу насичена, то утворюється ароматична група. Термін арил також може бути утворений з визначеного вище арилу. Арил, на відміну від арилу, є двовалентним і для його зв'язування необхідні два компонента. Формально друга валентність утворюється шляхом відщеплення атома водню від арилу. Відповідними групами є, наприклад, феніл і 25 30 35 40 45 50 або , або (о-, м-, п-фенілен), нафтил і або , або і т. п. Наведене вище визначення арил також може бути застосовано, якщо арил є частиною іншої групи, такої як, наприклад, HO-ариленаміногрупа або H2N-ариленоксигрупа. Гетероцикліл означає кільцеві системи, які утворені з визначених вище циклоалкілу, циклоалкенілу і арилу, шляхом заміни в вуглеводневих кільцях однієї або більшої кількості груп -CH2- незалежно одна від одної групами -O-, -S- або -NH-, або шляхом заміни однієї або більшої кількості груп = CH- групой = N-, причому всього може міститися не більше 5 гетероатомів, і між двома атомами кисню і між двома атомами сірки, або між атомом кисню і атомом сірки повинен знаходитися щонайменше один атом вуглецю і кільце в цілому повинно бути хімічно стабільним. Гетероатоми необов'язково можуть перебувати у всіх можливих станах окислення (сірка  сульфоксид -SO-, сульфон -SO2-; азот  N-оксид). Кращими гетероциклілами є неароматичні гетероцикліли. Безпосереднім результатом утворення з циклоалкілу, циклоалкенілу і арилу є те, що гетероцикліл утворений з підгрупи моноциклічних гетероатомних кілець, біциклічних гетероатомних кілець, трициклічних гетероатомних кілець і спіроциклічних гетероатомних кілець, які можуть знаходитися в насиченій або ненасиченій формі. Ненасичена означає, що в розглянутій кільцевої системі міститься щонайменше один подвійний зв'язок, але не утворюється ароматична система. В біциклічних гетероатомних кільцях два кільця пов'язані так, що для них щонайменше два (гетеро) атома є загальними. В спіроциклічних гетероатомних кільцях один атом вуглецю (спіро-атом) є загальним для двох кілець. Якщо гетероцикліл є заміщеним, то в кожному разі він може бути моно- або полізаміщеним за всіма такими, що містять атоми водню атомами вуглецю і/або азоту незалежно один від одного. Сам гетероцикліл, як замісник, може бути приєднаний до молекули за будь-яким відповідним положенням кільцевої системи. Якщо гетероцикліл містить атом азоту, то кращим становищем приєднання гетероциклільного замісника до молекули є атом азоту. Прикладами гетероциклілу є тетрагідрофуріл, піролідиніл, пірролініл, імідазолідиніл, тіазолідиніл, імідазолініл, піразолідініл, піразолініл, піперидиніл, піперазиніл, оксіраніл, азиридиніл, азетидиніл, 1,4-діоксаніл, азепаніл, діазепаніл, морфолініл, тіоморфолініл, гомоморфолініл, гомопіперідініл, гомопіперазиніл, гомотіоморфолініл, тіоморфолініл-S-оксид, тіоморфолініл-S,S-діоксид, 1,3-діоксоланіл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіранил, [1,4] 12 UA 113077 C2 5 10 оксазепаніл, тетрагідротіеніл, гомотіоморфолініл-S,S-діоксид, оксазолідиноніл, дигідропіразоліл, дигідропіроліл, дигідропіразініл, дигідропіріділ, дигідропіримідиніл, дигідрофуріл, дигідропіраніл, тетрагідротіеніл-S-оксид, тетрагідротіеніл-S,S-діоксид, гомотіоморфолініл-S-оксид, 2,3дігідроазет, 2H-піроліл, 4H-піраніл, 1,4-дигідропіридиніл, 8-азабіцикло [3.2.1] октил, 8-азабіцикло [5.1.0]октил, 2-окса-5-азабіцикло[2.2.1]гептил, 8-окса-3-азабіцикло[3.2.1]октил, 3,8діазабіцикло[3.2.1]октил, 2,5-діазабіцикло[2.2.1]гептил, 1-азабіцикло[2.2.2]октил, 3,8діазабіцикло[3.2.1]октил, 3,9-діазабіцикло[4.2.1]ноніл, 2,6-діазабіцикло[3.2.2]ноніл, 1,4діоксаспіро[4.5]децил, 1-окса-3,8-діазаспіро[4.5]децил, 2,6-діазаспіро[3.3]гептил, 2,7діазаспіро[4.4]ноніл, 2,6-діазаспіро[3.4]октил, 3,9-діазаспіро[5.5]ундецил, 2,8діазаспіро[4.5]децил і т. п. Іншими прикладами є наведені нижче структури, які можуть бути приєднані до кожного атому, який містить атом водню (заміщення атома водню): O O S O S S O O H N S O S H N S O H N O H N NH N H O N H S O S O S S H N O H N H N S O S O S O O H N H N O S O O H N O S O O O S O O O O S S S O O H N H N H N O O O S O S O O H N O O S O S O S O S S O N H O S S O S O O S H N N H O S O N H N H 13 S O S O O S O O S N H N H UA 113077 C2 O O S S O O H N O S H N N O S O O O O S O N N H N NH S N N O NH H N N S N H O N N N N S S S S O O N H N O S O O N S O O H N H N H N O O O O N H N N N S O S O O S O O O S O S O O H N N H N H N NH H N H N H N N O N H N H N H N N H 14 O O O H N H N S S N H N N H O S S O S N H O O S O O H N O S O UA 113077 C2 H N N H O N H O N H N H H N H N N H 5 H N H N H N O O Наведене вище визначення гетероциклілу також може бути застосовано, якщо гетероцикліл є частиною іншої групи, такої як, наприклад, гетероцикліламіногрупа або гетероциклілоксигрупа. Якщо вільна валентність гетероциклілу насичена, то утворюється гетероциклічна група. Термін гетероциклілен також утворений з визначеного вище гетероциклілу. Гетероциклілен, на відміну від гетероциклілу, є двовалентним і для його зв'язування необхідні два компонента. Формально друга валентність утворюється шляхом відщеплення атома водню від гетероциклілу. Відповідними групами є, наприклад, NH NH N піперидиніл і 2,3-дигідро-1H-піроліл і 10 або N H , або , N або , або N H , абоN H і т. п. 15 20 25 30 35 Наведене вище визначення гетероциклілену також може бути застосовано, якщо гетероциклілен є частиною іншої групи, такої як, наприклад, HO-гетероцикліленаміногрупа або H2N-гетероцикліленоксігрупа. Гетероарил означає моноциклічні гетероароматичні кільця або поліциклічні кільця, що містять щонайменше одне гетероароматичне кільце, яке, на відміну від відповідного арилу або циклоалкілу (циклоалкенілу), замість одного або більшої кількості атомів вуглецю містить один або більшу кількість однакових або різних гетероатомів, незалежно одна від одної вибраних з групи, що включає азот, сірку і кисень, причому отримана група повинна бути хімічно стабільна. Умовою існування гетероарилу є гетероатомом і гетероароматична система. Якщо гетероарил є заміщеним, то в кожному разі він може бути моно- або поліщаміщеним за всіма такими, що містять атоми водню атомами вуглецю і/або азоту незалежно один від одного. Сам гетероарил, як замісник, може бути приєднаний до молекули за будь-яким відповідним положенням кільцевої системи, за атомами і вуглецю, і азоту. Прикладами гетероарилу є фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридил, піримідил, піридазиніл, піразиніл, триазиніл, піридил-N-оксид, піроліл-N-оксид, піримідиніл-N-оксид, піридазиніл-N-оксид, піразиніл-N-оксид, імідазоліл-N-оксид, ізоксазоліл-N-оксид, оксазоліл-Nоксид, тіазоліл-N-оксид, оксадіазоліл-N-оксид, тіадіазоліл-N-оксид, триазоліл-N-оксид, тетразоліл-N-оксид, індоліл, ізоіндоліл, бензофурил, бензотієніл, бензоксазоліл, бензотиазоліл, бензізоксазоліл, бензізотиазоліл, бензимідазоліл, індазоліл, ізохінолініл, хінолініл, хіноксалініл, ціннолініл, фталазиніл, хіназолініл, бензотриазиніл, індолізиніл, оксазолопіридил, імідазопіридил, нафтиридиніл, бензоксазоліл, піридопіридил, пуриніл, птеридинил, бензотиазоліл, імідазопіридил, імідазотіазоліл хінолініл-N-оксид, індоліл-N-оксид, ізохіноліл-Nоксид, хіназолініл-N-оксид, хіноксалін-N-оксид, фталазініл-N-оксид, індолізініл-N-оксид, індазоліл-N-оксид, бензотіазоліл-N-оксид, бензимідазоліл-N-оксид і т. п. 15 UA 113077 C2 Іншими прикладами є наведені нижче структури, які можуть бути приєднані до кожного атому, який містить атом водню (заміщення атома водню): H N O S S O H N O O S S N O N N O N S N H N N N N S S N N N N H N N H N N N S N N S N N O + N O N N N S N N O N H N N H N N H N N N N H N N N HN N H H N N N N N N H N N N N N N H N N N N HN HN N 5 N H N N N N N HN N N NH N H N N N H N N O N N H O N N N N O S N N H N S N N N N N H N S N N O N N N N N S N O O S O N H N N N N N N N N H O N N S N N N N N N N N H N N O N N N H S N Наведене вище визначення гетероарилу також може бути застосовано, якщо гетероарил є частиною іншої групи, такої як, наприклад, гетероариламіногрупа або гетероарилоксігрупа. Якщо вільна валентність гетероарилу насичена, то утворюється гетероароматична група. 16 UA 113077 C2 Тому термін гетероарилен, можна утворити з визначеного вище гетероарилу. Гетероарилен, на відміну від гетероарилу, є двовалентним і для його зв'язування необхідні два компонента. Формально друга валентність утворюється шляхом відщеплення атома водню від гетероарилу. Відповідними групами є, наприклад, 5 10 15 20 N H N N H N H пірроліл і або , або , або і т. п. Наведене вище визначення гетероарилену також застосовується, якщо гетероарилен є частиною іншої групи, такоъ як, наприклад, HO-гетероариленаміногрупа або H2Nгетероариленоксигрупа. Зазначені вище двовалентні групи (алкілен, алкенілен, алкінілен і т. П.) Також можуть бути частиною складних груп (наприклад, H2N-C1-C4-алкілен або HO-C1-C4-алкілен-). В цьому випадку одна з валентностей насичена приєднаною групою (в цьому випадку: -NH2, -OH), так що складна група такого роду в цих термінах еквівалентна тільки моновалентному заміснику. Ароматична кільцева система означає моно- або поліциклічну кільцеву структуру, краще поліциклічну кільцеву структуру, що містить від 1, переважно від 2 до 4 циклічних груп, де щонайменше одна з цих циклічних груп є ароматичним або гетероароматичним кільцем. Поліциклічна кільцева структура містить від 2 до 4 циклічних груп, які сконденсовані одна з одною, де щонайменше одна з циклічних груп є ароматичною (або гетероароматичною). Кращими поліциклічними кільцевими структурами є 9-14-членні поліциклічні кільцеві структури. Циклічні групи, описані в даному винаході, можуть бути сконденсовані одна з одною з утворенням поліциклічної кільцевої структури, тобто ароматичної кільцевої системи. Наприклад, поліциклічна кільцева структура включає арил, сконденсований з гетероциклом, а також гетероарил, сконденсований з циклоалкілом. Необмежуючими прикладами ароматичних систем є наступні: S O S O O O S O S O O O O N H O N H NH S S NH S O S S 17 S O O H N H N N H O S O S O H N O O S UA 113077 C2 H N H N S O S O O O S S O O H N H N O N H O O O O S S S S S O O S O H N H N S O H N S O O S O O O O S O O O S S O O O S O O S S O O O O 5 10 15 20 25 N H Заміщений означає, що атом водню, який безпосередньо пов'язаний з розглянутим атомом, замінений іншим атомом або іншою групою атомів (замісником). Залежно від вихідних умов (кількості атомів водню) за одним атомом може відбуватися моно- або полізаміщення. Заміщення конкретним замісником є можливим тільки, якщо допускають заміщення валентності замісника і атома, який необхідно замістити, відповідають один одному і заміщення призводить до утворення стабільної сполуки (тобто сполуки, яка мимоволі не піддається перетворенню, наприклад, перегрупуванню, циклізації або елімінуванню). Двовалентні замісники, такі як =S, =NR, =NOR, =NNRR, =NN(R)C(O)NRR, =N2 і т. п., можуть бути замісниками тільки в атомів вуглецю, а двовалентний замісник = O також може бути замісником у атома сірки. У загальному випадку заміщення двовалентним замісником може відбуватися тільки по кільцевих системах і вимагає заміни двох гемінальних атомів водню, тобто атомів водню, які пов'язані з одним і тим же атомом вуглецю, який до заміщення являвся насиченим. Тому заміщення двовалентним замісником можливо тільки за групою -CH2- або атомами сірки кільцевої системи. Стехіометрична конфігурація / сольвати / гідрати: Якщо не вказано інше, то зазначена в описі або в формулі винаходу структурна формула або хімічна назва сполуки означає відповідну сполуку як таку, а також включає її таутомери, стереоізомери, оптичні та геометричні ізомери (наприклад, енантіомери, діастереоізомери, E/Z-ізомери і т. п.), рацемати, суміші окремих енантіомерів в будь-яких необхідних співвідношеннях, суміші діастереоізомерів, суміші форм, описаних вище в даному винаході (якщо такі форми існують), а також її солі, краще фармацевтично прийнятні солі. Сполуки і солі, запропоновані в даному винаході, можуть перебувати в сольватованій формі (наприклад, з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як, наприклад, вода, етанол і т. п.) або в несольватованій формі. Зазвичай для задач даного винаходу сольватовані форми, наприклад, гідрати, слід розглядати, як рівноцінні несольватованим формам. Солі: Вираз "фармацевтично прийнятне" використовується в даному винаході для вказівки таких сполук, матеріалів, композицій та/або препаратів, які відповідно до основних положень 18 UA 113077 C2 5 10 15 20 25 30 медицини є підходящими для використання при зіткненні з тканинами людини та/або тварини без прояву будь-якої надмірної токсичності, подразнюючої дії або імунної відповіді, або інших ускладнень або ускладнень, тобто повністю відповідають прийнятному співвідношенню користь / ризик. Термін "фармацевтично прийнятні солі" означає похідні розкритих хімічних сполук, в яких вихідна сполука змінена шляхом утворення її солей з кислотою або основою. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають (але не обмежуються тільки ними) солі неорганічних або органічних кислот з основними функціональними групами, такими як аміногрупи; солі лужних металів або органічних сполук з кислотними функціональними групами, такими як карбоксігрупи і т. п. Такі солі включають, зокрема, ацетат, аскорбат, бензолсульфонат, бензоат, безилат, бікарбонат, бітартрат, бромід / гідробромід, етилендіамінтетраацетат Ca / етилендіамінтетраацетат, камзілат, карбонат, хлорид / гідрохлорид, цитрат, едізілат, етандісульфонат, естолат, езілат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гліколят, гліколіларснілат, гексілрезорцінат, гідрабамін, гідроксімалеат, гідроксінафтоат, йодид, ізотіонат, лактат, лактобіонат, малат, малеат, манделат, метансульфонат, мезілат, метилбромід, метилнітрат, метилсульфат, мукат, напзилат, нітрат, оксалат, памоат, пантотенат, фенілацетат, фосфат/дифосфат, полігалактуронат, пропіонат, саліцилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфамід, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, толуолсульфонат, триетіодид, солі амонію, бензатин, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, етилендіамін, меглумін і прокаїн. Інші фармацевтично прийнятні солі можуть бути утворені з катіонами металів, таких як алюміній, кальцій, літій, магній, калій, натрій, цинк і т.п. (див. також публікацію Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19). Фармацевтично прийнятні солі, запропоновані в даному винаході, можна з вихідної сполуки, яка містить основний або кислотний фрагмент, за звичайними хімічними методиками. Зазвичай такі солі можна синтезувати з реакції цих сполук у формі вільної кислоти або основи з достатньою кількістю відповідної основи або кислоти у воді або органічному розчиннику, такому як ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол, ацетонітрил (або їх суміші). Солі кислот, що відрізняються від зазначених вище, які можна застосувати, наприклад, для очищення або виділення сполук, пропонованих в даному винаході (наприклад, трифторацетат), також є частиною даного винаходу. В формулі, такій як, наприклад 3 X A 1 X 2 X 35 A N A або або буква A також позначає цикл, щоб простіше описати зв'язування, наприклад, такого, що розглядається кільця з іншими кільцями. Для двовалентних груп, для яких важливо визначити, які сусідні групи вони пов'язують, і валентність, за допомогою якої вони зв'язуються, відповідні компоненти, з якими вони зв'язуються, наведені в дужках, якщо це необхідно для ясності, як в наступних формулах: (R1) (A) N N N 2 40 45 2 або (R )-C(O)NH-, або (R )-NHC(O)-. Групи або замісники часто вибирають з числа альтернативних груп / замісників з відповідним позначенням групи (наприклад, Ra, Rb і т. п.). Якщо група такого типу використовується кілька разів для визначення сполуки, запропонованої в даному винаході, в різних частинах молекули, завжди слід враховувати, що відповідні випадки їх використання абсолютно незалежні один від одного. Для задач даного винаходу терапевтично ефективна кількість означає кількість речовини, яка може забезпечити усунення симптомів захворювання або попередження або полегшення цих симптомів, або яка забезпечує збільшення тривалості життя такого, який зазнає лікування пацієнта. Список абревіатур 19 UA 113077 C2 АЦН Bu ДХМ ДІПЕА ДМА ДМАП ДМФ ДМСО Et г ГАТУ ВЕРХ iPr M tпл Me хв мл МС н. NMP ЯМР НФ част./млн Rf ОФ КТ трет ТФК ТГФ ТШХ tR 5 10 15 20 25 ацетонітрил бутил дихлорметан діізопропілетиламін N,N-диметилацетамід N,N-диметилпіридин-4-амін N,N-диметилформамід диметилсульфоксид етил год.(и) N-[(диметиламіно)-(1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]піридин-1-іл)метилен]-Nметилметанамінійгексафторфосфат-N-оксид високоефективна рідинна хроматографія ізопропіл молярна концентрація температура плавлення метил хвилина (хвилини) мілілітри мас-спектрометрія нормальна концентрація N-метилпіролідон спектроскопія ядерного магнітного резонанса нормальна фаза частин на мільйон коефіцієнт утримання обернена фаза кімнатна температура третинний трифтороцтова кислота тетрагідрофуран тонкошарова хроматографія час утримання Особливості та переваги даного винаходу будуть зрозумілі з наведених нижче докладно описаних прикладів, які ілюструють основні положення даного винаходу в якості прикладів, не обмежуючи обсяг даного винаходу: Загальні положення Якщо не вказано інше, то всі реакції проводять в наявній у продажу апаратурі за методиками, які зазвичай використовуються в хімічних лабораторіях. Вихідні речовини, чутливі до впливу повітря і/або вологи, зберігають в атмосфері захисного газу і відповідні реакції і операції з їх використанням проводять в атмосфері захисного газу (азоту або аргону). Сполуки, запропоновані в даному винаході, названі відповідно до правил IUPAC (Міжнародний союз теоретичної і прикладної хімії) з використанням програмного забезпечення Lexichem (OpenEye Scientific Software Inc., версія 2.0.0). Якщо для сполуки приведена і структурна формула, і назва, то в разі неспівпадання структурна формула має вирішальне значення. Хроматографія Тонкошарову хроматографію проводять з використанням готових скляних пластин для ТШХ з силікагелем 60 (з флуоресцентним індикатором F-254), що випускаються фірмою Merck. Для препаративної хроматографії середнього тиску (НФ-хроматографія) використовують силікагель, що випускається фірмою Millipore (Granula Silica Si-60A 35-70 мкм, НФ). Автоматичну хроматографію з нормальною фазою також проводять на приладі CombiFlash Companion XL в комбінації з пристроєм відбору фракцій CombiFlash Foxy 200, що випускається фірмою Isco. Для цієї мети використовують наявні у продажу колонки односторонньої дії RediSepRf (120 г силікагеля). Крім того, автоматичну хроматографію з нормальною фазою також можна проводити на приладі Isolera Flash Purification, що випускається фірмою Biotage. 20 UA 113077 C2 5 10 15 Для цієї мети використовують наявні у продажу картриджі SNAP однобічної дії (наприклад, 50 г силікагелю). Препаративну високоефективну рідинну хроматографію (ОФ ВЕРХ) проводять з використанням колонок, що випускаються фірмою Waters (Sunfire C18, 5 мкм, 30100 мм, Part. No. 186002572; X-Bridge C18, 5 мкм, 30100 мм, Part. No. 186002982). Для елюювання сполук використовують різні градієнтні режими H 2O/ацетонітрил або H2O/MeOH, причому до води додають 0,1 % HCOOH, або застосовують різні градієнтні режими з використанням лужного водного буферного розчину (1 л води містить 5 мл розчину гідрокарбонату амонію (158 г в 1 л H2O) і 2 мл аміаку (7 моль/л розчин в MeOH)) замість суміші вода-HCOOH. Аналітичну ВЕРХ (стеження за протіканням реакції) проміжних сполук проводять з використанням колонок, що випускаються фірмами Agilent і Waters. В кожному випадку аналітичне обладнання також забезпечено детектором по масі. ВЕРХ-мас-спектроскопія / УФ-спектрометрія Часи утримування в МС-ІЕР + (іонізація електророзпиленням) для характеризації типових сполук, пропонованих в даному винаході, одержують за допомогою приладу ВЕРХ-МС (апарат для високоефективної рідинної хроматографії з детектором за масою), випускається фірмою Agilent. Час утримування сполук, які елююються при піку інжектування t R=0. Методики аналітичної ВЕРХ *Методика_1 ВЕРХ: Agilent 1100 Series МС: Agilent LC/MSD SL Колонка: Waters, XBridge C18, 2,5 мкм, 2,120 мм Part.No. 186003201 Розчинник A: 20 мМ NH4HCO3/NH3 B: АЦН, чистота для ВЕРХ Детектування: МС: в режимі позитивних і негативних іонів Діапазон мас: 120 - 800 m/z Інжектування: Швидкість потоку: Температура колонки: Градієнтний режим: 0,00 хв 0,00-1,50 хв 1,50-2,00 хв 2,00-2,10 хв *Методика_2 ВЕРХ: МС: Колонка: Елюент: Детектування: Діапазон мас: Швидкість потоку: Температура колонки: Градієнтний режим: 0,01 хв: 0,01-1,50 хв: 1,50-2,00 хв: *Методика_3 ВЕРХ: МС: Колонка: Елюент: 5 мкл 1,00 мл/хв 60 °C 10 % B 10 % → 95 % B 95 % B 95 % → 10 % B 1100/1200 Series Agilent 1100 LC/MSD SL Waters Sunfire, 5,0 мкм, 2,150 мм A: H2O+0,2 % HCOOH; B: АЦН ІЕР 100-1200 m/z 1,20 мл/хв 35 °C 5%B 5 % → 95 % B 100 % B Agilent 1100 Series Agilent LC/MSD SL Waters X-Bridge C18, 2,150 мм, 5,0 мкм A: 5 мM NH4HCO3/19 мM NH3 в H2O; B: АЦН (чистота для ВЕРХ) МС: в режимі позитивних і негативних іонів 105-1200 m/z 1,20 мл/хв 35 °C 5%B 5 %  95 % B Детектування: Діапазон мас: Швидкість потоку: Температура колонки: Градієнтний режим: 0,01 хв: 0,01-1,25 хв: 21 UA 113077 C2 1,25-2,00 хв: 2,00-2,01 хв: *Методика_4 ВЕРХ: МС: Колонка: Елюент: 95 % B 95 %  5 % B Agilent 1100 Series Agilent LC/MSD SL Waters X-Bridge C18, 2,150 мм, 3,5 мкм A: 5 мM NH4HCO3/20 мM NH3 в H2O; B: АЦН (чистота для ВЕРХ) МС: в режимі позитивних і негативних іонів 105-1200 m/z 1,20 мл/хв 35 °C 5%B 5 %  95 % B 95 % B 95 %  5 % B Детектування: Діапазон мас: Швидкість потоку: Температура колонки: Градієнтний режим: 0,01 хв: 0,01-1,25 хв: 1,25-2,00 хв: 2,00-2,01 хв: *Методика_5 ВЕРХ: МС: Колонка: Елюент: Agilent 1100 Series Agilent LC/MSD SL WatersXBridge C18, 2,150 мм, 5,0 мкм A: 5 мM NH4HCO3/19 мM NH3 в H2O; B: АЦН (чистота для ВЕРХ) МС: в режимі позитивних і негативних іонів 105-1200 m/z 1,20 мл/хв 35 °C 5%B 5 % → 95 % B 95 % B 95 % → 5 % B Детектування: Діапазон мас: Швидкість потоку: Температура колонки: Градієнтний режим: 0,01 хв: 0,01-1,25 хв: 1,25-2,00 хв: 2,00-2,01 хв: *Методика_6 ВЕРХ: МС: Колонка: Елюент: A: 5 10 15 Agilent 1100 Series Agilent LC/MSD SL Waters Sunfire, 2,150 мм, 5,0 мкм H2O+0,2 % HCOOH; B: АЦН (чистота для ВЕРХ) + 0,2 % HCOOH Детектування: МС: в режимі позитивних і негативних іонів Діапазон мас: 105-1200 m/z Швидкість потоку: 1,20 мл/хв Температура колонки: 35 °C Градієнтний режим: 0,01 хв: 5%B 0,01-1,50 хв: 5 % →95 % B 1,50-2,00 хв: 95 % B 2,00-2,01 хв: 95 % → 5 % B Одержання сполук, пропонованих в даному винаході Сполуки, запропоновані в даному винаході, одержують за методиками синтезу, описаного нижче в даному винаході, в яких замісники в загальних формулах мають значення, зазначені вище в даному винаході. Ці методики призначені для ілюстрації даного винаходу без обмеження її об'єкта і обсягу сполуками, заявленими в цих прикладах. У випадках, коли отримання вихідних сполук не описано, вони є у продажу або їх можна одержати аналогічно відомим сполукам або за методиками, описаними в даному винаході. Сполуки, описані в літературі, одержують за опублікованими методиками синтезу. 1 5 Якщо не вказано інше, то замісники R -R в наведених нижче схемах реакцій є такими, як визначено в описі і формулі винаходу. Сполуки формули (I) можна одержати відповідно до наведених нижче схем (1-5). В одній методиці отримання сполук формули (I) починають з використанням структурного фрагмента A1, як це показано на схемі 1. На стадії (a) A1 вводять в реакцію з триалкілсилілацетиленом і одержують B1, який перетворюють на C1 шляхом амідування. Сполуки C1 можна перетворити на боронові кислоти D1, що забезпечує перетворення в E1, наприклад, за реакцією поєднання Судзукі. Альтернативно, проміжні продукти C1 можна 22 UA 113077 C2 5 10 15 перетворити на сполуки E1 шляхом проведення стадії (c), наприклад, за реакціями поєднання з підходящими бороновими кислотами, Цинкорганічними реагентами або за іншими методиками, відомими в даній галузі техніки. На стадії (f) сполуки F1 можна одержати за реакцією десилування. На стадії (g) F1 можна перетворити в G1, наприклад, за реакцією поєднання Соногашіра. На закінчення сполуки формули (I) одержують за реакцією видалення захисної групи. Продукти виділяють за звичайними методиками і переважно очищають за допомогою хроматографії. Схема 1 Інша методика отримання сполук формули (I) представлена на схемі 2. На стадії (a) підходящий алкін вводять в реакцію сполучення з A1. На стадії (b) сполуки типу B2 перетворюють на відповідні аміди C2. Як показано на схемі 2, сполуки C2 можна перетворити в E2 шляхом проведення стадії (c) або через боронові кислоти B2 шляхом проведення стадій (d) + (e). На стадії (f) із сполук E2 видаляють захисні групи і одержують сполуки (I). Продукти виділяють за звичайними методиками і краще очищають за допомогою хроматографії. 23 UA 113077 C2 Br Br a H2 N N b Br H2 N N A1 N O 4 Br R O B2 O 1 3 R N H 1 R c N R O N H 3 R 2 O R N O C2 d O 1 O N O N H N R E2 3 R 2 R 3 R 2 e OH B OH R N D2 4 f 1 R O R HN N H N 3 R 2 R (I) Схема 2 5 10 Інша альтернативна методика отримання сполук формули (I) представлена на схемі 3. На стадії (a) підходящий алкін вводять в реакцію сполучення з A3. На стадії (b) вводять фрагменти 4 R , наприклад, за реакцією галогенування, і потім їх необов'язково додатково модифікують. На стадії (c) сполуки типу C3 перетворюють на відповідні аміди D3. На стадії (d) із сполук D3 видаляють захисні групи і одержують сполуки формули (I). Продукти виділяють за звичайними методиками і краще очищають за допомогою хроматографії. 4 5 В ході проведення послідовності реакцій фрагменти R або R можна додатково модифікувати. 24 UA 113077 C2 5 5 5 R R a H2 N N Cl H2 N N H2 N 3 N 5 1 N O 4 1 R O R d 4 R O N H 3 R R R O R N 2 3 R C3 5 R c 4 R R B3 A3 R b HN D3 N H N 3 R 2 R (I) Схема 3 5 10 Інша методика одержання сполук формули (I) представлена на схемі 4. На стадії (a) структурні фрагменти типу A4 перетворюють на відповідні аміди B4, які на стадії (d) можна ввести в реакцію сполучення з підходящими алкінами, і одержати сполуки типу E4. Альтернативно, триалкілсилілацетилени можна ввести в реакцію сполучення і одержати сполуки B4, які на стадії (c) можна десилювати, і одержати D4 і алкінову групу піддають додатковому перетворенню і одержують сполуки E4 (стадія (e), наприклад, за реакцією поєднання Соногашіра). На закінчення сполуки формули (I) одержують за реакцією видалення захисної групи. Продукти виділяють за звичайними методиками і переважно очищають за допомогою хроматографії. 25 UA 113077 C2 Схема 4 5 10 Інша методика одержання сполук формули (I) представлена на схемі 5. На стадії (a) підходящий алкін вводять в реакцію сполучення із структурними фрагментами типу A5 і одержують сполуки B5. Фрагмент NH2, що міститься в B5, можна додатково перетворити в групи 4’ NH-R , містяться в C5, наприклад, шляхом ацилування, алкілування або сульфонамідування. 4’ Після видалення захисної групи на стадії (c) групу NH-R необов'язково можна додатково 4’ 4’’ перетворити на NR R , наприклад, за реакціями алкілування, і потім здійснити перетворення з отриманням сполук типу F5 за реакцією амідування. На закінчення сполуки формули (I) одержують за реакцією видалення захисної групи. Продукти виділяють за звичайними методиками і краще очищають за допомогою хроматографії. 26 UA 113077 C2 O a NH2 O N H N NH2 O O Br N H N 3 R B5 A5 4' b O N H O 4' R NH N 4' R NH c H2 N 3 R N R N d H2 N 3 R N E5 4' e R N O 1 R N O N O 2H N 4' f 4'' R 1 R N O R N 3 R R 3 R D5 C5 4'' R HN F5 2H N 4'' R 3 R R (I) Схема 5 5 Як описано в якості прикладу в експериментальному розділі, спочатку одержані продукти формули (I) можна необов'язково додатково модифікувати і одержати додаткові сполуки формули (I). Одержання сполук B B1a): 5-Бром-6-[2-три(пропан-2-іл)силілетиніл]піридин-2-амін Br H2 N N Si 10 15 Суміш 5,6-дибромпіридин-2-аміну (60 г, 233 моль), етиніл-три(пропан-2-іл)силану (64 мл, 285 молей), йодиду міді (I) (1,5 г, 7,88 моль), дихлорбіс (трифенілфосфін) паладію (II) (4,0 г, 5,48 моль) і триетиламіну (80 мл, 577 молей) перемішують в суміші АЦН (200 мл) і ТГФ (100 мл) в атмосфері аргону при 50 °C протягом 2 г. Суміш концентрують у вакуумі і продукт очищають за допомогою НФ-хроматографії. Вихід: 76 г (92 %). ВЕРХ -МС: M+H=353/355; tR=1,79 хв (*методика_1). B2a): 5-Бром-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-амін Br H2N 20 N Суміш 5,6-дибромпіридин-2-аміну (80 г, 318 молей), етинілбензолу (78 мл, 698 молей), йодиду міді (I) (1,51 г, 7,94 моль), дихлорбіс (трифенілфосфін) паладію (II) (5,79 г, 7,94 моль) і триетиламіну (110 мл, 794 моль) перемішують в суміші АЦН (500 мл) і ТГФ (250 мл) в атмосфері аргону при 50 °C протягом 21 г. Суміш розбавляють водою і екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні шари сушать над MgSO 4, концентрують у вакуумі і продукт очищають за 27 UA 113077 C2 допомогою НФ-хроматографії. Вихід: 82 г (94 %). ВЕРХ-МС: M+H=273/275; tR=1,34 хв (*методика_1). Наведені нижче сполуки одержують аналогічним способом: № Молекулярна структура Хімічна назва Br B2a H2N N 5-бром-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-амін Br B2b H2N N5-бром-6-[2-(4-метилфеніл)етиніл]піридин-2-амін Br B2c H2N N F 5-бром-6-[2-(3,5-дифторфеніл)етиніл]піридин-2-амін F Br B2d H2N N 5-бром-6-(2-нафталін-2-ілетиніл)піридин-2-амін Br B2e H2N N 5-бром-6-(2-ізохінолін-6-ілетиніл)піридин-2-амін N Br B2f H2N N 5-бром-6-(2-хінолін-6-ілетиніл)піридин-2-амін N 5 B3a): 4-Хлор-6-(2-фенілетиніл)піридин-2-амін Cl H2 N 10 15 N Суміш 4,6-дихлорпіридин-2-аміну (2,0 г, 12,3 моль), етинілбензолу (2,51 г, 24,5 моль), йодиду міді (I) (234 мг, 1,23 моль), дихлорбіс (трифенілфосфін) паладію (II) (1,0 г, 1,23 моль) і триетиламіну (4,3 мл, 31 моль) перемішують в суміші АЦН (20 мл) і ТГФ (10 мл) в атмосфері аргону при 90 °C протягом 6 г. Суміш розбавляють водою і екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні шари сушать над MgSO 4, концентрують у вакуумі і продукт очищають за допомогою НФ-хроматографії. Вихід: 1,2 г (43 %). ВЕРХ -МС: M+H=229; tR=1,96 хв (*методика_2). B3b): 6-(2-Фенілетиніл)-4-(трифторметил)піридин-2-амін 28