Пептидоміметики smac, що застосовують які інгібітори iap (інгібітор білків апоптозу)

1. Сполука, яка являє собою (S)-N-((S)-1циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоїл)-тіазол-2іл]-піролідин-1-іл}-2-оксоетил)-2метиламінопропіонамід, або її фармацевтично прийнятна сіль. 2. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість (S)-N-((S)-1циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоїл)-тіазол-2іл]-піролідин-1-іл}-2-оксоетил)-2метиламінопропіонаміду або його фармацевтично прийнятної солі та фармацевтичний носій. 3. Застосування терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 при одержанні лікарського засобу для лікування ссавця, що страждає від проліферативного захворювання. 2 (11) 1 F (7). 3 95485 Даний винахід у цілому відноситься до нових сполук, які інгібують зв'язування білка Smac з інгібітором білків апоптозу (IAP). Точніше, даний винахід відноситься до нових сполук, нових композицій, способів їх застосування й способів їх одержання, коли такі сполуки звичайно можна фармакологічно застосовувати у якості компонентів засобів, механізми дії яких засновані на інгібуванні взаємодії Smac/IAP, і більш краще – можна застосовувати в засобах, призначених для лікування проліферативних захворювань, включаючи рак. Запрограмована загибель клітин відіграє критично важливу роль у регуляції кількості клітин і усуненні підданих стресовому впливу й ушкоджених клітин з нормальних тканин. У дійсності, безліч механізмів передачі апоптозного сигналу, характерних для більшості типів клітин, створює основний бар'єр для розвитку й прогресування раку людини. Найчастіше використовується променева й хіміотерапія засновані на активації шляхів апоптозу для знищення ракових клітин, пухлинні клітини, які здатні ухилитися від запрограмованої загибелі, часто стають стійкими до лікування. Мережі передачі апоптозного сигналу розділяються на внутрішні, опосередковувані взаємодіями рецептор загибелі-ліганд, і зовнішні, опосередковувані стресом клітин і мітохондріями з порушеною проникністю мембрани. Обидва шляхи в остаточному підсумку зводяться до взаємодії з індивідуальними каспазами. Після активації каспа 4 зи розщеплюють цілий ряд пов'язаних із загибеллю клітин субстратів, що здійснюють руйнування клітин. У пухлинних клітин існує ряд стратегій для усунення апоптозу. Один нещодавно запропонований молекулярний механізм включає надекспресування представників групи IAP. IAP перешкоджає апоптозу шляхом прямої взаємодії з каспазами і їх нейтралізації. Прототипи IAP, XIAP і cIAP містять три функціональних домени, що позначаються, як BIR 1, 2 і 3. Домен BIR3 безпосередньо взаємодіє з каспазою 9 і пригнічує її здатність зв'язуватися з її природним субстратом, прокаспазою 3, і руйнувати її. Повідомляли, що апоптозний мітохондріальний білок Smac (також відомий, як DIABLO) здатний нейтралізовувати XIAP і/або cIAP шляхом зв'язування з кишенею (сайтом зв'язування Smac), що зв’язує білок, на поверхні BIR3 і тим самим усуває взаємодію між XIAP і/або cIAP і каспазою 9. Даний винахід відноситься до терапевтичних молекул, які зв'язуються з кишенею зв'язування Smac і тим самим стимулюють апоптоз клітин, що швидко діляться. Такі терапевтичні молекули можна застосовувати для лікування проліферативних захворювань, включаючи рак. Короткий виклад суті винаходу Даний винахід відноситься до нових сполук формули (I): (Q)n O R3 R1 H N C N R2 O R4 або їх фармацевтично прийнятним солям, де R1 позначає H, C1-C4-алкіл, C2-C4-алкеніл, C2C4-алкініл або C3-C10-циклоалкіл, зазначений R1 може бути незаміщеним або заміщеним; R2 позначає H, C1-C4-алкіл, C2-C4-алкеніл, C2C4-алкініл, C3-C10-циклоалкіл зазначений R2 може бути незаміщеним або заміщеним; R3 позначає H, CF3, C2F5, C1-C4-алкіл, C2-C4алкеніл, C2-C4-алкініл, CH2-Z, або R2 і R3 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворять гетероциклічне кільце, зазначений алкіл, алкеніл, алкініл або кільце het може бути незаміщеним або заміщеним; Z позначає H, OH, F, Cl, CH3, CH2Cl, CH2F або CH2OH; R4 позначає C0-C10-алкіл, C0-C10-алкеніл, C0C10-алкініл, C3-C10-циклоалкіл, де C0-C10-алкільна або циклоалкільна група є незаміщеною або заміщеною; A позначає het, що може бути заміщеним або незаміщеним; D позначає C1-C7-алкілен або C2-C9-алкенілен, C(O), O, NR7, S(O)r, C(O)-C1-C10-алкіл, O-C1-C10алкіл, S(O)r-C1-C10-алкіл, C(O)C0-C10-арилалкіл, N A D A1 (I) , OC0-C10-арилалкіл або S(O)r-C0-C10-арилалкіл, де алкільні й арильні групи можуть бути незаміщеними або заміщеними; r дорівнює 0, 1 або 2; A1 позначає заміщений або незаміщений арил або незаміщеними або заміщений het, де замісниками в арила й het є галоген, алкіл, нижч. алкоксигрупа, NR5R6, CN, NO2 або SR5; кожний Q незалежно позначає H, C1-C10-алкіл, C1-C10-алкоксигрупу, арил-C1-C10-алкоксигрупу, OH, O-C1-C10-алкіл, (CH2)0-6-C3-C7-циклоалкіл, арил, арил-C1-C10-алкіл, O-(CH2)0-6-арил, (CH2)1-6het, het, O-(CH2)1-6-het, -OR11, C(O)R11, C(O)N(R11)(R12), N(R11)(R12),SR11, S(O)R11,S(O)2 R11, S(O)2-N(R11)(R12) або NR11-S(O)2-(R12), де алкіл, циклоалкіл і арил є незаміщеними або заміщеними; n дорівнює 0, 1, 2 або 3, 4, 5, 6 або 7; het позначає 5- - 7-членне моноциклічне гетероциклічне кільце, що містить 1-4 кільцевих гетероатоми, обраних із групи, що включає N, O і S, або 8- - 12-членну конденсовану кільцеву систему, що включає одне 5- - 7-членне моноциклічне гетероциклічне кільце, що містить 1, 2 або 3 кільцевих гетероатоми, обраних із групи, що включає N, O і 5 95485 6 S, зазначений het є незаміщеним або заміщеним; незалежно позначають H або нижч. алкіл, або R11 і R12 незалежно позначають H, C1-C10R8 і R14 разом з атомом N утворюють 3- – 8алкіл, (CH2)0-6-C3-C7-циклоалкіл, (CH2)0-6-(CH)0членне гетероциклічне кільце, що містить атом -C(O)-(CH2)1-6-C3-C7азоту в якості кільцевого гетероатома, і необов'яз1(арил)1-2,C(O)-C1-C10-алкіл, циклоалкіл, C(O)-O-(CH2)0-6-арил, -C(O)-(CH2)0-6-Oково може містити 1 або 2 додаткових кільцевих флуореніл, C(O)-NH-(CH2)0-6-арил, C(O)-(CH2)0-6гетероатоми, обраних із групи, що включає азот, арил, C(O)-(CH2)1-6-het, -C(S)-C1-C10-алкіл, -C(S)кисень і сірку, зазначене гетероциклічне кільце (CH2)1-6-C3-C7-циклоалкіл, -C(S)-O-(CH2)0-6-арил, може бути незаміщеним або містити у якості заміC(S)-(CH2)0-6-O-флуореніл, C(S)-NH-(CH2)0-6-арил, сників нижч. алкіл, галоген, нижч. алкеніл, нижч. C(S)-(CH2)0-6-арил або C(S)-(CH2)1-6-het, C(O)R11, алкініл, гідроксигрупу, нижч. алкоксигрупу, нітрогC(O)NR11R12, C(O)OR11, S(O)nR11, S(O)mNR11R12, рупу, аміногрупу, нижч. алкіл, аміногрупу, ди-нижч. m = 1 або 2, C(S)R11, C(S)NR11R12, C(S)OR11, де алкіламіногрупу, ціаногрупу, карбоксигрупу, нижч. алкіл, циклоалкіл і арил є незаміщеними або замікарбалкоксигрупу, форміл, нижч. алканоїл, оксогщеними; або R11 і R12 є замісниками, які полегшурупу, карбамоїл, N-нижч. або N,N-ди-нижч. алкілють перенос молекули через клітинну мембрану, карбамоїл, меркаптогрупу або нижч. алкілтіогрупу; або і R11 і R12 разом з атомом азоту утворюють het, R9, R10 і R13 незалежно позначають водень, де нижч. алкіл, галогензаміщений нижч. алкіл, арил, алкільні замісники в R11 і R12 можуть бути неарил-нижч. алкіл, галогензаміщений арил, галогезаміщеними або містити один або більшу кількість нзаміщений арил-нижч. алкіл. замісників, обраних із групи, що включає C1-C10Даний винахід також відноситься до фармацеалкіл, галоген, OH, O-C1-C6-алкіл, -S-C1-C6-алкіл, втичних композицій, що включають терапевтично CF3 і NR11R12; ефективні кількості сполук формули (I), визначезаміщені циклоалкільні замісники в R11 і R12 міних вище у даному винаході, або їх фармацевтичстять один або більшу кількість замісників, обрано прийнятних солей і їхнім фармацевтичним носіних із групи, що включає C2-C10-алкен, C1-C6-алкіл, єм. В іншому варіанті здійснення Даний винахід галоген, OH, O-C1-C6-алкіл, S-C1-C6-алкіл, CF3 і відноситься до способу лікування ссавця, краще NR11R12, і людини, що страждає від проліферативного зазаміщений het або заміщений арил в R11 і R12 хворювання, краще - залежного від зв'язування містять один або більшу кількість замісників, обрабілка smac з IAP, такого як рак, спосіб включає них із групи, що включає галоген, гідроксигрупу, введення зазначеному ссавцеві, що потребує лікуC1-C4-алкіл, C1-C4-алкоксигрупу, нітрогрупу, CNOвання, антипроліферативно ефективної кількості C(O)-C1-C4-алкіл і C(O)-O-C1-C4-алкіл;; сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнR5, R6 і R7 незалежно позначають водень, ятної солі. Даний винахід також відноситься до нижч. алкіл, арил, арил-нижч. алкіл, циклоалкіл одержання сполук формули (I), призначених для або циклоалкіл-нижч. алкіл, C(O)R5; S(O)R5, застосування для лікування зазначених захворюC(O)OR5, C(O)N R5R6, і вань. замісники в груп R1, R2, R3, R4, Q, і A і A1 незаДокладний опис винаходу лежно являють собою галоген, гідроксигрупу, При використанні у даному винаході термін нижч. алкіл, нижч. алкеніл, нижч. алкініл, нижч. "арил" визначається, як ароматичний радикал, що алканоїл, нижч. алкоксигрупу, арил, арил-нижч. містить 6-14 кільцевих атомів вуглецю й не містить алкіл, аміногрупу, аміно-нижч. алкіл, ди-нижч. алкільцевих гетероатомів. Арильна група може бути кіламіногрупу, нижч. алканоїл, аміно-нижч. алкокмоноциклічної або конденсованої біциклічної або сигрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, ціано-нижч. алкіл, трициклічної. Вона може бути незаміщеною або карбоксигрупу, нижч. карбалкоксигрупу, нижч. алмістити один або більшу кількість, краще - 1 або 2 каноїл, арилоїл, нижч. арилалканоїл, карбамоїл, Nзамісники, де замісники є такими, як описано у моно- або N,N-ди-нижч. алкілкарбамоїл, складноданому винаході. Як визначено у даному винаході, ефірну групу нижч. алкілкарбамінової кислоти, арильний фрагмент може бути повністю ароматиамідинову групу, гуанідинову групу, уреїдну групу, чним незалежно від того, чи є він моноциклічним меркаптогрупу, сульфогрупу, нижч. алкілтіогрупу, або біциклічним. Однак, якщо він містить більше сульфоаміногрупу, сульфонамідну групу, бензосуодного кільця, визначеного у даному винаході, то льфонамідну групу, сульфонатну групу, сульфатермін "арил" включає фрагменти, у яких щонайніл-нижч. алкіл, арилсульфонамідну групу, галогеменше одне кільце є повністю ароматичним, а нзаміщену арилсульфонатну групу, нижч. інше кільце (кільця) може бути частково ненасичеалкілсульфініл, арилсульфініл; арил-нижч. алкілним або насиченим або повністю ароматичним. сульфініл, нижч. алкіларилсульфініл, нижч. алкілКращим "арилом" є феніл, нафтил або інданіл. сульфоніл, арилсульфоніл, арил-нижч. алкілсульНайкращим "арилом" є феніл. фоніл, нижч. арилалкіл-нижч. алкіларилсульфоніл, "Het" при використанні у даному винаході галоген-нижч. алкілмеркаптогрупу, галоген-нижч. означає гетероарильні й гетероциклічні сполуки, алкілсульфоніл, фосфонову групу (-P(=O)(OH)2), що містять щонайменше один кільцевий гетероагідрокси-нижч. алкоксифосфорильну групу або дитом S, O або N. Більш краще, якщо "het" означає нижч. алкоксифосфорильну групу, (R9)NC(O)5- – 7-членне гетероциклічне кільце, що містить 1NR10R13, складноефірну групу нижч. алкілкарбамі4 гетероатоми, обраних із групи, що включає N, O і нової кислоти або карбаматні групи або -NR8R14, S, або 8- – 12-членну конденсовану кільцеву сисде тему, включаючи щонайменше одне 5- – 7-членне R8 і R14 можуть бути однаковими або різними й гетероциклічне кільце, що містить 1, 2 або 3 гете 7 95485 8 роатомів, обраних із групи, що включає N, O і S. но у даному винаході, вона виключає арильні груПриклади het при використанні у даному винаході пи. Циклоалкільні групи можуть бути незаміщенивключають незаміщений і заміщений піролідил, ми або заміщеними кожним із замісників, визначететрагідрофурил, тетрагідротіофурил, піперидил, них нижче, краще - галогеном, гідроксигрупою або піперазил, пуриніл, тетрагідропіраніл, морфоліно, C1-C6-алкілом, таким як метил. 1,3-діазапаніл, 1,4-діазапаніл, 1,4-оксазепаніл, 1,4Замісники, які полегшують перенос молекули оксатіапаніл, фурил, тіеніл, пірил, піроліл, піразочерез клітинну мембрану, відомі фахівцям у медиліл, триазоліл, тетразоліл, індазоліл, оксадіазоліл, чній хімії [див., наприклад, публікації Gangewar S. імідазоліл, піролідил, піролідиніл, тіазоліл, оксазоet al., Drug Discov Today, Vol. 2, pp. 148-155 (1997); ліл, піридил, піразоліл, піразиніл, піримідиніл, ізокі Bundgaard H. and Moss J., Pharma Res, Vol. 7, p. сазоліл, піразиніл, хіноліл, ізохіноліл, піридопіра885 (1990)]. Звичайно такі замісники є ліпофільнизиніл, піролопіридил, фуропіридил, індоліл, ми замісниками. Такі ліпофільні замісники вклюбензофурил, бензотіофурил, бензоіндоліл, бензочають C6-C30-алкіл, що є насиченим, мононенаситіеніл, піразоліл, піперидил, піперазиніл, індолініл, ченим, поліненасиченим, включаючи поліен із морфолініл, бензоксазоліл, піролохіноліл і т.п. Гевключеною метиленовою групою, феніл, феніл, що тероарили входять в об'єм визначення het. Прикмістить у якості замісників одну або дві C1-C8 алкіладами гетероарилів є піридил, піримідиніл, хінольні групи, C5-C9 циклоалкіл, C5-C9 циклоалкіл, що ліл, тіазоліл і бензотіазоліл. Найбільш кращими het містить у якості замісників одну або дві C1-C8 алкіє піридил, піримідиніл і тіазоліл. het може бути льні групи, -X1-феніл, -X1-феніл, що містить у якоснезаміщеним або заміщеним так, як описано у ті замісників фенільного кільця одну або дві C1-C8 даному винаході. Краще, якщо він є незаміщеним алкільні групи, X1-C5-C9 циклоалкіл або X1-C5-C9 або, якщо він є заміщеним, то заміщений по атому циклоалкіл, що містить у якості замісників одну або вуглецю галогеном, краще - фтором або хлором, дві C1-C8 алкільні групи; де X1 позначає C1-C24гідроксигрупою, C1-C4-алкілом, таким як метил або алкіл, що є насиченим, мононенасиченим або поетил, C1-C4-алкоксигрупою, краще - метоксигрупою ліненасиченим і має лінійний або розгалужений або етоксигрупою, нітрогрупою, -O-C(O)-C1-C4ланцюг. алкілом або -C(O)-O-C1-C4-алкілом, карбамоїлом, Незаміщений означає, що єдиним замісником N-моно- або N,N-ди-нижч. алкілкарбамоїлом, є водень. складноефірною групою нижч. алкілкарбамінової За винятком випадків, описаних у даному викислоти, амідиновою групою, гуанідиновою грунаході, будь-який визначений вище арил, het, алпою, уреїдною групою, меркаптогрупою, сульфогкіл, алкеніл, алкініл або циклоалкіл, може бути рупою, нижч. алкілтіогрупою, сульфоаміногрупою, незаміщеним або незалежно містити до 4, краще сульфонамідною групою, сульфонатною групою, 1, 2 або 3 замісники, обрані із групи, що включає: сульфанілом, SCN або нітрогрупою або по атому галоген, такий як Cl або Br; гідроксигрупу; нижч. азоту C1-C4-алкілом, краще - метилом або етилом, алкіл, такий як C1-C3 алкіл; нижч. алкіл, що може -O-C(O)-C1-C4-алкілом або -C(O)-O-C1-C4-алкілом, бути заміщений кожним із замісників, визначених у такими як карбметоксигрупа або карбетоксигрупа. даному винаході; нижч. алкеніл; нижч. алкініл; Якщо два замісники разом з атомом азоту, з нижч. алканоїл; нижч. алкоксигрупу, таку як метокяким вони зв'язані, утворюють het, варто розуміти, сигрупу; арил, такий як феніл або нафтил; заміщещо утворене гетероциклічне кільце являє собою ний арил, такий як фторфеніл або метоксифеніл; кільце, що містить азот, таке як азіридін, азетидін, арил-нижч. алкіл, такий як бензил, моно- або диаазол, піперидин, піперазин, морфолін, пірол, піраміно-нижч. алкіл, такий як диметиламіногрупа; зол, тіазол, оксазол, піридин, піримідин, ізоксазол і нижч. алканоїламіногрупу, ацетиламіногрупу; аміт.п., де такий het може бути незаміщеним або зано-нижч. алкоксигрупу, таку як етоксиаміногрупу; міщеним, як визначено вище у даному винаході. нітрогрупу; ціаногрупу;ціано-нижч. алкіл; карбоксиГалоген означає фтор, хлор, бром або йод, групу; нижч. карбалкоксигрупу, таку як метоксикакраще - фтор або хлор. рбоніл; н-пропоксикарбоніл або ізопропоксикарбоЯкщо не зазначено інше, то "алкіл", окремо ніл, нижч. арилоїл, такий як бензоїл; карбамоїл; Nабо в комбінації, включає алкіл, що має лінійний моно- або N,N-ди-нижч. алкілкарбамоїл; складноабо розгалужений ланцюг, такий як метил, етил, нефірну групу нижч. алкілкарбамінової кислоти; пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, амідинову групу; гуанідинову групу; уреїдну групу; н-пентил і розгалужений пентил, н-гексил і розгамеркаптогрупу; сульфогрупу; нижч. алкілтіогрупу; лужений гексил і т.п. сульфоаміногрупу; сульфонамідну групу; бензосу"Циклоалкільна" група означає C3-C10льфонамідну групу; сульфонатну групу; сульфациклоалкіл, що містить 3-10 кільцевих атомів вугніл-нижч. алкіл, такий як метилсульфаніл; сульфолецю й може являти собою, наприклад, циклопроаміногрупу; арилсульфонамідну групу; піл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогалогензаміщену або незаміщену арилсульфонатгептил або циклооктил, циклононіл і т.п. ну групу, таку як хлорфенілсульфонат; нижч. алкіЦиклоалкільна група може бути моноциклічною лсульфініл; арилсульфініл; арил-нижч. алкілсульабо конденсованою біциклічною. Краще, якщо вофініл; нижч. алкіларилсульфініл; нижч. на є моноциклічною. Крім того, кращою циклоалкіалкансульфініл; арилсульфоніл; арил-нижч. алкілльною групою є циклопентил або циклогексил. сульфоніл; нижч. арилалкіл; нижч. алкіларилсульНайбільш краще, якщо циклоалкіл позначає циклофоніл; галоген-нижч. алкілмеркаптогрупу; галогенгексил. Циклоалкільна група може бути повністю нижч. алкілсульфоніл; такий як трифторметаналнасиченою або частково ненасиченою, хоча кракоксифосфорил; сечовину й заміщену сечовину ще, якщо вона є повністю насиченою. Як визначеформули (R9) NC(O)N(R10), (R13), де R9, R10 і R13 є 9 95485 10 такими, як визначено у даному винаході, такими як означає ціаногрупу, приєднану до основного лансечовина або 3-трифторметилфенілсечовина; цюга за допомогою місткової алкіленової групи. ефір алкілкарбамінової кислоти або карбамати, З іншого боку, термін "алкіларил" означає алтакі як етил-N-феніл-карбамат; або -NR8R14, де R8 і кільну групу, приєднану до основного ланцюга за R14 можуть бути однаковими або різними й незадопомогою місткової феніленової групи. Приклади лежно позначають H; нижч. алкіл, наприклад, мевключають метилфеніл, етилфеніл і т.п. тил, етил або пропіл; або R8 і R14, разом з атомом При використанні у даному винаході термін N утворять 3- – 8-членне гетероциклічне кільце, "нижч. алканоїл" означає нижч. алкільний ланцюг, що містить кільцевий гетероциклічний атом азоту у якому один з атомів вуглецю замінений групою й необов'язково 1 або 2 додаткових кільцевих геC=O. Група C=O може перебувати на одному з тероатоми, обраних із групи, що включає азот, кінців замісника або в середині фрагмента. Приккисень і сірку (наприклад, піперазиніл, піразиніл, лади включають форміл, ацетил, 2-пропаноїл, 1нижч. алкілпіперазиніл, піридил, індоліл, тіофеніл, пропаноїл і т.п. тіазоліл, бензотіофеніл, піролідиніл, піперидиніл Термін "алкоксигрупа" означає алкільну групу, або імідазолініл), де гетероциклічне кільце може визначену у даному винаході, пов'язану з головбути заміщено кожним із замісників, визначених ним ланцюгом за допомогою атома кисню. Приквище у даному винаході. лади включають метоксигрупу, етоксигрупу й т.п. Краще, якщо зазначені вище алкільні, циклоаТермін "нижч. тіоалкіл" означає алкільну групу, лкільні й арильні групи незалежно є незаміщеними визначену у даному винаході, пов'язану з головабо містять у якості замісників нижч. алкіл, арил, ним ланцюгом за допомогою атома сірки. Приклаарил-нижч. алкіл, карбоксигрупу, нижч. карбалкокди включають тіометил (або меркаптометил), тіоесигрупу й краще - галоген, -OH, -SH, -OCH3, -SCH3, тил (меркаптоетил) і т.п. -CN, SCN або нітрогрупу. Термін "нижч. карбалкоксигрупа" або його сиЯк визначено у даному винаході, термін "нижч. нонім означає алкоксикарбонільну групу, пов'язану алкіл" при використанні окремо або в комбінації з головним ланцюгом за допомогою групи алозначає алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю. Алкіл(C(O)). Приклади включають метоксикарбоніл, кільна група може мати лінійний або розгалужений етоксикарбоніл і т.п. ланцюг і є такою, як визначено вище у даному виВарто розуміти, що позначення C(O) означає наході. групу -C=O, незалежно від того, чи входить вона в Термін "нижч. алкеніл" означає алкенільну кетон, альдегід або кислоту, або похідне кислоти. групу, що містить 2-6 атомів вуглецю. Алкенільна Аналогічним чином, S(O) означає групу -S=O. група являє собою гідрокарбільну групу, що місПри використанні у даному винаході індекс r в тить щонайменше один вуглець-вуглецевий поS(O)r означає кількість атомів кисню, пов'язаних з двійний зв'язок. Як визначено у даному винаході, атомом сірки. Якщо r = 2, то S(O)r означає SO2; вона може бути незаміщеною або заміщеною заякщо r = 1, то S(O)r означає SO; і якщо r = O, те місниками, описаними у даному винаході. ВуглецьS(O)r означає S. вуглецеві подвійні зв'язки можуть перебувати між Термін "Co" при використанні у даному винабудь-якими двома атомими вуглецю алкенільною ході у якості частини визначення алкілу, напригрупи. Краще, якщо вона містить 1 або 2 вуглецьклад, C0-C10, означає 0 атомів вуглецю. Таким чивуглецеві подвійні зв'язки й більш краще - один ном, "C0-C10-арил алкіл" означає, що арильна вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Алкенільна група зв'язана безпосередньо з основним ланцюгрупа може мати лінійний або розгалужений лангом (Co) або що є C1-C10-алкіленова група, що цюг. Приклади включають етиніл, 1-пропеніл, 2утворює місток між основним ланцюгом і арильпропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, 2-метил-1-пропеніл, ною групою. 1,3-бутадієніл і т.п. Кращою алкенільною групою є Термін "(CH2)0-6" у якості частини визначення етиніл. більшої групи, наприклад, (CH2)0-6C3-C7Термін "нижч. алкініл" при використанні у дациклоалкіл, означає групу, яка відсутня (CH2)0, або ному винаході означає алкінільну групу, що місгрупу, що містить 1-6 атомів вуглецю (CH2)1-6. тить 2-6 атомів вуглецю. Алкінільна група являє Термін "(CH2)0-6-(CH)0-1,(арил)1-2" у визначенні собою гідрокарбільну групу, що містить щонаймеR11 і R12 означає одну з наступних груп: (CH2)1-6нше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. арил, арил, -CH(арил)2 або (CH2)1-6(CH) (арил)2. Вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок може переПри використанні у даному винаході змінна "n" бувати між будь-якими двома атомими вуглецю означає кількість замісників піролідинільного (теталкінільної групи. Краще, якщо алкінільна група рагідропіролільного) кільця. Термін "n" визначамістить 1 або 2 вуглець-вуглецеві потрійні зв'язки й ється, як 0-7 і визначає кількість замісників Q піробільш краще - один вуглець-вуглецевий потрійний лідинільного (тетрагідропіролільного) кільця. Q зв'язок. Алкінільна група може мати лінійний або може перебувати тільки в положеннях 2, 3, 4 або 5 розгалужений ланцюг. Приклади включають етипіролідинільного кільця, тобто в зазначених атомів ніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл і т.п. вуглецю піролідинільного кільця. За винятком атоКращою алкінільною групою є етиніл. му вуглецю номер 2, у якого може бути тільки один При використанні у даному винаході термін замісник, кожний з інших атомів вуглецю є насиче"арилалкіл" означає арильну групу, приєднану до ним і кожний з них може містити 2 замісники. Якщо основного ланцюга за допомогою місткової алкіn дорівнює 7, то кожний з атомів вуглецю пов'язаленової групи. Приклади включають бензил, фений з Q, визначеним у даному винаході. Всі Q монетил, нафтилметил і т.п. Кращим арилалкілом є жуть бути однаковими або різними. Однак, якщо n бензил. Аналогічним чином, ціаноалкільна група дорівнює 6, то один з 7 можливих замісників являє 11 95485 12 собою H і інші 5 являють собою Q, які можуть бути ного з них, якщо це є придатним або доцільним і однаковими або різними. Крім того, якщо n дорівякщо не зазначено інше. нює 5, то 2 з можливих замісників являють собою Будь-який асиметричний атом вуглецю може H і інші 5 незалежно являють собою Q, визначені у перебувати в (R)-, (S)- або (R,S)-конфігурації, краданому винаході. Якщо n дорівнює 4, то 3 з 7 можще - в (R)- або (S)-конфігурації. Замісники кільцеливих замісників являють собою H і інші незалежвих атомів, що беруть участь в ординарних зв'язно являють собою Q, визначені у даному винаході. ках, або замісники по вуглецевих подвійних Якщо n дорівнює 3, то 4 з 7 можливих замісників зв'язках можуть, якщо це можливо, перебувати в являють собою H і інші 3 являють собою Q визнацис-(=Z-) або транс (=E-) конфігурації. Таким чичені у даному винаході. Якщо n дорівнює 2, то 2 з ном, сполуки можуть являти собою суміші ізомерів 7 можливих замісників являють собою Q і інші явабо, краще, чисті ізомери, краще - енантіомерно ляють собою H. Якщо n дорівнює 1, то лише 1 з 7 чисті диастереоізомери або чисті енантіомери. можливих замісників являє собою Q і інші являють В об'єм даного винаходу входять проліки способою H. Нарешті, якщо n дорівнює 0, то всі 7 залук, запропонованих у даному винаході. Звичайно місників являють собою H. такі проліки є функціональними похідними сполуВарто розуміти, що всі замісники Q можуть буки, запропонованої у даному винаході, які in vivo ти однаковими або вони можуть бути різними. легко перетворюються в сполуку, з якої вони звиЯкщо сполуки, солі, фармацевтичні препарати чайно утворені. Звичайні методики вибору й одерзазначені в множині, це також означає одну сполужання придатних проліків описані, наприклад, у ку, один фармацевтичний препарат, сіль і т.п. публікації Design of Prodrugs,H. Bundgaard, Ed., Для фахівця у даній галузі техніки повинно буElsevier (1985). ти зрозуміло, що сполуки, запропоновані у даному Краща група R1 являє собою H або C1-C4-алкіл винаході, можуть перебувати у формі солі, краще краще - метил. R1 може бути незаміщеним або солі приєднання з кислотою або солі приєднання з заміщеним і найбільш краще - незаміщеним. Найосновою. Якщо сполука перебуває у формі солі, то більш кращими значеннями R1 є H, метил або такі солі включені в об'єм даного винаходу. Хоча етил, і більш краще - метил або етил і найбільш при хімічних операціях, таких як процедури очикраще - метил. щення, можна використовувати будь-яку сіль, для R2 краще позначає H або C1-C4-алкіл, більш фармацевтичних препаратів, запропонованих у краще - метил. R2 може бути незаміщеним або даному винаході можна застосовувати тільки фазаміщеним. Найбільш краще, якщо він є незаміщермацевтично прийнятні солі. ним. Краще, якщо R2 позначає водень. Фармацевтично прийнятні солі включають, R3 краще позначає H або C1-C4-алкіл, більш якщо це є придатним, фармацевтично прийнятні краще - водень метил, або етил і найбільш краще солі приєднання з основами й солі приєднання з метил або етил, і найбільш краще - метил, що мокислотами, наприклад, солі металів, такі як солі же бути незаміщеним або заміщеним. R3 може лужних або лужноземельних металів, солі амонію бути незаміщеним або заміщеним як визначено у й солі приєднання з органічними амінами, і солі даному винаході. Краще, якщо він являє собою приєднання з амінокислотами, і сульфонати й т.п. незаміщений метил. Солі приєднання з кислотами включають солі приR4 краще позначає C5-C7-циклоалкіл і більш єднання з неорганічними кислотами, такі як гідрокраще - циклопентил або циклогексил, ізопропіл, і хлорид, сульфат і фосфат; і солі приєднання з найбільш краще - позначає циклогексил. Він може органічними кислотами, такі як алкілсульфонат, бути заміщеним або незаміщеним. Якщо він є заарилсульфонат, ацетат, малеат, фумарат, тартміщеним, то краще, якщо він заміщений нижч. алрат, цитрат і лактат і т.п. Прикладами солей метакілом краще - метилом. Однак краще, якщо R4 є лів є солі лужних металів, такі як сіль літію, сіль незаміщеним. натрію й сіль калію; солі лужноземельних металів, Піролідинільне кільце може містити до 6 незатакі як сіль магнію й сіль кальцію, сіль алюмінію й лежних замісників Q. Краще, якщо n дорівнює 0-3 і сіль цинку й т.п. Прикладами солей амонію є солі ще більш краще, якщо n дорівнює 0, 1 або 2 і ще амонію й солі тетраметиламонію й т.п. Прикладабільш краще, якщо n дорівнює 0 або 1 і найбільш ми солей приєднання з органічними амінами є солі краще, якщо n дорівнює 0. Якщо міститься Q, то з морфоліном і піперидином і т.п. Прикладами сокраще, якщо Q позначає нижч. алкіл, алкоксил, лей приєднання з амінокислотами є солі із гліциалкілтіогрупу, аміногрупу, сульфоніламіногрупу, ном, фенілаланіном, глутаміновою кислотою й ациламіногрупу. лізином і т.п. Сульфонати включають мезилат, A краще позначає 5- або 6-членний het, і більш тозилат і бензолсульфонат і т.п. краще позначає 5- або 6-членний гетероарил, Внаслідок близького споріднення сполук у вікраще - 5 або 6-членне гетероарильне кільце, що льній формі й у формі їх солей, включаючи солі, містить щонайменше один кільцевий гетероатом, які можна використовувати у якості проміжних обраний із групи, що включає азот, кисень і сірку, і, продуктів, наприклад, при очищенні або ідентифіщо містить 1-4 кільцевих гетероатоми. Краще, яккації сполук, таутомерів або сумішей таутомерів і що воно містить 1 або 2 кільцевих гетероатоми, і їх солей, будь-яке зазначення на сполуки вище й більш краще - містить щонайменше 1 кільцевий нижче у даному винаході, особливо на сполуки гетероатом N, інший кільцевий гетероатом, якщо формул (I)-(VII), варто розуміти також і як зазнавін міститься, являє собою атом азоту, кисню або чення на відповідні таутомери цих сполук, краще сірки, і більш краще, якщо він міститься, щоб він сполук формул (I)-(VII), суміші таутомерів цих споявляв собою атом азоту або сірки, і найбільш кралук, краще - сполук формул (I)-(VII), або солі кожще, якщо він міститься, щоб він являв собою атом 13 95485 14 сірки. Кращим значенням A є піридил, піримідиніл рил. Найбільш краще, якщо A1 позначає заміщеабо тіазоліл. A може бути незаміщеним або заміний арил. Найбільш кращим значенням A1 є заміщеним. Краще, якщо A є незаміщеним або заміщений феніл. щеним алкілом, аміногрупою або галогеном. Краще, щоб A позначає арил, він є монозаміD краще позначає O або C(O), NR7 або S(O)r і щеним, дизаміщеним або тризаміщеним одним із більш краще позначає O або C(O), CH3N, HN або S замісників, перерахованих вище у даному винахоі ще більш краще позначає O або C(O) або CH3N, ді. В одному варіанті здійснення A1 заміщений гаHN і найбільш краще - O або C(O). логеном, краще - фтором або хлором, і найбільш A1 краще позначає заміщений арил або незакраще - фтором. міщений або заміщений 5- або 6-членний het і В іншому варіанті здійснення сполука формубільш краще позначає заміщений арил або 5- або ли (I) описується формулою (II): 6-членний незаміщений або заміщений гетероа (Q)n O R3 R1 H N C N N R2 A D A1 (II) O M або являє собою її фармацевтично прийнятні солі, у якій R1, R2, R3, Q, n, A, D і A1 є такими, як описано вище у даному винаході; і M позначає H або замісник циклогексильної групи, визначений вище. Краще, якщо M позначає H, галоген; гідроксигрупу; нижч. алкіл; нижч. алкеніл; нижч. алкініл; форміл; нижч. алканоїл; арил, циклоалкіл, арил-нижч. алкіл, нижч. алкоксигрупу; арил-нижч. алкіл, аміногрупу; аміногрупу, моно- або дизаміщену нижч. алкіламіногрупу; аміно-нижч. алкіл; нижч. алканоїл; аміно-нижч. алкоксигрупу; нітрогрупу; ціаногрупу; ціано-нижч. алкіл; карбоксигрупу; нижч. карбалкоксигрупу; нижч. алканоїл; арилоїл; нижч. арилалканоїл; карбамоїл; N-моно- або N,N-нижч. алкілкарбамоїл; складноефірну групу нижч. алкілкарбамінової кислоти; -NR15R16, де R15 і R16 можуть бути однаковими або різними й незалежно позначають H або нижч. алкіл; або R15 і R16 разом з атомом N утворять 3- – 8-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-4 кільцевих атоми азоту, кисню або сірки. Кращим значенням M є водень. Кращі значення R1, R2, R3, n, Q, A, D, A1 і Y, описані вище у даному винаході, також можна застосовувати в цьому варіанті здійснення. В іншому варіанті здійснення кращими є сполуки формули (II) або їх фармацевтично прийнятні солі, у якій R1 позначає H або C1-C4-алкіл, що може бути незаміщеним або заміщеним; R2 позначає H або C1-C4-алкіл, що може бути незаміщеним або заміщеним; R3 позначає H або C1-C4-алкіл, що може бути незаміщеним або заміщеним; R4 позначає циклогексил, ізопропіл, що може бути незаміщеним або заміщеним; A позначає 5- або 6-членний азот-, кисень- або гетероарил, що містить сірку, який може бути незаміщеним або заміщеним; D позначає C(O), O, S(O)r або NR7; A1 позначає арил, що є заміщеним; і n є таким, як визначено вище у даному винаході. Кращі визначення різних змінних, зазначені вище у даному винаході, можна також застосовувати в цьому варіанті здійснення. Однак, кращими значеннями R1 є H або метил. Крім того, кращим значенням R2 є водень або метил. Кращим значенням R3 є водень, етил або метил. Краще, якщо n дорівнює 0, тобто всі інші замісники піролідинового кільця є атомами водню. Кращим значенням A є 5- або 6-членне гетероарильне кільце, що містить не менше 1 кільцевого атому азоту. Краще, якщо воно містить 1 кільцевий атом азоту й 4-5 кільцевих атомів вуглецю або 2 кільцевих гетероатоми й 3-4 кільцевих атомів вуглецю, де 1 з кільцевих атомів є атомом азоту, і інший кільцевий гетероатом є атомом кисню, сірки або азоту. Приклади включають піридил (наприклад, 2-піридил, 3-піридил, або 4піридил), піримідиніл, тіазоліл, оксазоліл і піроліл, наприклад, 2-піроліл. В одному варіанті здійснення A1 являє собою заміщений арил, краще - заміщений феніл, де замісники є такими, як визначено вище у даному винаході. Кращими значеннями D є C(O), O, S, NR7 і найбільш краще - C(O) або O. В іншому варіанті здійснення сполука формули (I) описується формулою (IV): 15 95485 16 (Q)n O R3 R1 H N N R1 HN N O C A N A D D Y Y N (IV) (IV) O H O H (Q)n R 3 C M M або являє собою її фармацевтично прийнятні солі, у якій R1, R3, Q, n, A1, D, M є такими, як визначено вище у даному винаході; і Y позначає галоген, нижч. алкоксигрупу, NR5R6, CN, NO2 або SR5, де R5 і R6 визначені вище. R3 R 3 R1R1 N N R R22 O C N N (V) A O O (Q)n (Q)n O C H H N N В одному варіанті здійснення Y позначає галоген. Краще, якщо Y перебуває в пара-положенні. Кращі значення R1, R3, Q, n, A1 і D, описані вище у даному винаході, також можна застосовувати в цьому варіанті здійснення. Найбільш краще, якщо Y позначає фтор. Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули (V): R4 D A Y D (V) Y R4 або їх фармацевтично прийнятних солей, у якій R2 позначає H; R4 позначає незаміщений циклогексил; і R1, R3, A, D і Y є такими, як визначено вище у даному винаході. Різні значення R1, R3, A, D, Qn і Y, описані вище у даному винаході, також можна застосовувати. У сполуці формули (V) в одному варіанті здійснення, описаному вище у даному винаході, n дорі дорівнює 0. У кращому варіанті здійснення даного винаходу R3 і R4 мають стереохімічні конфігурації, зазначені у формулі (VI), і визначення різних замісників, описані вище у даному винаході для формул (I)(V), також можна застосовувати до сполук формули (VI). Таким чином, інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (VI): (Q)n O R3 R1 H N C N A D N O R2 A1 (VI) R4 , або їх фармацевтично прийнятних солей, у якій R1, R2, R3, R4, Q, n, A, D і A1 є такими, як визначено в кожному з варіантів здійснення вище у даному винаході. В іншому варіанті здійснення даного винаходу сполука формули (VI) описується формулою (VII): (Q)n O R3 R1 H N C N (VII) N R2 O R4 або являє собою її фармацевтично прийнятні солі, у якій R1, R2, R3, R4, A, D, Q, A1 і n є такими, як A D A1 , визначено вище у даному винаході. Варто розуміти, що кращі значення змінних, 17 95485 18 описані вище у даному винаході для сполук фортехніки. Наприклад, сполуки формули (I) одержумул (I)-(V), також можна застосовувати до сполук ють по реакції карбонової кислоти або її ацільоваформул (VI) і (VII). ного похідного, такого як галогенангідрид кислоти Сполуки, запропоновані у даному винаході, формули (VIII), з аміном формули (IX) за умов одержують за методиками, відомими у даній галузі утворення аміду: R3 R1 O N C R2 H HN + O OH C N A A1 D R4 (IX) (VIII) (I) , де R1, R2, R3, R4, Q, n, D, A і A1 є такими, як визначено вище у даному винаході, або R1, R2 позначають захисні групи аміногрупи, які видаляють після проведення реакції. Альтернативно, сполуку формули (I) можна O R3 R1 H N C (Q)n OH + N R2 одержати по реакції карбонової кислоти формули (X) або її ацільованого похідного, такого як галогенангідрид кислоти й т.п. з піролідином формули (XI) за умов утворення аміду: O N H R4 A D A1 (XI) (X) (I) Зазначені вище реакції краще проводять при ефективних умовах. Наприклад, якщо реагенти формул (VIII) і (X) являють собою, наприклад, галогенангідриди кислот, то їх уводять у реакцію зі сполуками формули (IX) або (XI) відповідно з одержанням сполуки формули (I). Альтернативно, кислоту формул (VIII) і (X) уводять у реакцію зі сполукою формул (IX) і (XI) відповідно з одержанням сполуки формули (I) у присутності реагенту сполучення, такого як HOBt (Nгідроксибензотриазол), HBTU (2-(1Hбензотриазол-1-іл)-1,1,3,3тетраметилуронійгексафторфосфат) і т.п., у присутності слабкої основи, такої як диетиламін і т.п. Сполука формули (VIII) є у продажі або її одержують за методиками, відомими у даній галузі техніки. Сполуку формули (IX) також одержують за умов утворення аміду по реакції сполуки формули (XIV) або її ацільованого похідного зі сполукою формули (XI): . OO O H H H HH H OH P1P1 P N N CN CC OH C C C 1 R R4 4 (XIV) (XIV) R4 (XIV) (Q)n (Q)n + OH+ + HN HN A HN A (XI) (XI) (Q)n D A1 D A A D 1 -P1 -P 1 (XI) A1 (IX) 1 -P (IX) при умовах утворення аміду, у які P1 позначає захисну групу амідної групи; і R4, Q, n, A, D і A1 є такими, як визначено у даному винаході. Наприклад, як описано вище у даному винаході, сполуку формули (XIV) уводять у реакцію зі сполукою формули (XI) у присутності пептидного реагенту сполучення, відомого у даній галузі техніки, такого як HOBt, HBTU, і т.п. у присутності слабкої основи, такої як диетиламін і т.п. Альтернативно, якщо ацільоване похідне сполуки формули (XIV) являє собою галогенангідрид кислоти, наприклад, хлорангідрид кислоти, то він буде вступати в реакцію з аміном формули (XV), без необхідності використання реагенту сполучення для утворення сполуки формули (I). Сполука формули (XIV) являє собою захищену (IX) 19 95485 20 амінокислоту і є в продажі або її одержують зі спогрупою аміногрупи при умовах, відомих фахівцеві луки формули (XV): із загальною підготовкою у даній галузі техніки. H Сполука формули (XV) є в продажі або її одеHN C COOH (XV) ржують при умовах, відомих у даній галузі техніки. H Сполука формули (XI) є в продажі або її можна R4 одержати по наведеній нижче схемі. , аміногрупу якої вводять у реакцію із захисною O A(L1) OH A D A 1 D(L3) A1 (XI) NH BOC (Q)n NH BOC (Q)n NH BOC (Q)n A 1 DH or NH2 (L)ACOOH O P or O (L1)A (L1)A(L2) (Q)n A 1 DH (Q)n A(L1) N or A 1 D(L3) A (Q)n D A1 N (XI) P P , де A, A1, Q і n є такими, як визначено вище у даному винаході; L1, L2 і L3 позначають групи, що відщеплюються; і R1 ногрупи, які видаляють після проведення реакції; і P3 позначає захисну групу карбоксигрупи. Одержання сполуки формули (VIII) описано вище у даному винаході. Сполуку формули (XXI) одержують зі сполуки формули (XV), що також описано вище у даному винаході. P Кожну з реакцій, описаних вище у даному випозначає захисну групу й/або хіральну наході краще проводять у розчиннику, у якому допоміжну групу. розчинні реагенти, такому як метиленхлорид, диеСполуку формули (X) одержують за методитиловий ефір і т.п. Крім того, реакції проводять при ками, відомими у даній галузі техніки. Наприклад, температурах, що забезпечують ефективне протісполука формули (VIII) або її ацільоване похідне кання реакцій. вводять у реакцію зі сполукою формули (XXI) при Якщо яка-небудь група реагентів є реакційноумовах утворення аміду: здатною при описаних умовах, то її захищають R3 R3 R3 захисною групою, відомою у даній галузі техніки, O O O OH OH R1 R1OH до проведення реакцій, описаних вище у даному H H H H H H N N N + + N C C O P3C O P3O P3 + N C C N C винаході, і після закінчення реакції її видаляють. H H H Захисні групи, що звичайно використовуються в R2 R O 2 R2 O O R4 R4 R4 -P -P3 -P3 3 цих реакціях, описані в книзі за назвою Protective (X) (X) (X) Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, (XXI) (XXI) (XXI) John Wiley & Sons, NY, NY (1981), зміст якої вклю(VIII) (VIII) (VIII) чено у даний винахід у якості посилання. у які Як відзначено вище, сполуки, запропоновані у R1, R2, R3, R4 є такими, як визначено у даному даному винаході, можна застосовувати для лікувинаході, або R1, R2 позначають захисні групи амівання проліферативних захворювань. Таким чи 21 95485 22 ном, даний винахід також відноситься до способу особливо корисні для лікування раку, наприклад, лікування тварини, що страждає від проліфератираку молочної залози, раку сечостатевої системи, вного захворювання, що включає введення терараку легенів, шлунково-кишкового раку, епідермоїпевтично ефективної кількості сполуки формул (I)дного раку, меланоми, раку яєчників, раку підшлу(VII) ссавцеві, краще - людині, що потребує такого нкової залози, нейробластоми, раку голови й/або лікування. шиї або раку сечового міхура, або, у більш широТермін "терапевтично ефективна кількість" або кому змісті, раку нирок, головного мозку або шлунсинонім стосовно до сполуки формул (I)-(VII), вика; зокрема, (i) пухлини молочної залози; епідерзначеної у даному винаході, означає кількість, домоїдної пухлини, такої як епідермоїдна пухлина статню для одержання сприятливих або необхідголови й/або шиї або пухлина порожнини рота; них результатів, включаючи клінічні результати. пухлини легенів, наприклад, дрібноклітинної або Наприклад, у випадку засобу, який пригнічує пронедрібноклітинної пухлини легенів; шлунковоліферацію клітин, терапевтично ефективна кількишкової, наприклад, колоректальної пухлини; або кість сполуки формул (I)-(VII) являє собою, наприпухлини сечостатевої системи, наприклад, пухликлад, кількість, достатню для зменшення ни передміхурової залози (краще - стійкої до горпроліферації ракових клітин у порівнянні із забезмонів пухлини передміхурової залози); (ii) проліпечуваним при відсутності (або без введення) феративного захворювання, що є стійким до сполуки формул (I)-(VII). лікування іншими хіміотерапевтичними засобами; При використанні у даному винаході і як добре або (iii) пухлини, що є стійкою до лікування іншими відомо у даній галузі техніки, "лікування" є методихіміотерапевтичними засобами внаслідок множинкою одержання сприятливих або необхідних реної лікарської стійкості. зультатів, включаючи клінічні результати. СприятУ більш широкому контексті даного винаходу ливі або необхідні клінічні результати можуть проліферативне захворювання також може бути включати, але не обмежуються тільки ними, полегіперпроліферативним патологічним станом, таким гшення або ослаблення одного або більшої кількояк лейкози, гіперплазії, фібрози (краще - легеневі, сті симптомів або патологічних станів, зменшення а також інші типи фіброзів,такі як фіброз нирок), ступеня прояву захворювання, стабілізацію (тобто ангіогенез, псоріаз, атеросклероз і проліферація відсутність погіршення) захворювання, поперегладких м'язів у кровоносні судини, така як стеноз дження поширення захворювання, затримку або або рестеноз після ангіопластики. вповільнення прогресування захворювання, поЯкщо зазначена пухлина або пухлинне захволіпшення або тимчасове полегшення патологічнорювання, карцинома або рак, це також означає го стану, і ремісію (часткову або повну), що виявметастазування в уражений орган і/або в будь-яку ляється або не виявляється. "Лікування" також іншу ділянку організму. може означати збільшення тривалості життя в поСполуки формул (I)-(VII) селективно токсичні рівнянні з очікуваною тривалістю життя при відсутабо більш токсичні стосовно швидко проліферуюності лікування. чих клітин, ніж стосовно нормальних клітин, особ"Тимчасове полегшення" захворювання або ливо до клітин раку людини, наприклад, ракових порушення означає, що ступінь і/або небажані кліпухлин. Крім того, сполуки формул (I)-(VII) мають нічні прояви порушення або патологічного стану значний антипроліферативний вплив і стимулюють ослаблені й/або прогресування вповільнене або диференціацію, наприклад, зупинку клітинного подовжене за часом у порівнянні із цими характециклу й апоптоз. ристиками при відсутності лікування порушення. Даний винахід також відноситься до способу Термін "модулювати" при використанні у дастимулювання апоптозу швидко проліферуючих ному винаході включає інгібування або пригніченклітин, що включає введення швидко проліферуюня функції або активності (такої як проліферація чих клітин у взаємодію з ефективно стимулюючою клітин), а також посилення функції або активності. апоптоз кількістю сполуки, що не є природною, яка "Інгібувати" або "пригнічувати" або "послаблязв'язується із сайтом зв'язування Smac білків XIAP ти" функцію або активність, таку як проліферація і/або cIAP. Краще, якщо сполука, що не є природракових клітин, означає ослаблення функції або ною, являє собою сполуку формул (I)-(VII). активності в порівнянні з умовами, в іншому такиІншим об'єктом даного винаходу є спосіб моми ж, але при яких розглянутий стан або параметр дуляції проліферації клітин, краще - пригнічення не проявляється, або, альтернативно, у порівнянні проліферації клітин, що включає введення ефекз іншими умовами. тивної кількості сполуки формул (I)-(VII) у клітину, Термін "тварина" при використанні у даному що її потребує, або тварині, що її потребує. Даний винаході включає всіх представників царства твавинахід також відноситься до застосування сполурин, включаючи людей і тварин, що не є людьми. ки формул (I)-(VII) для модуляції проліферації кліТвариною краще є людина. тин, краще - пригнічення проліферації клітин. ДаТермін "клітина" при використанні у даному ний винахід також відноситься до застосування винаході включає безліч клітин. Введення сполуки сполуки, запропонованої у даному винаході, для в клітину включає лікування in vivo, ex vivo і in vitro. приготування лікарського засобу, призначеного Термін "ракові клітини" при використанні у дадля модуляції проліферації клітин, краще - пригніному винаході включає всі форми ракового й пухчення проліферації клітин. линного захворювання. Одним об'єктом даного винаходу є спосіб моПроліферативне захворювання в основному дуляції проліферації клітин, що включає введення являє собою пухлину або рак і/або будь-які метасефективної кількості сполуки формул (I)-(VII) у тази. Сполуки, запропоновані у даному винаході, клітину, що її потребує, або тварині, що її потре 23 95485 24 бує. Даний винахід краще відноситься до способу цитарний лейкоз (ЮММЛ). Типи ГЛЛ, які можна пригнічення проліферації клітин, що включає ввелікувати сполуками, запропонованими у даному дення ефективної кількості сполуки формул (I)винаході, включають клітини, які експресують бі(VII) у клітину, що її потребує, або тварині, що її лок злиття bcr-abl, такі як позитивні по філадельпотребує. Зокрема, спосіб, запропонований у дафійській хромосомі клітини ГЛЛ, а також негативні ному винаході, можна застосовувати для пригніпо філадельфійській хромосомі клітини ГЛЛ. Причення проліферації аномальних, але не нормальклади лімфом включають B-клітинну лімфому Берних клітин. Аномальні клітини включають будькітта, ходжкіньскі лімфоми, неходжкіньскі лімфоми, який тип клітин, що є причиною захворювання або включаючи Ki-l позитивні й пласкоклітинні лімфопатологічного стану або бере участь у захворюми, T-клітинні лімфоми, і рідкі лімфоми, такі як ванні або патологічному стані, і в цьому випадку гістіоцитарні лімфоми. Приклади мієлом включадля лікування захворювання або патологічного ють множинні мієломи. стану необхідно модулювати або пригнічувати Даний винахід також відноситься до способу проліферацію аномальних клітин. Приклади анолікування або пригнічення мієломи, краще - мномальних клітин включають злоякісні й ракові клітижинної мієломи. Термін "мієлома" при використанни. ні у даному винаході означає пухлину, що складаДаний винахід також відноситься до застосується із клітин такого типу, що звичайно вання сполуки формул (I)-(VII), запропонованої у виявляється в кістковому мозку. Термін "множинна даному винаході, для модуляції проліферації рамієлома" при використанні у даному винаході кових клітин, краще - для пригнічення проліферації означає дісеміноване злоякісне утворення плазракових клітин. Даний винахід також відноситься матичних клітин, що характеризується безліччю до застосування сполуки, запропонованої у даноосередок пухлини кісткового мозку й секрецією му винаході, для приготування лікарського засобу, компонента M (фрагмента моноклонального імунопризначеного для модуляції проліферації ракових глобуліну), пов'язаного з розповсюдженими остеоклітин, краще - пригнічення проліферації ракових літичними ураженнями, що приводять до болю в клітин. кістках, патологічних переломів, гіперкальціємії й Установлено, що сполуки, запропоновані у данормохромної нормоцитарної анемії. Множинна ному винаході, формул (I)-(VII) є досить ефективмієлома не лікується шляхом проведення хіміотеними для знищення ракових клітин і в той же час рапії у звичайних і високих дозах. Даний винахід вони не знищують нормальні клітини. Ці характевідноситься до способу лікування пацієнта, у якого ристики роблять сполуки, запропоновані у даному є мієлома, краще - мієлома, що є стійкою стосовно винаході, надзвичайно корисними у якості протизвичайної хіміотерапії, шляхом введення пацієнторакових засобів. Відповідно до цього, в одному ві протипухлинної ефективної кількості сполуки варіанті здійснення даний винахід відноситься до кожної з формул (I)-(VII). способу пригнічення проліферації ракових клітин, Фармацевтичні композиції що включає введення ефективної кількості сполуДаний винахід також відноситься до фармацеки формул (I)-(VII) у клітину, що її потребує, або втичних композицій, що включають сполуку фортварині, що її потребує. мул (I)-(VII), до їх застосування для терапевтичноУ кращому варіанті здійснення даний винахід го (у більш широкому варіанті даного винаходу відноситься до способу пригнічення проліферації також профілактичного) лікування або до способу ракових клітин, що включає введення ефективної лікування залежного від кінази захворювання, кількості сполуки, запропонованої у даному винаособливо зазначених вище кращих захворювань, ході, формул (I)-(VII) у клітину, що її потребує, або до сполук, призначених для зазначеного застосутварині, що її потребує. Ракові клітини, що піддавання, і до фармацевтичних препаратів і їх пригоються впливу, можуть являти собою будь-який тип тування, краще - до призначеного для зазначеного раку, включаючи, але не обмежуючись тільки низастосування. ми, гематопоетичні злоякісні новотворення, вклюДаний винахід також відноситься до проліків чаючи лейкоз, мікроманометр, мієлому, метастасполуки формул (I)-(VII) які in vivo перетворюються тичну карциному, саркому, аденоми, ракові в саму сполуку формул (I)-(VII). Тому будь-яке зазахворювання нервової системи й ракові захворюзначення на сполуку формул (I)-(VII) варто розумівання сечостатевої системи, або будь-яке інше ти, як зазначення й на відповідні проліки сполуки злоякісне перетворення, або будь-який інший злоформули (I), якщо це є придатним і доцільним. якісний новотвір. Як відзначено вище у даному Фармакологічно прийнятні сполуки, запроповинаході, автори даного винаходу одержали нові новані у даному винаході, можуть використовувасполуки формул (I)-(VII). Відповідно до цього, датися, наприклад, для приготування фармацевтичний винахід відноситься до всіх варіантів застосуних композицій, які у якості активного інгредієнта вання сполук, запропонованих у даному винаході, включають ефективну кількість сполуки формул включаючи їх застосування в терапевтичних спо(I)-(VII) або її фармацевтично прийнятної солі, расобах і композиціях, призначених для модуляції зом або в суміші з одним або більшою кількістю проліферації клітин, їх застосування в діагностичнеорганічних або органічних, твердих або рідких них аналізах і їх застосування у якості науковофармацевтично прийнятних носіїв (матеріалівдослідних засобів. носіїв). Приклади лейкозів включають гострий лімфоДаний винахід також відноситься до фармацебластний лейкоз (ГЛЛ), гострий мієлоцитарний втичної композиції, що придатна для введення лейкоз (ГМЛ), хронічний мієлолейкоз (ХМЛ), хронітеплокровній тварині, краще - людині (або в клітичний лімфолейкоз (ХЛЛ) і ювенільний мієломонони або лінії клітин, отримані від теплокровної тва 25 95485 26 рини, краще - людини, наприклад, лімфоцити) для ріджувачів, або через шкіру з використанням форм лікування захворювання, що реагує на інгібування крізьшкірних пластирів, відомих фахівцеві із загаактивності протеїнкінази, що включає кількість льною підготовкою у даній галузі техніки. Для ввесполуки формул (I)-(VII) або її фармацевтично дення за допомогою системи через-шкірної достаприйнятної солі, що краще ефективно для зазнавки режим повинен бути безперервним, а не ченого інгібування, разом щонайменше з одним переривчастим. Речовини також можна вводити за фармацевтично прийнятним носієм. допомогою капсул регульованого або повільного Фармацевтичні композиції, запропоновані у вивільнення й інших методик введення лікарських даному винаході, призначені для ентерального, засобів. такого як назальне, ректальне або пероральне, Кращим шляхом введення є пероральний. Наабо парентерального, такого як внутрішньом’язове приклад, для перорального введення у вигляді або внутрішньовенне, введення теплокровним таблетки або капсули активну речовину (речовини) тваринам (краще - людині), вони включають ефекможна об'єднати із призначеним для перорального тивну дозу фармакологічно активного інгредієнта, введення нетоксичним, фармацевтично прийнятсполуки формул (I)-(VII) або її фармацевтично ним, інертним носієм, таким як лактоза, крохмаль, прийнятної солі, разом з фармацевтично прийнятсахароза, глюкоза, метилцелюлоза, стеарат магним носієм. Доза активного інгредієнта залежить нію, дикальційфосфат, сульфат кальцію, маніт, від виду теплокровної тварини, маси тіла, віку, сорбіт і т.п.; для перорального введення в рідкому індивідуального стану, індивідуальних фармакоківигляді активні при пероральному введенні речонетичних даних, захворювання, що піддається вини можна об'єднати з будь-яким призначеним лікуванню, й шляху введення. для перорального введення нетоксичним, фармаДаний винахід також відноситься до способу цевтично прийнятним, інертним носієм, таким як лікування захворювання, що реагує на інгібування етанол, гліцерин, вода й т.п. При бажанні або неактивності протеїнкінази, і/або проліферативного обхідності в дозовану форму також можна включизахворювання, що включає введення (для боротьти придатні сполучні, змазуючі агенти, розпушувачі би із зазначеними захворюваннями) терапевтично й фарбуючі агенти. Придатні сполучні включають ефективної кількості сполуки формул (I)-(VII) або її крохмаль, желатин, натуральні цукри, такі як глюфармацевтично прийнятної солі, запропонованої у коза або бета-лактоза, підсолоджувачі, натуральні даному винаході, або її таутомера, або її фармай синтетичні камеді, такі як камедь акації, трагакацевтично прийнятної солі, краще - теплокровній нтова камедь, або альгінат натрію, карбоксиметитварині, наприклад, людині, якій внаслідок наявнолцелюлозу, поліетиленгліколь, воску й т.п. Придасті одного із зазначених захворювань необхідно тні змазуючі агенти, що застосовуються в цих таке лікування. дозованих формах, включають олеат натрію, стеДля забезпечення необхідних результатів доарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацеза сполуки формул (I)-(VII) або її фармацевтично тат натрію, хлорид натрію й т.п. Приклади розпуприйнятної солі, яку необхідно вводити теплокровшувачів включають крохмаль, метилцелюлозу, ній тварині наприклад, людям з масою тіла, рівною агар-агар, бентоніт, ксантанову камедь і т.п. приблизно 70 кг, краще становить від приблизно 3 Желатинові капсули можуть містити активну мг до приблизно 10 г, більш краще - від приблизно речовину й порошкоподібні носії, такі як лактоза, 10 мг до приблизно 1,5 г, найкраще - від приблизкрохмаль, похідні целюлози, стеарат магнію, стеано 100 мг до приблизно 1000 мг/пацієнт/добу, ринову кислоту й т.п. Аналогічні носії можна викокраще розділена на 1-3 разові дози, які можуть, ристовувати для виготовлення пресованих табленаприклад, бути однаковими або являти собою ток. Таблетки й капсули можна приготувати у форму пролонгованої дії. Звичайно дітям уводять вигляді препаратів пролонгованої дії для забезпеполовину дози, зазначеної для дорослих. чення безперервного вивільнення активних інгреФармацевтичні композиції включають від придієнтів протягом деякого періоду часу. Пресовані близно 1 до приблизно 95%, краще - від приблизтаблетки можуть містити покриття із цукру або но 20 до приблизно 90% сполуки формул (I)-(VII). плівкове покриття для виключення неприємного Фармацевтичні композиції, запропоновані у даносмаку або захисту таблеток від атмосферного му винаході, можуть, наприклад, являти собою впливу, або ентеросолюбільне покриття для селеформи разових доз, такі як ампули, флакони, суктивного розпаду в шлунково-кишковому тракті. позиторії, драже, таблетки або капсули. Рідкі дозовані форми, призначені для пероральноФармацевтичні композиції, запропоновані у го введення, можуть містити барвники й смакові даному винаході, готують по загальновідомих медобавки, щоб вони були більш прийнятними для тодиках, наприклад, по звичайних методиках розпацієнта. чинення, ліофілізації, перемішування, гранулюУ якості носіїв для розчинів, призначених для вання або виготовлення цукерок. парентерального введення, можна використовуваУ способах лікування й композиціях, запропоти воду, придатну олію, фізіологічний розчин, воднованих у даному винаході, активний інгредієнт, ний розчин декстрози й розчини аналогічних цукрів докладно описаний у даному винаході звичайно і гліколей, такі як пропіленгліколь або поліетиленгпризначений для перорального, місцевого, ректаліколі. Такі розчини також краще містять розчинну льного, парентерального, локального, інгаляційноу воді сіль активного інгредієнта, придатні стабіліго або внутрішньомозкового введення. В одному зуючі реагенти й при необхідності буферні речоваріанті здійснення даного винаходу речовини вини. Придатні стабілізуючі агенти включають анвводять у внутрішньоназальній формі шляхом тиоксиданти, такі як бісульфат натрію, сульфіт місцевого застосування придатних назальних рознатрію або аскорбінову кислоту, окремо або в 27 95485 28 комбінації, лимонну кислоту і її солі й натрієву сіль таболіти, такі як антиметаболіти аналогів пурину й ЕДТК (етилендиамінтетраоцтова кислота). Розчипіримідину; антимітотичні засоби, такі як лікарські ни, призначені для парентерального введення, засоби, стабілізуюючі мікротрубочки, і антимітотитакож можуть містити консерванти, такі як бензалчні алкалоїди; координаційні комплекси платини; конійхлорид, метил- або пропілпарабен або хлорпротипухлинні антибіотики; алкілюючі засоби, такі бутанол. як азотистий іприт і нітрозосечовини; ендокринні Активні інгредієнти, докладно описані у данозасоби, такі як адренокортикостероїди, андрогени, му винаході, також можна вводити у вигляді ліпоанти-андрогени, естрогени, анти-естрогени, інгібісомних систем вивільнення, таких як невеликі одтори ароматази, агоністи гонадоліберину й аналоношарові пухирці, більші одношарові пухирці, і ги соматостатину й сполуки, які вибірково діють на багатошарові пухирці. Ліпосоми можуть бути утвофермент або рецептор, який понадекспресовано рені з різних фосфоліпідів, таких як холестерин, і/або іншим способом бере участь у конкретному стеариламін або фосфатиділхоліни й т.п. шляху метаболізму, який піддано підвищеній регуЯк відзначено вище у даному винаході, даний ляції в пухлинній клітині, наприклад, інгібітори АТФ винахід відноситься до нових сполук формул (I)і ГТФ фосфодиестерази, інгібітори гістондезаце(VII) або їх фармацевтично прийнятних солей. Відтилази, інгібітори протеїнкінази, такі як інгібітори повідно, даний винахід відноситься до всіх варіансерин-, треонін- і тірозинкінази, наприклад, протеїтів застосування сполуки, запропонованої у данонкінази Абельсона й різних факторів росту, їх рему винаході, включаючи їх застосування в цепторів і інгібітори їх киназ, такі як інгібітори кінаспособах лікування й композиціях, призначених зи рецептора епідермального фактора росту, для модулювання проліферації клітин, їх застосуінгібітори кінази рецептора судинного ендотеліавання в діагностичних аналізах і їх застосування у льного фактора росту, інгібітори фактора росту якості науково-дослідних засобів. фібргалузів, інгібітори рецептора інсуліноподібного Сполуки формул (I)-(VII), докладно описані у фактора росту й інгібітори кінази рецептора тромданому винаході, також можна застосовувати в боцитарного фактора росту й т.п.; інгібітори метіосполученні з розчинними полімерами, які є носіями нінамінопептидази, інгібітори протеосоми й інгібілікарських засобів, що використовуються. Приклатори циклооксигенази, наприклад, інгібітори ди таких полімерів включають полівінілпіролідон, циклооксигенази-1 або -2. співполімер пірану, співполімер гідроксипропілмеКомбінації такриламіду з фенолом, полігідроксиетиласпартаСполука формул (I)-(VII) або її фармацевтично мідфенол і співполімер етиленоксиду з лізином, прийнятні солі з успіхом можна застосовувати в заміщений пальмітоїльними залишками. Активні комбінації з іншими антипроліферативними засоінгредієнти також можна застосовувати в сполубами. Такі антипроліферативні засоби включають, ченні з полімерами, що біологічно розкладаються, але не обмежуються тільки ними, інгібітори аромаякі використовуються для забезпечення регульотази; антиестрогени; інгібітори топоізомерази I; ваного вивільнення лікарського засобу. Придатні інгібітори топоізомерази II; засоби, активні стосовполімери включають полімолочну кислоту, полігліно мікротрубочок; алкілюючі засоби; інгібітори гісколеву кислоту, співполімери молочної й поліглітондезацетилази; сполуки, які індуціюють процеси колевої кислот, полі-іпсилон-капролактам, полігіддиференціації клітин; інгібітори циклооксигенази; роксимасляну кислоту, складні поліортоефіри, інгібітори MMP; інгібітори mTOR; протипухлинні поліацеталі, полігідропірани, поліціаноацилати й антиметаболіти; сполукки платини; сполуки, приззшиті й амфіпатичні блок-співполімери гідрогелів. начені для вибіркового впливу/зменшення активЦі речовини також можна іммобілізувати на тверності протеїн- або ліпідкінази й інші антиангіогенні дих полімерах і інших структурах, таких як фулесполуки; сполуки, які призначені для вибіркового рени або бакіболи. впливу/зменшення або інгібування активності проФармацевтичні композиції, що застосовуються теїн- або ліпідфосфатази; агоністи гонадореліну; для введення, у разовій дозі містять приблизно 1антиандрогени; інгібітори метіонінамінопептидази; 1500 мг сполук формул (I)-(VII). У цих фармацевбісфосфонати; модифікатори біологічної відповіді; тичних композиціях активний інгредієнт звичайно антипроліферативні антитіла; інгібітори гепаранаміститься в кількості, що становить приблизно 0,5зи; інгібітори онкогенних ізоформ Ras; інгібітори 95 мас. % у перерахуванні на повну масу композителомерази; інгібітори протеосоми; засоби, що ції. застосовуються при лікуванні злоякісних захворюПридатні фармацевтичні носії й методики привань крові; сполуки, які призначені для зменшення готування фармацевтичних дозованих форм опиабо інгібування активності Flt-3; інгібітори Hsp90; сані в публікації Remington's Pharmaceutical темозоломід (ТЕМОДАЛ); і лейковорин. Sciences, Mack Publishing Company, яка є стандарСполуку формули (I) також з успіхом можна тним довідником в галузі приготування лікарських застосовувати в комбінації з відомими терапевтизасобів. чними засобами, наприклад, із введенням гормоСполуки, запропоновані у даному винаході, нів або, краще - променевою терапією. можна вводити окремо або в комбінації з іншими Сполуку формули (I), зокрема, можна застосопротираковими засобами, такими як сполуки, які вувати в якості радіосенсибілізатора, краще - для пригнічують ангіогенез пухлини, наприклад, інгібілікування пухлин, які мають погану чутливість до тори протеази, інгібітори кінази рецептора епідерпроменевої терапії. мального фактора росту, інгібітори кінази рецеп"Комбінація" означає фіксовану комбінацію в тора судинного ендотеліального фактора росту й одній дозованій формі або набір компонентів для т.п.; цитотоксичні лікарські засоби, такі як антимекомбінованого введення, при якому сполука фор 29 95485 30 мули (I) і компонент комбінації можна незалежно винахід, але не є обмежуючими. вводити одночасно або окремо через визначені Приклад 1 (S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-{(S)-2-[4проміжки часу, що, зокрема, дозволяє компонен(4-фторбензоїл)-тіазол-2-іл]-піролідин-1-іл}-2там комбінації чинити спільний, наприклад, синероксоетил)-2-метиламінопропіонамід гічний вплив, або будь-яку їх комбінацію. Бажану сполуку, нижче у даному винаході позПриклади начену як, сполука A, одержують за представлеНаведені нижче приклади ілюструють даний ною нижче схемою реакцій: Стадія 1: Тіоамід (1) До розчину Boc-L-Pro (10,5 г, 49 ммолей, 1 екв.) в 70 мл ТГФ (тетрагідрофуран) при 23°C протягом 20 хв порціями (34,6 г) додають реагент Лавессона (13,9 г, 34 ммоля, 0,70 екв.). Отриману мутну жовту суміш енергійно перемішують протягом 5 год, потім концентрують із одержанням ясножовтої твердої речовини. Цей залишок піддають розподілу між етилацетатом (300 мл) і насиченим водним розчином бікарбонату натрію (500 мл). Органічну фазу відокремлюють і потім водну фазу екстрагують етилацетатом (2500 мл). Органічні фази поєднуть, промивають розсолом (500 мл) і сушать над безводним сульфатом натрію. Висушений розчин фільтрують і концентрують із одержанням ясно-жовтої твердої речовини. Цю тверду речовину розтирають із дихлорметаном (220 мл) і одержують бажаний тіоамід 1 у вигляді пухкої білої твердої речовини (10 г, 89%). Стадія 2: Тіазол (3) 31 95485 32 До суміші тіоаміду (1) (14,5 г, 63,0 ммоля, 1 год. Потім реакційну суміш концентрують із одерекв.) і бікарбонату калію (50,5 г, 504 ммоля, 8 екв.) жанням коричневої олії. Цей залишок піддають в 315 мл диметоксиетану (ДМЕ) при 23°C за допорозподілу між етилацетатом (500 мл) і водою (1 л). могою шприца по краплях додають етилбромпіруОрганічну фазу відокремлюють і потім водну фазу ват (2) (23,8 мл, 189 ммолей, 3 екв.). Під час додаекстрагують етилацетатом (2500 мол). Органічні вання, що завершують за 5 хв, суміш стає жовтою. фази поєднуть, промивають насиченим водним Отриману суміш енергійно перемішують протягом розчином бікарбонату натрію (500 мл), промива25 хв, потім її охолоджують до 0°C. До жовтої сують 5% розчином лимонної кислоти (500 мл), проміші, отриманої вище, при 0°C через канюлю по мивають розсолом (500 мл) і сушать над безводкраплях додають нерозбавлену суміш ангідриду ним сульфатом натрію. Висушений розчин трифтоцтової кислоти (АТФК) (8,8 мл, 63 ммоля, 1 фільтрують і концентрують із одержанням ясноекв.) і колідину (13,5 мл, 102 ммоля, 1,6 екв.). Пожовтої твердої речовини. Цю тверду речовину тім наготовлюють три додаткові порції нерозбавочищають за допомогою флеш-хроматографії (від леної суміші АТФК (8,8 мл, 63 ммоля, 1 екв.) і колі1:9 до 9:1 етилацетат:гексани) і одержують амід дину (13,5 мл, 102 ммоля, 1,6 екв.) і при 0°C їх Вайнреба (5) у вигляді ясно-жовтої твердої речочерез канюлю по краплях послідовно додають до вини (11,1 г, 92%) жовтої реакційної суміші. Отриману жовту суміш Стадія 6: Кетон (6) енергійно перемішують при 0°C протягом 3 год, До розчину аміду Вайнреба (5) (2,5 г, 7,32 потім додають воду (1000 мл). Отриманий розчин ммоля, 1 екв.) у ТГФ (70 мл) при -55°C (баня із екстрагують дихлорметаном (2500 мл). Органічні сумішшю твердий діоксид вуглецю/ізопропанол) за фази поєднуть, промивають 0,5 н. водним розчидопомогою шприца по краплях додають 4ном HCl (500 мл), промивають розсолом (500 мл) і фторфенілмагнійбромід (0,8 M розчин у ТГФ, 27,5 сушать над безводним сульфатом натрію. Висумл, 22 ммоля, 3 екв.). Суміш перемішують при шений розчин фільтрують і концентрують із одер55°C протягом 1 год, потім для завершення реакції жанням ясно-жовтої твердої речовини. Цю тверду додають ще порцію 4-фторфенілмагнійброміду речовину очищають за допомогою флеш(0,8 M розчин у ТГФ, 27,5 мл, 22 ммоля, 3 екв.). хроматографії (від 1:9 до 2:3 етилацетат:гексани) і Отриманої суміші дають нагрітися до -10°C протяодержують ясно-жовту тверду речовину. Розтигом 2 год і потім її перемішують при цій темперарання цієї твердої речовини з ефіром (20 мл) дає турі протягом ще 30 хв. Потім суміш охолоджують тіазол (3) у вигляді білої твердої речовини (19 г, до -55°C і до неї за допомогою шприца по краплях 92%). додають насичений розчин хлориду амонію (50 Стадія 4: Кислота (4) мл). Суміш піддають розподілу між водою (1 л) і До розчину гідроксиду натрію (3,68 г, 91,9 етилацетатом (250 мл). Органічну фазу відокремммоля, 6 екв.) у воді (40 мл) при 23°C додають люють і потім водну фазу екстрагують етилацетарозчин тіазолу (3) (5 г, 15,3 ммоля, 1 екв.) у тетратом (2250 мл). Органічні фази поєднуть, промигідрофурані (40 мл). Отриману суміш енергійно вають розсолом (500 мл) і сушать над безводним перемішують при 23°C протягом 3 год, потім консульфатом натрію. Висушений розчин фільтрують центрують до об'єму, рівного 20 мл. Концентроваі концентрують із одержанням ясно-жовтої олії. Цю ну суміш охолоджують до 0°C і значення pH довоолію очищають за допомогою флеш-хроматографії дять до рівного 3 шляхом додавання розчину (від 1:9 до 3:7 етилацетат:гексани) і одержують концентрованої HCl. Білу тверду речовину збиракетон (6) у вигляді прозорої олії (2,3 г, 83%). ють фільтруванням і одержують шукану карбонову Інші стадії синтезу, проведені за методиками, кислоту (4) у вигляді білої твердої речовини (4,3 г, розкритими в WO 05/097791, опублікованому 20 94%). жовтня 2005 р., дають сполуку А: МС ІЕР 501,23 + Стадія 5: Амід Вайнреба (5) (M+H) . До розчину кислоти (4) (11 г, 37 ммолей, 1 Приклад 2 (S)-N-[(S)-Циклогексил-(етил-{(S)-1екв.) у ДМФ (диметилформамід) (100 мл) при 23°C [5-(4-фторбензоїл)-піридин-3-іл]-пропіл}додають HBTU (21 г, 55,5 ммоля, 1,5 екв.). Отрикарбамоїл)-метил]-2-метиламінопропіонамід ману суміш охолоджують до 0°C. До реакційної Шукану сполуку, нижче у даному винаході позсуміші, отриманої вище, при 0°C послідовно доданачену як, сполука В, одержують за представлеють ДІЕА (диізопропілетиламін) (32,2 мл, 185 ммоною нижче схемою реакцій: лей, 5 екв.) і N,Oдиметилгідроксиламінгідрохлорид (4,33 г, 44,4 ммоля, 1,2 екв.). Отриману суміш перемішують при 0°C протягом 1 год, потім при 23°C протягом 3 33 Стадія 1: 1-(5-Бромпіридин-3-іл)-4гідроксибутан-1-он (1) До розчину 3,5-дибромпіридину (20,0 г, 84,4 ммоля) в 300 мл ефіру при -70°C повільно (підтримуючи внутрішню T< -65°C) додають BuLi (30,4 мл, 75,96 ммоля, 2,5 M розчин у гексані). Після перемішування при -70°C протягом 1 год повільно (підтримуючи внутрішню T< -65°C) додають бутирацетон (10,9 г, 126,6 ммоля). Після перемішування при -70°C протягом 2 год реакційну суміш нагрівають до 0°C і реакцію зупиняють за допомогою 100 мл води й суміш екстрагують за допомогою 2150 мл ефіру. Об'єднані органічні шари концентрують і очищають за допомогою хроматографії (CH2Cl2 95%, EtOAc 5%) і одержують 1-(5-бромпіридин-3-іл)-4-гідроксибутан-1-он (1) (14,7 г, вихід 79%) у вигляді блідо-жовтої рідини. Стадія 2: 4-(5-Бромпіридин-3-іл)-4оксобутиральдегід (2) До розчину 1-(5-бромпіридин-3-іл)-4гідроксибутан-1-ону (1) (5,0 г, 20,5 ммоля) в 90 мл CH2Cl2 при 25°C повільно додають розчин перйодинану Десса-Мартіна (9,6 г, 22,5 ммоля) в 70 мл CH2Cl2. Після перемішування при 25°C протягом 20 хв реакційну суміш розбавляють за допомогою 200 мл ефіру (з розчину випадає велика кількість 95485 34 білого осаду) і охолоджують за допомогою бані із сумішшю твердий діоксид вуглецю-ацетон. Тверда речовина відфільтровують і відкидають. Фільтрат концентрують. Залишок розбавляють за допомогою 100 мл ефіру й охолоджують за допомогою бані із сумішшю твердий діоксид вуглецю-ацетон і осад видаляють фільтруванням. Фільтрат концентрують і одержують 6,2 г 4-(5-бромпіридин-3-іл)-4оксобутиральдегіду (2) у вигляді блідо-коричневої олії, що після охолодження до 0C перетворюється в блідо-коричневу тверду речовину. Речовину використовують на наступній стадії без додаткового очищення. Стадія 3: 3-Бром-5-{(S)-1-[(R)-1-(4метоксифеніл)-етил]-піролідин-2-іл}-піридин (3) До розчину 4-(5-бромпіридин-3-іл)-4- оксобутиральдегіду (2) (неочищена сполука зі стадії 2, 20,5 ммоля) в 150 мл CH2Cl2 при -70°C додають 3,5 мл оцтової кислоти й триацетоксиборогідрид натрію (10,2 г, 48,0 ммолей) і потім повільно при перемішуванні R-(+)-1-(4-метоксифеніл)етиламін (3,9 г, 26,0 ммолей). Після перемішування при 70°C протягом 1 год реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 год реакційну суміш розбавляють за допомогою 200 мл CH2Cl2 і 35 95485 36 промивають розчином, що містить 50 мл води й 20 жим протягом 30 хв) і одержують 4-фторфеніл)мл насиченого розчину бікарбонату натрію й потім ((S)-5-піролідин-2-ілпіридин-3-іл)-метанон (5) (1,57 г, вихід 71%) у вигляді ясно-коричневої в’язкої різа допомогою 2100 мл води. Після концентрувандини. ня суміші неочищений продукт (співвідношення Стадія 6: Трет-бутиловий ефір (S)-1-((S)-1диастереоізомерів = 86:14 за даними аналізу за циклогексил-2-{(S)-2-[5-(4-фторбензоїл)-піридин-3допомогою ВЕРХ) очищають за допомогою флешіл]-піролідин-1-іл}-2-оксоетилкарбамоїл)-етил]хроматографії (CH2Cl2 95%, EtOAc 5%) і одержуметилкарбамінової кислоти (6) ють 3-бром-5-{(S)-1-[(R)-1-(4-метоксифеніл)-етил]До розчину 4-фторфеніл)-((S)-5-піролідин-2піролідин-2-іл}-піридин (3) (4,7 г, вихід 65% за дві ілпіридин-3-іл)-метанону (2,57 г, 9,5 ммоля) і (S)стадії) у вигляді ясно-коричневої грузлої рідини. [(S)-2-(трет-бутоксикарбонілметиламіно)Стадія 4a: 4-Фтор-N-метокси-N-метилбензамід пропіоніламіно]-циклогексилоцтової кислоти (5) (4a) (3,58 г, 10,5 ммоля) в 75 мл ТГФ при 0°C одною До розчину 4-фторбензойної кислоти (6,8 г, порцією додають гідрат 4-(4,6-диметокси48,57 ммоля) в 100 мл ДМФ (диметилформамід) [1,3,5]триазин-2-іл)-4-метилморфолінійхлориду при кімнатній температурі, додають диізопропіле(2,97 г, 10,7 ммоля). Після перемішування при тиламін (25,3 мл, 145,7 ммоля). Після перемішу20°C протягом 2 год реакційну суміш розбавляють вання при кімнатній температурі протягом 20 хв до за допомогою 100 мл EtOAc і промивають за дореакційного розчину додають HOBT (7,22 г, 53,43 ммоля), HBTU (20,26 г, 53,43 ммоля) і N,Oпомогою 320 мл води. Після концентрування судиметилгідроксиламінгідрохлорид (5,69 г, 58,29 міші неочищений продукт очищають за допомогою ммоля). Після перемішування при кімнатній темфлеш-хроматографії (CH2Cl2 95%, MeOH 5%) і пературі протягом 2 год реакційний розчин розбаодержують трет-бутиловий ефір (S)-1-((S)-1вляють за допомогою 200 мл EtOAc і промивають циклогексил-2-{(S)-2-[5-(4-фторбензоїл)-піридин-3іл]-піролідин-1-іл}-2-оксоетилкарбамоїл)-етил]за допомогою 450 мл води. Об'єднані органічні метилкарбамінової кислоти (6) (5,0 г, вихід 88%) у шари концентрують і очищають за допомогою ковигляді блідо-жовтої твердого речовини. лонкової флеш-хроматографії (гексан 70%, EtOAc Стадія 7: Дигідротрифторацетат (S)-N-((S)-130%) і одержують 4-фтор-N-метокси-Nциклогексил-2-{(S)-2-[5-(4-фторбензоїл)-піридин-3метилбензамід (4a) (7,0 г, вихід 79%). іл]-піролідин-1-іл}-2-оксоетил)-2Стадія 4: (4-Фторфеніл)-(5-{(S)-1-[(R)-1-(4метиламінопропіонаміду (7) метоксифеніл)-етил]-піролідин-2-іл}-піридин-3-іл)До розчину трет-бутилового ефіру (S)-1-((S)-1метанон (4) циклогексил-2-{(S)-2-[5-(4-фторбензоїл)-піридин-3До розчину 3-бром-5-{(S)-1-[(R)-1-(4іл]-піролідин-1-іл}-2-оксоетилкарбамоїл)-етил]метоксифеніл)-етил]-піролідин-2-іл}-піридину (3) метилкарбамінової кислоти (6) (4,78 г, 8,05 ммоля) (6,0 г, 16,6 ммоля) в 100 мл ефіру при -73°C повіo в 3 мл CH2Cl2 при – 20 C повільно додають 10 мл льно (підтримуючи внутрішню T< -70°C) додають ТФК (попередньо охолоджена до -20°C). Після розчин бутиллітію (7,3 мл, 18,3 ммоля, 2,5 M розперемішування при 0°C протягом 30 хв реакційну чин у гексані). Після перемішування при -73°C просуміш концентрують при кімнатній температурі у тягом 30 хв повільно (підтримуючи внутрішню T< високому вакуумі для якомога більш повного ви70°C) додають розчин 4-фтор-N-метокси-Nдалення ТФК. Неочищений продукт очищають за метилбензаміду (4a) (4,56 г, 24,9 ммоля) в 15 мл допомогою ВЕРХ зі зверненою фазою (колонка: ефіру. Після перемішування при -70°C протягом 1,5 год реакцію зупиняють шляхом додавання 20 Waters Sunfire, 5050 мм; рухлива фаза: від мл води й суміш при перемішуванні нагрівають до CH3CN 25% H2O 75% з 0,1% ТФК до CH3CN 45% кімнатної температури. Отриману суміш розбавH2O 55% з 0,1% ТФК, градієнтний режим протягом ляють за допомогою 100 мл EtOAc і промивають 8 хв; швидкість потоку 65 мл/хв; детектор: 215 нм УФ) і одержують дигідротрифторацетат (S)-N-((S)за допомогою 230 мл води. Органічний шар кон1-циклогексил-2-{(S)-2-[5-(4-фторбензоїл)-піридинцентрують і очищають за допомогою колонкової 3-іл]-піролідин-1-іл}-2-оксоетил)-2флеш-хроматографії (CH2Cl2 95%, EtOAc 5%) і метиламінопропіонаміду (7) (3,4 г, 4,70 ммоля, одержують (4-фторфеніл)-(5-{(S)-1-[(R)-1-(458% у перерахуванні на сіль із 2 молекулами ТФК) метоксифеніл)-етил]-піролідин-2-іл}-піридин-3-іл)у вигляді безбарвного склоподібної твердої речометанон (4) (6,4 г, вихід 86%) у вигляді ясновини. коричневої в’язкої рідини. Як альтернативна методика для видалення Стадія 5: 4-Фторфеніл)-((S)-5-піролідин-2захисної групи Boc зі сполуки B використовують ілпіридин-3-іл)-метанон (5) HCl у діоксані замість ТФК: 3,38 г пов'язаного з Розчин (4-фторфеніл)-(5-{(S)-1-[(R)-1-(4дипептидом продукту розчиняють при -30°C в 50 метоксифеніл)-етил]-піролідин-2-іл}-піридин-3-іл)мл CH2Cl2. Повільно додають 8 мл HCl у діоксані метанону (4) (3,3 г, 8,17 ммоля) в 5 мл ТФК (три(4,0 M) і реакційну суміш перемішують при -30°C фтороцтова кислота) нагрівають у мікрохвильовопротягом 30 хв. Потім баню видаляють і реакційну му реакторі при 100°C протягом 30 хв. Отриманий суміш нагрівають до кімнатної температури протярозчин концентрують для видалення ТФК. Залигом 2 год. По даним ЖХ/МС реакція завершується шок розбавляють за допомогою 100 мл CH2Cl2 і через 2,5 год. Випарювання розчинника до сухого підлужнюють шляхом промивання за допомогою 5 стану дає олію, яку очищають за допомогою ВЕРХ. мл насиченого розчину бікарбонату натрію. ОргаВихід становить 70-81%. нічний шар концентрують і очищають за допомоСтадія 8: (S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-{(S)-2-[5гою колонкової флеш-хроматографії (від CH2Cl2 (4-фторбензоїл)-піридин-3-іл]-піролідин-1-іл}-2100% до CH2Cl2 80% MeOH 20%, градієнтний ре 37 95485 38 оксоетил)-2-метиламінопропіонамідцитрат (сполу4,80 ммоля) в 200 мл води. Розчин сушать за дока B) помогою сублімаційної сушарки й одержують (S)Сіль ТФК, (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[5N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[5-(4-фторбензоїл)(4-фторбензоїл)-піридин-3-іл]-піролідин-1-іл}-2піридин-3-іл]-піролідин-1-іл}-2-оксоетил)-2оксоетил)-2метиламінопропіонамідцитрат, сполука B, (3,23 г, метиламінопропіонаміддигідротрифторацетат (7) вихід 59% за три стадії зі сполуки 6) у вигляді яс(3,4 г) розчиняють в 50 мл CH2Cl2 і підлужнюють но-жовтої твердої речовини. МС ІЕР 495,27 + насиченим розчином бікарбонату натрію до pH = 8. (M+H) . Розчин вільної основи промивають за допомогою Приклад 3 (S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-{(S)-2-[5(4-фторфенокси)-піридин-3-іл}-піролідин-1-іл}-225 мл води й сушать над сульфатом натрію й оксоетил)-2-метиламінопропіонамід концентрують і одержують (S)-N-((S)-1Шукану сполуку, нижче у даному винаході позциклогексил-2-{(S)-2-[5-(4-фторбензоїл)-піридин-3начену як, сполука С, можна одержати за предстаіл]-піролідин-1-іл}-2-оксоетил)-2вленою нижче схемою реакцій: метиламінопропіонамід (2,37 г, 4,80 ммоля), що розчиняють у розчині лимонної кислоти (901 мг, Стадія 1: 3-(4-Фторфенокси)-5-{(S)-1-[(R)-1-(4метоксифеніл)-етил]-піролідин-2-іл}-піридин (4) Суміш 3-бром-5-{(S)-1-[(R)-1-(4-метоксифеніл)етил]-піролідин-2-іл}-піридину (3) (2,0 г, 5,54 ммоля), 4-фторфенолу (3,1 г, 27,7 ммоля), оксиду міді (0,5 г, каталізатор) і карбонату цезію (5,4 г, 16,6 ммоля) в 10 мл 1-N-метил-2-піролідинону нагрівають у мікрохвильовому реакторі при 190°C протягом 30 хв. Реакційний розчин розбавляють за допомогою 150 мл EtOAc і фільтрують крізь целіт. Фільтрат промивають за допомогою 430 мл води. Органічний шар концентрують і очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії (від гексан 100% до гексан 60% і EtOAc 40%, градієнтний режим протягом 20 хв) і одержують 3-(4фторфенокси)-5-{(S)-1-[(R)-1-(4-метоксифеніл)етил]-піролідин-2-іл}-піридин (4) (1,98 г, вихід 91%) у вигляді ясно-жовтої в’язкої рідини. Стадія 2: 3-(4-Фторфенокси)-5-(S)-піролідин-2ілпіридин (5) Розчин 3-(4-фторфенокси)-5-{(S)-1-[(R)-1-(4метоксифеніл)-етил]-піролідин-2-іл}-піридину (4) (1,98 г, 5,05 ммоля) в 5 мл ТФК нагрівають у мікрохвильовому реакторі при 100°C протягом 20 хв. Отриманий розчин концентрують для видалення ТФК. Залишок розбавляють за допомогою 20 мл CH2Cl2, і підлужнюють шляхом промивання за допомогою 5 мл насиченого розчину бікарбонату натрію. Органічний шар концентрують і очищають 39 95485 40 за допомогою колонкової флеш-хроматографії (від Приклад 4 (S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-{(S)-2-[4CH2Cl2 100% до CH2Cl2 95% MeOH 5%) і одержу(4-фторфенокси)-піридин-2-іл]-піролідин-1-іл}-2ють 3-(4-фторфенокси)-5-(S)-піролідин-2-ілоксоетил)-2-метиламінопропіонамід піридин (5) (923 мг, вихід 71%) у вигляді блідоШукану сполуку, нижче у даному винаході позжовтої твердої речовини. начену як, сполука D, можна одержати за предстаІнші стадії синтезу сполуки C, МС ІЕР 483,27 вленою нижче схемою реакцій: + (M+H) , проводять за методикою синтезу прикладу 2. Стадія 1: Метоксиметиламід 4-бромпіридин-2карбонової кислоти (1) До розчину наявної в продажі 4бромпіколінової кислоти (10,0 г, 49,5 ммоля) в 200 мл безводного ТГФ при кімнатній температурі додають N,O-гідроксиламінгідрохлорид (4,83 г, 49,5 ммоля), триетиламін (6,9 мл, 49,5 ммоля), карбонілдиімідазол (КДІ) (12,0 г, 74,3 ммоля) і N,Nдиметиламінопіридин (ДМАП) (20 мг, 0,16 ммоля). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 4 год із суміші відбирають аліквотну пробу й уводять її в ЖХ-МС щоб перевірити перебіг реакції. Після завершення реакції її зупиняють за допомогою 100 мл води й реакційну суміш екстрагують за допомогою 2150 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари концентрують і очищають за допомогою хроматографії (гексани 95%, EtOAc 5% східчастий градієнтний режим) і одержують метоксиметиламід 4-бромпіридин-2-карбонової кислоти (1) у вигляді в’язкої жовтої олії (10,4 г, вихід 86%) МС ЕР+ 247,02. Стадія 2: 1-(4-Бромпіридин-2-іл)-4,4диметоксибутан-1-он (2) У трьохгорличковій круглодонній колбі, стери лізованій полум'ям, до розчину сполуки (1) (8,86 г, 36,2 ммоля) в 250 мл безводного ТГФ при -70°C (баня із сумішшю ацетон-твердий діоксид вуглецю) повільно, підтримуючи температуру приблизно від -68°C до -70°C, додають реактив Гріньяра, що одержують із диметилацеталя бромпропіонового альдегіду (16,5 г, 90,4 ммоля) і стружки Mg (4,39 г, 181 ммоль) у безводному ТГФ (250 мл). Після перемішування при -70°C протягом 2 год реакційну суміш розбавляють за допомогою 200 мл води й видаляють лазню із сухим діоксидом вуглецю. Суміш виливають у ділильну лійку й 3 рази екстрагують етилацетатом (150 мл). Органічні шари поєднуть і сушать над Na2SO4 і розчинник випарюють і одержують в’язку жовту олію (11 г, вихід неочищеного продукту 100%, МС ЕР+258,02). Стадія 3: 4-(4-Бромпіридин-2-іл)-4оксобутиральдегід (3) До розчину 1-(4-бромпіридин-2-іл)-4,4диметоксибутан-1-ону (2) (неочищена сполука зі стадії 2, 11 г, 38,2 ммоля) в 100 CH2Cl2 при кімнатній температурі додають трифтороцтову кислоту (10,9 г, 95,4 ммоля) і реакційну суміш перемішують протягом ночі. Реакційну суміш концентрують, за 41 95485 42 лишок розчиняють в етилацетаті (150 мл) і 3 рази ційну суміш промивають за допомогою 420 мл промивають водою. Органічні шари поєднуть, суводи. Об'єднані органічні шари концентрують і шать над Na2SO4 і розчинник випарюють. Залишок очищають за допомогою колонкової флешочищають за допомогою флеш-хроматографії хроматографії (гексан 70%, EtOAc 30%) і одержу(30% EtOAc у гексанах) і одержують 4-(4ють 4-бром-2-{(1S,2S)-1-[1-(4-метоксифеніл)-етил]бромпіридин-2-іл)-4-оксобутиральдегід (3) у вигляпіролідин-2-іл}-піридин (4) (386 мг, 36% вихід) у ді жовтої олії. (4,16 г, 45%): МС ЕР+ 244,04. вигляді жовтої твердої речовини: МС ЕР+363,10. Стадія 4: 4-Бром-2-{(1S,2S)-1-[1-(4Інші стадії синтезу сполуки D, МС ІЕР 483,27 + метоксифеніл)-етил]-піролідин-2-іл}-піридин (4) (M+H) , проводять за методиками синтезу приклаДо розчину 4-(4-бромпіридин-2-іл)-4дів 1 і 3. оксобутиральдегіду (3) (720 мг, 2,97 ммоля) в Приклад 5 (S)-N-[(S)-Циклогексил-2-((S)-2-{5CH2Cl2 при -70°C додають оцтову кислоту (8,93 мг, фтор-2-[(4-фторфеніл)-метиламіно]-піридин-4-іл}0,15 ммоля), NaBH(OAc)3 (1,58 г, 7,44 ммоля) і (R)піролідин-1-іл)-2-оксоетил]-2(+)-1-(4-метоксифеніл)етиламін (540 мг, 3,6 ммометиламінопропіонамід ля). Реакційну суміш перемішують при -70°C проШукану сполуку, нижче у даному винаході позтягом 1 год, потім нагрівають до кімнатної темпеначену як, сполука E, одержують за представлератури шляхом видалення бані з льодом і ною нижче схемою реакцій: перемішування суміші протягом ще 2 год. Реакцію зупиняють шляхом додавання води (25 мл), реак 1-(2-Хлор-5-фторпіридин-4-іл)-4,4диметоксибутан-1-ол (1) До розчину Mg (0,71 г, 30 ммолей) у ТГФ (10 мл) додають каталітичну кількість йоду й розчин 3бром-1,1-диметоксипропану (3,99 г, 21,57 ммоля) в ТГФ (10 мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 год. До розчину 2-хлор-5фторпіридин-4-карбальдегіду (2,0 г, 12,54 ммоля) в ТГФ (5 мл) при -30°C додають отриманий вище реактив Гріньяра. Суміш перемішують при цій температурі протягом 2 год. Потім реакційну суміш охолоджують у бані з льодом, додають насичений розчин NH4Cl і воду й суміш екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать над Na2SO4, фільтрують і концентрують. Неочищений продукт очищають за допомогою хроматографії (EtOAc/гексан: 10% ~ 40%) і одержують 1-(2-хлор-5-фторпіридин-4-іл)4,4-диметоксибутан-1-ол (0,81 г, 25%). M/Z=264,13[M+1] 1-(2-Хлор-5-фторпіридин-4-іл)-4,4диметоксибутан-1-он (2) Суспензію 1-(2-хлор-5-фторпіридин-4-іл)-4,4диметоксибутан-1-ол (0,80 г, 3,03 ммоля) і реагент Десса-Мартіна (1,54 г, 3,64 ммоля) у ДХМ (дихлорметан) (20 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 3 год. Осад відфільтровують. До фільтрату додають воду й суміш екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні шари промивають водою, розсолом, сушать над Na2SO4, фільтрують і концентрують. Неочищений продукт очищають за допомогою хроматографії (EtOAc/гексан: 5% ~ 20%) і одержують 1-(2-хлор-5-фторпіридин-4іл)-4,4-диметоксибутан-1-он (0,71 г, 89%). 43 95485 44 M/Z=262,10[M+1] роздільної здатності) M/Z=335,1330 [M+1] 1-(2-Хлор-5-фтор-4-{(S)-1-[(R)-1-(4(5-Фтор-4-{(S)-1-[(R)-1-(4-метоксифеніл)-етил]метоксифеніл)-етил]-піролідин-2-іл}-піридин (4) піролідин-2-іл}-піридин-2-іл)-(4-фторфеніл)До розчину 1-(2-хлор-5-фторпіридин-4-іл)-4,4метиламін (5) диметоксибутан-1-one (0,71 г, 2,71 ммоля) в ацеДо розчину 1-(2-хлор-5-фтор-4-{(S)-1-[(R)-1-(4тоні (15 мл) додають смолу Amberlyst 15 (1,1 г) і метоксифеніл)-етил]-піролідин-2-іл}-піридину (100 воду (0,5 мл). Після механічного струшування при мг, 0,30 ммоля) у толуолі (25 мл) додають (4кімнатній температурі протягом 3 год суміш фільтфторфеніл)-метиламін (48 мг, 0,39 ммоля), 2рують. Гранули смоли промивають ацетоном і ди(дициклогексилфосфіно)-біфеніл (10 мг, 0,03 ммохлорметаном. Фільтрат концентрують і одержують ля), Pd2(dba)3 (14 мг, 0,015 ммоля) і трет-бутоксид 4-(2-хлор-5-фторпіридин-4-іл)-4-оксобутилальдегід калію (84 мг, 0,75 ммоля). Реакційну суміш пере(3), що використовують на наступній стадії без мішують при 85°C протягом 3 год і охолоджують додаткового очищення. до кімнатної температури. До суміші додають воду Розчин 4-(2-хлор-5-фторпіридин-4-іл)-4й EtOAc. Шари розділяють і водний шар екстрагуоксобутилальдегіду в дихлорметані (25 мл) охолоють за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні шари джують до -78°C, потім додають триетоксиборогіпромивають розсолом, сушать над Na2SO4, фільтдрид натрію (1,72 г, 8,14 ммоля) і оцтову кислоту рують і концентрують. Неочищений продукт очи(0,2 мл). Після перемішування суміші при цій темщають за допомогою хроматографії (EtOAc/гексан: 10% ~ 40%) і одержують (5-фтор-4-{(S)-1-[(R)-1-(4пературі протягом 30 хв додають R(+)-метоксифеніл)-етил]-піролідин-2-іл}-піридин-2-іл)метилбензиламін (0,39 г, 2,57 ммоля) і суміш на(4-фторфеніл)-метиламін (120 мг, 95%). грівають до кімнатної температури протягом ночі. M/Z=424,23 [M+1] До суміші додають насичений розчин NaHCO3 і Інші стадії синтезу сполуки E, МС ІЕР 514,30 шари розділяють. Водний шар екстрагують дихло+ (M+H) , проводять за методиками синтезу прикларметаном і об'єднані органічні шари промивають дів 1 і 3. розсолом, сушать над Na2SO4, фільтрують і конПриклади 6-31 центрують. Неочищений продукт очищають за Зазначені нижче сполуки одержують за методопомогою хроматографії (EtOAc/гексан: 5% ~ диками, аналогічними тим, які використовують у 20%) і одержують 1-(2-хлор-5-фтор-4-{(S)-1-[(R)-1наведених вище прикладах. (4-метоксифеніл)-етил]-піролідин-2-іл}-піридин (0,57 г, 62%). МСВР (мас-спектрометрія високої Приклад 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Назва (S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоїл)-5-метилтіазол-2-іл]-піролідин1-іл}-2-оксоетил)-2-метиламінопропіонамід (S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(4-Бензоїл-5-метилоксазол-2-іл)-піролідин-1-іл]-1-циклогексил-2оксоетил}-2-метиламінопропіонамід (S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоїл)-5-метилоксазол-2-іл]піролідин-1-іл}-2-оксоетил)-2-метиламінопропіонамід (S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоїл)-5-метилтіазол-2-іл]-піролідин1-іл}-2-оксоетил)-2-метиламінопропіонамід (S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(4-Бензоїлоксазол-2-іл)-піролідин-1-іл]-1-циклогексил-2оксоетил}-2-метиламінопропіонамід (S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-{(S)-2-[4-(2,4-дифторбензоїл)-тіазол-2-іл]-піролідин-1іл}-2-оксоетил)-2-метиламінопропіонамід (S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-{(S)-2-[4-(1H-індол-2-карбоніл)-тіазол-2-іл]-піролідин-1іл}-2-оксоетил)-2-метиламінопропіонамід (S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-{(S)-2-[2-(4-фторфенокси)-піридин-4-іл]-піролідин-1-іл}2-оксоетил)-2-метиламінопропіонамід (S)-N-[(S)-1-((S)-2-{2-[(4-Фторфеніл)-метиламіно]-піридин-4-іл}-піролідин-1карбоніл)-2-метилпропіл]-2-метиламінопропіонамід (S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-{(S)-2-[2-(4-фторбензоїл)-піридин-4-іл]-піролідин-1-іл}-2оксоетил)-2-метиламінопропіонамід (S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-{(S)-2-[2-(5-фторпіридин-2-іламіно)-піридин-4-іл]піролідин-1-іл}-2-оксоетил)-2-метиламінопропіонамід (S)-N-[(S)-1-Циклогексил-2-((S)-2-{3-фтор-2-[(4-фторфеніл)-метиламіно]-піридин-4іл}-піролідин-1-іл)-2-оксоетил]-2-метиламінопропіонамід (S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-{(S)-2-[3-фтор-2-(4-фторбензоїл)-піридин-4-іл]піролідин-1-іл}-2-оксоетил)-2-метиламінопропіонамід (S)-N-[(S)-2-((S)-2-{2-Аміно-6-[N-(4-фторфеніл)-гідразино]-піридин-4-іл}-піролідин-1іл)-1-циклогексил-2-оксоетил]-2-метиламінопропіонамід (S)-N-{(S)-1-Циклогексил-2-оксо-2-[(S)-2-(4-феноксипіридин-2-іл)-піролідин-1-іл]етил}-2-метиламінопропіонамід (S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-{(S)-2-[6-(4-фторфенокси)-2-метилпіримідин-4-іл]піролідин-1-іл}-2-оксоетил)-2-метиламінопропіонамід +МС ІЕР + (M+H) 515 481 499 487 485 519 522 483,27 456,27 495,27 483,28 514,29 513,26 512,31 465,3 498,3 45 Приклад 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 95485 46 +МС ІЕР + (M+H) Назва (S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоїл)-піридин-2-іл]-піролідин-1-іл}-2оксоетил)-2-метиламінопропіонамід (S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-{(S)-2-[6-(4-фторбензоїл)-2-метилпіримідин-4-іл]піролідин-1-іл}-2-оксоетил)-2-метиламінопропіонамід (S)-N-[(S)-1-Циклогексил-2-((S)-2-{5-[(4-фторфеніл)-метиламіно]-піридин-3-іл}піролідин-1-іл)-2-оксоетил]-2-метиламінопропіонамід (S)-N-[(S)-1-Циклогексил-2-((S)-2-{4-[(4-фторфеніл)-метиламіно]-піридин-2-іл}піролідин-1-іл)-2-оксоетил]-2-метиламінопропіонамід (S)-N-[(S)-1-Циклогексил-2-((S)-2-{6-[(4-фторфеніл)-метиламіно]-2-метилпіримідин4-іл}-піролідин-1-іл)-2-оксоетил]-2-метиламінопропіонамід (S)-N-((S)-1-{(S)-2-[6-(4-Фторбензоїл)-2-метилпіримідин-4-іл]-піролідин-1-карбоніл}2-метилпропіл)-2-метиламінопропіонамід (S)-N-((S)-1-{(S)-2-[6-(4-Фторбензоїл)-2-метилпіримідин-4-іл]-піролідин-1-карбоніл}2-метилпропіл)-2-метиламінопропіонамід (S)-N-[(S)-1-((S)-2-{6-[(4-Фторфеніл)-метиламіно]-2-метилпіримідин-4-іл}-піролідин1-карбоніл)-2-метилпропіл]-2-метиламінопропіонамід (S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-{(S)-2-[6-(4-фторфеніламіно)-2-метилпіримідин-4-іл]піролідин-1-іл}-2-оксоетил)-2-метиламінопропіонамід (S)-N-((S)-1-{(S)-2-[6-(4-Фторфеніламіно)-2-метилпіримідин-4-іл]-піролідин-1карбоніл}-2-метилпропіл)-2-метиламінопропіонамід Для вивчення здатності сполук, запропонованих у даному винаході, зв'язуватися з кишенею, що зв’язує білок BIR3, використовують імуноферментний аналіз і дослідження із застосуванням клітин. Приклад 32 Імуноферментний аналіз Сполуки інкубують з білком злиття GST-BIR3 і біотинільованим пептидом SMAC (AVPFAQK) у покритих стрептавідином 96-ямкових планшетах. Для імуноферментного аналізу XIAP BIR3 Smac використовують білок злиття GST-BIR3, що містить амінокислоти 248-358 з XIAP. Для імуноферментного аналізу CIAP1 BIR3 Smac використовують білок злиття GST-BIR3, що містить амінокислоти 259-364 з CIAP1. Після інкубації протягом 30 хв лунки інтенсивно промивають. Вміст білка злиття GST-BIR3, що залишився, визначають за допомогою імуноферментного аналізу, який включає проведену спочатку інкубацію з козячими анти-GST антитілами з наступним промиванням і інкубацією з кон’югованими з лужною фосфатазою анти-козячими антитілами. Сигнал підсилюють за допомогою Attophos (Promega) і зчитують за допомогою Cytoflour при довжині хвилі порушення 450 нм/40 і при довжині хвилі випущення 580 нм. Значення IC50 відповідають концентрації сполуки, при якій сигнал відповідає заміні половини GST-BIR3. Значення IC50 для небіотинільованого Smac дорівнює 400 нМ. Значення IC50 для сполук прикладів 14 по даним описаних імуноферментних аналізів перебувають у діапазоні