Поєднання інгібітора струму if синусно-передсердного вузла та бета-адреноблокатора

Реферат: Винахід стосується поєднання інгібітора струму If синусно-передсердного вузла - івабрадину і адреноблокатора - атенололу або бісопрололу. UA 99817 C2 (12) UA 99817 C2 UA 99817 C2 5 Даний винахід належить до стійкого поєднання інгібітора струму If синусно-передсердного вузла та бета-адреноблокатора, або -адреноблокатора, а також фармацевтичних композицій, що їх містять. Конкретніше, даний винахід стосується стійкого поєднання інгібітора струму If синуснопередсердного вузла, яким є івабрадин, або 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5трієн-7-іл]-метил}(метил)аміно]пропіл}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он, формули (І): CH3O OCH3 CH3 CH3O N N OCH3 O 10 15 20 25 30 35 40 45 50 , (I) або один з його гідратів, кристалічних форм або адитивних солей будь-якого з них із фармацевтично прийнятною кислотою, і -адреноблокатора. Даний винахід стосується переважно стійкого поєднання між -адреноблокатором кардіоселективного типу, більш конкретно, атенололом або одним із його гідратів, кристалічних форм або адитивних солей будь-якого з них із фармацевтичне прийнятною кислотою, і, як інгібітором струму If синусно-передсердного вузла, івабрадину гідрохлориду або одного із його гідратів або кристалічних форм. Інгібітори струму If синусно-передсердного вузла, більш конкретно, івабрадин та його гідрати і кристалічні форми та його адитивні солі із фармацевтично прийнятною кислотою, більш конкретно, його гідрохлорид, мають дуже цінні фармакологічні і терапевтичні властивості, особливо негативні хронотропні властивості (зменшення частоти серцевих скорочень), які роблять ці сполуки корисними у лікуванні або попередженні різних клінічних ситуацій ішемії міокарда, таких як стенокардія, інфаркт міокарда та пов'язані порушення ритму, а також при різних патологіях, включаючи порушення ритму, особливо порушення супра-вентрикулярного ритму, і при серцевій недостатності. Приготування і терапевтичне використання івабрадину та його адитивних солей з фармацевтичне прийнятною кислотою, більш конкретно, його гідрохлориду, було описане у європейському патентному описі ЕР 0 534 859. -адреноблокатори, або -блокувальні агенти, є сполуками, які інгібують -адренергічні рецептори. -адреноблокатори мають ефект уповільнення частоти серцевих скорочень шляхом зменшення нахилу деполяризації, зниження робочого навантаження серця і зменшення його потреби у кисні. Тому -адреноблокатори використовують при лікуванні стенокардії, особливо при попередженні нападів. В очевидно парадоксальний спосіб, -адреноблокатори використовують у лікуванні серцевої недостатності. -адреноблокатори за даним винаходом є, переважно, кардіоселективними адреноблокаторами, тобто вони переважно блокують 1 серцеві рецептори. Їхній кардіоселективний характер робить можливим зменшення побічних ефектів, особливо периферичної вазоконстрикції і бронхоконстрикції. Кардіоселективні -адреноблокатори більш переважно вибирають із такого переліку: ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бісопролол, есмолол, метопролол і небіволол. Література та авторитетні лідери у галузі серцево-судинних порушень звичайно роблять висновок, що складно продемонструвати перевагу поєднань, які включають -адреноблокатор та ще один клас антиангінальних сполук, у порівнянні з монотерапією -адреноблокатором при лікуванні стабільної стенокардії. Даний винахід несподівано демонструє, що інгібітори струму If синусно-передсердного вузла і, більш особливо, івабрадин є здатними потенціювати вплив -адреноблокаторів на збільшення здатності переносити фізичне навантаження. Відповідно, це збільшення здатності переносити фізичне навантаження пов'язане з синергізмом між активними інгредієнтами, тобто інгібітором струму If синусно-передсердного вузла і -адреноблокатором. У фармацевтичних композиціях за даним винаходом кількості інгібітора струму If синуснопередсердного вузла і -адреноблокатора є відповідними до природи цих активних інгредієнтів, а їхні відносні кількісні співвідношення є відповідно змінними як функція зазначених активних інгредієнтів. Фармацевтичні композиції за даним винаходом мають кількісні співвідношення від 1,6 % до 80 % від загальної маси активних інгредієнтів для інгібітора струму If синусно-передсердного вузла, і від 20 % до 98 % від загальної маси активних інгредієнтів для -адреноблокатора. 1 UA 99817 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Коли інгібітором струму If синусно-передсердного вузла є івабрадин у формі гідрохлоридної солі і (3-адреноблокатором є атенолол, переважними відсотками для цього поєднання є приблизно 25 % івабрадину у формі гідрохлоридної солі, на відміну від 75 % атенололу. Даний винахід стосується також фармацевтичних композицій, що містять як активний інгредієнт поєднання інгібітора струму If синусно-передсердного вузла і -адреноблокатора, необов'язково у формі фармацевтичне прийнятних солей, саме по собі або разом з одним або більшою кількістю придатних, інертних, нетоксичних носіїв або наповнювачів. У фармацевтичних композиціях за даним винаходом масове співвідношення активних інгредієнтів (маса активних інгредієнтів по відношенню до загальної маси композиції) переважно складає від 5 до 50 %. Що стосується фармацевтично прийнятних наповнювачів, тут можуть бути згадані, без будьяких обмежень, зв'язувальні речовини, розріджувачі, дезінтегрувальні речовини, стабілізатори, консерванти, змащувальні речовини, ароматизуючі речовини або підсолоджувальні речовини. Як не обмежуючий приклад тут можуть бути згадані: - як розріджувачі: лактоза, декстроза, сахароза, маніт, сорбіт, целюлоза, гліцерин; - як змащувальні речовини: кремнезем, тальк, стеаринова кислота та її магнієва і кальцієва солі, поліетиленгліколь; - як зв'язувальні речовини: силікат алюмінію і магнію, крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлоза, натрію карбоксиметилцелюлоза і полівінілпіролідон. Серед фармацевтичних композицій за даним винаходом будуть більш конкретно вибрані ті, що є придатними для застосування пероральним, парентеральним і особливо внутрішньовенним, підшкірним або крізьшкірним, назальним, ректальним, сублінгвальним, окулярним або респіраторним шляхами, конкретніше, таблетки або драже, під'язикові таблетки, тверді желатинові капсули, таблетки для повільного розчинення під язиком, капсули, пастилки, ін'єкційні препарати, аерозолі, очні краплі, назальні краплі, супозиторії, креми, мазі або дермальні гелі. Переважним шляхом застосування є пероральний шлях, і відповідні фармацевтичні композиції можуть дозволяти негайне або уповільнене вивільнення активних інгредієнтів. Переважними фармацевтичними композиціями є таблетки. Дозування може змінюватися відповідно до характеру і важкості розладу, шляху введення, а також віку і маси пацієнта. У композиціях за даним винаходом воно знаходиться у діапазоні від 25 до 150 мг для -адреноблокатора і від 2,5 до 30 мг для інгібітора струму If синуснопередсердного вузла за 24 години за один або більше прийомів. Переважно, коли інгібітором струму If синусно-передсердного вузла є івабрадин, доза застосування становить від 5 до 7,5 мг двічі на добу. Коли -адреноблокатором є атенолол, добова доза застосування становить переважно 50 мг за один прийом. Нарешті, фармацевтичні композиції за даним винаходом є корисними у виробництві ліків, призначених для лікування стенокардії, ішемії та серцевої недостатності. Приклади нижченаведених композицій дані як не обмежуючий приклад. Таблетки івабрадину/атенололу: Приклад 1 Компоненти івабрадину гідрохлорид атенолол гідрофобний колоїдний кремнезем крохмаль магнію стеарат мікрокристалічна целюлоза лактоза На таблетку в цілому Кількість (мг) 5 50 0,4 6 2 50 86,6 200 2 UA 99817 C2 Приклад 2 Компоненти івабрадину гідрохлорид атенолол гідрофобний колоїдний кремнезем крохмаль магнію стеарат мікрокристалічна целюлоза лактоза На таблетку в цілому 5 10 15 20 25 30 35 40 Кількість (мг) 7,5 50 0,4 6 2 50 84,1 200 Клінічне випробування: Пацієнтами, відібраними для цього клінічного випробування, були чоловіки і жінки віком від 18 до 75 років, що страждали на стенокардію протягом принаймні 3 місяців і яких лікували адреноблокаторами, такими як атенолол (50 мг на добу) або будь-який інший -адреноблокатор в еквівалентній дозі, протягом принаймні 3 місяців. Ці пацієнти мали, незважаючи на їхнє лікування, позитивний тест на переносимість фізичного навантаження (ТСФН) і щоденні симптоми стенокардії. Це подвійне сліпе, з паралельною групою, міжнародне клінічне випробування було проведене у 889 пацієнтів. Пацієнти, кожен із яких одержував атенолол, були рандомізовані у дві групи: - на додаток до -адреноблокатора перша група одержувала івабрадин (гідрохлорид) у дозі 5 мг двічі на добу протягом двох місяців і потім у дозі 7,5 мг двічі на добу протягом наступних двох місяців; - на додаток до -адреноблокатора друга група одержувала плацебо протягом 4 місяців. Пацієнтів піддавали тесту на переносимість фізичного навантаження (ТСФН) на біговій доріжці-тренажері, відповідно до протоколу Брюса, перед застосуванням івабрадину (тобто коли вони одержували лише -адреноблокатор), і після 4 місяців лікування з поєднанням івабрадину та атенололу. Основними параметрами, виміряними у ході тесту на напруження, були: - загальна тривалість фізичного навантаження (ЗТФН) - ЗТФН включає час, витрачений, щоб зупинити бігову доріжку-тренажер, або, інакше кажучи, тривалість приблизно 10 секунд, починаючи з прохання пацієнта припинити фізичне навантаження; - час до тих пір, поки "стенокардичний" біль не змусить пацієнта припинити фізичне навантаження (ЧПрФН); - час до початку "стенокардичного" болю (ЧПСБ); - час, що пройшов до появи депресії сегмента ST на 1 мм (ЧДSТ) на реєстрації електрокардіограми, що є відображенням ішемії і відповідає електричному сигналу болю у серцевому м'язі. Ці вимірювання були зроблені при найнижчій активності поєднання активних інгредієнтів або, інакше кажучи, через 12±1 годин і 24±2 години після застосування активних інгредієнтів. Поєднання івабрадину/-адреноблокатора за даним винаходом забезпечує хорошу прийнятність і належну безпеку використання, згідно з даними з доповіді про відповідність. Пацієнти мали середній вік 60±8 років. На початку випробування середній систолічний/діастолічний артеріальний тиск і частота серцевих скорочень у пацієнтів у стані спокою становили, відповідно, в середньому: 127±12 / 78±7 мм рт. ст. і 67±7 ударів за хвилину. Через 4 місяці терапії з поєднанням частота серцевих скорочень зменшилася на 9±10 ударів/хвилину (-адреноблокатор + плацебо - на 1±10 ударів/хвилину). Середні поліпшення різноманітних параметрів, виміряних під час тесту на фізичне навантаження на біговій доріжці-тренажері, між показниками, виміряними перед початком лікування з івабрадином і в кінці періоду лікування, наведені в таблиці нижче: 45 3 UA 99817 C2 Таблиця ЗТФН ЧПСБ ЧПрФН ЧДSТ -адреноблокатор + івабрадин (n=441) 24±65 49±83 26±66 46±93 -адреноблокатор + плацебо (n=434) 8±64 23±79 9±64 15±87 Значення р р