Канабіноїди в комбінації з неканабіноїдними хіміотерапевтичними агентами, наприклад смре або алкілуючими агентами

Реферат: UA 104589 C2 (12) UA 104589 C2 Винахід належить до галузі медицини та фармацевтики і стосується комбінації канабіноїдів тетрагідроканабінолу (ТГК) і канабідіолу (КБД) в формі рослинного екстракту в співвідношенні від 5:1 до 1:5 разом з неканабіноїдним хіміотерапевтичним агентом, що являє собою селективний модулятор естрогенового рецептора або алкілуючий агент, для застосування в лікуванні пухлини мозку, більш конкретно гліоми, ще більш конкретно мультиформної гліобластоми (GBM). UA 104589 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Опис Даний винахід належить до застосування одного або більше канабіноїдів в комбінації з неканабіноїдним хіміотерапевтичним агентом для виготовлення лікарського засобу для застосування при лікуванні раку. Зокрема, для лікування раку, що являє собою пухлину мозку, більш конкретно, гліому, і ще більш конкретно, мультиформну гліобластому (GBM), а переважними канабіноїдами є тетрагідроканабінол (ТГК), канабідіол (КБД) або їх комбінація. Рівень техніки Рак являє собою захворювання, при якому група клітин характеризується неконтрольованим ростом. Це означає, що ріст і поділ клітин перевищують нормальні показники. Клітини також здатні вражати і руйнувати оточуючі тканини. Крім того ракові клітини також іноді метастазують, що означає, що вони потрапляють в інші частини тіла через кров або лімфу. Більшість видів раку викликана порушеннями в генетичному матеріалі клітин. Такі порушення можуть відбуватися під впливом канцерогенних речовин. Інші генетичні порушення, що викликають рак, можуть бути набуті випадково через помилки при реплікації ДНК або можуть бути успадковані і, таким чином, присутні у всіх клітинах з народження. Генетичні порушення, виявлені при раку, як правило, торкаються двох основних класів генів. Онкогени, що викликають рак, часто активуються в ракових клітинах і ці клітини набувають нових властивостей, таких як гіперактивний ріст і поділ, захист проти програмованої загибелі клітин, недотримання нормальних меж тканин і здатності залишатися постійними при різноманітності оточуючих тканин. Гени-супресори пухлин часто інактивовані в ракових клітинах, що призводить до придушення нормальних функцій цих клітин, таких як точна реплікація ДНК, контроль циклу клітини, орієнтація і адгезія в тканинах і взаємодія із захисними клітинами імунної системи. Існує багато різних видів раку і рак звичайно класифікують за типом тканин, з яких він виникає. Лікування раку звичайно проводять одним або більше з наступного: хірургія, хіміотерапія, променева терапія, імунотерапія і терапія моноклональними антитілами. Вид терапії залежить від місця і виду пухлини і стадії захворювання. Повне видалення раку без пошкодження інших частин тіла є метою лікування. Іноді це може бути досягнуто хірургією, але часто її ефективність обмежується здатністю раку вражати суміжні тканини або поширюватися у віддалені ділянки мікроскопічними метастазами. Ефективність хіміотерапії часто обмежується токсичністю відносно інших тканин тіла. Випромінювання також може заподіяти шкоду нормальним тканинам. Рак, як відомо, вражає різні органи тіла і найбільш поширені види раку включають: рак жовчного протоку, рак сечового міхура, рак кісток, рак кишечнику (включаючи рак ободової кишки і рак прямої кишки), рак мозку, рак грудей, рак нейроендокринної системи (звичайно відомий як карциноїд), рак шийки матки, рак ока, рак стравоходу, рак голови і шиї (ця група включає карциноми, які починаються в клітинах, що формують покрив рота, носа, горла, вуха або поверхневого шару, що покриває язик), саркому Капоші, рак нирки, рак гортані, лейкемію, рак печінки, рак легені, рак лімфатичних вузлів, лімфому Ходжкіна, неходжкінську лімфому, меланому, мезотеліому, мієлому, рак яєчника, рак підшлункової залози, рак пеніса, рак простати, рак шкіри, саркому м'якої тканини, рак спинного мозку, рак шлунка, рак яєчка, рак щитовидної залози, рак піхви, рак вульви і рак матки. Пухлина, яка розвивається в мозку, може зруйнувати або пошкодити клітини мозку, призводячи до запалення, стискаючи інші частини мозку, викликаючи церебральний набряк (набухання головного мозку), і може спричинити збільшення внутрішньочерепного тиску (тиск в черепі). Кожен рік, приблизно 4300 пацієнтам в Великобританії ставлять діагноз пухлина мозку. Первинна пухлина мозку являє собою утворення, утворене ростом або безконтрольною проліферацією клітин в мозку. Злоякісні первинні пухлини мозку, найбільш ймовірно, викличуть проблеми при поширенні в оточуючі нормальні тканини мозку, і будуть чинити тиск і викличуть пошкодження навколишніх ділянок мозку. Ці пухлини рідко поширюються за межі мозку в інші частини тіла. Однак, виникнення вторинних пухлин мозку відбувається при потраплянні ракових клітин з інших частин тіла, таких як легеня або груди, в мозок. Хірургія є лікуванням вибору для багатьох пухлин мозку. Деякі можуть бути видалені оперативно повністю, але глибокі або такі, що являють собою інфільтрат тканин мозку можуть бути тільки зменшені в об'ємі, але не видалені. Променева терапія і хіміотерапія можуть бути рекомендовані в залежності від типу наявної пухлини. 1 UA 104589 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Гліомні пухлини часто можуть бути смертельними. Властивість поширення інфільтративного росту гліомної пухлини часто унеможливлює видалення хірургічними методами, що сильно ускладнює клінічний вплив на цих пацієнтів. Мультиформна гліобластома (GBM) є найбільш поширеним і найбільш агресивним видом первинної пухлини мозку і становить 52% від всіх випадків первинних пухлин мозку і 20% від всіх внутрішньочерепних пухлин. Досліджуються різні підходи для зниження смертності пацієнтів з діагнозом гліома. Ці підходи включають методи терапії, спрямовані на клітини гліоми, при цьому не ушкоджуючи нормальні клітини, методи, що обмежують поширення ракових клітин, і методи впливу, які блокують молекули, необхідні для підтримки пухлини. Одне з досліджень в цій галузі включає застосування канабіноїдів як протипухлинних агентів. Канабіноїди являють собою активні компоненти рослин конопель, і було виявлено, що вони виявляють широкий ряд фармакологічних властивостей. Наприклад, в EP1177790 (Guzman et al.) описано лікування пухлин головного мозку шляхом введення природного або синтетичного канабіноїду, більш конкретно, ТГК. Заявлено, що активація специфічних рецепторів призводить до селективної смерті трансформованих клітин. Нещодавно було показано, що канабіноїд КБД виявляє протипухлинні властивості (Massi et al. 2004). Робота, представлена в цьому документі, описує антипроліферативну дію як in vitro на лініях клітин гліоми людини U87 і U373, так і in vivo на клітинах гліоми людини U87, підшкірно введених безтимусним мишам. У Biochemical Pharmacology 2000, vol 6, р. 1807-1813, порівнювалися ефекти канабіноїдів, що включають ТГК і КБД, з модулятором естрогенового рецептора тамоксифеном, і в результаті було показано, що ефект, який надається канабіноїдами, слабкий і, що була відсутня будь-яка значна взаємодія між ними і тамоксифеном. Злоякісні гліоми являють собою достатньо інфільтративні і проліферативні пухлини з характерною структурою росту. Гліомні клітини потрапляють в суміжні нормальні структури мозку і оточують великі кровоносні судини. Крім того, більш ранній патент заявників EP1802274 описує застосування канабіноїду КБД для уповільнення прогресу ракових клітин, що мігрують з первинного місця пухлини до вторинної ділянки. Заявка GB0810195.8, що знаходиться одночасно на розгляді, подана 4 червня 2008 року, описує застосування комбінації канабіноїдів для лікування раку. Розкриття винаходу Відповідно до даного винаходу, пропонується застосування одного або більше канабіноїдів в комбінації з неканабіноїдним хіміотерапевтичним агентом для виготовлення лікарського засобу для застосування при лікуванні раку. Переважно, один або більше канабіноїдів вибираються з групи, що складається з: тетрагідроканабінолу (ТГК) і канабідіолу (КБД). У одному варіанті здійснення використовується єдиний або в основному єдиний канабіноїд. Єдиний канабіноїд є або ТГК або КБД. Альтернативно і переважно, може використовуватися комбінація канабіноїдів. Комбінація канабіноїдів, переважно, представляє ТГК і КБД. Переважно, співвідношення ТГК і КБД складає від 20:1 до 1:20. Більш переважно, співвідношення ТГК і КБД складає від 5:1 до 1:5. Ще більш переважно, співвідношення ТГК і КБД складає від 2:1 до 1:2, більш приблизно 1:1. Кожен канабіноїд присутній в кількості, що забезпечує терапевтичну дію. Діапазони доз ТГК і КБД можуть бути визначені за вмістом канабіноїдів, який знаходиться, переважно, в діапазоні від 5 до 100 мг загальної кількості канабіноїдів. Якщо використовується декілька канабіноїдів, то кожен може бути використаний в кількості, що складає менше оптимальної, ніби, якби він використовувався окремо. У одному варіанті здійснення, неканабіноїдний хіміотерапевтичний агент являє собою селективний модулятор естрогенового рецептора. Селективні модулятори естрогенового рецептора являють собою клас лікарських засобів, які діють на естрогеновий рецептор. Їх дія різна в різних тканинах, таким чином, представляється можливість вибірково інгібувати або стимулювати естрогенподібну дію на різні тканини. Селективні модулятори естрогенового рецептора включають: афімоксифен (4гідрокситамоксифен); арзоксифен; базедоксифен; кломіфен; лазофоксифен; ормелоксифен; 2 UA 104589 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ормелоксифен; ралоксифен; тамоксифен або тореміфен, і вони застосовуються при різних медичних показаннях. Деякі селективні модулятори естрогенового рецептора, що застосовуються як протипухлинні агенти, включають ралоксифен, тамоксифен або тореміфен. Вони переважні для використання в даному винаході. У альтернативному варіанті здійснення, неканабіноїдний хіміотерапевтичний агент може бути алкілуючим агентом. Алкілуючий агент являє собою протипухлинний агент, який діє при взаємодії з ДНК декількома шляхами. Додаткові молекули, що називаються алкільними групами, приєднуються до ДНК, що призводить до їх руйнування, оскільки клітина намагається замінити їх. Алкілуючі агенти також взаємодіють зі зв'язками між нитками ДНК, перешкоджаючи їхньому розділенню, необхідною стадією для реплікації ДНК. Замінюючи основи (важливі компоненти ДНК), алкілуючі агенти також створюють помилки спарювання, що являє собою інший спосіб зупинити ДНК, що відтворюється належним чином. Всі ці зміни відбуваються, коли клітина готується до поділу, і створене перманентне пошкодження призводить до припинення поділу і загибелі клітини. Переважний алкілуючий агент вибирається з групи, що складається з: алкілованих сульфонатів; біфульфану; етиленімінів і метиленімінів; гексаметилмеламіну; алтретаміну; тіотепи; азотистого іприту; циклофосфаміду; мехлоретаміну; мустину; урамустину; урацилового похідного іприту; мелфалану; хлорамбуцилу; іфосфаміду; нітросечовин; кармустину; цисплатину; стрептозоцину; триазенів; декарбазину; імідазотетразинів; і темозоломіду. Алкілуючі агенти, що застосовуються як протипухлинні агенти, включають: цисплатин, темозоломід і кармустин, і вони переважні в даному винаході. Рак, який вимагає лікування, може являти собою пухлину мозку. Пухлини мозку звичайно класифікують відповідно до місцеположення пухлини і типу клітин, з якої утворюється рак. Наприклад, різні види пухлин мозку включають: акустичну неврому, астроцитому, лімфому ЦНС, епендимому, гемангіобластому, медулобластому, менінгіому, гліому, змішану гліому, олігодендрогліому, пухлини шишкуватих ділянок і пухлини гіпофізу. Гліоми являють собою пухлини гліальних клітин; ці клітини підтримують і захищають нервові клітини мозку. Гліоми становлять майже половину всіх первинних пухлин мозку і одну п'яту від всіх первинних пухлин спинного мозку. Комбінована терапія за винаходом особливо корисна, у випадку, якщо пухлина мозку являє собою гліомну пухлину, більш конкретно, мультиформну гліобластому (GBM). Один або більше канабіноїдів можуть бути присутніми в формі рослинних екстрактів, чистих сполук або як комбінація із вказаних форм. Рослинний екстракт являє собою екстракт з рослинного матеріалу, як вказано в Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance, August 2000, US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Centre for Drug Evaluation and Research. Рослинний матеріал являє собою рослину або частину рослини (наприклад, кора, деревина, листя, стебла, коріння, квіти, плоди, насіння, ягоди або їх частини), а також ексудати. Більш переважно, рослинний екстракт представлений в формі рослинного лікарського засобу. Рослинний лікарський засіб визначений таким чином. Рослинні лікарські засоби, які отримані з рослин конопель, включають первинні екстракти, отримані такими методами, як, наприклад, мацирація, перколяція, екстракція розчинниками, такими як C1-C5 спирт (наприклад, етанол), норфлуран (HFA134a), HFA227, екстракція зрідженим вуглекислим газом під тиском і з використанням гарячого газу. Первинний екстракт може бути додатково очищений суперкритичною або докритичною екстракцією, випарюванням і хроматографією. Якщо використовуються вказані розчинники, то отриманий екстракт може містити неспецифічні жиророзчинні речовини. Вони можуть бути видалені різними методами, включаючи вплив холодом (winterisation), що включає охолоджування до -20 °C з подальшою фільтрацією для видалення воскових баластних речовин, екстракцію зрідженим вуглекислим газом і перегонку. З рослинних лікарських засобів отримують рослинні лікарські продукти, визначення яких приведене в Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance, August 2000, US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Centre for Drug Evaluation and Research, і є наступним: "рослинний продукт, який призначений для застосування як лікарський засіб; лікарський продукт, який приготований з рослинного лікарського засобу". 3 UA 104589 C2 5 10 15 20 25 30 35 Один або більше канабіноїдів можуть бути введені окремо, послідовно або одночасно з неканабіноїдним протипухлинним агентом. Один або більше канабіноїдів можуть бути присутніми разом з неканабіноїдним хіміотерапевтичним агентом в формі набору разом з інструкцією до застосування або без неї. Далі описані конкретні варіанти даного винаходу за допомогою прикладів із залученням відповідних фігур, де: Фіг. 1 являє собою гістограму, на якій показана життєздатність клітин астроцитоми людини MG U87 після обробки ТГК, КБД або комбінацією ТГК і КБД в порівнянні з контролем; Фіг. 2A і 2B являють собою гістограми, на яких показані дана життєздатність клітин in vivo при різних концентраціях на двох лініях клітин, U87MG (Фіг.2A) і T98G (Фіг.2B); На Фіг. 3A, 3B і 3C показані дані про передбачуваний механізм дії комбінації на клітини U87MG. Фіг. 4 являє собою гістограму, на якій показана життєздатність клітин астроцитоми людини U87 MG після обробки звичайним канабіноїдом, ТГК або комбінацією звичайного канабіноїду ТГК і звичайного неканабіноїдного протипухлинного агента, тамоксифену, в порівнянні з контролем; і Фіг. 5 являє собою гістограму, на якій показана життєздатність клітин астроцитоми людини U87 MG після обробки звичайним канабіноїдом ТГК або комбінацією звичайного канабіноїду ТГК і звичайного неканабіноїдного протипухлинного агента, цисплатину, в порівнянні з контролем. Здійснення винаходу У нижченаведених прикладах 1-5 показана ефективність одного або більше канабіноїдів при лікуванні ракових клітин як in vitro, так і in vivo. У прикладі 6, де в ілюстративних цілях використовували один канабіноїд, показано, що комбінація одного або більше канабіноїдів з неканабіноїдним протипухлинним агентом може бути кращою, ніж застосування тільки неканабіноїдного протипухлинного агента. Приклад 1: Ефект ТГК і КБД при інгібуванні росту ракової клітини in vitro. Тетрагідроканабінол (ТГК) і канабідіол (КБД) в формі рослинних екстрактів конопель розчиняли в етанолі до концентрації 100 мМ, зберігали при -20 °C до моменту використання. Перед використанням рослинні екстракти конопель додатково розбавляли до необхідної концентрації, при цьому забезпечували концентрацію етанолу нижчу 0,001%. У цьому експерименті використовували клітини гліоми людини U87. Клітини зберігали при 37 °C в зволоженому середовищі 5% CO2 і 95% повітря. 2 Клітини культивували в колбі для культур на 75 см в модифікованому за способом Дульбеко середовищі Ігла (DMEM), в яке додавали 4 мМ L-глютаміну, 100 одиниць/мл пеніциліну, 100 мг/мл стептоміцину, 1% пірувату натрію, 1% замінних амінокислот і 10% термоінактивованої ембріональної коров'ячої сироватки. Життєздатність клітин астроцитоми людини U87 MG досліджували при різних концентраціях канабіноїду. Екстракти ТГК і КБД порівнювали з чистими ТГК і КБД. Результати: 40 Таблиця 1 Життєздатність клітин астроцитоми людини U87 MG в культурі IC50 мкМ (чисті канабіноїди) ТГК КБД 45 50 0,37 0,47 IC50 мкМ (рослинний екстракт конопель) 0,64 0,72 IC50 (еквівалентна кількість чистого в рослинному екстракті конопель) 0,43 0,47 Як видно з Таблиці 1, приведеної вище, екстракти ТГК і КБД більш сприятливі при порівнянні активності з відповідним чистими сполуками, якщо кількість канабіноїду в екстракті доведена до еквівалентної кількості чистої сполуки. Це показує, що ТГК і КБД і їх екстракти ефективні при інгібуванні росту клітин гліоми. Приклад 2: ефект комбінації екстрактів ТГК і КБД при інгібуванні росту ракових клітин in vitro. У цьому експерименті досліджували, чи будуть комбінації екстрактів ТГК і КБД, такими ж ефективних при інгібуванні росту клітини, як екстракти окремо. Методи дослідження аналогічні, описаним в прикладі 1 вище. Результати: 4 UA 104589 C2 5 10 На Фіг. 1 зображена гістограма, що показує життєздатність клітин астроцитоми людини U87 MG відносно екстрактів ТГК і КБД окремо і в комбінації один з одним. Як видно, при застосуванні ТГК і КБД в комбінації життєздатність клітин значно знижувалася в порівнянні з життєздатністю клітин після обробки ТГК і КБД окремо. На основі цих даних можна передбачити, що канабіноїди ТГК і КБД були б більш ефективні при лікуванні пухлин у разі застосування в комбінації. Приклад 3: Ефект комбінації ТГК і КБД при інгібуванні росту ракової клітини in vivo. У цьому експерименті досліджували, чи буде комбінація екстрактів ТГК і КБД також ефективна in vivo. Клітини астроцитоми людини U87 MG ксенотрасплантували безтимусним мишам і вводили досліджувані сполуки в пухлину в концентрації 15 мг/кг в день. Результати: Таблиця 2 Об'єм пухлини через 15 днів після обробки відносно початкового моменту часу Об'єм пухлини 9,20,6 5,10,4 6,60,3 4,80,3 Носій Чистий ТГК Екстракт ТГК Екстракт ТГК:КБД (1:1) 15 20 25 30 35 40 45 50 Як видно з Таблиці 2, об'єм пухлини після обробки комбінацією екстрактів 1:1 ТГК і КБД значно знизився в порівнянні з обробленими чистим ТГК або тільки екстрактом ТГК. На основі цих даних можна передбачити, що канабіноїди ТГК і КБД будуть більш ефективні при лікуванні пухлин при застосуванні в комбінації. Приклад 4: Вплив концентрації канабіноїду на життєздатність клітин на двох різних лініях клітин. Дію ТГК, КБД і суміші ТГК і КБД в співвідношенні 1:1 досліджували при зміні концентрацій на двох лініях клітин: U87MG і T98G. Дана життєздатність клітин показана на Фіг. 2A і 2B. По даних Фіг. 2A видно, що неефективна/субоптимальна дози ТГК і КБД, які становлять 0,1 мкг/мл і 0,25 мкг/мл (більше ніж 90% життєздатності клітин), поступалися статистично значущому зменшенню життєздатності клітини у разі комбінації (SAT), де дані показують дозозалежні властивості зі збільшенням концентрації (велика цитотоксичність при 0,25 мкг/мл). Подібні результати були отримані на клітинній лінії T98G, (альтернативна лінія клітин гліоми людини), як показано на Фіг. 2B. Приклад 5: Вивчення механізму дії. ТГК, як відомо, викликає загибель клітини за допомогою сигнального шляху, що включає ген ATG1 і панкаспазу. Результати дослідження, що показують фосфориляцію S6, ліпідизацію LC3 і дія ATG1 і інгібітора панкаспаз показані на Фіг. 3A, 3B і 3C, відповідно. З Фіг. 3A видно, що комбінація ТГК:КБД (при порівнянні з контролем С): - інгібує mTORC1 активність (як визначено по рівню фосфориляції S6); і - викликає накопичення ліпідизованої форми LC3 (проба аутофагії). На Фіг. 3B показано, що пригнічення експресії (сайленсинг) аутофагії властивої гену ATG1 селективним (siATG10) siRNA інгібітором зменшує індуковану загибель клітин в порівнянні з клітинами, трансфікованими контролем siC. Нарешті, на Фіг. 3c показано, що клітини, оброблені інгібітором панкаспаз, Z-VAD, також запобігають індукованій загибелі клітини. Приклад 6: Ефект екстракту звичайного канабіноїду в комбінації зі звичайними неканабіноїдними протипухлинними агентами на інгібуванні росту ракової клітини in vitro. У цьому експерименті досліджували дію лікарського засобу, що містить канабіноїд, в комбінації з неканабіноїдними протипухлинними агентами. Дослідження життєздатності клітин виконували як описано в прикладі 1 вище. Результати: На Фіг. 4 і 5 представлені гістограми, на яких показана життєздатність клітин астроцитоми людини U87 MG, оброблені ТГК, протипухлинним агентом або комбінацією цих двох в порівнянні з контролем. Як видно з цих фігур, обидва досліджувані звичайні антипротипухлинні агенти, тамоксифен і цисплатин, були більш ефективними в зниженні життєздатності клітин при застосуванні в 5 UA 104589 C2 комбінації зі звичайним канабіноїдом, ТГК. Дані прикладів 1-5 підтверджують, що подібні ефекти повинні були очікуватися з КБД і комбінацією ТГК і КБД. 5 Приклади 1-6 демонструють, що комбінація одного або більше канабіноїдів з неканабіноїдним протипухлинним лікарським засобом більш ефективна, ніж застосування тільки неканабіноїдного протипухлинного лікарського засобу. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 10 15 20 25 30 35 40 45 1. Комбінація канабіноїдів тетрагідроканабінолу (ТГК) і канабідіолу (КБД) в формі рослинного екстракту і в співвідношенні від 5:1 до 1:5 і разом з неканабіноїдним хіміотерапевтичним агентом, що вибраний з групи, яка складається з алкілуючого агента і модулятора естрогеїгового рецептора для застосування в лікуванні пухлини мозку. 2. Комбінація канабіноїдів тетрагідроканабінолу (ТГК) і канабідіолу (КБД) за п. 1, де лікування пухлини мозку полягає в зниженні життєздатності клітин, інгібуванні росту клітин або зменшенні об'єму пухлини. 3. Комбінація канабіноїдів тетрагідроканабінолу (ТГК) і канабідіолу (КБД) за будь-яким з попередніх пунктів, де співвідношення ТГК і КБД складає від 2:1 до 1:2. 4. Комбінація канабіноїдів тетрагідроканабінолу (ТГК) і канабідіолу (КБД) за будь-яким з попередніх пунктів, де співвідношення ТГК і КБД становить приблизно 1:1. 5. Комбінація канабіноїдів тетрагідроканабінолу (ТГК) і канабідіолу (КБД) за будь-яким з попередніх пунктів, де загальна кількість канабіноїдів знаходиться в діапазоні між 5 і 100 мг. 6. Комбінація канабіноїдів тетрагідроканабінолу (ТГК) і канабідіолу (КБД) за будь-яким з попередніх пунктів, де неканабіноїдний хіміотерапевтичний агент являє собою селективний модулятор естрогенового рецептора. 7. Комбінація канабіноїдів тетрагідроканабінолу (ТГК) і канабідіолу (КБД) за п. 6, де селективний модулятор естрогенового рецептора вибирається з групи, що складається з: афімоксифену (4гідрокситамоксифену), арзоксифену, базедоксифену, кломіфену, лазофоксифену, ормелоксифену, ралоксифену, тамоксифену і тореміфену. 8. Комбінація канабіноїдів тетрагідріоканабінолу (ТГК) і канабідіолу (КБД) за п. 7, де селективний модулятор естрогенового рецептора є одним з: ралоксифену, тамоксифену і тореміфену. 9. Комбінація канабіноїдів тетрагідроканабінолу (ТГК) і канабідіолу (КБД) за будь-яким з пп. 1-5, де неканабіноїдний хіміотерапевтичний агент являє собою алкілуючий агент. 10. Комбінація канабіноїдів тетрагідроканабінолу (ТГК) і канабідіолу (КБД) за п. 9, де алкілуючий агент вибирається з групи, що складається з: алкілованих сульфонатів, бусульфану, етиленімінів і метилмеламінів, гексаметилмеламіну, алтретаміну, тіотепи, азотистого іприту, циклофосфаміду, мехлоретаміну, мустину, урамустину, урацилового похідного іприту, мелфалану, хлорамбуцилу, іфосфаміду, нітросечовини, кармустину, цисплатину, стрептозоцину, триазинів, декарбазину, імідазотетразинів і темозоломіду. 11. Комбінація канабіноїдів тетрагідроканабінолу (ТГК) і канабідіолу (КБД) за п. 10, де алкілуючий агент є одним з: цисплатину; темозоломіду і кармустину. 12. Комбінація канабіноїдів тетрагідроканабінолу (ТГК) і канабідіолу (КБД) за п. 1, де пухлина мозку являє собою гліомну пухлину. 13. Комбінація канабіноїдів тетрагідроканабінолу (ТГК) і канабідіолу (КБД) за п. 12, де пухлина мозку являє собою мультиформну гліобластому (GBM). 14. Комбінація канабіноїдів тетрагідроканабінолу (ТГК) і канабідіолу (КБД) за будь-яким з попередніх пунктів, де ТГК і КБД вводяться окремо, послідовно або одночасно з неканабіноїдним протипухлинним агентом. 6 UA 104589 C2 7 UA 104589 C2 8 UA 104589 C2 9 UA 104589 C2 Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 10