Комбінована терапія для шкірних розладів

Реферат: Винахід належить до способу лікування дерматологічного розладу у пацієнта, який включає одночасне або послідовне введення пацієнту терапевтично ефективної кількості 4',7ізофлавандіолу або його фармацевтично прийнятної солі або гідрату і антибіотика тетрацикліну або його фармацевтично прийнятної солі або гідрату. UA 109904 C2 (12) UA 109904 C2 UA 109904 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Область техніки, до якої відноситься даний винахід Даний винахід відноситься до терапевтичного засобу, який містить нову комбінацію одного чи декількох антиандрогенних засобів і одного чи декількох антибіотиків/протизапальних засобів або їх фармацевтично прийнятні солі або гідрати, застосовному для лікування дерматологічного розладу, такого як акне. Попередній рівень техніки даного винаходу Акне являє собою розлад сальних залоз, розташованих на обличчі, грудях і спині. Акне є практично універсальним захворюванням, яке зустрічається в усіх расах, переважно серед підлітків. Патогенез акне є багатофакторним, включаючи збільшену продукцію шкірного сала сальними залозами, наприклад, викликану збільшеною активністю себоцитів, іноді за допомогою лігандів рецепторів, активованих проліфератором пероксисом; надлишкове ороговіння протоків пілосебацейного комплексу дерми та епідермісу і гіперкератинізацію (збільшену активність кератиноцитів); запалення та присутність анаеробних бактерій Propionibacterium acnes (P. acnes). Американська академія дерматології повідомляла, що від 85 % до 100 % людей у віці 12-24 років уражені або інтермітуючим, або персистуючим акне, що у ряду підлітків призводить до утворенням рубців, пов'язаних із акне (Bershad, The Mount Sinai Journal of Medicine, Vol. 68, p. 279-286, 2001; White, Journal of American Academy of Dermatology, Vol. 39, p. 34-37, 1998). Більше того, проблема акне може зберігатися на третьому - п'ятому десятиліттях життя, особливо у жінок. Тан et al. (Journal of American Academy of Dermatology, Vol. 44 (Supplement 3), p. 439-445, 2001) повідомляли, що приблизно 3 % всіх дорослих чоловіків і 12 % усіх дорослих жінок у США страждають від акне. Не існує лікування від акне. Для лікування акне є доступними багато лікарських препаратів, включаючи місцеві ретиноїди (тобто адапален, тазаротен, третіонін), протимікробні й антибактеріальні засоби (тобто бензоїлпероксид, кліндаміцин, еритроміцин, сульфацетамід натрію з сіркою або без неї), пероральні антибіотики (тобто доксициклін, міноциклін, тетрациклін, азитроміцин, триметоприм-сульфаметоксазол (TMP/SMX), які насамперед знижують популяцію P. acnes, гормональні засоби, такі як антиандрогенні засоби (тобто пероральні протизаплідні засоби), які зменшують секрецію шкірного сала, системні ретиноїди (тобто ізотретіонін) і місцеве застосування амінолевулінової кислоти разом із ультрафіолетовим опроміненням (також відоме як фотодинамічна теорія). Різні засоби, що вводяться в способах лікування акне, проявляють пряму або опосередковану антибіотичну активність, але також прямо придушують запалення шляхом зменшення хемотаксису нейтрофілів і придушують експресію протизапальних медіаторів. Для деяких груп пацієнтів із запальними акне призначаються пероральні антибіотики. Вони включають тетрацикліни (тобто тетрациклін, доксициклін, міноциклін, еритроміцин, кліндаміцин і котримоксазол). В умовах високої частоти виникнення акне та інших дерматологічних розладів, які являють собою провідну клінічну проблему охорони здоров'я як для чоловіків, так і для жінок, терміново потрібні нові інноваційні підходи як на рівні фундаментальної науки, так і на клінічних рівнях для зменшення частоти виникнення дерматологічних розладів. Коротке розкриття винаходу Даний винахід відноситься до нової фармацевтичної композиції, яка містить один чи декілька антиандрогенних засобів і один чи декілька антибіотиків/протизапальних засобів або їх фармацевтично прийнятні солі чи гідрати, застосовної для лікування дерматологічного розладу, такого як акне. Комбінація терапій за даним винаходом забезпечує синергетичний ефект при лікуванні суб'єкта з дерматологічним розладом. Даний винахід також відноситься до способу лікування або профілактики дерматологічного розладу шляхом введення фармацевтичної композиції, яка містить один чи декілька антиандрогенних засобів і один чи декілька антибіотиків/протизапальних засобів або їх фармацевтично прийнятні солі чи гідрати. Докладне розкриття винаходу Даний винахід відноситься до нових фармацевтичних композицій, які містять один чи декілька антиандрогенних засобів і один чи декілька антибіотиків/протизапальних засобів у вигляді комбінації окремих активних засобів або у вигляді комбінованої композиції, яка містить обидва активні засоби. Такі композиції є застосовними для придушення, інгібування, профілактики, полегшення або лікування дерматологічного розладу, включаючи без обмеження звичайні акне, тілогенову алопецію, андрогенну алопецію та рожеві акне. Комбінація за даним винаходом може бути введена в будь-який час і в будь-якій ефективній формі. Антиандрогенний засіб і антибіотик/протизапальний засіб можуть бути введені 1 UA 109904 C2 5 10 15 20 25 одночасно, наприклад, у вигляді однієї комбінації чи одиниці дозування (наприклад, драже або рідини, яка містить обидві композиції), або вони можуть бути введені у вигляді окремих композицій, але одночасно (наприклад, коли один лікарський засіб вводять внутрішньовенно, а інший вводять перорально або внутрішньом'язово). Антиандрогенний засіб і антибіотик/протизапальний засіб можуть також бути введені послідовно в різні моменти часу. Слід розуміти, що антиандрогенні засоби та антибіотики/протизапальні засоби за даним винаходом включають усі аналоги, ізомери, метаболіти, похідні, фармацевтично прийнятні солі, N-оксиди, гідрати або будь-яку їх комбінацію. Антиандрогенні засоби: Приклади загальних антиандрогенних засобів, які використовуються окремо або в комбінації за даним винаходом, являють собою без обмеження пероральні протизаплідні засоби, аналоги естрогену, аналоги прогестерону, спіронолактон, інокотерон ацетат, ципротерон ацетат, флутамід, нілутамід, бікалутамід, кетоконазол, фінастерид, дутастерид, бекслостерид, ізонстерид, епрестерид, туростерид, ізофлаваноїд, RU-58642, RU-56279, WS9761 A і B, RU59063, RU-58841, бекслостерид, LG-2293, L-245976, LG-121071, LG-121091, LG-121104, LGD2226, LGD-2941, YM-92088, YM-175735, LGD-1331, LGD-3303, BMS-357597, BMS-30 391197, S40503, BMS-482404, EM-4283, EM-4977, BMS-564929, BMS-391197, BMS-434588, BMS-487745, BMS-501949, SA-766, YM-92088, YM-580, LG-123303, LG-123129, PMCol, YM-175735, BMS591305, BMS-591309, BMS-665139, BMS-665539, CE 590, 116BG33, 154BG31, аркарин, ACP-105, флутамід, гідроксифлутамід, бікалутамід, нілутарнід, інгібітори гідроксистероїддегідрогенази, ліганд PP ARa, такий як безафібрат, фенофібрат, геміфіброзил; ліганди PPARα, такі як дарглітазон, піоглітазон, розиглітазон, ізаглітазон, ривоглітазон, нетоглітазон; ліганди PPAR подвійної дії, такі як навеглітазар, фарглітазар, тезаглітазар, рагаглітазар, оксеглітазар, PN2034, PPAR δ; інгібітори 17-кеторедуктази, інгібітори 3β-DHΔ4,6-ізомерази, інгібітори 3β-DHΔ4,5ізомерази, інгібітори 17,20-десмолази, інгібітори p450c17, інгібітори p450ssc та інгібітори 17,20ліази або їхні суміші. Найбільш переважні антиандрогенні засоби, які використовуються згідно з даним винаходом, являють собою спіронолактон та ізофлаваноїд. Ізофлаваноїди, які можуть бути використані згідно з даним винаходом, можуть мати будь-яку з наступних хімічних формул: 30 або 1 35 40 45 50 9 де R – R можуть незалежно являти собою H, OH, C1-10 алкіл, C1-10 алкеніл, C1-10 алкініл, вініл, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, C(O)O(C1-10 алкіл), C(O)O(C1-10 алкіл), C(O)O(C1-10 алкініл), C(O)O(C1-10 алкеніл), O(C1-18 ацил), O(C1-10 алкіл), O(C1-10 алкеніл), S(C1-18 ацил), S(C1-10 алкіл), S(C1-10 алкініл), S(C1-10 алкеніл), SO(C1-18 ацил), SO(C1-10 алкіл), SO(C1-10 алкініл), SO(C1-10 алкеніл), SO2(C1-18 ацил), SO2(C1-10 алкіл), SO2(C1-10 алкініл), SO2(C1-10 алкеніл), O3S(C1-18 ацил), O3S(C1-10 алкіл), O3S(C1-10 алкеніл), NH2, NH(C1-10 алкіл), NH(C1-10 алкеніл), NH(C1-10 алкініл), NH(C1-18 ацил), N(C1-10 алкіл)2, N(C1-18 ацил)2, де алкіл, алкініл, алкеніл і вініл необов'язково заміщені N3, CN, одним-трьома галогенами (Cl, Br, F, I), NO2, C(O)O(C1-10 алкіл), C(O)O(C1-10 алкіл), C(O)O(C1-10 алкініл), C(O)O(C1-10 алкеніл), O(C1-18 ацил), O(C1-10 алкіл), O(C1-10 алкеніл), S(C1-18 ацил), S(C1-10 алкіл), S(C1-10 алкініл), S(C1-10 алкеніл), SO(C1-18 ацил), SO(C1-10 алкіл), SO(C1-10 алкініл), SO(C1-10 алкеніл), SO2(C1-18 ацил), SO2(C1-10 алкіл), SO2(C1-10 алкініл), SO2(C1-10 алкеніл), O3S(C1-18 ацил), O3S(C1-10 алкіл), O3S(C1-10 алкеніл), NH2, NH(C1-10 алкіл), NH(C1-10 алкеніл), NH(C1-10 алкініл), NH(C1-18 ацил), N(C1-10 алкіл)2 і N(C1-18 ацил)2. Один такий ізофлаваноїд являє собою еквол. Еквол (4',7-ізофлавандіол) являє собою ізофлавандіол, який метаболізується з дайдзеїну, типу ізофлавона, за допомогою бактеріальної флори в кишечнику. Його також промислово виробляють. У той час як ендогенні естрогенні гормони, такі як естрадіол, є стероїдами, еквол є нестероїдним естрогеном. Згідно з даним винаходом "S-“форма є переважною. S-еквол переважно активує естрогеновий рецептор типу β. 2 UA 109904 C2 S-еквол має структуру: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Слід розуміти, що сполуки за даним винаходом можуть мати хіральні центри й можуть існувати в і бути виділені в оптично активних та рацемічних формах. Деякі сполуки можуть проявляти поліморфізм. Слід розуміти, що даний винахід включає будь-яку рацемічну, оптично активну, діастереомерну, поліморфну, таутомерну або стереоізомерну форму або їхні суміші, сполуки згідно з даним винаходом, які мають корисні властивості, описані в даному документі. З рівня техніки добре відомо, як одержати оптично активні форми (наприклад, шляхом розділення рацемічної форми за допомогою методів перекристалізації, шляхом синтезу з оптично активних початкових матеріалів, шляхом хірального синтезу або шляхом хроматографічного розділення, використовуючи хіральну нерухому фазу). Антибіотики/протизапальні засоби: Приклади загальних антибіотиків/протизапальних засобів, які використовуються окремо або в комбінації за даним винаходом, являють собою без обмеження мупіроцин, неоміцин сульфат бацитрацин, поліміксин B, 1-офлоксацин, кліндаміцин фосфат, гентаміцин сульфат, метронідазол, гексилрезорцинол, метилбензетонію хлорид, фенол, сполуки четвертинного амонію, олію чайного дерева, стероїдні засоби, такі як кортикостероїди, такі як гідрокортизон, гідроксилтриамцинолон альфаметил дексаметазон, дексаметазонфосфат, беклометазон дипропіонат, клобетазол валерат, десонід, дезоксиметазон, дезоксикортикостерон ацетат, дексаметазон, дихлоризон, дифлоразон диацетат, дифлукотолон валерат, флуадренолон, флукларолон ацетонід, флудрокортизон, флуметазон півалат, флуоцинолон ацетонід, флуоцинонід, флукортин бутиловий складний ефір, флуокортолон, флупредніден (флупредніліден) ацетат, флурандренолон, галцинонід, гідрокортизон ацетат, гідрокортизон бутират, метилпреднізолон, триамцинолон ацетонід, кортизон, кортодоксон, флуцетонід, флудрокортизон, дифлуорозон диацетат, флурадреналон ацетонід, медризон, амціафел, амцінафід, бетаметазон, хлорпреднізон, хлорпреднізон ацетат, клокортелон, клесцинолон, дихлоризон, дифлупреднат, флуклоронід, флунізолід, флуорометалон, флуперолон, флупреднізолон, гідрокортизон валерат, гідрокортизон циклопентилпропіонат, гідрокортамат, мепреднізон, параметазон, преднізолон, преднізон, беклометазон дипропіонат, бетаметазон дипропіонат, триамцинолон, нестероїдні засоби, такі як інгібітори COX, інгібітори LOX, інгібітори p38 кінази, імунодепресивні засоби, такі як циклоспорин, та інгібітори синтезу цитокінів, тетрациклін, міноциклін і доксициклін або будь-яку їх комбінацію. Найбільш переважні антибіотики/протизапальні засоби являють собою тетрациклін, міноциклін і доксициклін. Дерматологічний розлад: Приклади загальних дерматологічних розладів, які придушують, інгібують, попереджають, полегшують або лікують згідно з даним винаходом, являють собою без обмеження дерматологічний біль, дерматологічне запалення, акне, звичайні акне, запальні акне, незапальні акне, блискавичні акне, вузлові папуло-пустульозні акне, конглобатні акне, рожеві акне, розацеа, екскорійовані акне, акне, пов'язані з такими ендокринними розладами, як синдром полікістозних яєчників (PCOS) або синдром Штейна-Левенталя, дерматит, бактеріальні шкірні інфекції, грибкові шкірні інфекції, вірусні шкірні інфекції, паразитичні шкірні інфекції, шкірну неоплазію, шкірні новоутворення, свербіж, целюліт, гострий лімфангіт, лімфаденіт, бешихове запалення, шкірні абсцеси, некротизуючі підшкірні інфекції, синдром ошпареної шкіри, фолікуліт, фурункули, гнійний гідраденіт, карбункули, пароніхіальні інфекції, висипи, ерітразму, імпетиго, ектиму, дріжджові шкірні інфекції, бородавки, контагіозний молюск, травму або пошкодження шкіри, післяопераційні або післяхірургічні стани шкіри, коросту, педикульоз, розлитий дерматит, екземи, псоріаз, рожевий лишай, червоний плоский пітиріаз, червоний волосистий пітиріаз, набряклість, мультиформну еритему, вузлову еритему, анулярну гранулему, епідермальний некроліз, сонячний опік, світлочутливість, пухирчатку, бульозний пемфігоїд, герпетиформний дерматит, волосяний кератоз, мозолі, омозолілості, іхтіоз, шкірні виразки, ішемічний некроз, пітницю, гіпергідроз, невуси, саркому Капоші, меланому, злоякісну меланому, базальноклітинну карциному, плоскоклітинну карциному, дерматит, викликаний контактом із сумахом ядоносним, дерматит, викликаний контактом із сумахом, що укорінюється, 3 UA 109904 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 контактний дерматит, атопічний дерматит, геморагічний висип, молочницю, кандидоз, облисіння, андрогенну алопецію, синдром Бехчета, холестеатому, хворобу Деркума, ектодермальну дисплазію, арикулотемпоральний синдром, оніхоартроостеодисплазію; вовчак, кропивницю, тілогенову алопецію, хворобу Хейлі-Хейлі, хімічні або термічні опіки шкіри, склеродермію, старіючу шкіру, зморшки, ластовиння, некротизуючий фасциїт, некротизуючий міозит, гангрену, рубцювання та вітиліго. Переважними дерматологічними розладми, що підлягають лікуванню за допомогою композиції згідно з даним винаходом, є звичайні акне, тілогенова алопеція, андрогенна алопеція та рожеві акне. Введення: Фармацевтична композиція за даним винаходом може бути введена в будь-якій формі будьяким ефективним шляхом, включаючи, наприклад, пероральний, парентеральний, ентеральний, внутрішньовенний шлях, супозиторій, інтраперитонеальний, місцевий, трансдермальний (наприклад, із використанням будь-якого стандартного пластиру), очний, назальний, локальний, непероральний, такий як аерозольний, інгаляційний, підшкірний, внутрішньом'язовий, букальний, сублінгвальний, ректальний, вагінальний, інтраартеріальний та інтратекальний шлях і т.п. Вони можуть бути введені окремо або в комбінації з будь-яким інгредієнтом(ами), активним або неактивним. Переважним шляхом введення є пероральний. Фармацевтична композиція може бути введена у вигляді твердої лікарської форми, такої як таблетка, капсула, драже, гранули, пелети, порошки й тому подібне. Тверда лікарська форма згідно з даним винаходом може містити оболонку, яка є стійкою до шлункових соків і розчиняється залежно від значення pH оточення для вивільнення. За допомогою цієї оболонки можливо забезпечити, щоб лікарська форма згідно з даним винаходом була доставлена до її призначеної мішені. Стійка до роздавлювання оболонка, яка є стійкою до шлункових соків, може розчинятися при значенні pH від 1 до 14. Тверда лікарська форма згідно з даним винаходом може проявляти стійкість до роздавлювання механічною силою в межах широкого температурного діапазону, наприклад, -25 ºC – 40 ºC. Стійкість до роздавлювання може зробити фактично неможливим подрібнювання або розтирання в порошок об'єкта за даним винаходом шляхом жування, товчіння в ступці, дроблення або будь-яких інших засобів. Внаслідок стійкості до роздавлювання підтримується вповільнене вивільнення й ефективно запобігається передозування через неправильне поводження з лікарською формою. Фармацевтична композиція може також бути введена у вигляді рідкої лікарської форми, такої як розчини, суспензії, дисперсії, емульсії, піни, гелі, олії й тому подібне. Фармацевтична композиція згідно з даним винаходом може бути введена шляхом внутрішньовенної, інтраартеріальної або внутрішньом'язової ін'єкції рідкого препарату. Підходящі рідкі склади включають розчини, суспензії, дисперсії, емульсії, олії й тому подібне. Фармацевтична композиція може бути введена місцево на поверхні тіла, і таким чином її виготовляють у формі, підходящій для місцевого введення. Підходящі місцеві склади включають ліпосомні сфери, гелі, мазі, креми, лосьйони, краплі й тому подібне. Для місцевого введення антиандрогенний засіб і антибіотик/протизапальний засіб одержують і наносять у вигляді розчинів, суспензій або емульсій у фізіологічно прийнятному розріджувачі із застосуванням або без фармацевтичного носія. Для місцевого нанесення є прийнятною суміш сполук із традиційними кремами, лосьйонами або пластирами вповільненого вивільнення. Такий крем або лосьйон може містити будь-який описаний тут засіб і може бути використаний для лікування дерматологічного розладу. Ліпосомні сфери, які можуть бути використані згідно з даним винаходом, можуть контролювати та збільшувати концентрацію антиандрогенного засобу і антибіотика/протизапального засобу, який вивільняється на або поблизу необхідного цільового місця введення, таким чином дозволяючи користувачеві контролювати ділянку й рівні антиандрогенного засобу і антибіотика/протизапального засобу там, де це є найбільш необхідним. Перевага в одержанні антиандрогенного засобу і антибіотика/протизапального засобу в формі сфер полягає в тому, що вони не перебувають у безпосередньому контакті з іншими активними або інертними суспензіями, включаючи інші ліпосоми. Це включає другий і третій рівні формування сфери й рівні інкапсулювання з твердінням. Фармацевтична композиція може бути введена у вигляді супозиторію, наприклад, ректального супозиторію або уретрального супозиторію. Додатково, фармацевтичну композицію вводять шляхом підшкірної імплантації пелети. Пелета може забезпечувати контрольоване вивільнення сполуки, як описано тут, протягом періоду часу. Фармацевтична композиція за даним винаходом в першу чергу призначена для введення 4 UA 109904 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 реципієнтові, який може бути ссавцем і особливо людиною. Припускається, що лікар буде визначати точне дозування і тривалість лікування, які будуть найбільш підходящими для індивідуума й можуть змінюватися залежно від віку, ваги та реакції конкретного індивідуума. Склади: Кінцева фармацевтична композиція за даним винаходом може містити від приблизно 5 мг до приблизно 2000 мг антиандрогенного засобу, від приблизно 0,01 мг до приблизно 5000 мг ізофлаваноїду і від приблизно 5 мг до приблизно 2000 мг антибіотика/протизапального засобу. Переважна фармацевтична композиція згідно з даним винаходом може містити від приблизно 25 мг до приблизно 200 мг антиандрогенного засобу, від приблизно 0,1 мг до приблизно 500 мг ізофлаваноїду і від приблизно 50 мг до приблизно 200 мг антибіотика/протизапального засобу. Фармацевтична композиція може бути сформована без обмеження з фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами, наповнювачами, полімерами, речовинами, що сприяють ковзанню, та змащуючими речовинами. Підходящі фармацевтично прийнятні носії включають без обмеження воду, сольові розчини, спирти, гуміарабік, рослинні олії, бензилові спирти, поліетиленгліколі, желатин, вуглеводи, такі як лактоза, амілоза або крохмаль, стеарат магнію, тальк, кремнієву кислоту, в'язкий парафін, білий парафін, гліцерол, альгінати, гіалуронову кислоту, колаген, парфумерну олію, моногліцериди і дигліцериди жирних кислот, складні ефіри пентаеритритолу і жирних кислот, гідроксиметилцелюлозу і полівінілпіролідон. Носій може також містити будь-яку з речовин, описаних у Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro and Gennaro, Eds, 20th edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2000); Theory and Practice of Industrial Pharmacy ((Lachman et rd al., eds., 3 edition, Lippincott Williams & Wilkins, 1986); Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Swarbrick and Boylan, eds., 2nd edition, Marcel Dekker, 2002). Наповнювачі можуть бути обрані без обмеження з порошкоподібної целюлози, сорбітолу, маніту, різних типів лактози, фосфатів і тому подібного. Полімери можуть бути обрані без обмеження з гідрофільних або гідрофобних полімерів, таких як похідні целюлози (наприклад, метилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гіпромелоза, етилцелюлоза); полівінілпіролідон (наприклад, повідон, кросповідон, соповідон); поліметакрилати (наприклад, Eudragit RS, RL); ліпофільні компоненти (наприклад, гліцерил моностеарат, гліцерил бегенат); і різні інші речовини, такі як, наприклад, гідроксипропіл крохмаль, поліетиленоксид, карагінан і тому подібне. Найчастіше використовують гідрофільні набухаючі полімери підходящої в'язкості, такі як гіпромелоза, переважно в кількостях вище 5 % і більш переважно вище 8 %. Речовини, що сприяють ковзанню, можуть бути обрані без обмеження з колоїдного діоксиду кремнію, тальку, стеарату магнію, стеарату кальцію, стеарату алюмінію, пальмітинової кислоти, стеаринової кислоти, стеаролу, цетанолу, поліетиленгліколю і тому подібного. Змащуючі речовини можуть бути обрані без обмеження зі стеаринової кислоти, стеарату магнію, стеарату кальцію, стеарату алюмінію, стеарилфумарату натрію, тальку, гідрогенізованої касторової олії, поліетиленгліколів і тому подібного. Активні інгредієнти згідно з даним винаходом можуть бути складені в композицію у вигляді нейтралізованих форм фармацевтично прийнятних солей. Фармацевтично прийнятні солі включають без обмеження кислотно-адитивні солі, які утворені неорганічними кислотами, такими як, наприклад, соляна, сірчана або фосфорні кислоти, або такими органічними кислотами як оцтова, щавлева, винна, мигдальна, лимонна і тому подібне. Солі, утворені з вільних карбоксильних груп, можуть також бути отримані з неорганічних основ, таких як, наприклад, гідроксиди натрію, калію, амонію, кальцію або заліза, і таких неорганічних основ як ізопропіламін, триметиламін, 2-етиламіноетанол, гістидин, прокаїн і тому подібне. Фармацевтична композиція за даним винаходом може бути сформована для вповільненого вивільнення. Швидкість вивільнення активних засобів у першу чергу контролюється розчиненням активних засобів у шлунково-кишковій рідині й наступною дифузією з таблетки або капсули незалежно від pH, але може також перебувати під впливом фізичних процесів розпаду й ерозії таблетки або капсули. Фармацевтичні композиції за даним винаходом досягають терапевтичної концентрації антиандрогенного засобу і антибіотика/протизапального засобу в крові/плазмі індивідуума протягом щонайменше від приблизно 8 до приблизно 14 годин з окремої дози. Антиандрогенний засіб і антибіотик/протизапальний засіб можуть вивільнятися з таблетки або капсули для одержання в результаті терапевтичної концентрації в крові/плазмі протягом близько 8, 9, 10, 11, 12, 13 або 14 годин із однієї дози. Фармацевтична композиція може бути композицією негайного вивільнення, тобто композицією, в якій уся кількість антиандрогенного засобу і/або антибіотика/протизапального 5 UA 109904 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 засобу вивільняється негайно після введення. Такі композиції негайного вивільнення легко диспергуються для утворення суспензії або розчину активних засобів після змішування зі слиною, що легко проковтується пацієнтом. Це є особливо підходящим для дітей або літніх пацієнтів, які мають труднощі при жуванні і/або ковтанні інтактної таблетки/капсули. Антиандрогенний засіб і антибіотик/протизапальний засіб може бути сформований у вигляді мікронізованих або немікронізованих часток. Немікронізовані частки відносяться до часток, що мають розмір часток 20-90 мікронів. Мікронізовані частки відносяться до часток, що мають розмір часток 1-20 мікронів. Частки можуть бути сформовані у вигляді твердих або рідких лікарських форм для перорального введення. Отримання фармацевтичних композицій, які містять активний компонент, є добре відомим у даній області техніки, наприклад, шляхом змішування, грануляції або формування таблеток. Активний засіб часто змішують із допоміжними речовинами, які є фармацевтично прийнятними й сумісними з активним засобом. Для перорального введення антиандрогенний засіб і/або антибіотик/протизапальний засіб за даним винаходом або їх фізіологічно допустимі похідні, такі як солі, складні ефіри, N-оксиди й тому подібне, змішують із добавками, загальноприйнятими для цієї мети, такими як носії, стабілізатори або інертні розріджувачі, і перетворюють за допомогою загальноприйнятих способів у підходящі форми для введення, такі як таблетки, таблетки в оболонці, тверді або м'які желатинові капсули, водні, спиртові або олійні розчини. Для парентерального введення, сполуки згідно з даним винаходом або їх фізіологічно допустимі похідні, такі як солі, складні ефіри, N-оксиди й тому подібне, перетворюють у розчин, суспензію або емульсію, за необхідності з речовинами, загальноприйнятими й підходящими для цієї мети, наприклад, розчинниками або іншими. Фахівцеві в даній області техніки буде зрозуміло, що окремі компоненти за даним винаходом можуть змінюватися залежно від фізичних і хімічних якостей, необхідних для фармацевтичних композицій у даному способі і/або застосуванні, в якому будуть застосовуватися фармацевтичні композиції. Скорочення і визначення: Термін "алкіл" означає, якщо не зазначено інше, насичений нерозгалужений, розгалужений або циклічний, первинний, вторинний або третинний вуглеводень, як правило, з C 1 – C10, і конкретно включає метил, трифторметил, етил, пропіл, ізопропіл, циклопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, циклопентил, ізопентил, нeoпентил, гексил, ізогексил, циклогексил, циклогексилметил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил і 2,3-диметилбутил. Термін включає як заміщені, так і незаміщені алкільні групи. Алкільні групи можуть бути необов'язково заміщені одним або декількома фрагментами, обраними з групи, яка складається з гідроксилу, аміно, алкіламіно, ариламіно, алкокси, арилокси, нітро, ціано, сульфонової кислоти, сульфату, фосфонової кислоти, фосфату або фосфонату, або будь-якою іншою прийнятною функціональною групою, яка не інгібує фармакологічну активність даної сполуки, або без захисних груп, або з такими за необхідності, як відомо фахівцям у даній області техніки, наприклад, як викладено в T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis, " 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999, включеному до даного документу за допомогою посилання. Термін "ацил" означає, якщо не зазначено інше, складний ефір карбонової кислоти, у якому некарбонільний фрагмент складноефірної групи обраний із нерозгалуженого, розгалуженого або циклічного алкілу, алкоксиалкілу, включаючи метоксиметил, аралкілу, включаючи бензил, арилоксиалкілу, такого як феноксиметил, арилу, включаючи феніл, необов'язково заміщений галогеном (F, Cl, Br, I), C1 – C4 алкілом або C1 – C4 алкокси, складних ефірів сульфонату, таких як алкіл або аралкілсульфоніл, включаючи метансульфоніл, моно-, ди- або трифосфатного складного ефіру, тритилу або монометокситритилу, заміщеного бензилу, триалкілсілілу (наприклад, диметил-t-бутилсіліл) або дифенілметилсілілу. Арильні групи в складних ефірах оптимально містять фенільну групу. Термін "ліпосома" означає будь-який замкнений носій, виготовлений із ліпідного бішару, який може бути використаний для доставки активних засобів. Термін "активний засіб" означає сполуку, яку дають реципієнтові для встановлення необхідного ефекту. Термін "синергетичний" означає таку сумісну дію лікарських засобів, при якій комбінований ефект перевершує алгебраїчну суму її окремих частин. Термін "фармацевтична композиція" означає терапевтично ефективну кількість антиандрогенного засобу і антибіотика/протизапального засобу. Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість, яка відноситься до терапевтичного ефекту для даного стану і схеми введення. Термін "фармацевтично прийнятний" означає будь-який склад, який є безпечним, і 6 UA 109904 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 відноситься до підходящої доставки для необхідного шляху введення ефективної кількості щонайменше однієї сполуки для застосування згідно з даним винаходом. Термін "введення" означає приведення суб'єкта в контакт із комбінацією згідно з даним винаходом. Термін "уповільнене вивільнення" означає, що антиандрогенний засіб і антибіотик/протизапальний засіб стає доступним для біоабсорбції в травному тракті протягом пролонгованого періоду часу. Термін "негайне вивільнення" означає композицію, в якій уся кількість антиандрогенного засобу і антибіотика/протизапального засобу вивільняється негайно після введення. Термін "терапевтична концентрація в крові/плазмі" означає концентрацію, рівну щонайменше близько 50 % AUC і/або Cmax антиандрогенного засобу і антибіотика/протизапального засобу, введеного суб'єктові-людині. Терміни "придушення, інгібування, профілактика, полегшення або лікування" означають затримку появи симптомів, зниження тяжкості симптомів, зниження тяжкості гострого епізоду, зниження числа симптомів, зниження частоти виникнення пов'язаних із захворюванням симптомів, зниження латентності симптомів, поліпшення симптомів, зниження вторинних симптомів, зниження вторинних інфекцій, профілактику рецидиву захворювання, зменшення числа або частоти епізодів рецидиву, збільшення латентності між симптоматичними епізодами, збільшення часу до стійкого прогресування, прискорення ремісії, індукування ремісії, посилення ремісії, прискорення одужання або збільшення ефективності чи зниження стійкості до альтернативних терапевтичних засобів. ПРИКЛАДИ Приклад 1 Склад Переважний склад для розкритої композиції (формула 1) являє собою доксициклін гіклат (50 мг; антибіотик) і S-еквол (5 мг; ізофлавандіол). Фахівцеві в даній області техніки буде зрозуміло, що альтернативні еквівалентні склади включені за допомогою цього прикладу. Приклад 2 Формула 1 зменшує комедони і запальні ураження й покращує акне у пацієнтів. Тридцять п'ять пацієнтів (віком 13-55 років) були включені до плацебо-контрольованого дослідження. Двадцять сім пацієнтів одержували лікування за допомогою перорального введення капсули, яка містить інгредієнти формули 1, і вісім пацієнтів одержували лікування за допомогою капсули плацебо, яка містить тільки доксициклін гіклат (50 мг). Пацієнти одержували формулу 1 або плацебо двічі на день протягом дванадцяти тижнів. Число комедонів ("чорних цяток") і вузлових та запальних уражень (> 2 мм у діаметрі) підраховували на обличчі кожного пацієнта на початковому рівні й через два тижні, шість тижнів і дванадцять тижнів після лікування. Ніяких несприятливих ефектів не спостерігалося ні в групі лікування, ні в групі плацебо. Формула 1 суттєво знижувала число комедонів і вузлових та запальних уражень у ході дванадцятитижневого циклу лікування (таблиця 1). Результати показані як зміна від початкового рівня і процентна зміна від початкового рівня для кожного вимірювання результату після дванадцяти тижнів лікування. Дані вказувалися як середні значення (± стандартна помилка середнього, SEM) для кожного вимірювання результату. Результати для "загальних уражень" включають як комедони, так і запальні та вузлові ураження. 45 Таблиця 1 Сумарна кількість уражень за 12 тижнів Група, що одержує лікування (n=27) Середнє (SEM) Загальна кількість запальних і вузлових уражень Початковий рівень 20,8 (1,9) 12 тижнів 7,2 (2,2) Зміна від початкового рівня -20,2 (3,6) Зміна від початкового рівня, % -65,5 % Загальна кількість комедонів Початковий рівень 33,3 (2,9) 12 тижнів 19,3 (4,3) Параметр 7 1 Група плацебо (n=8) Середнє (SEM) 14,3 (2,8) 7,0 (3,4) -7,0 (6,8) -50,9 % 26,9 (8,1) 19,5 (7,2) UA 109904 C2 Таблиця 1 Сумарна кількість уражень за 12 тижнів Параметр Зміна від початкового рівня Зміна від початкового рівня, % Загальна кількість уражень Початковий рівень 12 тижнів Зміна від початкового рівня Зміна від початкового рівня, % 1 Група, що одержує лікування (n=27) Середнє (SEM) -18,3 (6,3) -42,0 % Група плацебо (n=8) Середнє (SEM) -7,3 (9,1) -27,4 % 54,1 (4,4) 26,5 (6,2) -36,8 (10,3) -51,0 % 41,1 (9,3) 26,5 (4,1) -14,3 (15,2) -35,6 % 1 5 10 15 20 25 Якщо не зазначено інше, дані представляють середню (SE) кількість уражень Середнє число комедонів продовжувало знижуватися за допомогою лікування в порівнянні з суперечливими спостереженнями в групі плацебо. Наприклад, лікування за допомогою формули 1 суттєво знижувало число комедонів у групі, що одержує лікування, від 33,3 (± 2,9) на початковому рівні до 19,3 (± 4,3; p=0,03) через 12 тижнів, тоді як більш мінлива відповідь спостерігалася для групи плацебо (26,9; 29,0; 11,8 і 19,5 на початковому рівні, через 2 тижні, 6 тижнів і 12 тижнів відповідно). Таким чином, формула 1 знижувала середнє число комедонів на 42 % за дванадцять тижнів у порівнянні з початковим рівнем у групі лікування, поряд із 27,4 % зниженням у групі плацебо. Формула 1 була також на 15 % більш ефективною в зниженні загального числа уражень (включаючи комедони і запальні та вузлові ураження) в групі лікування (51,0 %) у порівнянні з групою плацебо (35,6 %) після дванадцяти тижнів лікування. Далі, вимірювання балу загальної оцінки дослідника (IGA) покращення зовнішнього вигляду запальних та вузлових уражень і комедонів визначали для кожного пацієнта на початковому рівні й через 2 тижні та 6 тижнів після лікування. Для цієї оцінки дослідників просили оцінити, чи покращився стан уражень і комедонів їхнього пацієнта, використовуючи бал від 1 до 10, причому бал 10 показував найбільше покращення. Лікування за допомогою формули 1 покращувало бали IGA у пацієнтів, що одержують лікування, від 2,5 на початковому рівні до 4,0 через шість тижнів, тоді як бали IGA у групі плацебо не змінювалися (2,3 на початковому рівні й 2,5 через шість тижнів). Наприкінці, систему аналізу кольору й зовнішньої будови шкіри обличчя Visia™ використовували для оцінки середнього числа порфіринів, показника бактерій у порах, у кожного пацієнта. Лікування за допомогою формули 1 знижувало середнє число порфіринів у групі лікування, тоді як невелике збільшення порфіринів спостерігалося в групі плацебо (таблиця 2). Таблиця 2 Середнє (лікарський засіб) Середнє (плацебо) SEM (лікарський засіб) SEM (плацебо) 30 35 Por (BL) 50,6 31,6 13,6 15,7 Por(W2) 46,4 25,8 11,9 8,7 Por (W6) 20,4 15,7 5,5 5,5 Por (W12) 15,5 35,5 3,7 18,0 На завершення, цей приклад показує, що формула 1 суттєво знижувала число комедонів, запальних і вузлових уражень – на 15 % у порівнянні з початковим рівнем у групі лікування, поряд із добре помітним зниженням числа порфіринів у ході курсу дослідження. Усі патенти, патентні заявки й публікації, процитовані в даній заявці, включені до даного документу за допомогою посилання в їхній повноті для всіх цілей у тій же мірі, як якби кожний окремий патент, патентна заявка або публікація були таким чином зазначені окремо. Незважаючи на те, що певні варіанти здійснення і приклади були докладно описані вище, фахівцям у даній області техніки буде абсолютно очевидно, що є можливими багато модифікацій варіантів здійснення й прикладів без відхилення від їхньої сутності. Мається на увазі, що всі такі модифікації підпадають під об'єм наведеної нижче формули винаходу. Дана заявка претендує на пріоритет попередніх заявок на видачу патенту США з серійними номерами 61/349240, поданої 28 травня 2010 року, і 61/369391, поданої 30 липня 2010 року. 8 UA 109904 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1. Спосіб лікування дерматологічного розладу у пацієнта, що потребує цього, який включає одночасне або послідовне введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості 4',7ізофлавандіолу або його фармацевтично прийнятної солі або гідрату і антибіотика тетрацикліну або його фармацевтично прийнятної солі або гідрату. 2. Спосіб за п. 1, в якому дерматологічний розлад являє собою акне. 3. Спосіб за п. 2, в якому акне являють собою звичайні акне або рожеві акне. 4. Спосіб за будь-яким із пп. 1-3, в якому 4',7-ізофлавандіол або його фармацевтично прийнятну сіль або гідрат і антибіотик тетрациклін або його фармацевтично прийнятну сіль або гідрат вводять одночасно у вигляді однієї одиниці дозування. 5. Спосіб за п. 4, в якому одна одиниця дозування складена для перорального або місцевого введення. 6. Спосіб за будь-яким із пп. 1-3, в якому 4',7-ізофлавандіол або його фармацевтично прийнятну сіль або гідрат і антибіотик тетрациклін або його фармацевтично прийнятну сіль або гідрат вводять у вигляді окремих композицій одночасно або послідовно. 7. Спосіб за п. 6, в якому окремі композиції складені для перорального або місцевого введення. 8. Спосіб за будь-яким із пп. 1-7, в якому 4',7-ізофлавандіол або його фармацевтично прийнятна сіль або гідрат є наявним в рацемічній суміші. 9. Спосіб за будь-яким із пп. 1-7, в якому 4',7-ізофлавандіол або його фармацевтично прийнятна сіль або гідрат є наявним в "S"-формі. 10. Спосіб за будь-яким із пп. 1-9, в якому антибіотик тетрациклін являє собою тетрациклін або його фармацевтично прийнятну сіль або гідрат. 11. Спосіб за будь-яким із пп. 1-9, в якому антибіотик тетрациклін являє собою доксициклін або його фармацевтично прийнятну сіль або гідрат. 12. Спосіб за п. 11, в якому сіль або гідрат доксицикліну являє собою доксицикліну моногідрат або доксицикліну гіклат. 13. Спосіб за будь-яким із пп. 1-9, в якому антибіотик являє собою міноциклін або його фармацевтично прийнятну сіль або гідрат. 14. Композиція для лікування дерматологічного розладу, що містить 4',7-ізофлавандіол або його фармацевтично прийнятну сіль або гідрат і антибіотик тетрациклін або його фармацевтично прийнятну сіль або гідрат і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. 15. Композиція за п. 14, в якій антибіотик тетрациклін являє собою тетрациклін або його фармацевтично прийнятну сіль або гідрат. 16. Композиція за п. 14, в якій антибіотик тетрациклін являє собою доксициклін або його фармацевтично прийнятну сіль або гідрат. 17. Композиція за п. 16, в якій сіль або гідрат доксицикліну являє собою доксицикліну моногідрат або доксицикліну гіклат. 18. Композиція за п. 14, в якій антибіотик тетрациклін являє собою міноциклін або його фармацевтично прийнятну сіль або гідрат. 19. Композиція за будь-яким із пп. 14-18, в якій 4',7-ізофлавандіол або його фармацевтично прийнятна сіль або гідрат є наявним в рацемічній суміші. 20. Композиція за будь-яким із пп. 14-18, в якій 4',7-ізофлавандіол або його фармацевтично прийнятна сіль або гідрат є наявним в "S"-формі. 21. Композиція за будь-яким із пп. 14-20, яка складена для перорального введення. 22. Композиція за п. 21, яка складена для перорального введення у вигляді твердої чи рідкої лікарської форми. 23. Композиція за п. 22, в якій тверда лікарська форма являє собою таблетку, капсулу або драже або містить гранули, пелети або порошки. 24. Композиція за п. 22, в якій рідка лікарська форма являє собою розчин, суспензію, дисперсію, емульсію, піну, гель або масло. 25. Композиція за будь-яким із пп. 14-20, яка складена для місцевого введення. 26. Композиція за п. 25, яка містить ліпосомні сфери або складена у вигляді гелю, мазі, крему або лосьйону. 27. Композиція за п. 25, яка складена у вигляді трансдермального пластиру. 28. Застосування композиції за будь-яким із пунктів 14-27 для лікування дерматологічного розладу у пацієнта, що потребує цього. 29. Застосування за п. 28, в якому дерматологічний розлад являє собою акне. 30. Застосування за п. 29, в якому акне являють собою звичайні акне або рожеві акне. 9 UA 109904 C2 Комп’ютерна верстка О. Рябко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 10