2,4-піримідиндіамінові сполуки та їх застосування

1. 2,4-Піримідиндіамінова сполука, яка відповідає структурній формулі: R6 R5 R4 N R2 N H N N H , або її солі, гідрати, сольвати та N-оксиди, яка відрізняється тим, що: R2 є OR31 C2 OR31 (13) OR31, N 91000 N R31 , yy N , N N yy або O N , UA (11) N (19) (21) a200602138 (22) 30.07.2004 (24) 25.06.2010 (86) PCT/US2004/024716, 30.07.2004 (31) 60/491,641 (32) 30.07.2003 (33) US (31) 60/531,598 (32) 19.12.2003 (33) US (31) 60/572,246 (32) 18.05.2004 (33) US (46) 25.06.2010, Бюл.№ 12, 2010 р. (72) СІНГ РЕДЖІНДЕР, GB/US, АРГАДЕ АНКУШ, IN/US, ЛІ ХУІ, CN/US, БАМІДІПАТІ СОМАСЕКХАР, IN/US, КАРРОЛ ДЕВІД, US/US, СІЛВЕЙН КЕТРИН, FR/US, КЛОУФ ДЖЕФРІ, US/US, КЕЙМ ХОЛГЕР, DE/US (73) РІГЕЛЬ ФАРМАСЬЮТІКАЛЗ, ІНК., US (56) WO 02/096888 A (SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT), 05.12.2002 WO 00/39101 A (ASTRAZENECA UK LIMITED; BRADBURY, ROBERT, HUGH; BREAULT, GLORIA, ANNE;), 06.07.2000 WO 03/040141 A (BAYER CORPORATION; DUMAS, JACQUES; KLUENDER, HAROLD, C., E; ZHANG, CHE), 15.05.2003 WO 03/026664 A (BAYER CORPORATION; DIXON, JULIE; DUMAS, JACQUES; BRENNAN, CATHERINE; H), 03.04.2003 WO 03/055489 A (BAYER CORPORATION; DIXON, JULIE; DUMAS, JACQUES; SIBLEY, ROBERT; WOOD,), 10.07.2003 WO 03/030909 A (BAYER CORPORATION; NAGARATHNAM, DHANAPALAN; WANG, CHUNGUANG; CHEN, YUA), 17.04.2003 WO 03/063794 A (RIGEL PHARMACETICALS INC; ROSSI ALEXANDER B (US); SYLVAIN CATHERINE), 07.08.2003 WO 2004/014382 A (RIGEL PHARMACETICALS INC; SYLVAIN CATHERINE(US); ARGADE ANKUSH (US); KE), 19.02.2004 2 3 91000 4 ний незалежно один від одного, вибрані із групи, що складається із водню і R8; Y кожний R36 вибраний незалежно один від одного із групи, що складається із водню і (С1-С6)алкілу; R38 вибраний із групи, що складається із (С1X O Z ; С6)алкілу і (С5-С14)арилу; X вибраний із групи, що складається із N і СН; кожний Ra вибраний незалежно один від одного із Y вибраний із групи, що складається із О, S, SO, групи, що складається із водню, (С1-С6)алкілу, SO2, SONR36, NH і NR35; (С3-С8)циклоалкілу, циклогексилу, (С4Z вибраний із групи, що складається із О, S, SO, С11)циклоалкілалкілу, (С5-С10)арилу, фенілу, (С6SO2, SONR36, NH і NR35; С16)арилалкілу, бензилу, 2-6-членного гетероалкіR5 вибраний із групи, що складається із R6, (С1лу, 3-8-членного циклогетероалкілу, морфолінілу, С6)алкілу, в разі потреби заміщеного однією або піперазинілу, гомопіперазинілу, піперидинілу, 4-11більше однаковими або різними групами R8, (C1членного циклогетероалкілалкілу, 5-10-членного C4)алканілу, в разі потреби заміщеного однією або гетероарилу і 6-16-членного гетероарилалкілу; більше однаковими або різними групами R8, (С2кожний Rb є групою, вибраною незалежно із групи, С4)алкенілу, в разі потреби заміщеного однією або що складається із =O, -ORd, (С1більше однаковими або різними групами R8, і (С2С3)галоїдалкілокси, -OCF3, =S, -SRd, =NRd, =NORd, С4)алкінілу, в разі потреби заміщеного однією або -NRсRс, галогену, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, більше однаковими або різними групами R8; -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, 6 кожний R незалежно вибраний із групи, що склаS(O)NRсRс, -S(O)2NRсRс, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, дається із водню, -ORd, -SRd, (С1OS(O)2ORd, -OS(O)2NRсRс, -C(O)Rd, -C(O)ORd, С3)галоїдалкілокси, (С1-С3)пергалоїдалкілокси, C(O)NRсRс, -C(NH)NRсRс, -C(NRa)NRсRс, c c a с с NR R , галогену, (С1-С3)галоїдалкілу, (С1C(NOH)R , -C(NOH)NR R , -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, С3)пергалоїдалкілу, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CN, OC(O)NRсRс, -OC(NH)NRсRс, -OC(NRa)NRcRc, d d NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)R , -S(O)2R , [NHC(O)]nRd, -[NRaC(O)]nRd, -[NHC(O)]nORd, -S(O)2ORd, -S(O)NRcRc; -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, [NRaC(O)]nORd, -[NHC(O)]nNRcRc, OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS(O)NRcRc, [NRaC(O)]nNRcRc, -[NHC(NH)]nNRcRc і c c d d c c OS(O)2NR R , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , [NRaC(NRa)]nNRcRc; C(NH)NRcRc, -OC(O)Rd, -SC(O)Rd, -OC(O)ORd, кожний Rc незалежно є захисною групою, що d c c c c SC(O)OR , -OC(O)NR R , -SC(O)NR R , включає форміл, ацетил, трифлуорацетил, бенOC(NH)NRcRc, -SC(NH)NRcRc, -[NHC(O)]nRd, зил, бензилоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, d c c [NHC(O)]nOR , -[NHC(O)]nNR R і триметилсиліл, 2-триметилсилілетансульфоніл, c c [NHC(NH)]nNR R , (C5-C10)арилу, в разі потреби тритил, алілоксикарбоніл, 9заміщеного однією або більше однаковими або фторенілметилоксикарбоніл, нітровератрилоксирізними групами R8, фенілу, в разі потреби замікарбоніл, алкіл, тетрагідропіраніл і аліл, або Ra, щеного однією або більше однаковими або різниабо в альтернативному варіанті кожний Rc, взятий 8 ми групами R , (C6-C16)арилалкілу, в разі потреби разом з атомом азоту, з яким він зв'язаний, утвозаміщеного однією або більше однаковими або рює 5-8-членний циклогетероалкіл або гетероарізними групами R8, 5-10-членного гетероарилу, в рил, який у разі потреби може містити один або разі потреби заміщеного однією або більше однабільше однакових або різних додаткових гетероаковими або різними групами R8, і 6-16-членного томів і який у разі потреби може бути заміщеним гетероарилалкілу, в разі потреби заміщеного одніоднією або більше однаковими або різними Ra або єю або більше однаковими або різними групами Rb групами; R8; кожний Rd незалежно є захисною групою, що 8 a b a R вибраний із групи, що складається із R , R , R , включає форміл, ацетил, трифлуорацетил, бензаміщеного однією або більше однаковими або зил, бензилоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, різними групами Ra або Rb, -ORa, заміщеного однітриметилсиліл, 2-триметилсилілетансульфоніл, єю або більше однаковими або різними групами Ra тритил, алілоксикарбоніл, 9або Rb, -B(ORa)2, -B(NRcRc)2, -(CH2)m-Rb, -(CHRa)mфторенілметилоксикарбоніл, нітровератрилоксиb b b a b R , -O-(CH2)m-R , -S-(CH2)m-R , -O-CHR R , -Oкарбоніл, алкіл, тетрагідропіраніл і аліл, або Ra; CRa(Rb)2, -O-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)mкожний m незалежно є цілим числом від 1 до 3; CH[(CH2)mRb]Rb, -S-(CHRa)m-Rb, -C(O)NH-(CH2)m-Rb, кожний n незалежно є цілим числом від 0 до 3; і -C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, уу є цілим числом від 1 до 6. -S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -O-(CHRa)m-C(O)NH2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R5 є a b a a b (CHR )m-R , -S-(CHR )m-C(O)NH-(CHR )m-R , =NHфтором. (CH2)m-Rb, =NH-(CHRa)m-Rb, =NH[(CH2)mRb], 3. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що R6 є b b N[(CH2)mR ]2, =NH-C(O)=NH-(CH2)m-R , =NH-C(O)воднем. (CH2)m-CHRbRb і =NH-(CH2)m-C(O)=NH-(CH2)m-Rb; 4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що кожкожний R31 незалежно від інших є метилом або ний Y і Z незалежно один від одного вибраний із (С1-С6)алкілом; групи, що складається із О і NH. кожний R35 незалежно від інших вибраний із групи, 5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що X є 8 що складається із водню і R , або в альтернативСН. ному варіанті два R35, зв'язані з одним і тим самим 6. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що кожатомом вуглецю, взяті разом і утворюють групу ний із Y і Z є О. оксо (=O), NH або NR38-групу, а інші два R35, кожR4є 5 91000 7. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що Y є R35 Y О, a Z є NH. R35 8. Сполука за п. 1, яка відповідає структурній формулі: R35 Z R6 OR31 4є R35 R 5 31 R Y або OR 6 X Y O X Z N H N H OR31 . 9. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що R5 є фтором. 10. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що R6 є гідрогеном. 11. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що Y є О. 12. Сполука за п. 11, яка відрізняється тим, що Z є NH. 13. Сполука за п. 12, яка відрізняється тим, що X є N. 14. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що сполукою є: Me Me O OMe F O N N H OMe N N H N N H OMe . 15. 2,4-Піримідиндіамінова сполука, яка відповідає структурній формулі: R6 R5 N R4 R2 N H N N H , або її солі, гідрати, сольвати та їх N-оксиди, яка відрізняється тим, що: N N R31 , 2 R є yy N N , N N yy O N ; або O Z X ; X вибраний з групи, що включає N та СН; Y вибраний з групи, що включає О, S, SO, SO2, SONR36, NH та NR35; Z вибраний з групи, що включає О, S, SO, SO2, SONR36, NH та NR35; R5 вибраний з групи, що включає R6, (C1-C6)алкіл, в разі потреби заміщений однією або більше однаковими або різними групами R8, (С1-С4)алканіл, в разі потреби заміщений однією або більше однаковими або різними групами R8, (С2-С4)алкеніл, в разі потреби заміщений однією або більше однаковими або різними групами R8, та (С2-С4)алкініл, в разі потреби заміщений однією або більше однаковими або різними групами R8; кожний R6 є незалежно вибираним з групи, що включає гідроген, -ORd, -SRd, (С1С3)галоалкілокси, (С1-С3)пергалоалілокси, -NRcRc, галоген, (С1-С3)галоалкіл, (С1-С3)пергалоалкіл, CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, S(O)NRсRс, -S(O)2NRсRс, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, OS(O)2ORd, -OS(O)NRсRс, -OS(O)2NRсRс, -C(O)Rd, C(O)ORd, -C(O)NRсRс, -C(NH)NRсRс, -OC(O)Rd, SC(O)Rd, -OC(O)ORd, -SC(O)ORd, -OC(O)NRсRс, SC(O)NRсRс, -OC(NH)NRсRс, -SC(NH)NRсRс, [NHC(O)]nRd, -[NHC(O)]nORd, -[NHC(O)]nNRсRс і [NHC(NH)]nNRcRc, (C5-C10)арил, в разі потреби заміщений однією або більше однаковими або різними групами R8, феніл, в разі потреби заміщений однією або більше однаковими або різними групами R8, (С6-С16)арилалкіл, в разі потреби заміщений однією або більше однаковими або різними групами R8, 5-10-членний гетероарил, в разі потреби заміщений однією або більше однаковими або різними групами R8, та 6-16-членний гетероарилалкіл, в разі потреби заміщений однією або більше однаковими або різними групами R8; R8 вибраний з групи, що включає Ra, Rb, Ra, заміщений одним або більше однаковими або різними Ra або Rb, -ORa, заміщений одним або більше однаковими або різними Ra або Rb, -B(ORa)2, B(NRсRс)2, -(CH2)m-Rb, -(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-Rb, S-(CH2)m-Rb, -O-CHRaRb, -O-CRa(Rb)2, -O-(CHRa)mRb, -O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb, -S-(CHRa)m-Rb, C(O)NH-(CH2)m-Rb, -C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)mC(O)NH-(CH2)w-Rb, -S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, O-(CHRa)mC(O)NH-(CHRa)w-Rb, -S-(CHRa)m-C(O)NH(CHRa)m-Rb, =NH-(CH2)m-Rb, =NH-(CHRa)m-Rb, b b =NH[(CH2)mR ], -N[(CH2)mR ]2, =NH-C(O)=NH(CH2)m-Rb, =NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb і =NH-(CH2)mC(O)=NH-(CH2)m-Rb; кожний R31 незалежно від інших є метилом або (С1-С6)алкілом; 7 91000 8 кожний R35 незалежно від інших вибраний з групи, 21. Сполука за п. 20, в якій R35 є гідрогеном. що включає гідроген, R8, і, альтернативно, два R35 22. Сполука за п. 19, в якій Y є О, a Z є NH. з'єднані з одним атомом карбону та разом утво23. Сполука, яка відповідає структурній формулі: рюють оксо (=O), NH або NR38 групу, а інші два F N R35, кожний незалежно один від одного, вибрані з 8 R4 групи, що складається з водню та R ; R2 кожний R36 незалежно вибраний з групи, що вклюN N N H чає гідроген та (С1-С6)алкіл; R55O R38 вибраний з групи, що включає (С1-С6)алкіл і (С5-С14)арил; O кожний Ra незалежно вибраний з групи, що вклю, чає гідроген, (С1-С6)алкіл, (С3-С8)циклоалкіл, циабо її солі, гідрати, сольвати та N-оксиди, клогексил, (С4-С11)циклоалкілалкіл, (С5-С10)арил, яка відрізняється тим, що: феніл, (С6-С16)арилалкіл, бензил, 2-6-членний R2 вибраний із групи, що складається із (С1гетероалкіл, 3-8-членний циклогетероалкіл, морС6)алкілу, в разі потреби заміщеного однією або фолініл, піперазиніл, гомопіперазиніл, піперидиніл, більше однаковими або різними групами R8, (С34-11-членний циклогетероалкіл, 5-10-членний геС8)циклоалкілу, в разі потреби заміщеного однією тероарил і 6-16-членний гетероарилалкіл; або більше однаковими або різними групами R8, кожний Rb вибраний з групи, що включає =O, -ORd, циклогексилу, в разі потреби заміщеного однією (С1-С3)галоалкілокси, -OCF3, =S, -SRd, =NRd, або більше однаковими або різними групами R8, 3=NORd, -NRсRс, галоген, -CF3, -CN, -NC, -OCN, 8-членного циклогетероалкілу, в разі потреби заSCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, міщеного однією або більше однаковими або різS(O)2ORd, -S(O)NRсRс, -S(O)2NRсRс, -OS(O)Rd, ними групами R8, (C5-C15)арилу, в разі потреби OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS(O)2NRсRс, -C(O)Rd, заміщеного однією або більше однаковими або C(O)ORd, -C(O)NRсRс, -C(NH)NRсRс, -C(NRa)NRcRc, різними групами R8, фенілу, в разі потреби замі-C(NOH)Ra, -C(NOH)NRсRс, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, щеного однією або більше однаковими або різниOC(O)NRсRс, -OC(NH)NRсRс, -OC(NRa)NRcRc, ми групами R8, і 5-15-членного гетероарилу, в разі [NHC(O)]nRd, -[NRaC(O)]nRd, -[NHC(O)]nORd, потреби заміщеного однією або більше однакови[NRaC(O)]nORd, -[NHC(O)]nNRcRc, ми або різними групами R8; a c c с с [NR C(O)]nNR R , -[NHC(NH)]nNR R і R4 вибраний із групи, що складається із водню, [NRaC(NRa)]nNRcRc; (С1-С6)алкілу, в разі потреби заміщеного однією кожний Rc є незалежною захисною групою вибраабо більше однаковими або різними групами R8, ною з групи, що включає форміл, ацетил, трифто(С3-С8)циклоалкілу, в разі потреби заміщеного рацетил, бензил, бензилоксикарбоніл, третоднією або більше однаковими або різними групабутоксикарбоніл, триметил силіл, 2ми R8 , циклогексилу, в разі потреби заміщеного триметилсилілетансульфоніл, тритил, алілоксикаоднією або більше однаковими або різними групарбоніл, 9-фторенілметилоксикарбоніл, нітровератми R8, 3-8-членного циклогетероалкілу, в разі потрилоксикарбоніл, алкіл, тетрагідропіраніл та алкіл, реби заміщеного однією або більше однаковими або Ra, або альтернативно кожний Rc, взятий раабо різними групами R8, (C5-C15)арилу, в разі позом з атомом нітрогену, з яким він зв'язаний, утвотреби заміщеного однією або більше однаковими рює 5-8-членний циклогетероалкіл або гетероаабо різними групами R8, фенілу, в разі потреби рил, який за потреби може включати один або заміщеного однією або більше однаковими або більше однакових або різних додаткових гетероарізними групами R8, і 5-15-членного гетероарилу, в томів та який може за потреби бути заміщений разі потреби заміщеного однією або більше однаоднією або більше однаковими або різними групаковими або різними групами R8; і a b ми R або R ; R8 вибраний із групи, що складається із Ra, Rb, Ra, кожний Rd є незалежно захисною групою, вибразаміщеного однією або більше однаковими або ною з групи, що включає форміл, ацетил, трифторізними групами Ra або Rb, -ORa, заміщеного однірацетил, бензил, бензилоксикарбоніл, третєю або більше однаковими або різними групами Ra бутоксикарбоніл, триметилсиліл, 2або Rb, -B(ORa)2, -B(NRCRC)2, -(CH2)m-Rb, -(CHRa)mтриметилсилілетансульфоніл, тритил, алілоксикаRb, -O-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-Rb, -O-CHRaRb, -Oрбоніл, 9-фторенілметилокарбоніл, нітровератриCRa(Rb)2, -O-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)mлоксикарбоніл, алкіл, тетрагідропіраніл та аліл, CH[(CH2)mRb]Rb, -S(CHRa)m-Rb, -C(O)NH-(CH2)m-Rb, a або R ; -C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, кожний m є незалежно цілим числом від 1 до 3; -S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -O-(CHRa)m-C(O)NHкожний n є незалежно цілим числом від 0 до 3; і (CHRa)m-Rb, -S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, =NHуу є цілим числом від 1-6. (CH2)m-Rb, =NH-(CHRa)m-Rb, =NH[(CH2)mRb], 5 16. Сполука за п. 15, яка відрізняється тим, що R N[(CH2)mRb]2, =NH-C(O)=NH-(CH2)m-Rb, =NH-C(O)є фтором. (CH2)m-CHRbRb і =NH-(CH2)m-C(O)=NH-(CH2)m-Rb; 6 a 17. Сполука за п. 16, яка відрізняється тим, що R кожний R вибраний незалежно один від одного із є гідрогеном. групи, що складається із водню, (С1-С6)алкілу, 18. Сполука за п. 15, в якій кожний Y та Z, незале(С3-С8)циклоалкілу, циклогексилу, (С4жно один від одного, вибрані з групи, що включає С11)циклоалкілалкілу, (С5-С10)арилу, фенілу, (С6О та NH. С16)арилалкілу, бензилу, 2-6-членного гетероалкі19. Сполука за п. 18, в якій X є СН. лу, 3-8-членного циклогетероалкілу, морфолінілу, 20. Сполука за п. 19, в якій кожний Y та Z є О. піперазинілу, гомопіперазинілу, піперидинілу, 4-11 9 91000 10 членного циклогетероалкілалкілу, 5-10-членного однією або більше однаковими або різними групагетероарилу і 6-16-членного гетероарилалкілу; ми R8, циклогексилу, в разі потреби заміщеного b кожний R є групою, вибраною незалежно із групи, однією або більше однаковими або різними групащо складається із =O, -ORd, (С1ми R8, 3-8-членного циклогетероалкілу, в разі потd d d С3)галоїдалкілокси, -OCF3, =S, -SR , =NR , =NOR , реби заміщеного однією або більше однаковими с с 8 -NR R , галогену, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, або різними групами R , (C5-C15)арилу, в разі поd d d -NO2, =N2, -N3, -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2OR , треби заміщеного однією або більше однаковими S(O)NRсRс, -S(O)2NRсRс, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, або різними групами R8, фенілу, в разі потреби d с с d d OS(O)2OR , -OS(O)2NR R , -C(O)R , -C(O)OR , заміщеного однією або більше однаковими або C(O)NRсRс, -C(NH)NRсRс, -C(NRa)NRcRc, різними групами R8, і 5-15-членного гетероарилу, в C(NOH)Ra, -C(NOH)NRсRс, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, разі потреби заміщеного однією або більше однаOC(O)NRсRс, -OC(NH)NRсRс, -OC(NRa)NRcRc, ковими або різними групами R8; і [NHC(O)]nRd, -[NRaC(O)]nRd, -[NHC(O)]nORd, R8 вибраний із групи, що складається із Ra, Rb, Ra, a d с с [NR C(O)]nOR , -[NHC(O)]nNR R , заміщеного однією або більше однаковими або [NRaC(O)]nNRcRc, -[NHC(NH)]nNRсRс і різними групами Ra або Rb, -ORa, заміщеного одніa a c c [NR C(NR )]nNR R ; єю або більше однаковими або різними групами Ra c a кожний R незалежно є R або в альтернативному або Rb, -B(ORa)2, -B(NRсRс)2, -(CH2)m-Rb, -(CHRa)mваріанті кожний Rc, взятий разом з атомом азоту, з Rb, -O-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-Rb, -O-CHRaRb, -Oяким він зв'язаний, утворює 5-8-членний циклогеCRa(Rb)2, -O-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)mb b тероалкіл або гетероарил, який у разі потреби моCH[(CH2)mR ]R , -S-(CHRa)m-Rb, -C(O)NH-(CH2)m-Rb, же містити один або більше однакових або різних -C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, додаткових гетероатомів і який є в разі потреби -S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -O-(CHRa)m-C(O)NHзаміщеним однією або більше однаковими або (CHRa)m-Rb, -S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, =NHa b різними R або R групами; (CH2)m-Rb, =NH-(CHRa)m-Rb, =NH[(CH2)mRb], кожний Rd незалежно є Ra; N[(CH2)mRb]2, =NH-C(O)=NH-(CH2)W-Rb, =NH-C(O)кожний m незалежно є цілим числом від 1 до 3; (CH2)m-CHRbRb і =NH-(CH2)m-C(O)=NH-(CH2)m-Rb; кожний n незалежно є цілим числом від 0 до 3; і кожний Ra вибраний незалежно один від одного із R55 вибраний із групи, що складається із (С1групи, що складається із водню, (С1-С6)алкілу, С6)алкілу, в разі потреби заміщеного однією або (С3-С8)циклоалкілу, циклогексилу, (С4більше однаковими або різними групами R8, (C3С11)циклоалкілалкілу, (С5-С10)арилу, фенілу, (С6C8)циклоалкілу, в разі потреби заміщеного однією С16)арилалкілу, бензилу, 2-6-членного гетероалкіабо більше однаковими або різними групами R8, лу, 3-8-членного циклогетероалкілу, морфолінілу, циклогексилу, в разі потреби заміщеного однією піперазинілу, гомопіперазинілу, піперидинілу, 4-11або більше однаковими або різними групами R8, 3членного циклогетероалкілалкілу, 5-10-членного 8-членного циклогетероалкілу, в разі потреби загетероарилу і 6-16-членного гетероарилалкілу; міщеного однією або більше однаковими або різкожний Rb є групою, вибраною незалежно із групи, 8 ними групами R , (С5-С15)арилу, в разі потреби що складається з =O, -ORd, (С1d заміщеного однією або більше однаковими або С3)галоїдалкілокси, -OCF3, =S, -SR , =NRd, =NORd, різними групами R8, фенілу, в разі потреби замі-NRсRс, галогену, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, щеного однією або більше однаковими або різни-NO2, =N2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, 8 ми групами R , і 5-15-членного гетероарилу, в разі S(O)NRсRс, -S(O)2NRсRс, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, потреби заміщеного однією або більше однаковиOS(O)2ORd, -OS(O)2NRсRс, -C(O)Rd, -C(O)ORd, 8 ми або різними групами R . C(O)NRсRс, -C(NH)NRсRс, -C(NRa)NRcRc, a с с 24. Сполука, яка відповідає структурній формулі: C(NOH)R , -C(NOH)NR R , -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, OC(O)NRсRс, -OC(NH)NRсRс, -OC(NRa)NRcRc, F N [NHC(O)]nRd, -[NRaC(O)]nRd, -[NHC(O)]nORd, 4 [NRaC(O)]nORd, -[NHC(O)]nNRсRс, R R2 a c c [NR C(O)]nNR R , -[NHC(NH)]nNRcRc і N N N H H [NRaC(NRa)]nNRcRc; , кожний Rc незалежно є Ra або в альтернативному або її солі, гідрати, сольвати та N-оксиди, варіанті кожний Rc, взятий разом з атомом азоту, з яка відрізняється тим, що: 2 яким він зв'язаний, утворює 5-8-членний циклогеR є тероалкіл або гетероарил, який у разі потреби моR35 же містити один або більше однакових або різних 35 N R додаткових гетероатомів і який є в разі потреби O заміщеним однією або більше однаковими або N різними Ra або Rb групами; кожний Rd незалежно є Ra; N O кожний m незалежно є цілим числом від 1 до 3; N R35 кожний n незалежно є цілим числом від 0 до 3; і кожний R35 незалежно є воднем або R8. 35 R або ; 25. 2,4-Піримідиндіамінова сполука, яка відповідає R4 вибраний із групи, що складається із водню, структурній формулі: (С1-С6)алкілу, в разі потреби заміщеного однією 8 або більше однаковими або різними групами R , (C3-C8)циклоалкілу, в разі потреби заміщеного 11 91000 12 зил, бензилоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, триметилсиліл, 2-триметилсилілетансульфоніл, R5 тритил, алілоксикарбоніл, 9N фторенілметилоксикарбоніл, нітровератрилокси2 4 R R карбоніл, алкіл, тетрагідропіраніл і аліл, або Ra, N N N c H або в альтернативному варіанті кожний R , взятий H , разом з атомом азоту, з яким він зв'язаний, утвоабо її солі, гідрати, сольвати та N-оксиди, рює 5-8-членний циклогетероалкіл або гетероаяка відрізняється тим, що рил, який у разі потреби може містити один або більше однакових або різних додаткових гетероа2 R є N R35 або феніл, заміщений томів і який у разі потреби може бути заміщеним однією або більше однаковими або різними Ra або N 8 Rb групами; однією або більше групами R ; кожний Rd незалежно є Ra; кожний m незалежно є цілим числом від 1 до 3; і R11 кожний n незалежно є цілим числом від 0 до 3. O 26. Сполука за п. 25, яка відрізняється тим, що 12 4 R єR ; R35 є гідрогеном, (С2-С6)алкілом, (С3С8)циклоалкілом, циклогексилом, (С4O N H С11)циклоалкілалкілом, (С5-С10)арилом, фенілом, (С6-С16)арилалкілом, бензилом, 2-6-членним геR5 є атомом фтору; тероалкілом, 3-8-членним циклогетероалкілом, R6 є атомом водню; морфолінілом, піперазинілом, гомопіперазинілом, R11 і R12 кожний незалежно один від одного вибрапіперидинілом, 4-11-членним циклогетероалкілом, ний із групи, що складається із водню, алкілу, ал5-10-членним гетероарилом і 6-16-членним гетекокси, галогену, галоїдалкокси, аміноалкілу і гідророарилом, Rb, Ra, заміщеним одним або більше ксіалкілу; 35 8 однаковими або різними Ra або Rb, -ORa, заміщеR є воднем або R ; і ним одним або більше однаковими або різними Ra R8 вибраний із групи, що складається із Ra, Rb, Ra, або Rb, -B(ORa)2, -B(NRсRс)2, -(CH2)m-Rb, -(CHRa)mзаміщеного однією або більше однаковими або a b a Rb, -O-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-Rb, -O-CHRaRb, -Oрізними групами R або R , -OR , заміщеного одніa CRa(Rb)2, -O-(CHRa)m-Rb -O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb, єю або більше однаковими або різними групами R b a с с b a -S-(CHRa)m-Rb, -C(O)NH-(CH2)m-Rb, -C(O)NHабо R , -B(OR )2, -B(NR R )2, -(CH2)m-R , -(CHR )ma b b b b b a b (CHR )m-R , -O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-R , -SR , -O-(CH2)m-R , -S-(CH2)m-R , -O-CHR R , -Ob a a b a b (CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-R , -O-(CHR )m-C(O)NHCR (R )2, -O-(CHR )m-R , -O-(CH2)m(CHRa)m-Rb, -S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, =NHCH[(CH2)mRb]Rb, -S-(CHRa)m-Rb, -C(O)NH-(CH2)m-Rb, a b b (CH2)m-Rb, =NH-(CHRa)m-Rb, =NH[(CH2)mRb], -C(O)NH-(CHR )m-R , -O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-R , b a N[(CH2)mRb]2, =NH-C(O)=NH-(CH2)m-Rb, =NH-C(O)-S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-R , -O-(CHR )m-C(O)NHa b a a b (CH2)m-CHRbRb і =NH-(CH2)m-C(O)=NH-(CH2)m-Rb. (CHR )m-R , -S-(CHR )m-C(O)NH-(CHR )m-R , =NHb a b b 27. Сполука за п. 25, яка відрізняється тим, що (CH2)m-R , =NH-(CHR )m-R , =NH[(CH2)mR ], 2,4-піримідиндіаміновою сполукою є сполука: N[(CH2)mRb]2, =NH-C(O)=NH-(CH2)m-Rb, =NH-C(O)N4-(3,4-дигідро-2,2-диметил-4Н-бенз[1,4]оксазин(CH2)m-CHRbRb і =NH-(CH2)m-C(O)=NH-(CH2)m-Rb; a 6-іл)-5-фтор-N2-[3-(Nкожний R вибраний незалежно один від одного із метиламіно)карбонілметиленоксифеніл]-2,4групи, що складається із водню, (С1-С6)алкілу, піримідиндіамін; (С3-С8)циклоалкілу, циклогексилу, (С4N2-(3-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-N4-(3,4С11)циклоалкілалкілу, (С5-С10)арилу, фенілу, (С6дигідро-2,2-диметил-4Н-бенз[1,4]оксазин-6-іл)-5С16)арилалкілу, бензилу, 2-6-членного гетероалкіфтор-2,4-піримідиндіамін або лу, 3-8-членного циклогетероалкілу, морфолінілу, N4-(3,4-дигідро-2,2-диметил-4Н-бенз[1,4]оксазинпіперазинілу, гомопіперазинілу, піперидинілу, 4-116-іл)-N2-(3,5-диметоксифеніл)-5-фтор-2,4членного циклогетероалкілалкілу, 5-10-членного піримідиндіамін. гетероарилу і 6-16-членного гетероарилалкілу; 28. 2,4-Піримідиндіамінова сполука, яка відповідає кожний Rb є групою, вибраною незалежно із групи, структурній формулі: що складається із =O, -ORd, (С1R6 С3)галоїдалкілокси, =S, -SRd, =NRd, =NORd, с с NR R , галогену, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, R5 -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, N S(O)NRсRс, -S(O)2NRсRс, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, R2 OS(O)2ORd, -OS(O)2NRсRс, -C(O)Rd, -C(O)ORd, R4 с с с с a c c N N N C(O)NR R , -C(NH)NR R , -C(NR )NR R , H H , C(NOH)Ra, -C(NOH)NRсRс, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, с с с с a c c або її солі, гідрати, сольвати та N-оксиди, OC(O)NR R , -OC(NH)NR R , -OC(NR )NR R , яка відрізняється тим, що [NHC(O)]nRd, -[NRaC(O)]nRd, -[NHC(O)]nORd, [NRaC(O)]nORd, -[NHC(O)]nNRсRс, O [NRaC(O)]nNRcRc, -[NHC(NH)]nNRсRс і R2 є ; a a c c [NR C(NR )]nNR R ; N c кожний R незалежно є захисною групою, що включає форміл, ацетил, трифлуорацетил, бенR6 13 R35 Y R35 91000 14 однією або більше однаковими або різними Ra або Rb групами; 4 кожний Rd незалежно є Ra; R є 35 ; R кожний m незалежно є цілим числом від 1 до 3; Z кожний n незалежно є цілим числом від 0 до 3; R35 36 R є воднем або алкілом; R5 є атомом фтору; R38 вибраний із групи, що складається із (С1R6 є атомом водню; С6)алкілу і (С5-С14)арилу. Y є О; 29. Сполука за п. 28, яка відрізняється тим, що Z є NH; один або більше R35 є алкільною групою. кожний R35 незалежно від інших вибраний із групи, 8 30. Сполука за п. 28, яка відрізняється тим, що R4 що складається із водню і R , або в альтернатив35 O ному варіанті два R , зв'язані з одним і тим самим атомом вуглецю, взяті разом і утворюють групу є . оксо (=O), NH або NR38 групу, а інші два R35, кожMe N ний незалежно один від одного, вибрані із групи, H Me що складається із водню і R8; 8 a b a 31. Сполука за п. 28, яка відрізняється тим, R вибраний із групи, що складається із R , R , R , Y O заміщеного однією або більше однаковими або різними групами Ra або Rb, -ORa, заміщеного одніщо R4 є . єю або більше однаковими або різними групами Ra Z або Rb, -B(ORa)2, -B(NRсRс)2, -(CH2)m-Rb, -(CHRa)mRb, -O-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-Rb, -O-CHRaRb, -O32. Сполука за п. 28, яка відрізняється тим, що CRa(Rb)2, -O-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)mb b 2,4-піримідиндіаміновою сполукою є сполука: CH[(CH2)mR ]R , -S-(CHRa)m-Rb, -C(O)NH-(CH2)m-Rb, N4-(3,4-дигідро-2Н,4Н-бенз[1,4]оксазин-6-іл)-5-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, фтор-N2-[3-(оксазол-2-іл)феніл]-2,4-S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -O-(CHRa)m-C(O)NHпіримідиндіамін; (CHRa)m-Rb, -S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, =NHN4-(3,4-дигідро-3,3-диметил-2Н,4Н(CH2)m-Rb, =NH-(CHRa)m-Rb, =NH[(CH2)mRb], бенз[1,4]оксазин-6-іл)-5-фтор-N2-[3-(оксазол-2N[(CH2)mRb]2, =NH-C(O)=NH-(CH2)m-Rb, =NH-C(O)іл)феніл]-2,4-піримідиндіамін; (CH2)m-CHRbRb і =NH-(CH2)mC(O)=NH-(CH2)m-Rb; 5-фтор-N2-[3-(оксазол-2-іл)феніл]-N4-(3-оксокожний Ra вибраний незалежно один від одного із 2Н,4Н-бенз[1,4]оксазин-6-іл)-2,4-піримідиндіамін; групи, що складається із водню, (С1-С6)алкілу, 5-фтор-N2-[3-(оксазол-2-іл)феніл]-N4-(3-оксо(С3-С8)циклоалкілу, циклогексилу, (С42Н,4Н-бенз[1,4]оксазин-7-іл)-2,4-піримідиндіамін; С11)циклоалкілалкілу, (С5-С10)арилу, фенілу, (С65-фтор-N4-[2-(2-гідроксіетил)-3-оксо-2Н,4НС16)арилалкілу, бензилу, 2-6-членного гетероалкібенз[1,4]оксазин-6-іл]-N2-[3-(оксазол-2-іл)феніл]лу, 3-8-членного циклогетероалкілу, морфолінілу, 2,4-піримідиндіамін; піперазинілу, гомопіперазинілу, піперидинілу, 4-11N4-(3,4-дигідро-2Н,4Н-бенз[1,4]оксазин-6-іл)-5членного циклогетероалкілалкілу, 5-10-членного фтор-N2-[4-(оксазол-5-іл)феніл]-2,4гетероарилу і 6-16-членного гетероарилалкілу; піримідиндіамін; кожний Rb є групою, вибраною незалежно із групи, N4-(3,4-дигідро-3,3-диметил-2Н,4Нщо складається із =O, -ORd, (С1бенз[1,4]оксазин-6-іл)-5-фтор-N2-[4-(оксазол-5С3)галоїдалкілокси, =S, -SRd, =NRd, =NORd, іл)феніл]-2,4-піримідиндіамін; NRсRс, галогену, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, 5-фтор-N2-[4-(оксазол-5-іл)феніл]-N4-(3-оксо-NO2, =N2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, 2Н,4Н-бенз[1,4]оксазин-6-іл)-2,4-піримідиндіамін; S(O)NRсRс, -S(O)2NRсRс, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, (S)-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-2Н,4НOS(O)2ORd, -OS(O)2NRсRс, -C(O)Rd, -C(O)ORd, бенз[1,4]оксазин-6-іл)-N2-[4-(оксазол-5-ілфеніл]C(O)NRсRс, -C(NH)NRсRс, -C(NRa)NRcRc, 2,4-піримідиндіамін; C(NOH)Ra, -C(NOH)NRсRс, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, 5-фтор-N2-[4-(оксазол-5-іл)феніл]-N4-(3-оксоOC(O)NRсRс, -OC(NH)NRсRс, -OC(NRa)NRcRc, 2Н,4Н-бенз[1,4]оксазин-7-іл)-2,4-піримідиндіамін; [NHC(O)]nRd, -[NRaC(O)]nRd, -[NHC(O)]nORd, 5-фтор-N4-[2-(2-гідроксіетил)-3-оксо-2Н,4Н[NRaC(O)]nORd, -[NHC(O)]nNRсRс, бенз[1,4]оксазин-6-іл]-N2-[4-(оксазол-5-іл)феніл][NRaC(O)]nNRcRc, -[NHC(NH)]nNRсRс і 2,4-піримідиндіамін; [NRaC(NRa)]nNRcRc; N4-(3,4-дигідро-4-метил-2Н-бенз[1,4]оксазин-6-іл)кожний Rc незалежно є захисною групою, що 5-фтор-N2-[4-(оксазол-5-іл)феніл]-2,4включає форміл, ацетил, трифлуорацетил, бенпіримідиндіамін; зил, бензилоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, N4-(3,4-дигідро-4-метил-2Н-бенз[1,4]оксазин-7-іл)триметилсиліл, 2-триметилсилілетансульфоніл, 5-фтор-N2-[4-(оксазол-5-іл)феніл]-2,4тритил, алілоксикарбоніл, 9піримідиндіамін; фторенілметилоксикарбоніл, нітровератрилоксиa 5-фтор-N4-(4-метил-3-оксо-2Н-бенз[1,4]оксазин-7карбоніл, алкіл, тетрагідропіраніл і аліл, або R , c іл)-N2-[4-(оксазол-5-іл)феніл]-2,4-піримідиндіамін; або в альтернативному варіанті кожний R , взятий 5-фтор-N4-(4-метил-3-оксо-2Н-бенз[1,4]оксазин-6разом з атомом азоту, з яким він зв'язаний, утвоіл)-N2-[4-(оксазол-5-іл)феніл]-2,4-піримідиндіамін; рює 5-8-членний циклогетероалкіл або гетероаN4-(3,4-дигідро-2Н,4Н-бенз[1,4]оксазин-6-іл)-5рил, який у разі потреби може містити один або фтор-N2-[3-(оксазол-5-іл)феніл]-2,4більше однакових або різних додаткових гетероапіримідиндіамін; томів і який у разі потреби може бути заміщеним 15 91000 16 N4-(3,4-дигідро-3,3-диметил-2Н,4Нзаміщеного однією або більше однаковими або бенз[1,4]оксазин-6-іл)-5-фтор-N2-[3-(оксазол-5різними групами R8, фенілу, в разі потреби замііл)феніл]-2,4-піримідиндіамін; щеного однією або більше однаковими або різни5-фтор-N2-[3-(оксазол-5-іл)феніл]-N4-(3-оксоми групами R8, і 5-15-членного гетероарилу, в разі 2Н,4Н-бенз[1,4]оксазин-7-іл)-2,4-піримідиндіамін; потреби заміщеного однією або більше однакови8 N4-(3,4-дигідро-4-метил-2Н-бенз[1,4]оксазин-6-іл)ми або різними групами R ; 5-фтор-N2-[3-(оксазол-5-іл)феніл]-2,4O O піримідиндіамін; S N4-(3,4-дигідро-4-метил-2Н-бенз[1,4]оксазин-7-іл)R4 є ; 5-фтор-N2-[3-(оксазол-5-іл)феніл]-2,4піримідиндіамін; N O H N4-(3,4-дигідро-3,3-диметил-2Н,4Н5 R є атомом фтору; бенз[1,4]оксазин-6-іл)-5-фтор-N2-[4-(оксазол-2R6 є атомом водню; і іл)феніл]-2,4-піримідиндіамін; R8 вибраний із групи, що складається із Ra, Rb, Ra, 5-фтор-N2-[4-(оксазол-2-іл)феніл]-N4-(3-оксозаміщеного однією або більше однаковими або 2Н,4Н-бенз[1,4]оксазин-6-іл)-2,4-піримідиндіамін; різними групами Ra або Rb, -ORa, заміщеного одні(S)-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-2Н,4Нєю або більше однаковими або різними групами Ra бенз[1,4]оксазин-6-іл)-N2-[4-(оксазол-2-іл)феніл]або Rb, -B(ORa)2, -B(NRсRс)2, -(CH2)m-Rb, -(CHRa)m2,4-піримідиндіамін; Rb, -O-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-Rb, -O-CHRaRb, -O5-фтор-N2-[4-(оксазол-2-іл)феніл]-N4-(3-оксоCRa(Rb)2, -O-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m2Н,4Н-бенз[1,4]оксазин-7-іл)-2,4-піримідиндіамін; b b CH[(CH2)mR ]R , -S-(CHRa)m-Rb, -C(O)NH-(CH2)m-Rb, 5-фтор-N4-[2-(2-гідроксіетил)-3-оксо-2Н,4Н-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, бенз[1,4]оксазин-6-іл]-N2-[4-(оксазол-2-іл)феніл]-S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -O-(CHRa)m-C(O)NH2,4-піримідиндіамін; (CHRa)m-Rb, -S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, =NHN4-(2,3-дигідро-4-метил-2Н-бенз[1,4]оксазин-6-іл)(CH2)m-Rb, =NH-(CHRa)m-Rb, =NH[(CH2)mRb], 5-фтор-N2-[4-(оксазол-2-іл)феніл]-2,4N[(CH2)mRb]2, =NH-C(O)=NH-(CH2)m-Rb, =NH-C(O)піримідиндіамін; (CH2)m-CHRbRb і =NH-(CH2)m-C(O)=NH-(CH2)m-Rb; 5-фтор-N4-(4-метил-3-оксо-2Н-бенз[1,4]оксазин-7кожний Ra вибраний незалежно один від одного із іл)-N2-[4-(оксазол-2-іл)феніл]-2,4-піримідиндіамін; групи, що складається із водню, (С1-С6)алкілу, 5-фтор-N4-(4-метил-3-оксо-2Н-бенз[1,4]оксазин-6(С3-С8)циклоалкілу, циклогексилу, (С4іл)-N2-[4-(оксазол-2-іл)феніл]-2,4-піримідиндіамін; С11)циклоалкілалкілу, (С5-С10)арилу, фенілу, (С65-фтор-N2-[3-(оксазол-5-іл)феніл]-N4-[3-оксоС16)арилалкілу, бензилу, 2-6-членного гетероалкі2Н,4Н-бенз[1,4]оксазин-6-іл]-2,4-піримідиндіамін; лу, 3-8-членного циклогетероалкілу, морфолінілу, (S)-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-2Н,4Нпіперазинілу, гомопіперазинілу, піперидинілу, 4-11бенз[1,4]оксазин-6-іл)-N2-[3-(оксазол-5-іл)феніл]членного циклогетероалкілалкілу, 5-10-членного 2,4-піримідиндіамін; гетероарилу і 6-16-членного гетероарилалкілу; N4-(2,2-диметил-3-оксо-4Н-бенз[1,4]оксазин-6-іл)кожний Rb є групою, вибраною незалежно із групи, 5-фтор-N2-[3-(оксазол-2-іл)феніл]-2,4що складається із =O, -ORd, (С1піримідиндіамін; С3)галоїдалкілокси, -OCF3, =S, -SRd, =NRd, =NORd, (R)-5-фтор-N4-(2-метил-3-оксо-2Н,4Н-NRсRс, галогену, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, бенз[1,4]оксазин-6-іл)-N2-[3-(оксазол-2-іл)феніл]d d d -NO2, =N2, -N3, -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2OR , 2,4-піримідиндіамін або с с с с d S(O)NR R , -S(O)2NR R , -OS(O)R , -OS(O)2Rd, N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4Н-бенз[1,4]оксазин-6-іл)-5OS(O)2ORd, -OS(O)2NRсRс, -C(O)Rd, -C(O)ORd, фтор-N2-[3-(оксазол-2-іл)феніл]-2,4C(O)NRсRс, -C(NH)NRсRс, -C(NRa)NRcRc, піримідиндіамін. a с с C(NOH)R , -C(NOH)NR R , -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, 33. 2,4-Піримідиндіамінова сполука, яка відповідає OC(O)NRсRс, -OC(NH)NRсRс, -OC(NRa)NRcRc, структурній формулі: 6 [NHC(O)]nRd, -[NRaC(O)]nRd, -[NHC(O)]nORd, R [NRaC(O)]nORd, -[NHC(O)]nNRсRс, R5 a c c [NR C(O)]nNR R , -[NHC(NH)]nNRсRс і N [NRaC(NRa)]nNRcRc; 4 R2 кожний Rc незалежно є захисною групою, що R N N N включає форміл, ацетил, трифлуорацетил, бенH H , зил, бензилоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, або її солі, гідрати, сольвати та N-оксиди, триметилсиліл, 2-триметилсилілетансульфоніл, яка відрізняється тим, що тритил, алілоксикарбоніл, 9R2 вибраний із групи, що складається із (С1фторенілметилоксикарбоніл, нітровератрилоксиС6)алкілу, в разі потреби заміщеного однією або карбоніл, алкіл, тетрагідропіраніл і аліл, або Ra, більше однаковими або різними групами R8, (С3або в альтернативному варіанті кожний Rc, взятий С8)циклоалкілу, в разі потреби заміщеного однією разом з атомом азоту, з яким він зв'язаний, утвоабо більше однаковими або різними групами R8, рює 5-8-членний циклогетероалкіл або гетероациклогексилу, в разі потреби заміщеного однією рил, який у разі потреби може містити один або 8 або більше однаковими або різними групами R , 3більше однакових або різних додаткових гетероа8-членного циклогетероалкілу, в разі потреби затомів і який у разі потреби може бути заміщеним міщеного однією або більше однаковими або різоднією або більше однаковими або різними Ra або ними групами R8, (С5-С15)арилу, в разі потреби Rb групами; 17 91000 кожний Rd незалежно є захисною групою, що включає форміл, ацетил, трифлуорацетил, бензил, бензилоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, триметилсиліл, 2-триметилсилілетансульфоніл, тритил, алілоксикарбоніл, 9R2 є фторенілметилоксикарбоніл, нітровератрилоксикарбоніл, алкіл, тетрагідропіраніл і аліл, або Ra; кожний m незалежно є цілим числом від 1 до 3; і кожний n незалежно є цілим числом від 0 до 3. 34. Сполука за п. 33, яка відрізняється тим, що R2 R46 або R4 вибраний R21O R47 , і кожний R46, R47 і R48 незає R48 лежно вибраний із групи, що складається із водню, алкілу, алкокси, гідроксилу, галогену, ізоксазолу, груп піперазино, N-алкілпіперазино, морфоліну і СН3NНС(О)СН2О-, за умови, що R46, R47 і R48 всі не є воднем, а, коли один із R46, R47 або R48 є ізоксазолом, піперазино, N-алкілпіперазино, морфоліном або СН3NHС(О)СН2О-, тоді решта R46, R47 або R48 є воднем. 35. Сполука за п. 33, яка відрізняється тим, що R2 вибраний із групи, що складається із: OR22 18 N O R23 N O N N H N із R28 групи, що R29 ; складається із , R28 R28 , R35 Y R35 R35 Y Z R35 X , O OR23 , OR21 O Me Me OR22 O OR23 і ;і 21 кожний R , R22 і R23 незалежно один від одного є алкільною групою. 36. Сполука за п. 33, яка відрізняється тим, що R22 і R23 або R21 і R22, або R21, R22 і R23 є метильними групами. 37. 2, 4-Піримідиндіамінова сполука, яка відповідає структурній формулі: R6 R5 N N H N N H O O OR22 OR21 R4 N H R2 , або її солі, гідрати, сольвати та N-оксиди, яка відрізняється тим, що N H , , O N H O N N O H і ; R5 є атомом фтору; R6 є атомом водню; R8 вибраний із групи, що складається із Ra, Rb, Ra, заміщеного однією або більше однаковими або різними групами Ra або Rb, -ORa, заміщеного однією або більше однаковими або різними групами Ra або Rb, -B(ORa)2, -B(NRсRс)2, -(CH2)m-Rb, -(CHRa)mRb, -O-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-Rb, -O-CHRaRb, -OCRa(Rb)2, -O-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb, -S-(CHRa)m-Rb, -C(O)NH-(CH2)m-Rb, -C(O)NH(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -S(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -O-(CHRa)m-C(O)NH(CHRa)m-Rb, -S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, =NH(CH2)m-Rb, =NH-(CHRa)m-Rb, =NH[(CH2)m-Rb], 19 91000 20 N[(CH2)m-Rb]2, =NH-C(O)=NH-(CH2)m-Rb, =NH-C(O)фторенілметилоксикарбоніл, нітровератрилокси(CH2)m-CHRbRb і =NH-(CH2)m-C(O)=NH-(CH2)m-Rb; карбоніл, алкіл, тетрагідропіраніл і аліл, або Ra; 21 R є алкільною групою; кожний m незалежно є цілим числом від 1 до 3; і R23 є алкільною групою; кожний n незалежно є цілим числом від 0 до 3. 38. Сполука за п. 37, яка відрізняється тим, що кожний R28 незалежно є галогеном або алкокси; 29 28 R є (С1-С6)алкілом або (С3-С9)циклоалкілом; R є метоксигрупою. 39. Сполука за п. 37, яка відрізняється тим, що X вибраний із групи, що складається із N і СН Y вибраний із групи, що складається із О, S, SO, R21 є метильною групою. 36 40. Сполука за п. 37, яка відрізняється тим, що SO2, SONR і NH; Z вибраний із групи, що складається із О, S, SO, кожний R28 є хлором. 41. Сполука за п. 37, яка відрізняється тим, що SO2, SONR36 і NH; кожний R35 незалежно від інших вибраний із групи, R21 є метильною групою, a R28 є хлором. що складається із водню і R8, або в альтернатив42. 2, 4-Піримідиндіамінова сполука, яка відповіному варіанті два R35, зв'язані з одним і тим самим дає структурній формулі: атомом вуглецю, взяті разом і утворюють групи R6 оксо (=O), NH або NR38 групу, а інші два R35, кожR5 ний незалежно один від одного, вибрані із групи, N 8 що складається із водню і R ; 36 R2 кожний R вибраний незалежно один від одного із R4 N N N групи, що складається із водню і (С1-С6)алкілу; H H , R38 вибраний із групи, що складається із (С1або її солі, гідрати, сольвати та N-оксиди, С6)алкілу і (С5-С14)арилу; яка відрізняється тим, що кожний Ra вибраний незалежно один від одного із O групи, що складається із водню, (С1-С6)алкілу, (С3-С8)циклоалкілу, циклогексилу, (С4N N С11)циклоалкілалкілу, (С5-С10)арилу, фенілу, (С6N p С16)арилалкілу, бензилу, 2-6-членного гетероалкіO лу, 3-8-членного циклогетероалкілу, морфолінілу, R2 є піперазинілу, гомопіперазинілу, піперидинілу, 4-1150 членного циклогетероалкілалкілу, 5-10-членного R гетероарилу і 6-16-членного гетероарилалкілу; N кожний Rb є групою, вибраною незалежно із групи, 52 d R що складається із =O, -OR , (С1С3)галоїдалкілокси, -OCF3, =S, -SRd, =NRd, =NORd, N або ; -NRсRс, галогену, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, R4 вибраний із групи, що складається із S(O)NRсRс, -S(O)2NRсRс, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, d с с d d R21O OS(O)2OR , -OS(O)2NR R , -C(O)R , -C(O)OR , с с с с a c c C(O)NR R , -C(NH)NR R , -C(NR )NR R , C(NOH)Ra, -C(NOH)NRсRс, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, OC(O)NRсRс, -OC(NH)NRсRс, -OC(NRa)NRcRc, R28 , [NHC(O)]nRd, -[NRaC(O)]nRd, -[NHC(O)]nORd, a d с с R28 [NR C(O)]nOR , -[NHC(O)]nNR R , [NRaC(O)]nNRcRc, -[NHC(NH)]nNRcRc і [NRaC(NRa)]nNRcRc; кожний Rc незалежно є захисною групою, що R28 включає форміл, ацетил, трифлуорацетил, бенR35 зил, бензилоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, Y триметилсиліл, 2-триметилсилілетансульфоніл, R35 тритил, алілоксикарбоніл, 9фторенілметилоксикарбоніл, нітровератрилоксиY Z X R35 карбоніл, алкіл, тетрагідропіраніл і аліл, або Ra, R35 c і , або в альтернативному варіанті кожний R , взятий R5 є атомом фтору; разом з атомом азоту, з яким він зв'язаний, утвоR6 є атомом водню; рює 5-8-членний циклогетероалкіл або гетероаR8 вибраний із групи, що складається із Ra, Rb, Ra, рил, який у разі потреби може містити один або заміщеного однією або більше однаковими або більше однакових або різних додаткових гетероарізними групами Ra або Rb, -ORa, заміщеного однітомів і який у разі потреби може бути заміщеним a єю або більше однаковими або різними групами Ra однією або більше однаковими або різними R або b або Rb, -B(ORa)2, -B(NRсRс)2, -(CH2)m-Rb, -(CHRa)mпридатними R групами; Rb, -O-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-Rb, -O-CHRaRb, -Oкожний Rd незалежно є захисною групою, що CRa(Rb)2, -O-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)mвключає форміл, ацетил, трифлуорацетил, бенCH[(CH2)mRb]Rb, -S-(CHRa)m-Rb, -C(O)NH-(CH2)m-Rb, зил, бензилоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, -C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, триметилсиліл, 2-триметилсилілетансульфоніл, -S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -O-(CHRa)m-C(O)NHтритил, алілоксикарбоніл, 9(CHRa)m-Rb, -S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, =NH 21 91000 22 (CH2)m-Rb, =NH-(CHRa)m-Rb, =NH[(CH2)mRb], кожний m незалежно є цілим числом від 1 до 3; N[(CH2)mRb]2, =NH-C(O)=NH-(CH2)m-Rb, =NH-C(O)кожний n незалежно є цілим числом від 0 до 3; (CH2)m-CHRbRb і =NH-(CH2)m-C(O)=NH-(CH2)m-Rb; р є ціле число 1, 2 або 3; R21 є алкільною групою; R50 є алкільною групою або -(СН2)qОН; 28 кожний R незалежно є галогеном або алкокси; q є цілим числом від 1 до 6; і 52 X вибраний із групи, що складається із N і СН R є алкільною групою або трифторметильною Y вибраний із групи, що складається із О, S, SO, групою. 43. Сполука за п. 42, яка відрізняється тим, що SO2, SONR36 і NH; Z вибраний із групи, що складається із О, S, SO, R21 є метильною групою. 36 44. Сполука за п. 42, яка відрізняється тим, що SO2, SONR і NH; кожний R35 незалежно від інших вибраний із групи, R21 є метильною групою, a R28 є хлором. 8 45. Сполука за п. 42, яка відрізняється тим, що що складається із водню і R , або в альтернативному варіанті два R35, зв'язані з одним і тим самим R50 є -СН2СН2ОН. 46. Сполука за п. 42, яка відрізняється тим, що атомом вуглецю, взяті разом і утворюють групи оксо (=O), NH або NR38 групу, а інші два R35, кожR52 є трифторметилом. 47. Сполука за п. 42, яка відрізняється тим, що ний незалежно один від одного, вибрані із групи, що складається із водню і R8; R50 є метильною групою. 48. Сполука за п. 42, яка відрізняється тим, що кожний R36 вибраний незалежно один від одного із групи, що складається із водню і (С1-С6)алкілу; кожний R28 є хлором. 36 49. Сполука за п. 42, яка відрізняється тим, що R вибраний із групи, що складається із (С1С6)алкілу і (С5-С14)арилу; R50 є метильною групою, a R28 є хлором. a кожний R вибраний незалежно один від одного із 50. 2, 4-Піримідиндіамінова сполука, яка відповігрупи, що складається із водню, (С1-С6)алкілу, дає структурній формулі: R6 (С3-С8)циклоалкілу, циклогексилу, (С4С11)циклоалкілалкілу, (С5-С10)арилу, фенілу, (С6R5 С16)арилалкілу, бензилу, 2-6-членного гетероалкіN лу, 3-8-членного циклогетероалкілу, морфолінілу, R2 R4 піперазинілу, гомопіперазинілу, піперидинілу, 4-11N N N H H членного циклогетероалкілалкілу, 5-10-членного , гетероарилу і 6-16-членного гетероарилалкілу; або її солі, гідрати, сольвати та N-оксиди, b кожний R є групою, вибраною незалежно із групи, яка відрізняється тим, що що складається із =O, -ORd, (С1R21 d d d С3)галоїдалкілокси, -OCF3, =S, -SR , =NR , =NOR , N -NRсRс, галогену, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, N -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, R2 є ; S(O)NRсRс, -S(O)2NRсRс, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, d с с d d OS(O)2OR , -OS(O)2NR R , -C(O)R , -C(O)OR , R30 C(O)NRсRс, -C(NH)NRсRс, -C(NRa)NRcRc, a с с d d C(NOH)R , -C(NOH)NR R , -OC(O)R , -OC(O)OR , R4 є циклоалкілом; OC(O)NRсRс, -OC(NH)NRсRс, -OC(NRa)NRcRc, R5 є атомом фтору; [NHC(O)]nRd, -[NRaC(O)]nRd, -[NHC(O)]nORd, R6 є атомом водню; [NRaC(O)]nORd, -[NHC(O)]nNRcRc, R21 є алкільною групою; а [NRaC(O)]nNRcRc, -[NHC(NH)]nNRcRc і R30 є алкільною групою або галогеном. [NRaC(NRa)]nNRcRc; 51. Сполука за п. 50, яка відрізняється тим, що кожний Rc незалежно є захисною групою, що R21 є метильною групою. включає форміл, ацетил, трифлуорацетил, бен52. Фармацевтична композиція, що містить сполузил, бензилоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, ку за будь-яким із пп. 1-51 та фармацевтично притриметилсиліл, 2-триметилсилілетансульфоніл, йнятний носій, розріджувач або ексципієнт. тритил, алілоксикарбоніл, 953. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-51 у фторенілметилоксикарбоніл, нітровератрилоксивиробництві ліків для лікування або попередження a карбоніл, алкіл, тетрагідропіраніл і аліл, або R , автоімунної хвороби і/або одного або більше симc або в альтернативному варіанті кожний R , взятий птомів, пов'язаних з хворобою. разом з атомом азоту, з яким він зв'язаний, утво54. Застосування за п. 53, яке відрізняється тим, рює 5-8-членний циклогетероалкіл або гетероащо автоімунна хвороба вибрана з групи, що вклюрил, який у разі потреби може містити один або чає відторгнення алотрансплантата, тиреоїдит більше однакових або різних додаткових гетероаХашимото, автоімунну гемолітичну анемію, автоітомів і який у разі потреби може бути заміщеним мунний атрофічний гастрит перніціозної анемії, a однією або більше однаковими або різними R або автоімунний енцефаломієліт, автоімунний орхіт, b придатними R групами; хворобу Гудпастера (Goodpasture), автоімунну d кожний R незалежно є захисною групою, що тромбоцитопенію, симпатичну офтальмію, міастевключає форміл, ацетил, трифлуорацетил, беннію гравіс, хворобу Грейвса, первинний біліарний зил, бензилоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, цироз печінки, хронічний агресивний гепатит, нетриметилсиліл, 2-триметилсилілетансульфоніл, специфічний виразковий коліт і дифузну мембратритил, алілоксикарбоніл, 9нозну гломерулопатію та захворювання, що призфторенілметилоксикарбоніл, нітровератрилоксиводять до системного автоімунного розладу. a карбоніл, алкіл, тетрагідропіраніл і аліл, або R ; 23 91000 24 55. Застосування за п. 53, яке відрізняється тим, 56. Застосування за п. 53, яка відрізняється тим, що серед захворювань, що часто позначаються як що автоімунною хворобою є відторгнення алогентакі, що призводять до системного автоімунного ного трансплантата. 57. Застосування за п. 53, яке відрізняється тим, розладу, можна назвати, наприклад: системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, синдром що автоімунною хворобою є системна червоний Сьогрена, синдром Рейтера, поліміозитвовчак. 58. Застосування за п. 53, яке відрізняється тим, дерматоміозит, системний склероз, вузликовий поліартрит, множинний склероз і пухирчастий пещо автоімунною хворобою є ревматичний артрит. 59. Застосування за п. 53, яке відрізняється тим, мфігоїд. що автоімунною хворобою є розсіяний склероз. Дана заявка згідно з Кодексом законів США 35 U.S.С. §119(е) претендує на корисний ефект заявки сер. №60/491,641, поданої 30 липня 2003р. (реєстр. №28575/US/US/2), заявки сер. №60/531,598, поданої 19 грудня 2003р. (реєстр. №28575/US/8), і заявки сер. №60/572,256, поданої 15 травня 2004р. (реєстр. №28575/US/9). Даний винахід в цілому стосується 2,4піримідиндіамінових сполук, фармацевтичних композицій на основі цих сполук, проміжних продуктів і способів синтезу при виготовленні цих сполук, а також способів застосування цих сполук і композицій у різноманітних сферах охорони здоров'я, включаючи лікування і профілактику автоімунних розладів і/або пов'язаних з ними симптомів. Зшивання таких Fc-рецепторів, як високоафінний рецептор для IgE (Fc RI) і/або високоафінний рецептор для IgG (Fc RI), активує шлях трансдукції сигналу в мастоцитах, базофілах та інших імунних клітинах, у результаті чого відбувається вивільнення хімічних медіаторів, відповідальних за численні несприятливі події. Таке зшивання призводить, наприклад, до вивільнення попередньо створених медіаторів анафілактичних реакцій гіперчутливості І типу (безпосередніх), таких як гістамін, із місць утримування в гранулах шляхом дегрануляції. Це також веде до синтезу і вивільнення інших медіаторів, включаючи лейкотриєни, простагландини і фактори активації тромбоцитів (PAF: platelet-activating factors), що відіграють значну роль у запальних реакціях. Серед інших медіаторів, що синтезуються і вивільняються після зшивання Fc-рецепторів, можна назвати цитокіни й оксид азоту. Шлях (шляхи) трансдукції сигналів, активовані зшиванням таких Fc-рецепторів. як Fc Rl і/або Fc RI, містять ряд клітинних білків. До числа найбільш важливих міжклітинних розповсюджувачів сигналів належать тирозинкінази. Важливою тирозинкіназою, залученою до шляхів трансдукції сигналів, пов'язаних зі зшиванням Fc RI і/або Fc RI рецепторів, а також до інших шляхів трансдукції сигналів, є Syk-кіназа, див. огляд (Valent et al., 2002, Intl. J. Hematol. 75(4):257-362). Оскільки медіатори, вивільнені в результаті перехресного зшивання Fc RI і Fc RI рецепторів, є відповідальними за проявлення численних несприятливих подій або відіграють в них важливу роль, дуже бажано було б мати в розпорядженні сполуки, здатні інгібувати шлях (шляхи) трансдукції сигналів, відповідальні за їх вивільнення. Крім того, зважаючи на критичну роль, яку відіграє Sykкіназа в цих та інших шляхах активації рецепторів, дуже бажано було б мати в розпорядженні сполуки, здатні інгібувати Syk-кіназу. У відповідності з одним із його аспектів, даним винаходом пропонуються нові 2,4піримідиндіамінові сполуки, які володіють найрізноманітнішими біологічними активностями, що більш докладно буде розглянуто нижче. Ці сполуки в загальному випадку містять 2,4піримідиндіамінове "ядро", яке має таку структуру з відповідною умовною нумерацією: Сполуки за даним винаходом заміщені на атомі азоту в положенні С2 (N2) з утворенням вторинного аміну і, в разі потреби, можуть мати подальші заміщення в одному і більше з таких положень: на азоті в положенні С4 (N4), в положенні С5 і/або в положенні С6. При заміщенні на N4 замісник утворює вторинний амін. Замісник на N2, а також можливі замісники в інших положеннях, можуть варіювати в широких межах за їхнім характером і фізико-хімічними властивостями. Наприклад, цей замісник(и) може бути розгалуженим, прямолінійним або циклічним алкілом, розгалуженим, прямолінійним або циклічним гетероалкілом, моно- або поліциклічним арилом, моно- або поліциклічним гетероарилом або комбінацією цих груп. Ці групи замісників можуть і далі заміщуватися, що більш детально буде розглянуто нижче. Замісники на N2 і/або N4 можуть приєднуватися безпосередньо до їхніх відповідних атомів азоту, або ж можуть бути віддаленими від їхніх відповідних атомів азоту лінкерами, котрі можуть бути однаковими або різними. За своєю природою лінкери можуть варіювати в дуже широких межах, які припускають фактично будь-яку комбінацію атомів або груп, підходящих для просторового відокремлення однієї молекулярної частини сполуки від іншої. Так, наприклад, лінкером може бути місток із ациклічного вуглеводню (наприклад, насиченої або ненасиченої алкіленової групи, такої як метано, етано, етено, пропано, проп[1]ено, бутано, бут[1]ено, бут[2]ено, бута[1,3]дієно і т.п.), місток із моноциклічного або поліциклічного вуглеводню (наприклад, [1,2]бензено, [2,3]нафталено і т.п.), 25 91000 26 простий ациклічний гетероатомний або гетероалкожний R6 вибраний незалежно із сукупності, кілдіїльний місток (наприклад, -О-, -S-, -S-O-, -NH-, що складається з водню, електронегативної групи, -РН-, -С(О)-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NH-, -ORd, -SRd, (С1-C3) галоїдалкілокси, (С1-C3) перS(O)2NH-, -O-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH-CH-CH2- і галоалкілокси, -NRcRc, галогену, (С1-C3) галоалкіт.п.), моноциклічний або поліциклічний гетероарилу, (С1-C3) пергалоалкілу, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, d льний місток (наприклад, [3,4]фурано, піридино, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)R , d d c c c c тіофено, піперидино, піперазино, піразидино, піроS(O)2R , -S(O)2OR , -S(O)NR R , -S(O)2NR R , лідино і т.п) або комбінація таких містків. OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS(O)NRcRc, Замісники в положеннях N2, N4, С5 і/або С6, а OS(O)2NRcRc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NRcRc, також можливі лінкери, можуть і далі заміщуватися C(NH)NRcRc, -OC(O)Rd, -SC(O)Rd, -OC(O)ORd, однією чи більше однаковими або різними групаSC(O)ORd, -OC(O)NRcRc, -SC(O)NRcRc, c c c c ми. Природа цих груп замісників може бути найрізOC(NH)NR R , -SC(NH)NR R , -[NHC(O)]nRd, номанітнішою. Як приклади таких підходящих груп [NHC(O)]nORd, -[NHC(O)]nNRcRc і c c замісників можна назвати розгалужені, прямолі[NHC(NH)]nNR R , (C5-C10) арилу, в разі потреби нійні або циклічні алкіли, моно- або поліциклічні заміщеного однаковими або різними групами R8, арили, розгалужені, прямолінійні або циклічні гефенілу, в разі потреби заміщеного однаковими або тероалкіли, моно- або поліциклічні гетероарили, різними групами R8, (С6-С16) арилалкілу, в разі галоїди, розгалужені, прямолінійні або циклічні потреби заміщеного однаковими або різними гругалоїдалкіли, гідроксили, групи оксо, тіоксо, розгапами R8, 5-10-членного гетероарилу, в разі потрелужені, прямолінійні або циклічні алкоксигрупи, би заміщеного однаковими або різними групами розгалужені, прямолінійні або циклічні галоїдалкоR8, і 6-16-членного гетероарилалкілу, в разі потрексигрупи, трифторметоксигрупи, моно- або поліциби заміщеного однаковими або різними групами клічні арилоксигрупи, моно- або поліциклічні гетеR8; роарилокси, етери, спирти, сульфіди, тіоетери, R8 вибраний із сукупності, що складається із сульфаніли (тіоли), іміни, азогрупи, азиди, аміни Ra, Rb, Ra, заміщеного одним чи більше, однако(первинні, вторинні і третинні), нітрили (будь-який вими чи різними Ra або Rb, -ORa, заміщеного одізомер), ціанати (будь-який ізомер), тіоціанати ним чи більше, однаковими чи різними Ra або Rb, (будь-який ізомер), групи нітрозо, нітро, діазо, суB(ORa)2, -B(NRcRc)2, -(CH2)m-Rb, -(CHRa)m-Rb, -Oльфоксиди, сульфоніли сульфокислоти, сульфа(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-Rb, -O-CHRaRb, -O-CRa(Rb)2, міди, сульфонаміди, сульфамінові естери, альдеO-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb, -Sa b гіди, кетони, карбонові кислоти, естери, аміди, (CHR )ffl-R , -C(O)NH-(CH2)m-Rb, -C(O)NH-(CHRa)mамідини, формамідини, амінокислоти, ацетилени, Rb, -O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)mb a a b карбамати, лактони, лактами, глюкозиди, глюконуC(O)NH-(CH2)m-R , -O-(CHR )m-C(O)NH-(CHR )m-R , a a b b риди, сульфони, кеталі, ацеталі. тіокеталі, оксими, -S-(CHR )m-C(O)NH-(CHR )m-R , -NH-(CH2)m-R , оксамінові кислоти, оксамові естери і т.д., і комбіNH-(CHRa)m-Rb, -NH[(CH2)mRb], -N[(CH2)mRb]2, -NHнації цих груп. Групи замісників з хімічно активниC(O)-NH-(CH2)m-Rb, -NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb і -NHми функціональними частинами можуть бути за(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb; хищеними або незахищеними, як це добре відомо кожний Ra вибраний незалежно із сукупності, фахівцям у даній галузі. що складається з водню, (С1-С6) алкілу, (C3-С8) В одному з типових варіантів, 2,4циклоалкілу, циклогексилу, (С4-С11) циклоалкілапіримідиндіаміновими сполуками згідно з даним лкілу, (С5-С10) арилу, фенілу, (С6-С16) арилалківинаходом є сполуки, що відповідають структурній лу, бензилу, 2-6-членного гетероалкілу, 3-8формулі (І): членного циклогетероалкілу, морфолінілу, піперазинілу, гомопіперазинілу, піперидиніл, 4-11членного циклогетероалкілалкілу, 5-10-членного гетероарилу і 6-16-членного гетероарилалкілу; кожний Rb є підходящою групою, вибраною незалежно із сукупності, що складається із =O, -ORd, (C1-C3) галоалкілокси, -OCF3, =S, -SRd, =NRd, =NORd, -NRcRc, галоген, -CF3, -CN, -NC, -OCN, SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, S(O)2ORd, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, включаючи їхні солі, гідрати, сольвати та NOS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rd, оксиди, де: C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -C(NRa)NRcRc, 1 2 L і L кожний незалежно один від одного виб-C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, раний із сукупності, що складається із прямого OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -OC(NRa)NRcRc, зв'язку і лінкера; [NHC(O)]nRd, -[NRaC(O)]nRd, -[NHC(O)]nORd, R2 і R4 описані нижче; [NRaC(O)]nORd, -[NHC(O)]nNRcRc, R5 вибраний із сукупності, що складається із [NRaC(O)]nNRcRc, -[NHC(NH)]nNRcRc і 6 a a c c R , (C1-C6) алкілу, в разі потреби заміщеного од[NR C(NR )]nMR R ; c наковими або різними групами R8, (С1-С4) алканікожний R є незалежно захисною групою або лу, в разі потреби заміщеного однаковими або Ra, або в альтернативному варіанті кожний Rc, 8 різними групами R , (C2-C4) алкенілу, в разі потвзятий разом з атомом азоту, з яким він зв'язаний, реби заміщеного однаковими або різними групами утворює 5-8-членний циклогетероалкіл або гете8 R , і (С2-С4) алкінілу, в разі потреби заміщеного роарил, який у разі потреби може містити один чи однаковими або різними групами R8; більше однакових чи різних додаткових гетероа 27 91000 28 томів і який у разі потреби може бути заміщеним жуються лише ними, можна назвати, наприклад, одним чи більше, однаковими чи різними Ra або естери (включаючи силілові естери, естери і тіоеспідходящими Rb групами; тери оксамової кислоти), аміди і гідразиди. кожний Rd є незалежно захисною групою або В одному з типових варіантів проліками згідно Ra; з даним винаходом є сполуки, що відповідають c d кожний m є незалежно цілим числом від 1 до структурній формулі (І), де захисною групою R і R 3; і є прогрупа. кожний n є незалежно цілим числом від 0 до 3. В іншому типовому варіанті проліками згідно з В одному із варіантів здійснення винаходу R5 є даним винаходом є сполуки, що відповідають F, a R6 є водень. структурній формулі (II): У відповідності з іншим його аспектом, даним винаходом пропонуються проліки 2,4піримідиндіамінових сполук. Такі проліки в їхній вихідній формі проліків можуть бути активними, або ж можуть бути неактивними і набувати активності внаслідок їх перетворення у фізіологічних або інших умовах їх використання на форму активних ліків. У проліках згідно з даним винаходом одна або більше функціональних груп 2,4піримідиндіамінових сполук включені у прочастини, що відщеплюються від молекули в умовах вивключаючи їхні солі, гідрати, сольвати та Nкористання, звичайно шляхом гідролізу, ферменоксиди, де: тативного розщеплення або іншого механізму R2, R4, R5, R6, L1 і L2 є такими, як визначено розщеплення з утворенням функціональних груп. вище для структурної формули (І); Наприклад, первинні або вторинні аміногрупи моR2b є прогрупа; жуть входити в амідну прочастину, що розщеплюR4b є прогрупа або алкільна група, наприклад, ється в умовах використання з утворенням перметил, і як визначено нижче на прикладах. винної або вторинної аміногрупи. Отже, проліки У відповідності з іншим його аспектом даним згідно з даним винаходом містять захисні групи винаходом пропонуються композиції, що містять спеціальних типів, так звані "прогрупи", що маскуодну або більше сполук і/або проліки згідно з дають одну або більше функціональних груп 2,4ним винаходом і відповідний носій, ексципієнт або піримідиндіамінових сполук, які в умовах викорисрозріджувач. Природа носія, ексципієнта або розтання відщеплюються, а внаслідок цього утворюріджувача в кожному конкретному випадку залеється активна 2,4-піримідиндіамінова лікувальна жить від призначення даного складу і може варіюсполука. Функціональними групами у 2,4вати в широких межах від підходящої або піримідиндіамінових сполуках, які можуть бути прийнятної для використання у ветеринарії до підмасковані прогрупами для включення у прочастиходящої або прийнятної для застосування до люни, можуть бути, наприклад, аміни (первинні і втодини. ринні), гідроксили, сульфаніли (тіоли), карбоксили, Згідно ще одного аспекту даного винаходу карбоніли, феноли, катехоли, діоли, алкіни, фоспропонуються проміжні сполуки, які можуть викофати, тощо. Фахівцям відомі численні прогрупи, ристовуватися в синтезі 2,4-піримідиндіамінових підходящі для маскування таких функціональних сполук і проліків за даним винаходом. В одному з груп і, таким чином, одержання прочастин, які моваріантів здійснення винаходу такими проміжними жуть розщеплюватися в бажаних умовах їх викосполуками є 4-піримідинаміни, що відповідають ристання. Усі ці прогрупи (як відокремлено, так і в структурній формулі (III): комбінаціях) можуть бути включені у проліки згідно з даним винаходом. Як конкретні приклади прочастин, що дають первинні або вторинні амінні групи, які можуть бути включені у проліки згідно з даним винаходом, але не обмежуються амідами, карбаматами, імінами, сечовинами, фосфенілами, фосфорилами і сульфеніламии. Як конкретні приклади прочастин, що дають сульфанільні групи, які можуть бути включені у проліки згідно з даним винаходом, але не обмежуються ними, можна назвати, включаючи їхні солі, гідрати, сольвати та Nнаприклад, тіоетери, наприклад S-метилові похідні оксиди, де R4, R5, R6 і L2 є такими, як визначено (монотіо, дитіо, окситіо, амінотіоацеталі), силілтіовище для структурної формули (І); LG є група, що етери, тіоестери, тіокарбонати, тіокарбамати, асивідходить, наприклад, -S(O)2Me, -SMe або галоїд метричні дисульфіди, тощо. Прочастинами, що (наприклад, F, СІ, Br, I); a R4c є водень, прогрупа, розщеплюються з утворенням гідроксильних груп, алкільна група або такий, як визначено в даному які можуть бути включені у проліки згідно з даним описі. винаходом, але не обмежуються лише ними, моВ одному з варіантів проміжними сполуками є жуть бути, наприклад, сульфонати, естери і карбо2-піримідинаміни що відповідають структурній фонати. Як конкретні приклади прочастин, що дають рмулі (IV): карбоксильні групи, які можуть бути включені у проліки згідно з даним винаходом, але не обме 29 91000 30 піримідиндіамінів, що відповідають структурній формулі (І), або проліків, що відповідають структурній формулі (II). Передбачений також варіант, в якому запропонований спосіб включає у себе проведення реакції 4-аміно-2-піримідинаміну, що відповідає структурній формулі (V) (де R7 є аміногрупа), з аміном, що описується формулою R4-L2-NHR4c, де L2, R4 і R4c є такими, як визначено для структурної форвключаючи їхні солі, гідрати, сольвати та Nмули (III), з утворенням 2,4-піримідиндіамінів, що оксиди, де R , R5, R і L1 є такими, як визначено відповідає структурній формулі (1), або проліків вище для структурної формули (І); LG є група, що що відповідають структурній формулі (II). В альтевідходить, наприклад, -S(O)2Me, -SMe або галоїд рнативному варіанті може використовуватися реа(наприклад, F, СІ, Br, І). кція 4-аміно-2-піримідинаміну зі сполукою за форПередбачений також варіант, в якому проміжмулою R4-L2-LG, де R4 і L2 є такими, як визначено ними сполуками є 4-аміно- або 4-гідрокси-2вище для структурної формули (І) і LG є група, що піримідинаміни, що відповідають структурній форвідходить. мулі (V): В іншому варіанті спосіб згідно з винаходом включає у себе галогенування 4-гідрокси-2піримідинаміну, що відповідає структурній формулі (V) (де R7 гідроксильна група), з утворенням 2піримідинаміну, що відповідає структурній формулі (IV), і проведення реакції цього піримідинаміну з відповідним аміном, як описано вище. Передбачений також варіант, в якому запропонований спосіб передбачає галогенування N4заміщеного цитозину, що відповідає структурній формулі (VI), з утворенням 4-піримідинаміну, що включаючи їхні солі, гідрати, сольвати та Nвідповідає структурній формулі (III), і проведення оксиди, де R2, R5, R6 і L1 є такими, як визначено реакції цього піримідинаміну з відповідним аміном, вище для структурної формули (І), R7 є аміно- або як описано вище. гідроксильна група, a R2c є водень або прогрупа. 2,4-Піримідиндіамінові сполуки згідно з даним В іншому варіанті здійснення винаходу промівинаходом є потужними інгібіторами дегрануляції жними сполуками є N4-заміщені цитокіни, що відтаких імунних клітин, як мастоцити, базофіли, нейповідають структурній формулі (VI): трофіли і/або еозинофіли. Таким чином, згідно з ще одним аспектом даного винаходу пропонуються способи регулювання і, зокрема, інгібування і дегрануляції таких клітин. Такі способи в загальному випадку включають у себе приведення в контакт клітини, що піддається дегрануляції, з 2,4піримідиндіаміновою сполукою або проліками згідно з даним винаходом, або з прийнятною сіллю, гідратом, сольватом, N-оксидом того чи іншого і/або зі складом, що їх містить, у кількості, ефективключаючи їхні солі, гідрати, сольвати та Nвній для регулювання або інгібування дегрануляції 4 5 6 2 оксиди, де R , R , R і L є такими, як визначено даної клітини. Такі способи можуть здійснюватися вище для структурної формули (І), a R4c є такий, як in vitro або in vivo як терапевтичні підходи при лікувизначено для формули (III). ванні або профілактиці розладів, що характеризуВідповідно до ще одного аспекту даного винаються або викликаються клітинною дегрануляцією ходу пропонуються способи синтезу запропоноваабо є пов'язаними з нею. них 2,4-піримідиндіамінових сполук і проліків. В Не звертаючись до теоретичного пояснення одному з варіантів здійснення винаходу такий споотримуваних ефектів, можна констатувати, що сіб включає в себе проведення реакції 4дані біохімічних досліджень підтверджують, що піримідинаміну, що відповідає структурній формулі 2,4-піримідиндіамінові сполуки демонструють інгі(III), з аміном, що описується формулою HR2cN-L1біторну щодо дегрануляції дію, принаймні, частко2 1 2 2c R , де L , R і R є такими, як визначено вище для во блокуванням або інгібуванням шляхів трансдуструктурної формули (IV), з утворенням 2,4кції сигналів, ініційованих зшиванням піримідиндіаміну, що відповідає структурній форвисокоафінних Fc-рецепторів для IgE ("Fc RI") мулі (І), або проліків, що відповідають структурній і/або IgG ("Fc RI"). Дійсно, 2,4-піримідиндіамінові формулі (II). сполуки є потужними інгібіторами як Fc RIВ іншому варіанті спосіб згідно з винаходом опосередкованої, так і Рс RІ-опосередкованої девключає у себе проведення реакції 2грануляції. Отже 2,4-піримідинові сполуки можуть піримідинаміну, що відповідає структурній формулі використовуватися для інгібування цих шляхів 4 2 4c (IV), з аміном, визначеним формулою R -L -NHR , трансдукції сигналів Fc-рецепторів в клітинах 4 4 4c де L , R і R є такими, як визначено вище для будь-якого типу, що експресують такі Fc RI і/або структурної формули (III), з утворенням 2,4 31 91000 32 алергени (наприклад, пилок, комахи і/або отрути Fc RI рецептори, включаючи макрофаги, мастоцидля тварин, їжа, медикаменти, контрастні барвнити, базофіли, нейтрофіли, еозинофіли і т.п. ки, і т.д.), анафілактоїдні реакції, поліноз, алергічДані способи дозволяють також здійснювати ний кон'юнктивіт, алергічний риніт, алергічну астрегуляцію і, зокрема, інгібування нижчих процесів, му, атопічний дерматит, екзему, кропивницю, що виникають внаслідок активації таких шляхів розлади слизових оболонок, розлади тканин і детрансдукції сигналів Fc-рецепторів. Такими нижякі гастроінтестинальні розлади. чими процесами є, наприклад, Fc RI- і/або Fc RIБезпосереднє вивільнення попередньо ствоопосередкована дегрануляція, продукування циторених медіаторів через де грануляцію супровокінів і/або продукування і/або вивільнення ліпідних джується вивільненням і/або синтезом різноманітмедіаторів, таких як лейкотриєни і простагландиних інших хімічних медіаторів, включаючи, поряд з ни. Спосіб згідно з даним винаходом у загальному іншими, фактор активації тромбоцитів (PAF), просвипадку включає у себе приведення в контакт клітагландини і лейкотриєни (наприклад, LTC4), і ситини, що експресує Fc-рецептор, якою може бути нтезом de novo та вивільненням цитокінів, таких як клітина одного з розглянутих вище типів, з 2,4TNF , IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, і т.д. Перші два з цих піримідиндіаміновою сполукою або проліками згідпроцесів відбуваються протягом приблизно 3-30 но з винаходом, або з прийнятною сіллю, гідратом, хв. після активації рецептора, а останній - протясольватом, N-оксидом того чи іншого, або зі склагом приблизно від 30 хв. до 7 год. після активації дом, що їх містить, взятих у кількості, ефективній рецептора. Ці медіатори "пізньої стадії" є, очевиддля регуляції або інгібування шляху трансдукції но, частково відповідальними за хронічні симптоми сигналу Fc-рецептора і/або нижчого процесу, зувищеперелічених атопічних реакцій і реакцій гіпермовленого активацією цього шляху трансдукції чутливості І типу і, крім того, є хімічними медіатосигналу. Такі способи можуть здійснюватися in рами запалень і запальних захворювань (таких vitro або in in vivo як терапевтичні підходи при лікунаприклад, як остеоартрит, запалення кишечнику, ванні або профілактиці розладів, що характеризунеспецифічний виразковий коліт, хвороба Крона, ються, зумовлені або пов'язані зі шляхом трансдуідіопатичне запалення кишечнику, синдром подракції сигналу Fc-рецептора, тобто розладів, що зненої товстої кишки, слизуватий коліт і т.д.), рубвикликаються вивільненням гранулоспецифічних цювання низького рівня (наприклад, склеродермія, хімічних медіаторів після дегрануляції, вивільненпідвищений фіброз, келоїди, постхірургічні рубці, ням і/або синтезом цитокінів і/або вивільненням легеневий фіброз, спазми судин, мігрень, репері/або синтезом ліпідних медіаторів, таких як лейкофузійне ушкодження та інфарктоутворення після триєни і простагландини. інфаркту міокарда), і sicca комплекс або синдром. Відповідно до ще одного аспекту даного винаУсі ці розлади можна лікувати і піддавати профілаходу пропонуються способи лікування і профілакктиці за допомогою способів згідно з даним винатики розладів, що характеризуються, зумовлені ходом. або пов'язані з вивільненням хімічних медіаторів Окрім вищеперелічених розладів, піддавати внаслідок активації таких шляхів трансдукції сиглікуванню і профілактиці за допомогою способів налів Fc-рецепторів, як Fc RI- і/або Fc RI-шляхи згідно з даним винаходом можна також розлади, трансдукції сигналів. Ці способи можуть застосопов'язані з базофільною і мастоцитною клітинною вуватися як до тварин у ветеринарії, так і до люпатологією. До числа таких розладів належать, дей. Запропоновані способи в загальному випадку наприклад: хвороби шкіри, такі як склеродермія; передбачають введення тварині або людині 2,4хвороби серця, такі як інфарктоутворення після піримідиндіамінової сполуки або проліків згідно з інфаркту міокарда; хвороби легень, такі як зміни в винаходом, або з прийнятною сіллю, гідратом, легеневих м'язах або викликана ремодулюванням сольватом, N-оксидом того чи іншого і/або зі склаі хронічна обструктивна хвороба легень (COPD: дом, що їх містить, взятих у кількості, ефективній chronic obstructive pulmonary disease) і хвороби для лікування або профілактики даного розладу. товстої кишки, такі як синдром подразненої товстої Як зазначалося вище, активація шляху трансдукції кишки (слизуватий коліт). сигналу Fc RI- або Fc RI-рецепторa в деяких імун2,4-Піримідиндіамінові сполуки згідно з даним них клітинах призводить до вивільнення і/або синвинаходом є також потужними інгібіторами тиротезу різноманітних хімічних речовин, що є фармазинкіназної Syk-кінази. Таким чином, у відповіднокологічними медіаторами найрізноманітніших сті з ще одним аспектом даного винаходу пропорозладів. Для лікування або профілактики деяких з нуються способи регуляції і, зокрема, інгібування цих розладів можуть застосовуватися способи за Syk-кіназної активності. Ці способи в загальному даним винаходом. випадку включають у себе приведення в контакт Наприклад, в клітинах мастоцитів і базофільSyk-кінази або клітини, що містять Syk-кіназу, з них клитинах, активація шляху трансдукції сигналу 2,4-піримідиндіаміновою сполукою або проліками Fc RI- або Fc RI-рецепторa призводить до безпозгідно з даним винаходом або з прийнятною сіллю, середнього (тобто в межах 1-3 хв. від активації гідратом, сольватом, N-оксидом того чи іншого рецептора) вивільнення попередньо створених і/або зі складом, що їх містить, взятих у кількості, медіаторів атопічних реакцій і/або реакцій гіперчуефективній для регуляції або інгібування Sykтливості І типу (наприклад, гістаміну, протеаз, такіназної активності. В одному з варіантів здійсненких як триптаза, і т.д.) через процес дегрануляції. ня винаходу Syk-кіназа є ізольованою або рекомЯк приклади таких атопічних реакцій або реакцій бінантною. В іншому варіанті Syk-кіназа є ендогенгіперчутливості І типу можна назвати, але не обною або рекомбінантною Syk-кіназою, межитись лише ними, анафілактичні реакції на експресованою клітиною, якою може бути, наприалергени з навколишнього середовища та інші 33 91000 34 клад, мастоцит або базофільна клітина. Такі споі/або зі складом, що їх містить, взятих у кількості, соби можуть здійснюватися in vitro або in vivo як ефективній для регуляції або інгібування шляху терапевтичні підходи при лікуванні або профілактрансдукції сигналу. Запропоновані способи мотиці розладів, що характеризуються, зумовлені жуть використовуватися також для регуляції і, зокабо пов'язані з Syk-кіназною активністю. рема, інгібуванні, нижчих процесів або клітинних Не звертаючись до теоретичних пояснень щовідповідей, що виявляються через активацію конкдо отримуваних ефектів, можна вважати, що 2,4ретного Syk-залежного шляху трансдукції сигналу. піримідиндіамінові сполуки згідно з даним винахоЗапропоновані способи можуть застосовуватися дом інгібують клітинну дегрануляцію і/або вивільдля регуляції будь-якого шляху трансдукції сигнанення інших хімічних медіаторів, у першу чергу, лу, де про роль Syk-кінази не відомо або буде вішляхом інгібування Syk-кінази, яка активується домо пізніше. Запропоновані способи можуть використовуватися в умовах in vitro або in vivo як через гамма-ланцюговий гомодимер Fc RIтерапевтичні підходи при лікуванні або профілакрецептора (див, наприклад, Фіг.2). Цей гамматиці розладів, що характеризуються, зумовлені ланцюговий гомодимер використовується також або пов'язані з активацією Syk-залежного шляху іншими Fc-рецепторами, включаючи Fc RI, Fc RIII трансдукції сигналу. Приклади такого роду розлаі Fc RI. Для всіх цих рецепторів внутрішньоклітиндів наведені вище. на трансдукція сигналу опосередковується цим Крім того, дані досліджень на клітинах і твариспільним гамма-ланцюговим гомодимером. У ренах підтверджують, що 2,4-піримідиндіамінові спозультаті зв'язування й агрегатування цих рецептолуки згідно з даним винаходом можуть використорів відбуваються рекрутінг і активація тирозинківуватися також у лікуванні або профілактиці наз, наприклад, Syk-кінази. Завдяки цим спільним автоімунних розладі і/або симптомів таких розласигнальним активностям описані тут 2,4дів. Запропоновані способи в загальному випадку піримідиндіамінові сполуки можуть використовувавключають у себе введення пацієнту, що страждає тися для регуляції і, зокрема, інгібування сигнальна автоімунний розлад або є схильним до розвиних шляхів Fc-рецепторів, що мають цей гамманення в ньому автоімунного розладу, 2,4ланцюговий гомодимер, тобто Fc RI, Fc RI, Fc RIII піримідиндіамінову сполуку або проліки згідно з і Fc RI, а також клітинних відповідей, виявлених даним винаходом, або прийнятну сіль, N-оксид, через ці рецептори. гідрат чи сольват того чи іншого або склад, що їх Як відомо, Syk-кіназа відіграє критичну роль в містить, в кількості, ефективній для лікування або інших шляхах трансдукції сигналів. Наприклад, профілактики даного автоімунного розладу і/або Syk-кіназа є ефектором трансдукції сигналів рецепов'язаних з ним симптомів. До числа автоімунних пторів В-клітин (BCR) (Turner et al., 2000, розладів, що можуть піддаватися лікуванню або Immunology Today 21:148-154) і є головним компопрофілактиці за допомогою 2,4нентом бета-інтегрину(1), бета-інтегрину(2) і бетапіримідиндіамінових сполук, входять такі, що звиінтегрину(3) в нейтрофілах (Mocsai et al., 2002, чайно асоціюються з неанафілактичними реакціяImmunity 16:547-558). Оскільки описані тут 2,4ми гіперчутливості (реакціями гіперчутливості II піримідиндіамінові сполуки є потужними інгібітотипу, III типу і/або IV типу), а/або також розлади, рами Syk-кінази, вони можуть використовуватися що опосередковуються, принаймні частково, актидля регуляції і, зокрема, інгібуванні будь-якого вацією шляху трансдукції сигналу FcyR-рецептора шляху трансдукції сигналу, де Syk відіграє ту чи в клітинах-моноцитах. До числа таких автоімунних іншу роль, наприклад, сигнальних шляхів Fcхвороб входять, наприклад, такі, що часто познарецептора, BCR та інтегрину, а також клітинних чаються як автоімунні розлади одного органу або відповідей, що виявляються через ці шляхи трансодного типу клітин а також ті, що часто позначадукції сигналів. При цьому цілком зрозуміло, що ються як такі, що призводять до системного автоіклітинна відповідь, що регулюється або інгібуєтьмунного розладу. Як приклади, серед розладів, що ся, буде залежати частково від конкретного типу часто позначаються як автоімунні розлади одного клітин і сигнального шляху рецептора. Клітинними органу або одного типу клітин можна назвати: тивідповідями, що можуть регулюватися або інгібуреоїдит Хасімото, автоімунну гемолітичну анемію, ватися 2,4-піримідиндіаміновими сполуками, моавтоімунний атрофічний гастрит перніціозної анежуть бути, наприклад, сполох респіраторної активмії, автоімунний енцефаломієліт, автоімунний орності, клітинна адгезія, клітинна дегрануляція, хіт, хворобу Гудпастера (Goodpasture), автоімунну розпластування клітин, міграція клітин, фагоцитоз тромбоцитопенію, симпатичну офтальмію, міасте(наприклад, у макрофагах), потік іонів кальцію (нанію гравіс, хворобу Грейвса, первинний біліарний приклад, у мастоцитах, базофілах, нейтрофілах, цироз печінки, хронічний агресивний гепатит, нееозинофілах і В-клітинах), агрегатування тромбоспецифічний виразковий коліт і дифузну мембрацитів і визрівання клітин (наприклад, у В-клітинах). нозну гломерулопатію. Серед захворювань, що Таким чином, у відповідності з ще одним аспечасто позначаються як такі, що призводять до сисктом даного винаходу пропонуються способи ретемного автоімунного розладу, можна назвати, гуляції і, зокрема, інгібування шляхів трансдукції наприклад: системний червоний вовчак, ревматоїсигналів, де певну роль відіграє Syk-кіназа. Ці сподний артрит, синдром Сьогрена, синдром Рейтера, соби в загальному випадку включають у себе приполіміозит-дерматоміозит, системний склероз, ведення в контакт Syk-залежного рецептора або вузликовий поліартрит, множинний склероз і пухиклітини, що експресує Syk-залежний рецептор з рчастий пемфігоїд. 2,4-піримідиндіаміновою сполукою або проліками Фіг.1: надає ілюстрації алерген-індукованого згідно з даним винаходом, або з прийнятною сілпродукування IgE і наступного за ним вивільнення лю, гідратом, сольватом, N-оксидом того чи іншого 35 91000 36 попередньо створених та інших хімічних медіатотакі як бут-1-ен-1-іл, бут-1-ен-2-іл, 2-метилпроп-1рів із клітин-мастоцитів. ен-1-іл, бут-2-ен-1-іл, бут-2-ен-2-іл, бута-1,3-дієн-1Фіг.2: надає ілюстрації шляху трансдукції сигіл, бута-1,3-дієн-2-іл, циклобут-1-ен-1-іл, циклобутналу FcsRl-рецептора, що веде до дегрануляції 1-ен-3-іл, циклобута-1,3-дієн-1-іл, і т.д. У кращих мастоцитів і/або базофілів. варіантах здійснення винаходу алкенільною груФіг.3: надає ілюстрації передбачуваних точок пою є (С2-С6) алкеніл. Термін "алкініл" як відокремлено, так і в частидії сполук, що селективно інгібують вищу Fс RIні іншого замісника, означає ненасичений розгаопосередковану дегрануляцію, і сполук, що інгібулужений, прямолінійний або циклічний алкіл, що ють як Fc RI-15 опосередковану, так і іономіцинмає принаймні потрійний зв'язок вуглець-вуглець, індуковану дегрануляцію. створений шляхом віднімання одного атома водню Термінологія від одного атома вуглецю батьківського (вихідного) Нижче подані значення термінів, вживаних у алкіну. Типовими алкінільними групами можна тексті даного опису. назвати, не обмежуючись, наприклад, етиніл; проТермін "алкіл" як відокремлено, так і в частині пініли, такі як проп-1-ін-1-іл, проп-2-ін-1-іл, і т.д.; іншого замісника, означає насичений або ненасибутиніли, такі як бут-1-ин-1-іл, бут-1-ин-3-іл, бут-3чений розгалужений, прямолінійний або циклічний ін-1-іл, і т.д. У кращих варіантах здійснення винаодновалентний вуглеводневий радикал, що має ходу алкінільною групою (С2-С6) алкініл. зазначену кількість атомів вуглецю (тобто, запис Термін "алкілдіїл" як відокремлено, так і в часС1-С6 означає кількість атомів вуглецю від одного тині іншого замісника, означає насичену або ненадо шести) і утворюється шляхом віднімання односичену, розгалужену, прямолінійну або циклічну го атома водню від одного атома вуглецю батьківдвовалентну вуглеводневу групу, що має зазначеського алкану, алкену або алкіну. Серед типових ну кількість атомів вуглецю (тобто, запис С1-С6 алкільних груп можна назвати, наприклад, метил; означає кількість атомів вуглецю від одного до етили, такі як етаніл, етеніл, етиніл; пропіли, такі шести) і створена шляхом віднімання одного атояк пропан-1-іл, пропан-2-іл, циклопропан-1-іл, ма водню від кожного з двох різних атомів вуглецю проп-1-ен-1-іл, проп-1-ен-2-іл, проп-2-ен-1-іл, цикбатьківського (вихідного) алкану, алкену або алкілопроп-1-ен-1-іл; циклопроп-2-ен-1-іл, проп-1-ін-1ну, або шляхом віднімання двох атомів водню від іл, проп-2-ін-1-іл, і т.д.; бутили, такий як бутан-1-іл, одного атома вуглецю батьківського (вихідного) бутан-2-іл, 2-метилпропан-1-іл, 2-метилпропан-2алкану, алкену або алкіну. Два одновалентні іл, циклобутан-1-іл, бут-1-ен-1-іл, бут-1-ен-2-іл, 2центри радикала або кожна валентність двоваленметилпроп-1-ен-1-іл, бут-2-ен-1-іл , бут-2-ен-2-іл, тного центра радикала можуть утворювати зв'язки бута-1,3-дієн-1-іл, бута-1,3-дієн-2-іл, циклобут-1з однаковими або різними атомами. Типовими ален-1-іл, циклобут-1-ен-3-іл, циклобута-1,3-дієн-1-іл, кілдіїльними групами можна назвати, наприклад, бут-1-ин-1-іл, бут-1-ин-3-іл, бут-3-ін-1-іл, і т.д. Там, метандіїл; етилдіїли, такі як етан-1,1-діїл, етан-1,2де на увазі маються специфічні рівні насичення, діїл, етен-1,1-діїл, етен-1,2-діїл; пропілдіїли, такі як використовується така номенклатура "алканіл", пропан-1,1-діїл, пропан-1,2-діїл, пропан-2,2-діїл, "алкеніл" і/або "алкініл", визначена нижче. У крапропан-1,3-діїл, циклопропан-1,1-діїл, циклопрощих варіантах здійснення винаходу, алкільними пан-1,2-діїл, проп-1-eн-1,1-діїл, проп-1-ен-1,2-діїл, групами є (С1-С6) алкіли. проп-2-ен-1,2-діїл, проп-1-єн-1,3-діїл, циклопроп-1Термін "алканіл" як відокремлено, так і в часeн-1,2-діїл, циклопроп-2-ен-1,2-діїл, циклопроп-2тині іншого замісника, означає насичений розгалуен-1,1-діїл, проп-1-ін-1,3-діїл, і т.д.; бутилдіїли, такі жений, прямолінійний або циклічний алкіл, створеяк, бутан-1,1-діїл, бутан-1,2-діїл, бутан-1,3-діїл, ний шляхом віднімання одного атома водню від бутан-1,4-діїл, бутан-2,2-діїл, 2-метилпропан-1,1одного атома вуглецю батьківського (вихідного) діїл, 2-метилпропан-1,2-діїл, циклобутан-1,1-діїл; алкану. Типовими алканільними групами можна циклобутан-1,2-діїл, циклобутан-1,3-діїл, бут-1-eнназвати, але не обмежуватись, наприклад, мета1,1-діїл, бут-1-eн-1,2-діїл, бут-1-ен-1,3-діїл, бут-1ніл; етаніл; пропаніли, такі як пропан-1-іл, пропанeн-1,4-діїл, 2-метилпроп-1-ен-1,1-діїл, 22-іл (ізопропіл), циклопропан-1-іл, і т.д.; бутаніли, метаніліденпропан-1,1-діїл, бута-1,3-дієн-1,1-діїл, такі як бутан-1-іл, бутан-2-іл (втор-бутил), 2бута-1,3-дієн-1,2-діїл, бута-1,3-дієн-1,3-діїл, бутаметилпропан-1-іл (ізобутил), 2-метилпропан-2-іл (t1,3-дієн-1,4-діїл, циклобут-1-єн-1,2-діїл, циклобутбутил), циклобутан-1-іл, і т.д. У кращих варіантах 1-єн-1,3-діїл, циклобут-2-ен-1,2-діїл, циклобута-1,3здійснення винаходу алканільними групами є (С1дієн-1,2-діїл, циклобута-1,3-дієн-1,3-діїл, бут-1-инС6) алканіли. 1,3-діїл, бут-1-ин-1,4-діїл, бута-1,3-діїн-1,4-діїл, і Термін "алкеніл" як відокремлено, так і в част.д. Там, де на увазі маються специфічні рівні натині іншого замісника, означає ненасичений розгасичення, використовується така номенклатура: лужений, прямолінійний або циклічний алкіл, що алканілдіїл, алкенілдіїл і/або алкінілдіїл. У тих спемає принаймні один подвійний зв'язок вуглецьцифічних випадках, де дві валентності належать вуглець, створений шляхом віднімання одного одному і тому атому вуглецю, використовується атома водню від одного атома вуглецю батьківсьтака номенклатура: "алкіліден". У кращих варіанкого (вихідного) алкену. Ця група може бути в cisтах здійснення винаходу алкілдіїльною групою є або в trans-конформації навколо подвійного зв'яз(С1-С6) алкілдіїл. Кращими є також насичені ацикку(або зв'язків). Типовими алкенільними групами лічні алканілдіїльні групи, в котрих центри радикаможна назвати, не обмежуючись лише названими, ла лежать на кінцевих атомах вуглецю, наприклад: наприклад: етеніл; пропеніли, такі як проп-1-ен-1метандіїл (метано); етан-1,2-діїл (етано); пропаніл , проп-1-ен-2-іл, проп-2-ен-1-іл, проп-2-ен-2-іл, 1,3-діїл (пропано); бутан-1,4-діїл (бутано), і т.п. (що циклопроп-1-ен-1-іл; циклопроп-2-ен-1-іл; бутеніли, 37 91000 38 звуться також алкіленогрупами, як визначено нижТермін "батьківська ароматична кільцева сисче). тема" означає ненасичену циклічну або поліцикліТермін "Алкілено" як відокремлено, так і в часчну кільцеву систему, що має сконьюговані тині іншого замісника, означає прямолінійну насиелектрони. Терміном "батьківська ароматична кічену або ненасичену алкілдіїльну групу, що має льцева система" охоплюються, зокрема, скондендва кінцеві одновалентні центри радикала, ствосовані кільцеві системи, в котрих одне чи більше рену шляхом віднімання одного атома водню від кілець є ароматичними, а одне чи більше кілець є кожного з двох кінцевих атомів вуглецю прямолінасиченими або ненасиченими, наприклад, фтонійного батьківського алкану, алкену або алкіну. У рени, індани, індени, феналени, тетрагідронафтаразі наявності локального утворення подвійного ліни і т.д. Серед типових батьківських ароматичабо потрійного зв'язку в даній алкіленогрупі це них кільцевих систем можна назвати, але не утворення позначається в квадратних дужках. Тиобмежуватись, наприклад: аценатрилен, аценафповими алкіленогрупами можна назвати, не обметилен, ацефенантрилен, антрацен, азулен, бенжуючись, наприклад: метано; етилепогрупи, такі як зол, хризен, коронен, флуорантен, фторен, гексаетано, етено, етино; пропілепогрупи, такі як процен, гексафен, гексален, індацен, s-індацен, індан, пано, проп[1]ено, пропа[1,2]дієно, проп[1]іно, і т.д.; інден, нафталін, октацен, октафен, октален, овабутилепогрупи, такої як бутано, бут[1]ено, лен, пента-2,4-дієн, пентацен, пентален, пентабут[2]ено, бута[1,3]дієно, бут[1]ино, бут[2]ино, буфен, перилен, фенален, фенантрен, піцен, плеята[1,3]діїно, і т.д. Там, де на увазі маються специден, пірен, пірантрен, рубіцен, тетрагідронафталін, фічні рівні насичення, використовується така нотрифенілен, тринафталін і т.п., а також різноманітменклатура: алкано, алкено і/або алкіно. У кращих ні їх гідро ізомери. варіантах здійснення винаходу алкіленогрупою Термін "арил" як відокремлено, так і в частині (С1-С6) або (С1-C3) алкілено. Кращими є також іншого замісника, означає одновалентну ароматипрямолінійні насичені алканогрупи, наприклад, чну вуглеводневу групу, що має зазначену кільметано, етано, пропано, бутано і т.п. кість атомів вуглецю (тобто, запис С5-С15 означає Терміни "гетероалкіл", "гетероалканіл", "гетекількість атомів вуглецю від 5 до 15) і створена роалкеніл", "гетероалкініл", "гетероалкілдіїл" і "гешляхом віднімання одного атома водню від одного тероалкілено" відокремлено, або як частину іншоатома вуглецю батьківської (вихідної) ароматичної го замісника означають алкільну, алканільну, кільцевої системи. Типовими арильними групами алкенільну, алкінільну, алкілдіїльну і алкіленоможна назвати, наприклад, групи, створені із ацегрупи, відповідно, у котрих один чи більше атомів натрилену, аценафтилену, ацефенантрилену, анвуглецю незалежно один від одного заміщені одтрацену, азулену, бензолу, хризену, коронену, наковими або різними гетероатомами чи гетероафлуорантену, фторену, гексацену, гексафену, гектомними групами. Типовими гетероатомами і/або салену, as-індацену, s-індацену, індану, індену, гетероатомними групами, що заміщують цей атом нафталіну, октацену, октафену, окталену, овалевуглецю, є наприклад: -О-, -S-, -S-O-, -NR'-, -РН-, ну, пента-2,4-дієну, пентацену, пенталену, пентаS(O)-, -S(O)2-, -S(O)NR'-, -S(O)2NR'- і т.п., включафену, перилену, феналену, фенантрену, піцену, ючи їх комбінації, де кожний R' незалежно є воплеядену, пірену, пірантрену, рубіцену, трифенідень або (С1-С6) алкіл. лену, тринафталіну і т.п., а також із різноманітних Терміни "циклоалкіл" і "гетероциклоалкіл" як гідроізомерів цих сполук. У кращих варіантах здійвідокремлено, так і в частині іншого замісника снення винаходу арильною групою є (С5-С15) означають циклічні варіанти "алкільної" і "гетероаарил, а ще кращою -(С5-С10) арил. Особливо лкільної" груп, відповідно. В гетероалкільних грукращими арилами є циклопентадієніл, феніл і напах, гетероатом може займати положення, приєдфтил. нане до решти молекули. Типовими Термін "ариларил" як відокремлено, так і в чациклоалкільними групами можна назвати, напристині іншого замісника, означає одновалентну вугклад, циклопропіл; циклобутили, такі як циклобулеводневу групу, створену шляхом віднімання таніл і циклобутеніл; циклопентили, такі як циклоодного атома водню від одного атома вуглецю пентаніл і циклопентеніл; циклогексили, такі як кільцевої системи, в котрій дві чи більше ідентичні циклогексаніл і циклогексеніл; і т.п. Типовими геабо неідентичні батьківські ароматичні кільцеві тероциклоалкільними групами можна назвати, системи безпосередньо об'єднані між собою одинаприклад, тетрагідрофураніл (наприклад, тетранарним зв'язком, де кількість таких прямих кільцегідрофуран-2-іл, тетрагідрофуран-3-іл, і т.д.), піпевих сполучень є на одиницю менше кількості залуридиніл (наприклад, піперидин-1-іл, піперидин-2чених батьківських ароматичних кільцевих систем. іл, і т.д.), морфолініл (наприклад, морфолін-3-іл, Типовими ариларильними групами є, але не обморфолін-4-іл, і т.д.), піперазиніл (наприклад, пімежуючись нами, наприклад, біфеніл, трифеніл, перазин-1-іл, піперазин-2-іл, і т.д.) і т.п. фенілнафтил, бінафтил, біфенілнафтил і т.п. Там, Термін "ациклічний гетероатомний місток" де в ариларильній групі зазначена кількість атомів означає двовалентний місток, у котрому атомами вуглецю, цифри означають кількість атомів вуглеостову є виключно гетероатоми і/або гетероатомні цю, які містить кожне батьківське ароматичне кільгрупи. Типовими ациклічними гетероатомними це. Наприклад, (С5-С15) ариларил є ариларильмістками можна назвати, наприклад: -О-, -S-, -S-Oною групою, в котрій кожне ароматичне кільце , -NR'-, -РН-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O) NR'-, -S(O)2NR'- і містить від 5 до 15 атомів вуглецю, наприклад, т.п., включаючи їх комбінації, де кожний R' незабіфеніл, трифеніл, бінафтил, фенілнафтил і т.д. У лежно є водень або (С1-С6) алкіл. кращому варіанті кожна батьківська ароматична кільцева система ариларильної групи незалежно є 39 91000 40 (С5-С15) ароматичною, а ще краще - (С5-С10) мен, цинолін, фуран, імідазол, індазол, індол, інароматичною системою. Кращими є також ариладолін, індолізин, ізобензофуран, ізохромен, ізоінрильні групи, в котрих усі батьківські ароматичні дол, ізоіндолін, ізохінолін, ізотіазол, ізоксазол, накільцеві системи є ідентичними, наприклад, біфефтаридин, оксадіазол, оксазол, перимідин, ніл, трифеніл, бінафтил, тринафтил і т.д. фенантридин, фенантролін, феназин, фталазин, Термін "біарил" як відокремлено, так і в частиптеридин, пурин, піран, піразин, піразол, піридані іншого замісника, означає ариларильну групу, зин, піридин, піримідин, пірол, піролізин, хіназолін, яка має дві ідентичні батьківські ароматичні сисхінолін, хінолізин, хіноксалін, тетразол, тіадіазол, теми, сполучені між собою безпосередньо одинатіазол, тіофен, триазол, ксантен і т.п. рним зв'язком. Типовими біарильними групами Термін "гетероарил" як відокремлено, так і в можна назвати, наприклад, біфеніл, бінафтил, частині іншого замісника, означає одновалентну біантрацил і т.п. У кращому варіанті здійснення гетероароматичну групу, що має зазначену кільвинаходу ароматичними кільцевими системами є кість атомів кільця (наприклад, запис "5-14(С5-С15) ароматичні кільця, а ще краще - (С5-С10) членний" означає, що кільце має від 5 до 14 атоароматичні кільця. Особливо кращою біарильною мів) і створена шляхом віднімання одного атома групою є біфеніл. водню від одного атома батьківської гетероаромаТермін "арилалкіл" як відокремлено, так і в чатичної кільцевої системи. Типовими гетероарильстині іншого замісника, означає ациклічну алкільну ними групами можна назвати, наприклад, групи, групу, в котрій один із атомів водню, зв'язаний з утворені із акридину, бензимідазолу, бензізоксазоатомом вуглецю, як правило з кінцевим або sр3лу, бензодіоксану, бензодіаксолу, бензофурану, атом вуглецю, заміщений арильною групою. Типобензопірону, бензотіадіазолу, бензотіазолу, бензовими арилалкільними групами можна назвати, триазолу, бензоксазину, бензоксазолу, бензоксанаприклад, бензил, 2-фенілетан-1-іл, 2-фенілетензоліну, карбазолу, -карболіну, хроману, хромену, 1-іл, нафтилметил, 2-нафтилетан-1-іл, 2циноліну, фурану, імідазолу, індазолу, індолу, іннафтилетен-1-іл, нафтобензил, 2доліну, індолізину, ізобензофурану, ізохромену, нафтофенілетан-1-іл і т.п. Там, де на увазі маютьізоіндолу, ізоіндоліну, ізохіноліну, ізотіазолу, ізокся специфічні алкільні частини, використовується сазолу, нафтаридину, оксадіазолу, оксазолу, петака номенклатура: арилалканіл, арилалкеніл і/або римідину, фенантридину, фенантроліну, феназиарилалкініл. У кращих варіантах здійснення винану, фталазину, птеридину, пурину, пірану, ходу арилалкільною групою є (С6-С21) арилалкіл, піразину, піразолу, піридазину, піридину, піримідинаприклад, алканільна, алкенільна або алкінільна ну, піролу, піролізину, хіназоліну, хіноліну, хінолічастина арилалкільної групи є (С1-С6), а арильзину, хіноксаліну, тетразолу, тіадіазолу, тіазолу, ною частиною є (С5-С15). У особливо кращих ватіофену, триазолу, ксантену і т.п., а також їхніх ріантах здійснення винаходу арилалкільною грурізноманітних гідроізомерів. У кращих варіантах пою є (С6-С13), наприклад, алканільна, алкенільна здійснення винаходу, гетероарильною групою є 5або алкінільна частина арилалкільної групи є (С1 14-членний гетероарил, а особливо кращим є 5C3), а арильною частиною є (С5-С10). 10-членний гетероарил. Термін "батьківська гетероароматична кільцеТермін "гетероарил-гетероарил" як відокремва система" означає батьківську (вихідну) аромалено, так і в частині іншого замісника, означає одтичну кільцеву систему, в котрій один або більше новалентну гетероароматичну групу, створену атомів вуглецю незалежно заміщені однаковими шляхом віднімання одного атома водню від одного або різними гетероатомами чи гетероатомними атома кільцевої системи, в котрій дві чи більше групами. Типовими гетероатомами або гетероатоідентичні або неідентичні батьківські гетероаромамними групами для заміщення атомів вуглецю тичні кільцеві системи об'єднані безпосередньо можна назвати, але не обмежитись, наприклад: Ν, між собою одинарним зв'язком, де кількість таких ΝΗ, Р, О, S, S(O), S(O)2, Si і т.д. Терміном "батьківпрямих кільцевих сполучень є на одиницю менше ські гетероароматичні кільцеві системи" охоплюкількості залучених батьківських гетероароматичються кільцеві системи, в котрих одне чи більше них кільцевих систем. Типовими гетероарилкілець є ароматичними, а одне чи більше кілець є гетероарильних групами можна назвати, напринасиченими або ненасиченими, тобто такими, наклад, біпіридил, трипіридил, піридилпуриніл, біпуприклад, як: бензодіоксан, бензофуран, хроман, риніл і т.д. Там, де зазначена кількість атомів, цихромен, індол, індолін, ксантен і т.д. Терміном "бафри означають кількість атомів, що складають тьківська гетероароматична кільцева система" кожну батьківську гетероароматичну кільцеву сисохоплюються, але не обмежуються, також ті добре тему. Наприклад, запис 5-15-членний гетероарилвизначені кільця, що містять спільні замісники, такі гетероарил означає гетероарил-гетероарильну як наприклад, бензопірон і 1-метил-1,2,3,4групу, в котрій кожна батьківська гетероароматичтетразол. Зі сфери визначення цього терміну вина кільцева система містить від 5 до 15 атомів. Це ключаються бензенові кільця, сконденсовані з циє, наприклад, біпіридил, трипіридил і т.д. У кращоклічними поліалкіленгліколями, наприклад, з цикму варіанті здійснення винаходу кожна батьківська лічними поліетиленгліколями. У числі типових гетероароматична кільцева система незалежно є батьківських гетероароматичних кільцевих систем 5-15-членною гетероароматичною сполукою, а ще можна назвати, наприклад: акридин, бензимідакраще - 5-10-членною гетероароматичною сполузол, бензізоксазол, бензодіоксан, бензодіоксол, кою. Кращими є також гетероарил-гетероарильні бензофуран, бензопірон, бензотіадіазол, бензотіагрупи, в котрих усі батьківські гетероароматичні зол, бензотриазол, бензоксаксин, бензоксазол, кільцеві системи є ідентичними. бензоксазолін, карбазол, -карболін, хроман, хро 41 91000 42 Термін "бігетероарил" як відокремлено, так і в Wiley & Sons, NY і Harrison et al., Compendium of частині іншого замісника, означає гетероарилSynthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, гетероарильну групу, що має дві ідентичні батьківJohn Wiley & Sons, NY). Типовими групами захисту ські гетероароматичні кільцеві системи, сполучені аміно-кінця є, але не обмежується, наприклад, між собою безпосередньо одинарним зв'язком. форміл, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоТиповими бігетероарильними групами можна наксикарбоніл ("CBZ"), трет-бутоксикарбоніл ("Вос"), звати, не обмежуючись лише ними, наприклад, триметилсиліл ("TMS"), 2біпіридил, біпуриніл, біхіноліл і т.п. У кращому ватриметилсилілетансульфоніл ("TES"), тритил і заріанті здійснення винаходу гетероароматичними міщені тритильні групи, алілоксикарбоніл, 9кільцевими системами є 5-15-членні гетероаромафторенілметилоксикарбоніл ("FMOC"), нітровератичні кільця, а ще краще - 5-10-членні гетероаротрилоксикарбоніл ("NVOC") і т.п. Типовими групаматичні кільця. ми захисту гідроксильного кінця є, але не обмежуТермін "гетероарилалкіл" як відокремлено, так ється, наприклад, такі, де гідроксильна група є чи і в частині іншого замісника, означає ациклічну ацильованою чи алкільованою, такою як бензилоалкільну групу, в котрій один із атомів водню, зв'явий і тритиловий етери, а також алкілові етери, заний з атомом вуглецю, звичайно з кінцевим або тетрагідропіранілові етери, триалкілсилілові етери sp3-атомом вуглецю, заміщений гетероарильною (наприклад, групи TMS або TIPPS) та алілові етегрупою. Там, де на увазі маються специфічні алкіри. льні частини, використовується така номенклатуТерміні "проліки" означає похідну активної 2,4ра: гетероарилалканіл, гетероарилалкеніл і/або піримідиндіамінової сполуки (ліків), яка для вивігетероарилалкініл. У кращих варіантах здійснення льнення активних 2,4-піримідиндіамінових ліків винаходу, гетероарилалкільною групою є 6-21потребує відповідного перетворення в умовах її членний гетероарилалкіл, наприклад, алканільвикористання, наприклад, в організмі пацієнта. ною, алкенільною або алкінільною частиною гетеПроліки часто, але не обов'язково, є фармакологіроарилалкілу є (С1-С6) алкіл, а гетероарильною чно неактивними до перетворення їх на активні частиною є 5-15-членний гетероарил. В особливо ліки. Отримуються проліки, звичайно, шляхом маскращих варіантах гетероарилалкілом є 6-13кування функціональної групи 2,4членний гетероарилалкіл, наприклад, алканіл, алпіримідиндіамінових ліків, яка вважається такою, кеніл або алкініл, де алкільною частиною є (С1-C3) що є частково потрібною для забезпечення активалкіл, а гетероарильною частиною є 5-10-членний ності з прогрупою (визначена нижче), внаслідок гетероарил. чого утворюється прочастина, котра у специфічних Термін "галоген" або "гало" як відокремлено, умовах використання піддається перетворенню, так і в частині іншого замісника, якщо не зазначено наприклад, розщепленню з вивільненням функціоіншого, означає групи фтору, хлору, брому і йоду. нальної групи і, отже, активних 2,4Термін "галоїдалкіл" як відокремлено, так і в піримідиндіамінових ліків. Розщеплення прочастичастині іншого замісника, означає алкільну групу, в ни може відбуватися спонтанно, наприклад, шлякотрій один або більше атомів водню заміщені хом реакції гідролізу, або ж бути каталізованим чи галогеном. Таким чином, термін "галоїдалкіл" оховикликаним іншим агентом, таким як ферментом, плює своїм значенням моногалоїдалкіли, дигалоїсвітлом, кислотою або основою, або ж бути виклидалкіли, тригалоїдалкіли і т.д. до пергалоїдалкілів. каним змінюванням вчинюваної на неї дії фізичноНаприклад, вираз "(С1-С2) галоїдалкіл" охоплює го чи навколишнього параметра, наприклад змісвоїм визначенням фторметил, дифторметил, нюванням температури. Зазначений агент може трифторметил, 1-фторетил, 1,1-дифторетил, 1,2бути ендогенним щодо умов використання, напридифторетил, 1,1,1-трифторетил, перфторетил, і клад, ферментом, наявним у клітинах, у котрі ввот.д. дяться проліки, або являти собою кислотні умови У визначених вище назвах груп можуть містишлунку, або ж постачатися екзогенним шляхом. тися префікси і/або суфікси, які звичайно викорисВідомими є численні типи прогруп, a також товуються для створення назв додаткових загальутворюваних внаслідок їх застосування прочастин, новизнаних груп замісників. Наприклад, назви підходящі для маскування функціональних груп в "алкілокси" і "алкокси" стосуються групи, що опиактивних 2,4-піримідиндіамінових сполуках і одерсується формулою -OR", назва "алкіламін" означає жання проліків. Наприклад, а гідроксильна функцігрупу, що описується формулою -NHR", а назва ональна група може бути маскована як сульфона"діалкіламін" означає групу що описується формутна, естерна або карбонатна прочастина, котра лою -NR"R", де R" незалежно є алкіл. Аналогічно може піддаватися гідролізу in vivo з утворенням назви "галоїдалкокси" і "галоїдалкілокси" означагідроксильної групи. З іншого боку, функціональна ють групу що описується формулою -OR''', де R''' є аміногрупа може бути маскована як амідна, каргалоїдалкіл. баматна,' імінна, сечовинна, фосфенільна, фосТермін "захисна група" означає групу атомів, форильна або сульфенільна прочастина, котра які, будучи приєднаними до хімічно активної функможе піддаватися гідролізу in vivo з утворенням ціональної групи в молекулі, маскують, зменшують аміногрупи. Карбоксильна група може бути маскоабо відвертають хімічну активність цієї функціонавана як естерна (включаючи силілові естери і тіоельної групи. Як правило, захисна група в разі потстери), амідна або гідразидна прочастина, котра реби може селективно видалятися в процесі синможе піддаватися гідролізу in vivo з утворенням тезу. Численні приклади захисних груп можна карбоксильної групи. Азотні захисні групи й азотні знайти в публікаціях (Greene і Wuts, Protective проліки згідно з даним винаходом можуть включаGroops in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John ти нижчі алкільні групи, а також аміди, карбамати і 43 91000 44 т.д. Для фахівця в даній галузі повинні бути цілком містить один альфа-ланцюг і не містить гаммаочевидними також інші приклади підходящих проланцюгового гомодимеру, згаданого вище. груп та їхніх відповідних прочастин. Fc RIII є низькоафінним рецептором (зв'язує Термій "прогрупа" означає захисну групу, яка IgGl з афінністю 5х105М-1), який експресується на при її застосуванні для маскування функціональної NK, еозинофілах, макрофагах, нейтрофілах і масгрупи в активних 2,4-піримідиндіамінових ліках для тоцитах. Він містить один альфа-ланцюг і гаммаутворення прочастини перетворює ці ліки на прогомодимер, що поділяється також між Fc RI, Fc RI ліки. Прогрупа звичайно приєднується до функціоі Fc RI. нальної групи ліків зв'язком, що розщеплюється у Фахівцям у даній галузі добре відомо, що субспецифічних умовах використання. Таким чином, блочна структура і властивості зв'язування цих прогрупа є фрагментом прочастини, який у специрізноманітних Fc-рецепторів, як і типи клітин, що їх фічних умовах використання відщеплюється, вивіекспресують, повністю ще не охарактеризовані. льняючи функціональну групу. Так наприклад, Поданий вище опис лише віддзеркалює сучасний амідна прочастина, що описується формулою -NHстан у даній галузі стосовно цих рецепторів,(див., C(O)CH3, містить прогрупу -С(О)СН3. наприклад, Immunobiology: The Immune System in Термін "Fc-рецептор" є членом сімейства поHealth & Disease, 5th Edition, Janeway et al., Eds, верхневих молекул клітини, який зв'язує Fc2001, ISBN 0-8153-3642-x, Figure 9.30 at pp. 371), і частину (що містить специфічну постійну ділянку) не має метою обмеження їх лише тими численниімуноглобуліну. Кожний Fc-рецептор зв'язує імуноми шляхами трансдукції сигналів, що можуть регуглобуліни специфічного типу. Наприклад, Fc люватися описаними тут сполуками. рецептор ("Fc R") зв'язує IgA, Рс R-рецептор зв'яВирази "Fс-рецептор-опосередкована дегразує IgE, а Fc R-рецептор зв'язує IgG. нуляція" і "Fс-рецептор-індукована дегрануляція" означають дегрануляцію, що відбувається за шляДо сімейства Fc R-рецепторів належать поліхом трансдукції сигналу Fc-рецептора, ініційовамерний Ig-рецептор, залучений до епітеліального ним зшиванням Fc-рецептора. транспортування IgA та IgM, міклоїдний специфічВирази "IgE-індукована дегрануляція" і "Fc RIний Rc RI-рецептор (відомий також під назвою опосередкована дегрануляція" означають деграCD89), Fc / R-рецептор і принаймні два альтернуляцію, що відбувається за шляхом трансдукції нативні рецептори IgA (останній огляд можна сигналу IgE-рецептора, ініційованим зшиванням знайти в публікації [Monteiro & van de Winkel, 2003, Fc Rl-зв'язаного IgE. Таке зшивання може виклиAnnu. Rev. Immunol, advanced e-publication]). катися IgE-специфічним алергеном або іншим баFc RI-рецептор експресується на нейтрофілах, гатовалентним зв'язувальним агентом, таким як еозинофілах, моноцитах і макрофагах, дендритних антитіло проти IgE. На Фіг.2 показано, як у мастоклітинах і клітинах Купфера. Fc RI-рецептор місцитах і/або базофілах шлях трансдукції сигналу тить один альфа-ланцюг і FcR гамма-гомодимер, Fc Rl-рецептора, що веде до дегрануляції, може котрий має мотив активації (ІТАМ) в цитоплазмарозпадатися на дві стадії: вищу і нижчу. До вищої тичному домені і фосфорилює Syk-кіназу. стадії входять усі процеси, що відбуваються до До числа членів Рс Я-сімейства входять два мобілізації іонів кальцію (на Фіг.2 позначено: "Са2+" типи рецепторів під назвами Fc RI і Fc RII (відо; див. також Фіг.3). Нижча стадія включає в себе мий також під назвою CD23). Fc RI являє собою мобілізацію іонів кальцію і всі подальші процеси високоафінний рецептор (зв'язує IgE з афінністю 10 -1 нижче від неї. Сполуки, що інгібують Fc Rlприблизно 10 М ), який знайдено на мастоцитах, опосередковану дегрануляцію, можуть чинити базофілах і еозинофілах і який прикріплює моносвою дію в будь-якій точці уздовж шляху Fc Rlмерний IgE до поверхні клітини. Fc RI-рецептор опосередкованої трансдукції сигналу. Сполуки, які має один альфа-ланцюг, один бета-ланцюг і гамселективно інгібують вищу Fc Rl-опосередковану ма-ланцюговий гомодимер, згаданий вище. Fc RII дегрануляцію, діють у напрямку інгібування частиє низькоафінним рецептором, що експресується ни шляху трансдукції сигналу Fc Rl вище від точки, на моноядерних фагоцитах, В лімфоцитах, еозив котрій індукується мобілізація іонів кальцію. У нофілах і тромбоцитах. Fc RII-рецептор містить випробуваннях на клітинах сполуки, що селективодин поліпептидний ланцюг і не має гаммано інгібують вищу Fc Rl-опосередковану дегрануланцюгового гомодимеру. ляцію, інгібують дегрануляцію клітин таким чином, До Fc R-сімейства входять три типи рецептощо мастоцити або базофіли, котрі активуються рів під назвами Fc RI (відомий також як CD64), або стимулюються IgE-специфічним алергеном Fc RII (відомий також як CD32) і Fc RIII (відомий або зв'язувальним агентом (наприклад, антитілом також як CD 16). Fc RI є високоафінним рецептопроти IgE), але не інгібують відчутно дегрануляцію 8 -1 ром (зв'язує IgGl з афінністю 10 М ), який знайдеклітин, що активуються або стимулюються агентано на мастоцитах, базофілах, моноядерних клітими дегрануляції, які оминають шлях трансдукції нах, нейтрофілах, еозинофілах, дендритних сигналу Fc Rl, наприклад, кальцій-іонофорами клітинах і фагоцитах і який закріплює мономерний іономіцином і А23187. IgG на поверхні клітини. Fc RI-рецептор містить Вирази "IgG-індукована дегрануляція" і " Fc Rlодин альфа-ланцюг і гамма-ланцюговий димер, опосередкована дегрануляція" означають дегракотрий містять також Fc RI- і Fc RI-рецептори. нуляцію, що відбувається шляхом трансдукції сигFc RII є низькоафінним рецептором, який ексналу Fc RI-рецептора, ініційованим зшиванням пресується на нейтрофілах, моноцитах, еозинофіFc RI-зв'язаним IgG. Таке зшивання може виклилах, тромбоцитах і В-лімфоцитах. Fc RIІ-рецептор катися IgG-специфічним алергеном або іншим 45 91000 46 багатовалентним зв'язувальним агентом, наприS0302S8|gb|BC011399.1 |ВС011399[15030258], клад, антитілом проти IgG або його фрагмента. включеними тут шляхом посилання. Для фахівця цілком зрозуміло, що тирозинкіПодібно шляху трансдукції сигналу Fc Rl, шлях нази, які належать до інших сімейств, можуть мати трансдукції сигналу Fc RI в мастоцитах і базофіактивні сайти або кишені зв'язування, які за своєю лах також призводить до дегрануляції, яка може тримірною структурою є подібними Syk-сімейству. бути розділена на такі самі дві стадії: вищу і нижчу. Внаслідок цієї структурної подібності такі кінази, Подібно до Fc Rl-oпocepeдкoвaнoї дегрануляції, що звуться тут "Syk-міміками", є очевидно здатнисполуки, що селективно інгібують вищу Fc RIми каталізувати фосфориляцію субстратів, що опосередковану дегрануляцію, діють вище точки, в фосфорилюються Syk-кіназами. Отже, такі Sykкотрій викликається мобілізація іонів кальцію. У міміки, шляхи трансдукції сигналів, в яких такі Sykвипробуваннях на клітинах сполуки, що селективміміки відіграють певну роль, і біологічні відповіді, но інгібують вищу Fc RI-опосередковану дегрануздійснювані такими Syk-міміками і Syk-мімікляцію, інгібують дегрануляцію клітин, таких як масзалежними шляхами трансдукції сигналів, можуть тоцити і базофіли, котрі активуються або регулюватися і, зокрема, інгібуватися описаними стимулюються IgG-специфічним алергеном або тут 2,4-піримідиндіаміновими сполуками. зв'язувальним агентом (наприклад, антитілом проВираз "Syk-залежний шлях трансдукції сигнати IgG або його фрагмента), але не інгібують відлу" означає шлях трансдукції сигналу, в якому Sykчутно дегрануляцію клітин, що активуються або кіназа відіграє певну роль. Як приклади таких Sykстимулюються агентами дегрануляції, які оминазалежних сигнальних шляхів можна назвати шляхи ють шлях трансдукції сигналу Fc RI, тобто такими, трансдукції сигналу рецепторів Fc RI, Fc Rl, Fc RI, як кальцій-іонофори - іономіцин і А23187. Fc RIII, BCR та інтегрину. Вирази "іонофор-індукована дегрануляція" або Термін "автоімунний розлад" означає такі роз'"іонофор-опосередкована дегрануляція" означалади, які звичайно пов'язуються з неанафілактичють дегрануляцію клітини, наприклад, мастоциту ними реакціями гіперчутливості (реакціями гіперабо базофілу, що відбувається після піддавання її чутливості II типу, IIІ типу і/або IV типу), котрі в дії кальцій-іонофору, наприклад, іономіцину або загальному випадку є результатом власної гумоА23187. ральної і/або клітинно-опосередкованої імунної Термін "Syk-кіназа" є назвою добре відомої відповіді пацієнта на одну чи більше імуногенні нерецепторної (цитоплазматичної) протеїнречовини ендогенного і/або екзогенного похотирозинкінази селезінки масою 72 кДа, що експредження. Такі автоімунні розлади відрізняються від сується в В-клітинах та інших гематопоетичних розладів, пов'язаних з анафілактичними реакціями клітинах. Syk-кіназа містить два консенсусних догіперчутливості (І типу або опосередковані IgEмени Src-гомології 2 (SH2) у тандемі, що зв'язуімуноглобуліном). ються з фосфорильованими мотивами активації 6.2 2,4-Піримідиндіамінові сполуки на основі імунорецепторного тирозину ("ІТАМ"), Сполуками за даним винаходом у загальному "лінкерний" домен і каталітичний домен (огляд випадку є 2,4-піримідиндіамінові сполуки, що відщодо структури і функції Syk-кінази можна знайти повідають структурній формулі (І): в [Sada et al., 2001, J. Biochem. (Tokyo) 130:177186); Turner et al., 2000, Imynology Today 21:148154]). Syk-кіназа була широко досліджена як ефектор трансдукції сигналів В-клітинного рецептора (BCR) [Turner et al., 2000, supra]. Syk-кіназа є також критичною для фосфорилювання тирозину численних білків, які регулюють важливі шляхи, що ведуть від імунорецепторів, наприклад, шляхів Са2+-мобілізації і мітоген-активованої протеїнкінавключаючи їхні солі, гідрати, сольвати та Nзи (МАРК) (див., наприклад, Фіг.2), і дегрануляції. оксиди, де: Syk-кіназа відіграє також критичну роль у трансдуL1 і L2 кожний незалежно один від одного вибкції сигналу інтегрину в нейтрофілах, див. наприраний із сукупності, що складається із прямого клад [Mocsai et al. 2002, Immunity 16:547-558]. зв'язку і лінкера; R2 і R4 є такими, як описано нижУ контексті даного опису термін Syk-кіназа че у варіантах і прикладах здійснення винаходу; охоплює собою кінази, що походять від будь-яких R5 вибраний із сукупності, що складається із 6 видів тварин, включаючи, але не обмежуючись, R , (C1-C6) алкілу, в разі потреби заміщеного одлюдей, мавп, велику рогату худобу, свиней, гризунаковими або різними групами R8, (С1-С4) алканінів і т.д., і визнані такими, що належать до Sykлу, в разі потреби заміщеного однаковими або сімейства. Зокрема, до них належать ізоформи, різними групами R8, (С2-С4) алкенілу, в разі потсплайс-варіанти, алельні варіанти, мутанти як реби заміщеного однаковими або різними групами природного, так і штучного походження. АмінокисR8 і (С2-С4) алкінілу, в разі потреби заміщеного лотні послідовності таких Syk-кіназ добре відомі і однаковими або різними групами R8; можуть бути отримані із генбанку GENBANK. Як кожний R6 незалежно вибраний із сукупності, конкретні приклади, мРНК, що кодують різні ізощо складається із водню, електронегативної групи, форми людської Syk-кінази можна знайти в -ORd, -SRd, (С1-C3) галоїдалкілокси, (С1-C3) перGENBANK за такими номерами доступу: галоїдалкілокси, -NRcRc, галогену, (С1-C3) галоїgi|21361552|ref]NM__003177.2|, далкілу, (С1-C3) пергалоїдалкілу, -CF3, -CH2CF3, gi|496899|emb|Z29630.1 |HSSYKPTK[496899] і gi| 1 CF2CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, 47 91000 48 S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, -S(O)NRcRc, У сполуках, що описуються структурною форS(O)2NR°Rc, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, мулою (І), члени L1 і L2 являють собою, незалежно c c c c d d OS(O)NR R , -OS(O)2NR R , -C(O)R , -C(O)OR , один від одного, прямий зв'язок або а лінкер. ТаC(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -OC(O)Rd, -SC(O)Rd, ким чином, для фахівця в даній галузі повинно OC(O)ORd, -SC(O)ORd, -OC(O)NRcRc, -SC(O)NRcRc, бути цілком зрозуміло, що замісники R2 і/або R4 c c c c d -OC(NH)NR R , -SC(NH)NR R , -[NHC(O)]nR , можуть бути зв'язані безпосередньо з їхніми від[NHC(O)]nORd, -[NHC(O)]nNRcRc і повідними атомами азоту або в альтернативному [NHC(NH)]nNRcRc, (C5-C10) арилу, в разі потреби варіанті, віддалені від їхніх відповідних атомів азозаміщеного однаковими або різними групами R8, ту за посередництвом лінкера. Ідентичність лінкефенілу, в разі потреби заміщеного однаковими або ра не є критичною, а серед типових підходящих різними групами R8, (C6-C16) арилалкілу, в разі лінкерів можна назвати, наприклад, (С1-С6) алкілпотреби заміщеного однаковими або різними грудіїли, групи (С1-С6) алкано і (С1-С6) гетероалкілдіпами R8, 5-10-членного гетероарилу, в разі потреїли, кожний з яких в разі потреби може бути заміби заміщеного однаковими або різними групами щеним однаковими або різними групами R8, де R8 8 R , і 6-16-членного гетероарилалкілу, в разі потреє таким, як було визначено вище для структурної би заміщеного однаковими або різними групами формули (І). В одному з конкретних варіантів здійR8; снення винаходу члени L1 і L2 незалежно один від R8 вибраний із сукупності, що складається із одного вибрані із сукупності, що складається із Ra, Rb, Ra, заміщеного одним чи більше, однакопрямого зв'язку, (С1-C3) алкілдіїлу, в разі потреби вими чи різними Ra або Rb, -ORa, заміщеного одзаміщеного однаковими або різними Ra, підходяa b ним чи більше, однаковими чи різними R або R , щих груп Rb або R9 і 1-3-членного гетероалкілдіїлу, a c c b a b B(OR )2, -B(NR R )2, -(CH2)m-R , -(CHR )ffl-R , -Oв разі потреби заміщеного однаковими або різни(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-Rb, -O-CHRaRb, -O-CRa(Rb)2, ми Ra, підходящих груп Rb або R9, де група R9 вибa b b b O-(CHR )m-R , -O-(CH2)m-CH[(CH2)mR ]R , -Sрана із сукупності, що складається із (С1-C3) алкі(CHRa)m-Rb, -C(O)NH-(CH2)m-Rb, -C(O)NH-(CHRa)mлу, -ORa, -C(O)ORa, (C5-C10) арилу, в разі потреби b b R, -O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-R , -S-(CH2)mзаміщеного однаковими або різними галогенами, C(O)NH-(CH2)m-Rb, -O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, фенілу, в разі потреби заміщеного однаковими або -S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -NH-(CH2)m-Rb, різними галогенами, 5-10-членного гетероарилу, в NH-(CHRa)m-Rb, -NH[(CH2)mRb], -N[(CH2)mRb]2, -NHразі потреби заміщеного однаковими або різними C(O)-NH-(CH2)m-Rb, -NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb і -NHгалогенами, і 6-членного гетероарилу, в разі пот(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb; реби заміщеного однаковими або різними галогекожний Ra вибраний незалежно із сукупності, нами; Ra і Rb є такими, як визначено вище для 9 що складається із водню, (С1-С6) алкілу, (C3-С8) структурної формули (І). Конкретними групами R , 1 циклоалкілу, циклогексилу, (С4-С11) циклоалкілаякі можуть використовуватися для заміщення L і лкілу, (С5-С10) арилу, фенілу, (С6-С16) арилалкіL2, можуть бути -ORa, -C(O)ORa, феніл, галоїдфелу, бензилу, 2-6-членного гетероалкілу, 3-8ніл і 4-галоїдфеніл, де Ra є таким, як було визначленного циклогетероалкілу, морфолінілу, піперачено вище для структурної формули (І). зинілу, гомопіперазинілу, піперидинілу, 4-11В іншому конкретному варіанті здійснення вичленного циклогетероалкілалкілу, 5-10-членного находу члени L1 і L2 незалежно один від одного гетероарилу і 6-16-членного гетероарилалкілу; вибрані із сукупності, що складається із груп метакожний R є підходящою групою, вибраною нено, етано і пропано, кожна з яких у разі потреби залежно із сукупності, що складається із =O, -ORd, може бути моно заміщеною групою R9, де R9 є d d (C1-C3) галоїдалкілокси, -OCF3, =S, -SR , =NR , таким, як визначено вище. =N0Rd, -NRcRc, галоген, -CF3, -CN, -NC, -OCN, В усіх розглянутих вище варіантах здійснення SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, винаходу конкретні групи Rd, які можуть бути S(O)2ORd, -S(O)NRcRc, -S(O)2NReRc, -OS(O)Rd, включені в групи R9, вибираються із групи, що OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rd, складається із водню, (С1-С6) алкілу, фенілу і беC(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -C(NRa)NRcRc, нзилу. -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, Можливим є також варіант, в якому члени L1 i c c c c a c c 2 OC(O)NR R , -OC(NH)NR R , -OC(NR )NR R , L є прямими зв'язками, а 2,4-піримідиндіамінові [NHC(O)]nRd, -[NRaC(O)]nRd, -[NHC(O)]nORd, сполуки згідно з даним винаходом відповідають [NRaC(O)]nORd, -[NHC(O)]nNRcRc, структурній формулі (Іа): [NRaC(O)]nNRcRc, -[NHC(NH)]nNRcRc і [NRaC(NRa)]nNRcRc; кожний Rc незалежно є Ra, або в альтернативному варіанті кожний Rc, взятий разом з атомом азоту, з яким він зв'язаний, утворює 5-8-членний циклогетероалкіл або гетероарил, який у разі потреби може містити один чи більше однакових чи різних додаткових гетероатомів і який в разі потреби є заміщеним однаковими або різними Ra або включаючи їхні солі, гідрати, сольвати та Nпідходящими Rb групами; оксиди, де R2, R4, R5 і R6 є такими, як визначено кожний Rd незалежно є Ra; вище для структурної формули (І). Додаткові конккожний m незалежно є цілим числом від 1 до ретні варіанти виконання 2,4-піримідиндіамінових 3; і сполук згідно з даним винаходом описані нижче. кожний n незалежно є цілим числом від 0 до 3. 49 91000 У першому додатковому варіанті виконання сполук, що відповідають структурним формулам (І) і (Іа), члени L1, L2, R5, R6, R8, Ra, Rb, Rc, Rd, m і n є такими, як визначено вище, R2 описується форму 50 , 31 лою , де кожний R незалежно від інших є метил або (С1-С6) алкіл, a R4 має формулу , X вибраний із сукупності, або що складається із N і СН; Υ вибраний із сукупності, що складається із О, S, SO, SO2, SONR36, NH, NR35 і NR37; Ζ вибраний із сукупності, що складається із О, S, SO, SO2, SONR36, NH, NR35 i NR37. Кожний із R35 незалежно від інших вибраний із сукупності, що складається із водню і R8, або в альтернативному варіанті два R35, зв'язані з одним і тим самим атом вуглецю, взяті разом утворюють 38 35 групу оксо (=O), NH або NR -групу, а інші два R незалежно один від одного вибрані із сукупності, що складається із водню і R8. Кожний R36 вибраний незалежно один від одного із сукупності, що складається із водню і (С1-С6) алкілу. Кожний R37 вибраний незалежно один від одного із сукупності, що складається із водню і прогрупи. R38 вибраний із сукупності, що складається із (С1-С6) алкілу і (С5-С14) арилу. Зокрема, Υ є О, Ζ є ΝΗ, а X є N. R5 може бути галогеном, a R6 є водень. У другому варіанті виконання сполук згідно зі структурними формулами (І) і (Іа) члени L1, L2, R5, R6, R8, Ra, Rb, Rc, Rd, m, n, R35, R36, R37, R38, Χ, Υ і Ζ є такими, як визначено вище, R2 є . R4 є . Крім того, Υ є О, Ζ є ΝΗ, а X є N. R5 може бути галогеном, a R6 є водень. В одному із конкретних варіантів Υ є О, Ζ є ΝΗ, X є Ν, а кожний із R31 є метил. У третьому варіанті виконання сполук згідно зі структурними формулами (І) і (Іа) члени L1, L2, R5, R6, R8, Ra, Rb, Rc, Rd, m, n, R31, R35, R36, R37, R38, Χ, Υ і Ζ є такими, як визначено вище, R2 є або , a R4 є або . За міщення на R2 фенільному кільці можуть бути в положеннях 2, 3, 15 4, 5 або 6. Крім того, Υ є О, Ζ є ΝΗ, а X є N. R5 може бути галогеном, a R6 є водень. У п'ятому варіанті виконання сполук згідно зі структурними формулами (І) і (Іа) члени L1, L2, R5, R6, R8, Ra, Rb, Rc, Rd, m, n, R35, R36, R37, R38, Χ, Υ і Ζ є такими, як визначено вище, R2 є фенільною групою, заміщеною двома групами Rb, a R4 виражається формулою , , а уу є 1-6. Крім того, Υ є О, Ζ є ΝΗ, а X є N. R5 може бути галогеном, a R6 є водень. У четвертому варіанті виконання сполук згідно зі структурними формулами (І) і (Іа) члени L1, L2, R5, R6, R8, Ra, Rb, Rc, Rd, m, n, R35, R36, R37, R38, Χ, Υ і Ζ є такими, як визначено вище, R2 є , де кожний із R31 незалежно від інших є метил або (С1-С6) алкіл, a R4 є або . Заміщення на R2 фенільному кільці можуть бути в положеннях 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4, 3,5, 3,6, 4,5, 4,6 або 5,6, за умови, що не включені такі сполуки: N4-(2,2-Диметил-3-оксо-4Н-5пірид[1,4]оксазин-6-іл)-N2-(3-хлор-4метоксифеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін; 51 91000 52 N4-(2,2-Диметил-3-оксо-4Н-5однаковими або різними групами R8, і 5-15-25 пірид[1,4]оксазин-6-іл)-N2-(3,5-диметоксифеніл)-5членного гетероарилу, в разі потреби заміщеного фтор-2,4-піримідиндіамін; однаковими або різними групами R8, R4 є N2-(3,4-Дихлорфеніл)-N4-(2,2-диметил-3-oксо4Н-5-пірид[1,4]оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4піримідиндіамін; N4-(2,2-диметил-3-оксо-4Н-5пірид[1,4]оксазин-6-1л)-N2-(3-фтор-4метоксифеніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін; N2-(3,5-Дихлорфеніл)-N4-(2,2-диметил-3-оксо4Н-5-пірид[1,4]оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4R6а є (С5-С10) арил, в разі потреби заміщений піримідиндіамін; і однаковими або різними групами R8, або феніл, в N2-(3-Хлор-4-трифторметоксифеніл)-N4-(2,2разі потреби заміщений однаковими або різними диметил-3-оксо-4Н-5-пірид[1,4]оксазин-6-іл)-5групами R8, a R8 є таким, як визначено вище. фтор-2,4-піримідиндіамін. 5 У восьмому варіанті виконання сполук згідно зі Крім того, Υ є О, Ζ є ΝΗ, а X є N. R може бути структурними формулами (І) і (Іа) члени R5, R6, R8, галогеном, a R6 є водень. У деяких випадках кожL1 і L2 є такими, як визначено вище, R2 вибраний із ний Rb незалежно вибраний серед (С1-С6) алкоксукупності, що складається із си, (СІ-16) алкілу, (С1-С6) пергалоїдалкілів, галогенів, карбонової кислоти, естеру карбонової кислоти, карбоксамідів, сульфонамідів та імідазолів. У шостому варіанті виконання сполук згідно зі структурними формулами (І) і (Іа) члени L1, L2, R5, R6, R8, Ra, Rb, Rc, Rd, m, n, R35, R36, R37, R38, Χ, Υ і Ζ є такими, як визначено вище, R2 є фенільна група , заміщена трьома групами Rb, a R4 є . Заміщення на R2 фенільному кільці можуть бути в положеннях 2,3,4, 2,3,5, 2,3,6, 2,4,5, 2,4,6, 2,5,6, 3,4,5, 3,4,6, 3,5,6, або 4,5,6, за умови, що не включені такі сполуки: N4-(3-Хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-N4-(2,2диметил-3-оксо-4Н-5-пірид[1,4]оксазин-6-іл)-5фтор-2,4-піримідиндіамін; N2-(3-Хлор-4-пдрокси-5-метилфеніл)-N4-(2,2диметил-3-оксо-4Н-5-пірид[ 1,4]оксазин-6-іл)-5фтор-2,4-піримідиндіамін; і N2-(3,5-Диметил-4-метоксифеніл)-N4-(2,2диметил-3-оксо-4Н-5-пірид[1,4]оксазин-6-іл)-5фтор-2,4-піримідиндіамін. Крім того, Υ є О, Ζ є ΝΗ, а X є N. R5 може бути галогеном, a R6 є водень. У деяких випадках кожний Rb вибраний незалежно серед (С1-С6) алкокси, (СІ-16) алкілу, (С1-С6) пергалоїдалкілів, галогенів, карбонової кислоти, естеру карбонової кислоти, карбоксамідів і сульфонамідів. У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки, описані у патентних заявках США №10/631,029 від 29 липня 2003р. і №10/355,543 від 31 січня 2003p., відповідно, не включені в об'єм даної заявки. У сьомому варіанті виконання сполук згідно зі структурними формулами (І) і (Іа) члени R5, R6, L1 і L2 є такими, як визначено вище, R2 вибраний із сукупності, що складається із (С1-С6) алкілу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, (C3-C8) циклоалкілу, в разі потреби за8 міщеного однаковими або різними групами R , циклогексилу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, 3-8-членного циклогетероалкілу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, (C5-C15) арилу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, фенілу, в разі потреби заміщеного , i , де кожний R21 є незалежно атом галогену або алкіл, в разі потреби заміщений однаковими або різними галоїдними групами, R22 і R23 кожний незалежно один від одного є атом водню, метильна або етильна група, в разі потреби заміщена однаковими або різними галоїдними групами, а R4 є (C3-С8) циклоалкіл, в разі потреби заміщений однаковими або різними групами R8. У дев'ятому варіанті виконання сполук згідно зі структурними формулами (І) і (Іа) члени R5, R6, R8, L1 і L2 є такими, як визначено вище, R2 вибраний із сукупності, що 10 складається із (С1-С6) алкілу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, (C3-С8) циклоалкілу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, циклогексилу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, 3-8-членного циклогетероалкілу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, (С5-С15) арилу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, фенілу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, і 5-15 53 91000 54 членного гетероарилу, в разі потреби заміщеного заміщеного однаковими або різними групами R8, і однаковими або різними групами R8, R4 є 5-15-членного гетероарилу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, R55 вибраний із сукупності, що складається із (С1-С6) алкілу, в разі потреби заміщеного однаковими або 8 різними групами R , (C3-С8) циклоалкілу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, циклогексилу, в разі потреби заміщеного , однаковими або різними групами R8, 3-8-членного циклогетероалкілу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, (C5-C15) арилу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, фенілу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, і 5-15, членного гетероарилу, в разі потреби заміщеного або однаковими або різними групами R8. В одинадцятому варіанті виконання сполук згідно зі структурними формулами (І) і (Іа) члени R5, R6, R8, L1 і L2 є такими, як визначено вище, R2 є R35 є водень або R8; і R45 є (C3-С8) циклоалкіл, в разі потреби заміщений однаковими або різними групами R8. У десятому варіанті здійснення винаходу передбачені сполуки, які мають таку структурну формулу: , a R4 вибраний із сукупності, що складається із водню, (С1-С6) алкілу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, (C3-C8) циклоалкілу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, циклогексилу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, 3-8-членного циклогетероалкілу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, (С5-С15) арилу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, фенілу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, і 5-15-членного гетероарилу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8. У дванадцятому варіанті виконання сполук згідно зі структурними формулами (І) і (Іа) члени R5, R6, R8, L1 і L2 є такими, як визначено вище, R2 є , де R2 вибраний із сукупності, що складається із (С1-С6) алкілу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, (C3-C8) циклоалкілу в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, циклогексилу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, 38-членного циклогетероалкілу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, (C5C15) арилу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, фенілу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, і 5-15-членного гетероарилу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, R4 вибраний із сукупності, що складається із водню, (С1-С6) алкілу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, (C3-С8) циклоалкілу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, циклогексилу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, 3-8членного циклогетероалкілу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, (C5C15) арилу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, фенілу, в разі потреби або , 55 91000 56 R4 вибраний із сукупності, що складається із водню, (С1-С6) алкілу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, (C3-C8) циклоалкілу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, циклогексилу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами . R8, 3-8-членного циклогетероалкілу, в разі потреби B одному з варіантів фенільна група R4 є дво8 заміщеного однаковими або різними групами R , або тризаміщеною однаковими або різними група(C5-C15) арилу, в разі потреби заміщеного однами R8 і, зокрема, атомами галогену. Крім того, груковими або різними групами R8, фенілу, в разі потпа R4 може бути заміщеною в положеннях 3 і 4, що реби заміщеного однаковими або різними групами стосуються приєднання до N4-аміну, зокрема, R8, і 5-15-членного гетероарилу, в разі потреби атомами галогену і/або алкоксигрупами. 8 заміщеного однаковими або різними групами R , а У шістнадцятому варіанті виконання сполук 35 кожний R відокремлено є водень або а підходязгідно зі структурними формулами (І) і (la), R5, R6, 8 щий R . R8, L1 і L2 є такими, як визначено вище, R4 є феніУ тринадцятому варіанті виконання сполук згільна група, заміщена однаковими або різними дно зі структурними формулами (І) і (Іа) члени R5, групами R8, a R2 є 6 8 1 2 2 R , R , L і L є такими, як визначено вище, R вибраний із сукупності, що складається із (С1-С6) алкілу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, (C3-С8) циклоалкілу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, циклогексилу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, 3-8-членного . циклогетероалкілу, в разі потреби заміщеного одB одному з варіантів фенільна група R4 є двонаковими або різними групами R8, (C5-C15) арилу, або тризаміщеною однаковими або різними групав разі потреби заміщеного однаковими або різними R8 і, зокрема, атомами галогену. Крім того, груми групами R8, фенілу, в разі потреби заміщеного 8 па R4 може бути заміщеною в положеннях 3 і 4, що однаковими або різними групами R , і 5-15стосуються приєднання до N4-аміну, зокрема, членного гетероарилу, в разі потреби заміщеного атомами галогену і/або алкоксигрупами. однаковими або різними групами R8, R4 є У сімнадцятому варіанті виконання сполук згі5 дно зі структурними формулами (І) і (Іа) члени R , R6, R8, L1 і L2 є такими, як визначено вище, R4 є фенільна група, заміщена однаковими або різними групами R8, a R2 є , a R35 є водень або підходящий R8. У чотирнадцятому варіанті виконання сполук згідно зі структурними формулами (І) і (Іа) члени R5, R6, R8, L1 і L2 є такими, як визначено вище, R4 є фенільна група, заміщена однаковими або різними групами R8, a R2 є , де "уу" є від 1 до 6. В одному з варіантів фенільна група R4 є диабо тризаміщеною однаковими або різними групами R8 і, зокрема, атомами галогену. Крім того, група R4 може бути заміщена в положеннях 3 і 4, що стосуються приєднання до N4-аміну, зокрема, атомами галогену і/або алкоксигрупами. У п'ятнадцятому варіанті виконання сполук згідно зі структурними формулами (І) і (Іа) члени R5, R6, R8, L1 і L2 є такими, як визначено вище, R4 є фенільна група, заміщена однаковими або різними групами R8, a R2 є , де R35 є алкілалкоксигрупа і зокрема - група . В одному з варіантів фенільна група R4 є дво- або тризаміщеною однаковими або різними групами R8 і, зокрема, атомами галогену. Крім того, група R4 може бути заміщеною в положеннях 3 і 4, що стосуються приєднання до N4-амінy, зокрема, атомами галогену і/або алкоксигрупами. У вісімнадцятому варіанті виконання сполук згідно зі структурними формулами (І) і (Іа) члени R5, R6, R8, L1 і L2 є такими, як визначено вище, R4 є фенільна група, заміщена однаковими або різними 8 2 групами R , a R є 57 91000 58 . У двадцятому варіанті виконання сполук згідно 5 6 зі структурними формулами (І) і (Іа) члени R , R , 8 1 2 R , L і L є такими, як визначено вище, групою R4 , де R35 є алкільна група і зокрема - група є . В одному з варіантів фенільна група R4 є двоабо тризаміщеною однаковими або різними групами R8 і зокрема атомами галогену. Крім того, група R4 може бути заміщеною в положеннях 3 і 4, що стосуються приєднання до N4-аміну, зокрема, атомами галогену і/або алкоксигрупами. У дев'ятнадцятому варіанті виконання сполук згідно зі структурними формулами (І) і (Іа) члени R5, R , R , L1 і L2 є такими, як визначено вище, гру , де кожний R35 є таким, як визначено вище і, зокрема, обидва є атомами галогену, наприклад, фтору, a R2 є фенільна група, заміщена однаковими або різними групами R8. В одному з варіантів фенільна група R2 є дво- або тризаміщеною однаковими або різними групами R8 і, зокрема, атомами галогену. Крім того, R2 може бути заміщеною в положеннях 3 і 5, що стосуються приєднання до N2-аміну, зокрема, атомами галогену і/або алкоксигрупами. У двадцять першому варіанті виконання сполук згідно зі структурними формулами (І) і (Іа) члени R5, R6, R8, L1 і L2 є такими, як визначено вище, R4 є па R4 виражається формулою , де Υ і Ζ визначені вище, a R2 ,a є R2 є і зокрема є заміще ною в положенні 3 або 4 ізоксазолом. Υ вибраний із сукупності, що складається із О, S, SO, SO2, SONR36, NH і NR37. Ζ вибраний із сукупності, що складається із О, S, SO, SO2, SONR36, NH і NR37. Кожний Rj5 незалежно від інших вибраний із сукупності, що складається із водню і R8, або в альтернативному варіанті два R35, зв'язані з одним і тим самим атом вуглецю, взяті разом утворюють групи оксо (=O), NH або NR38, а інші два R35 у разі їх наявності незалежно один від одного вибрані із сукупності, що складається із водню і R8. Кожний R36 вибраний незалежно один від одного із сукупності, що 15 складається із водню і (С1-С6) алкілу. Кожний R37 вибраний незалежно один від одного із сукупності, що складається із водню і прогрупи. R38 вибраний із сукупності, що складається із (С1-С6) алкілу і (С5-С14) арилу. У деяких випадках R37 вибраний із сукупності, що складається із арилу, арилалкілу, гетероарилу, Ra, Rb-CRaRb-O-C(O)R8, -CRaRb-O-PO(OR8)2, -CH2O-PO(OR8)2, 20 -CH2-PO(OR8)2, -C(O)-CRaRbN(CH3)2, -CRaRb-O-C(O)-CRaRb-N(CH3)2, -C(O)R8, C(O)CF3 і -C(O)-NR8-C(O)R8. В одному з варіантів Υ є кисень, Ζ є NH, а один або більше із R35 є алкільна група і, зокрема, метильна група. Можливими є варіанти, де дві групи R35 утворюють здвоєну діалкільну частину і, зокрема, здвоєну диметильну частину суміжну з NH, як відображено структурою: i зокрема є заміщеним у положенні 3 або 4 ізоксазолом. В одному із підваріантів тридцять дев'ятого варіанта виконання зазначених сполук, де Υ є NH, a Z є О, група R4, може мати, наприклад, такий вигляд: . У двадцять другому варіанті виконання сполук згідно зі структурними формулами (І) і (Іа) члени R5, R6, R8, L1 і L2 є такими, як визначено вище, R4 є , , 59 91000 , або , де R8 і Rc є такими, як визначено вище, a R2 є фенільною групою, заміщеною в положенні 3 або 4 . В одному з підваріантів -OR8, R8 на є атом водню. У двадцять третьому варіанті виконання сполук згідно зі структурними формулами (І) і (Іа) члени R5, R6, R8, L1 і L2 є такими, як визначено вище, R4 є 60 , де Υ і R35 є такими, як визначено вище. Підходящими є приклади сполук 368, 381, 382, 383 і 384. У двадцять шостому варіанті виконання сполук згідно зі структурними формулами (І) і (Іа) члени R5, R6, R8, L1 і L2 є такими, як визначено вище, R4 вибраний із сукупності, що складається із (С1-С6) алкілу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, (C3-C8) циклоалкілу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, циклогексилу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, 3-8-членного циклогетероалкілу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, (C5-C15) арилу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, фенілу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, і 5-15членного гетероарилу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, a R2 є , a R2 є фенільна група, заміщена принаймні двома однаковими або різними групами R8, як визначено вище. Підходящими можуть бути сполуки згідно з Прикладами 340, 343, 349, 350 і 351. У двадцять четвертому варіанті виконання сполук згідно зі структурними формулами (І) і (Іа) члени R5, R6, R8, L1 і L2 є такими, як визначено ви 4 ще, R є , a R2 є . У двадцять п'ятому варіанті виконання сполук згідно зі структурними формулами (І) і (Іа) члени R5, R6, R8, L1 і L2 є такими, як визначено вище, R4 є , a R2 є , де R35 є таким, як визначено вище. Підходящими є приклади сполук 205 і 206. У двадцять сьомому варіанті виконання сполук згідно зі структурними формулами (І) і (Іа) члени R5, R6, R8, L1 і L2 є такими, як визначено вище, R4 є , a R2 є фенільна група, заміщена однією чи більше однаковими групами R8. Підходящими є приклади сполук 328, 329, 330, 341, 553, 554, 555, 556, 559 і 560. У двадцять восьмому варіанті виконання сполук згідно зі структурними формулами (І) і (Іа) члени R5, R6, R8, L1 і L2 є такими, як визначено вище, R4 вибраний із сукупності, що складається із (С1С6) алкілу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, (C3-C8) циклоалкілу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, циклогексилу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, 3-8членного циклогетероалкілу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, (С5С15) арилу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, фенілу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8 і 5-15-членного гетероарилу, в разі потреби заміщеного однаковими або різними групами R8, a R2 є