Застосування поєднання інгібітору if-каналів синусного вузла та інгібітору ангіотензин-перетворювального ферменту у лікуванні серцевої недостатності

Реферат: Застосування поєднання селективного і специфічного інгібітору Іf-каналів синусного вузла, більш конкретно івабрадину або N-{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7іл]метил}-3-(7,8-диметокси-1,2,4,5-тетрагідро-3Н-3-бензазепін-3-іл)-N-метил-3-оксо-1пропанаміну, і агента, який інгібує ангіотензин-перетворювальний фермент, а саме периндоприлу в одержанні лікарських засобів, призначених для лікування серцевої недостатності, більш конкретно - серцевої недостатності зі збереженою систолічною функцією. UA 108983 C2 (12) UA 108983 C2 UA 108983 C2 5 10 Даний винахід стосується застосування поєднання селективного і специфічного інгібітору I fканалів синусного вузла і агента, який інгібує ангіотензин-перетворювальний фермент, (інгібітор АСЕ) в одержанні лікарських засобів, призначених для лікування серцевої недостатності, більш конкретно - серцевої недостатності зі збереженою систолічною функцією. Більш конкретно, даний винахід стосується поєднання селективного і специфічного інгібітору If-каналів синусного вузла і агента, який інгібує ангіотензин-перетворювальний фермент, в якому селективний і специфічний інгібітор If-каналів синусного вузла вибирають з наступного: івабрадин, або 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7іл]метил}(метил)аміно]пропіл}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он, формули (І): CH3O OCH3 CH3 CH3O N N OCH3 O (I) і його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, їх гідрати і кристалічні форми, - N-{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-тpиєн-7-iл]мeтил}-3-(7,8-димeтoкcи-1,2,4,5тeтpaгiдpo-3H-3-бeнзaзeпiн-3-iл)-N-мeтил-3-oкco-1-пропанамін формули (II) CH3O OCH3 CH3 CH3O 15 20 25 30 35 40 45 N N OCH3 O (II) і його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, їх гідрати і кристалічні форми. Поміж фармацевтично прийнятних кислот можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, хлористоводнева кислота, бромисто-воднева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, малонова кислота, янтарна кислота, глутарова кислота, фумарова кислота, винна кислота, малеїнова кислота, лимонна кислота, аскорбінова кислота, щавлева кислота, метансульфонова кисла, бензолсульфонова кислота, камфорна кислота, памова кислота і 1,5-нафталендисульфонова кислота. Селективні і специфічні інгібітори Іf-каналів синусного вузла, більш конкретно: - івабрадин і його адитивні солі з фармацевтино прийнятною кислотою, і більш конкретно його гідрохлорид, їх гідрати і кристалічні форми, N-{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}-3-(7,8-диметокси-1,2,4,5тетрагідро-3H-3-бензазепін-3-іл)-N-метил-3-оксо-1-пропанамін і його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, і більш конкретно його гідрохлорид і його фумарат, їх гідрати і кристалічні форми, мають дуже цінні фармакологічні і терапевтичні властивості, особливо негативні хронотропні властивості (зниження серцевого ритму), що робить ці сполуки корисними у лікуванні або запобіганні, або покращенні прогнозу, різним серцево-судинним захворюванням, пов'язаним з ішемією міокарду, таким як стенокардія, інфаркт міокарду і пов'язані порушення ритму, а також при різних патологія, включаючи порушення ритму, особливо порушення суправентрикулярного ритму, і при хронічній серцевій недостатності. Одержання і терапевтичне застосування івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою, більш конкретно його гідрохлориду, були розкриті в описі Європейського патенту ЕР 0 534 859. Одержання і терапевтичне застосування N-{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5триєн-7-іл]метил}-3-(7,8-диметокси-1,2,4,5-тетрагідро-3Н-3-бензазепін-3-іл)-N-метил-3-оксо-1пропанаміну і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою, більш конкретно його гідрохлориду і фумарату, були розкриті в описі Європейського патенту ЕР 2 036 892. Інгібітори ангіотензин-перетворювального ферменту є одним з найголовніших терапевтичних класів у лікуванні артеріальної гіпертензії. Вони діють, головним чином, шляхом інгібування синтезу ангіотензину II і блокування розкладання брадикініну. В доповнення до зниження артеріального тиску вони зменшують поширеність захворювань (інфаркт міокарду, мозковий гострий судинний розлад) і смертність від серцево-судинних 1 UA 108983 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 захворювань у пацієнтів з гіпертензією, пацієнтів з діабетом і пацієнтів з ішемічною хворобою серця на доклінічній стадії. Заявник виявив, що поєднання селективного і специфічного інгібітору І f-каналів синусного вузла, більш конкретно: івабрадину, або 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7іл]метил}(метил)аміно]пропіл}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-ону, або - N-{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}-3-(7,8-диметокси-1,2,4,5тетрагідро-3H-3-бензазепін-3-іл)-N-метил-3-оксо-1-пропанаміну і агента, який інгібує ангіотензин-перетворювальний фермент, має цінні властивості, що дозволяє використовувати його у лікуванні серцевої недостатності, більш конкретно - серцевої недостатності зі збереженою систолічною функцією. Серцева недостатність через систолічну дисфункцію лівого шлуночка серця не є єдиною формою серцевої недостатності. Все більше і більше пацієнтів з серцевою недостатністю мають фракцію викиду більше ніж 40 %. Частка серцевої недостатності під назвою "діастолічна серцева недостатність" (або "серцева недостатність зі збереженою систолічною функцією") збільшується з віком. Вона на сьогоднішній день спостерігається у від 30 % до 40 % госпіталізованих з серцевою недостатністю, після досягнення 80-річного віку, її частота збільшується у порівнянні із серцевою недостатністю, викликаною систолічною дисфункцією. Діастолічна серцева недостатність загалом характеризується як тривалим розслабленням, так і зменшенням розтяжності камери лівого шлуночка. Основними причинами є ішемічна, гіпертензивна кардіопатія і кардіопатія у пацієнтів похилого віку. Сприяючими факторами є вік, стать (жінки), діабет, ожиріння і артеріальна гіпертензія. Концентричне ремоделювання лівого шлуночка, з або без гіпертрофії, кожний раз викликає порушення діастолічної функції. У більшості випадків провокуючий фактор виявляється причиною застійних явищ. Частота виникнення "діастолічної" серцевої недостатності збільшується з віком. Її патофізіологія залишається дуже складною і вимагає кращого розуміння практикуючими лікарями. Жодне лікування на сьогоднішній день не продемонструвало ефективності для цієї патології, відсоток смертності (50 % в 4 роки) для якої відповідає відсотку смертності при систолічній серцевій недостатності. Заявник виявив, що застосування поєднання селективного і специфічного інгібітору I fканалів синусного вузла і агента, який інгібує ангіотензин-перетворювальний фермент, дає можливість досягти фармакологічної дії, яка є набагато кращою, ніж дія, одержувана при застосуванні самостійно або селективного і специфічного інгібітору І f-каналів синусного вузла, або агента, який інгібує ангіотензин-перетворювальний фермент. Застосування поєднання селективного і специфічного інгібітору If-каналів синусного вузла і агента, який інгібує ангіотензин-перетворювальний фермент, дає можливість змінити значення фізіологічних параметрів, що спостерігаються, дуже близько до їх нормального значення. Ці спостереження дають можливість передбачити застосування поєднання селективного і специфічного інгібітору If-каналів синусного вузла і агента, який інгібує ангіотензин-перетворювальний фермент, у лікуванні серцевої недостатності, більш конкретно - серцевої недостатності зі збереженою систолічною функцією. Селективний і специфічний інгібітор If-каналів синусного вузла, який використовують, переважно вибирають з наступного: - івабрадин, у формі гідрохлориду або одного з його гідратів або кристалічних форм, - N-{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}-3-(7,8-диметокси-1,2,4,5тетрагідро-3Н-3-бензазепін-3-іл)-N-метил-3-оксо-1-пропанамін у формі гідрохлориду або фумарату або одного з їх гідратів або кристалічних форм. Агент, який інгібує ангіотензин-перетворювальний фермент, переважно вибирають з наступних сполук: периндоприл, необов'язково у формі його активного метаболіту периндоприлату, раміприл, необов'язково у формі його активного метаболіту раміприлату, еналаприл, необов'язково у формі його активного метаболіту еналаприлату, каптоприл, лізиноприл, делаприл, фозиноприл, хінаприл, спіраприл, імідаприл, трандолаприл, необов'язково у формі активного метаболіту трандолаприлату, беназеприл, цилазаприл, темокаприл, алацеприл, церонаприл, мовелтиприл і моексиприл, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, їх гідрати і їх кристалічні форми. Агенти, які інгібують ангіотензин-перетворювальний фермент, що переважно використовують, являють собою периндоприл, каптоприл, еналаприл, раміприл, лізиноприл, беназеприл, хінаприл і делаприл, і їх адитивні солі з фармацевтично прийнятними кислотами або основами, їх гідрати і кристалічні форми. 2 UA 108983 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Агент, який інгібує ангіотензин-перетворювальний фермент,якому надають ще більшу перевагу, являє собою периндоприл або одну з його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, і більш конкретно його трет-бутиламінові або аргінінові солі, їх гідрати і кристалічні форми. Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять як активний інгредієнт: - івабрадин, або один з його гідратів, кристалічних форм і адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою, і більш конкретно його гідрохлорид, або N-{[(7S)-3,4диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}-3-(7,8-диметокси-1,2,4,5-тетрагідро-3Н-3бензазепін-3-іл)-N-метил-3-оксо-1-пропанамін або одну з його адитивних солей з фармацевтино прийнятною кислотою, і більш конкретно його гідрохлорид або його фумарат, їх гідрати або кристалічні форми, і - периндоприл, або одну з його адитивних солей з фармацевтично прийнятною основою, і більш конкретно його трет-бутиламінову або аргінінову солі, їх гідрати або кристалічні форми для застосування у лікуванні серцевої недостатності, більш конкретно - серцевої недостатності зі збереженою систолічною функцією. Фармацевтичні композиції, які можуть використовуватись, являють собою ті, які прийнятні для орального, парентерального або назального введення, таблетки, драже, під'язикові таблетки, капсули, коржики, супозиторії, креми, мазі, шкірні гелі і т.д., а також фармацевтичні композиції, які мають запрограмоване, відстрочене, пролонговане або затримане вивільнення. Окрім селективного і специфічного інгібітору If-каналів синусного вузла і сполуки, яка інгібує ангіотензин-перетворювальний фермент, вказані фармацевтичні композиції містять один або більше наповнювачів або носіїв, які вибирають з розріджувачів, змащувальних речовин, зв'язувальних речовин, агентів дезінтеграції, абсорбентів, барвників, підсолоджувальних речовин і т.д. Як необмежувальний приклад можуть бути згадані: - як розріджувачі: лактоза, декстроза, сахароза, маніт, сорбіт, целюлоза, гліцерин, - як змащувальні речовини: кремнезем, тальк, стеаринова кислота і її магнієва і кальцієва солі, поліетиленгліколь, - як зв'язувальні речовини: магній-алюміній силікат, крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза і полівінілпіролідон, - як агенти дезінтеграції: агар-агар, альгінова кислота і її натрієва сіль, швидкорозчинні суміші. Корисне дозування змінюється відповідно до статі, віку і ваги пацієнта, шляху введення, тяжкості розладу і будь-якого пов'язаного лікування і знаходиться в діапазоні від 2,5 до 30 мг івабрадину на добу і, більш переважно, від 5 до 15 мг на день і, ще більш переважно, від 10 до 15 мг на день. Доза N-{[(7S)-3,4-диметоксибщикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}-3-(7,8диметокси-1,2,4,5-тетрагідро-3Н-3-бензазепін-3-іл)-N-метил-3-оксо-1-пропанаміну (далі сполука А) може змінюватись від 5 до 100 мг на день. Доза агента, який інгібує ангіотензинперетворювальний фермент, може бути меншою ніж та, яку використовують тоді, коли його вводять самостійно. Коли агент, який інгібує ангіотензин-перетворювальний фермент, являє собою периндоприл, його денне дозування буде переважно складати від 1 до 10 мг включно. Даний винахід стосується також поєднання N-{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5триєн-7-іл]метил}-3-(7,8-диметокси-1,2,4,5-тетрагідро-3Н-3-бензазепін-3-іл)-N-метил-3-оксо-1пропанаміну, або однієї з його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою, їх гідратів або кристалічних форм, і периндоприлу, або однієї з його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою, і більш конкретно - його трет-бутиламінової або аргінінової солей, їх гідратів або кристалічних форм. Наступні Приклади ілюструють даний винахід. Перелік використаних скорочень. dP/dtmax: dP/dtmin: СН: КДТЛШ: КДСТОЛШ: КСТЛШ: КССТОЛШ: ЛШ: максимальне збільшення тиску за секунду максимальне зменшення тиску за секунду серцева недостатність кінцевий діастолічний тиск в лівому шлуночку кінцеве діастолічне співвідношення тиск - об'єм в лівому шлуночку кінцевий систолічний тиск в лівому шлуночку кінцеве систолічне співвідношення тиск - об'єм в лівому шлуночку лівий шлуночок 3 UA 108983 C2 5 10 Фармакологічні дослідження: Серцеву недостатність індукують у щурів шляхом лігування лівої коронарної артерії (контрольних тварин піддають операції, але не лігуванню), що викликає ішемію частини стінки лівого шлуночка. Тварини відновлюють сили протягом 7 днів і потім, протягом 12 тижнів, їм вводять або 3 мг/кг сполуки А, або 0,4 мг/кг периндоприлу, або периндоприл і сполуку А одночасно. Через 12 тижнів після операції виявляють, що у тварин, яких піддавали коронарному лігуванню, проявляється серцева недостатність як систолічна (аномалія викиду), так і дістолічна (аномалія наповнення). Для цих тварин сполука А, сама по собі або у поєднанні з периндоприлом, спричиняє значне зменшення серцевого ритму (Таблиця 1 і Фігура 1) Таблиця 1 СН (яку не лікують) 372,5 387,2 Серцевий Тривалість 4 тижні ритм (уд./хв.) лікування 12 тижнів 15 20 СН + периндоприл 388,2 387,7 СН + А 349,3 † 342,7 СН + А + периндоприл 352,8 † 353,1 † р