Комбінована терапія при лікуванні діабету

Реферат: Даний винахід стосується комбінованої терапії і способів лікування і попередження пов'язаних з глюкозою захворювань, таких як цукровий діабет 2 типу і синдром X, при цьому вказаний спосіб включає введення особі, що цього потребує, терапевтично ефективної кількості комплексного терапевтичного препарату, що містить (а) метформін або його фармацевтично прийнятну сіль; (b) сполуку формули (І) UA 107578 C2 (21) Номер заявки: a 2012 01281 (22) Дата подання заявки: 07.07.2010 (24) Дата, з якої є чинними 26.01.2015 UA 107578 C2 або її фармацевтично прийнятну сіль. Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій для комбінованої терапії пов'язаного з глюкозою захворювання. UA 107578 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Дана заявка вимагає пріоритет, заявлений в попередній заявці на патент США № 61/223881, поданій 08 липня 2009 року, яка повністю включена в даний документ шляхом посилання. ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ Даний винахід стосується комбінованої терапії і методів лікування і профілактики пов'язаних з глюкозою захворювань, наприклад, діабету 2 типу і метаболічного синдрому. Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій для комбінованої терапії і способів, описаних в даному документі. ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ Цукровий діабет - медичний термін, який вказує підвищений рівень глюкози в крові. У людей, які страждають на діабет, не виробляється або виробляється недостатньо інсуліну, або відсутня реакція на інсулін, в результаті чого в крові нагромаджується глюкоза. Найбільш поширеною формою діабету є діабет 2 типу, що також називається цукровим діабетом дорослих або інсулін-незалежним діабетом (NIDDM), з яким пов'язано >90% випадків діабету у дорослих. Однак по мірі того, як ожиріння і зайва вага починають зустрічатися у людей молодшого віку, діабет 2 типу все частіше переважає у дітей і підлітків. Терміном «діабет» також можуть називатися: гестаційний діабет, діабет 1 типу і аутоімунний діабет, що називається ювенільним діабетом, а також діабет типу 1 1/2, що також називається латентним аутоімунним діабетом дорослих (LADA). Діабет може виникати внаслідок неправильного харчування або браку фізичної активності (наприклад, сидячого способу життя), генетичних мутацій, пошкодження підшлункової залози, впливу ліків (наприклад, препаратів проти СНІДу), хімічних речовин (наприклад, стероїдів) або внаслідок захворювання (наприклад, муковісцидозу, синдрому Дауна, синдрому Кушинга). Існують два рідкісних генетичних дефекти, що приводять до діабету, які називаються діабетом дорослого типу у молодих (MODY-діабет) і атиповий цукровий діабет (ADM). Цукровий діабет 2 типу (інсуліннезалежний цукровий діабет, або NIDDM) являє собою метаболічне захворювання, пов'язане з порушенням регуляції метаболізму глюкози і стійкістю до дії інсуліну, що викликає довгострокові ускладнення, які стосуються очей, нирок, нервів і кровоносних судин. Цукровий діабет 2 типу, як правило, розвивається у дорослому стані (в середині життя або пізніше) і описується або як нездатність організму виробляти достатню кількість інсуліну (патологія секреції інсуліну), або як нездатність ефективно використовувати інсулін (резистентність органів і тканин-мішеней до інсуліну). Більш конкретно, хворі цукровим діабетом 2 типу мають відносну інсулінову недостатність. Тобто у таких хворих рівень інсуліну в плазмі крові є нормальним або високим в абсолютних значеннях, але нижчим, ніж прогнозований на основі поточного вмісту глюкози в плазмі. Цукровий діабет 2 типу характеризується наступними клінічними ознаками або симптомами: стійко підвищена концентрація глюкози в плазмі крові, тобто гіперглікемія, поліурія, полідипсія і/або поліфагія, хронічні капілярні ускладнення, такі як ретинопатія, нефропатія і невропатія, а також ускладнення, що стосуються великих судин, такі як гіперліпідемія і гіпертонія, які можуть приводити до сліпоти, термінальної стадії ниркової недостатності, ампутації кінцівок і інфаркту міокарда. Синдром Х, що також називається синдромом резистентності до інсуліну (IRS), метаболічним синдромом або метаболічним синдромом Х, являє собою захворювання, що є фактором ризику розвитку цукрового діабету 2 типу і серцево-судинних захворювань, включаючи непереносимість глюкози, гіперінсулінемію, стійкість до інсуліну, гіпертригліцеридемію, гіпертонію і ожиріння. Діагностика цукрового діабету 2 типу включає оцінку симптомів і вимірювання вмісту глюкози в сечі і крові. Для точної постановки діагнозу необхідно визначити вміст глюкози в крові. Більш конкретно, стандартним підходом є визначення вмісту глюкози в крові натще. Однак більш точним методом, ніж визначення вмісту глюкози в крові натще, є оральний глюкозотолерантний тест (ОГТТ). При цукровому діабеті 2 типу спостерігається порушення толерантності до глюкози, що вводиться перорально (ПТГ). Отже, ОГТТ може допомогти діагностувати цукровий діабет 2 типу, хоча, як правило, він не є обов'язковим для діагностики діабету (Emancipator K, Am J Clin Pathol 1999 Nov; 112(5):665-74; Type 2 Diabetes Mellitus, Decision Resources Inc., March 2000). ОГТТ дозволяє оцінити секреторну функцію бета-клітин підшлункової залози і чутливість до інсуліну, що допомагає діагностувати цукровий діабет 2 типу і оцінити тяжкість або прогресування захворювання (наприклад, Caumo А, Bergman RN, Cobelli С, J Clin Endocrinol Metab 2000, 85(11): 4396-402). Більш конкретно, ОГТТ надзвичайно зручний для визначення рівня гіперглікемії у хворих, що мають декілька приграничних рівнів глюкози в крові натще, у яких діабет не діагностований. Крім того, ОГТТ зручний при обстеженні 1 UA 107578 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 хворих з симптомами цукрового діабету 2 типу, у яких необхідно точно встановити або відкинути можливий діагноз патології вуглеводневого обміну. Таким чином, порушення толерантності до глюкози діагностується у хворих, у яких натще рівень глюкози в крові менший рівня, який потрібен для діагностики цукрового діабету 2 типу, але у яких відповідь на рівень глюкози в плазмі при ОГТТ знаходиться між показниками здорових і хворих на діабет людей. Порушення толерантності глюкози вважається переддіабетним станом, і порушена толерантність до глюкози (виявлена при ОГТТ) є надійною прогностичною ознакою розвитку цукрового діабету 2 типу (Haffner SM, Diabet Med 1997 Aug; 14 Suppl 3:S12-8). Цукровий діабет 2 типу є прогресуючим захворюванням, пов'язаним зі зниженням функції підшлункової залози і/або інших процесів, що залежить від інсуліну, обтяженого підвищеним рівнем глюкози в плазмі крові. Таким чином, цукровий діабет 2 типу, як правило, має тривалу переддіабетичну фазу, і в ході цієї фази різні патофізіологічні механізми можуть викликати патологічну гіперглікемію і порушення толерантності до глюкози, наприклад, порушення утилізації глюкози і ефективності її використання, порушення дії інсуліну і/або його продукції (Goldberg RB, Med Clin North Am 1998 Jul; 82(4):805-21). Переддіабетичний стан, що супроводжується порушенням толерантності до глюкози, також може супроводжуватися схильністю до патологічного ожиріння, резистентністю до інсуліну, гіперліпідемією і високим кров'яним тиском, тобто синдромом Х (Groop L, Forsblom С, Lehtovirta M, Am J Hypertens 1997 Sep;10(9 Pt 2):172S-180S; Haffner SM, J Diabetes Complications 1997 Mar-Apr; 11(2):69-76; Beck-Nielsen Н, Henriksen JE, Alford F, Hother-Nielson О, Diabet Med 1996 Sep; 13(9 Suppl 6):S78-84). Таким чином, порушення вуглеводного обміну відіграє головну роль в патогенезі цукрового діабету 2 типу і в порушенні толерантності до глюкози (Dinneen SF, Diabet Med 1997 Aug; 14 Suppl 3:S19-24). Фактично існує цілий спектр станів, від порушення толерантності до глюкози і патологічного рівня глюкози в крові натще до вираженого цукрового діабету 2 типу (RamloHalsted BA, Edelman SV, Prim Care 1999 Dec; 26(4):771-89). Завчасне вживання відповідних заходів, спрямованих на зниження патологічної гіперглікемії і лікування порушеної толерантності до глюкози у осіб, схильних до ризику розвитку діабету 2 типу, дозволяє запобігти або відкласти розвиток цукрового діабету 2 типу і пов'язаних з ним ускладнень і/або синдрому Х. Отже, ефективна терапія порушення толерантності до глюкози, що вводиться перорально, і/або підвищеного рівня глюкози в крові дозволяє запобігти або сповільнити розвиток цукрового діабету 2 типу або синдрому Х. При стандартному лікуванні пов'язаного з глюкозою захворювання, включаючи цукровий діабет 2 типу і синдром Х, основна увага приділяється підтримуванню глюкози в крові на рівні, як можна ближчому до нормального. У терапію входить дієта і фізичні навантаження і необов'язково терапія протидіабетичними препаратами, інсуліном або їх поєднанням. Якщо з цукровим діабетом 2 типу не вдається впоратися шляхом дієти, проводять лікування протидіабетичними препаратами, включаючи, крім іншого, препарати сульфонілсечовини (включаючи, крім іншого, препарати першого покоління: хлорпропамід, толазамід, толбутамід, препарати другого покоління: глібурид, гліпізид, препарати третього покоління: глімепірид), бігуанідні препарати (наприклад, метформін), тіазолідиндіони (наприклад, росиглітазон, піоглітазон, троглітазон), інгібітори альфа-глюкозидази (наприклад, акарбоза, міглітол), меглітиніди (наприклад, репаглінід), інші речовини, що підвищують чутливість до інсуліну і/або інші препарати для боротьби з ожирінням (наприклад, орлістат або сибутрамін). У випадку синдрому Х протидіабетичні препарати додатково поєднують з фармакологічними агентами, спрямованими на лікування супутніх захворювань (наприклад, протигіпертонічні засоби, гіполіпідимічні засоби у випадку гіперліпідемії). До терапевтичних засобів першої лінії належать метформін і препарати сульфонілсечовини, а також тіазолідиндіони. Монотерапія метформіном є варіантом першої лінії, особливо для лікування хворих на діабет 2 типу, також страждаючих на ожиріння і/або дисліпідемію. Потім, при відсутності належної реакції на метформін, часто використовують терапію метформіном в поєднанні з препаратами сульфонілсечовини, тіазолідиндіонами або інсуліном. Також поширеним варіантом першої лінії є монотерапія сульфонілсечовиною (всіма поколіннями препаратів). Ще одним варіантом першої лінії є застосування тіазолідиндіонів. Якщо у хворих не спостерігається належна реакція на пероральне застосування монотерапії протидіабетичними препаратами, використовують поєднання цих препаратів. Якщо контролювати рівень глюкози за допомогою одних протидіабетичних препаратів не вдається, використовують інсулін, або як монотерапію, або в поєднанні з пероральним введенням протидіабетичних засобів. Такі ж 2 UA 107578 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 підходи, як варіант, в поєднанні з додатковими (наприклад, з використанням протигіпертонічних засобів) можна використати для терапії синдрому Х. До протидіабетичних засобів належать, крім іншого, наступні: (a) Препарати сульфонілсечовини, які підвищують продукцію інсуліну, стимулюючи панкреатичні бета-клітини і, отже, є стимуляторами секреції інсуліну. Основний механізм дії препаратів сульфонілсечовини включає закривання АТФ-чутливих калієвих каналів в плазматичній мембрані бета-клітин, чим ініціюється ланцюжок подій, що приводить до вивільнення інсуліну. Прийнятними прикладами препаратів сульфонілсечовини є, крім іншого, хлорпропамід, толазамід, толбутамід, глібурид, гліпізид, глімепірид і т. п. (b) Меглітиніди, ще один клас стимуляторів секреції інсуліну, механізм дії яких відрізняється від механізму дії препаратів сульфонілсечовини. Прийнятним прикладом меглітинідів є, крім іншого, репаглінід. (с) Речовини, що змінюють секрецію інсуліну, такі як глюкагоноподібний пептид-1 (GLP-1) і його міметики, глюкозо-інсулінотропний пептид (GIP) і його міметики, екзендин і його міметики і інгібітори дипептил-протеази (DPPIV). (d) Бігуаніди, які знижують продукцію глюкози в печінці і підвищують захоплювання глюкози. Прийнятним прикладом є, крім іншого, метформін. (е) Тіазолідиндіони - речовини, що підвищують чутливість до інсуліну, які знижують периферичну резистентність до інсуліну, посилюючи дію інсуліну на органи і тканини-мішені. Ці речовини зв'язують і активують ядерний рецептор, який називається «гамма-рецептор, що активується проліфераторами пероксисом» (PPAR-gamma) і який посилює транскрипцію специфічних генів відповіді на інсулін. До прийнятних прикладів агоністів PPAR-gamma належать тіазолідиндіони, включаючи, крім іншого, росиглітазон, піоглітазон, троглітазон, ізаглітазон (відомий як MCC-555), 2-[2-[(2R)-4-гексил-3,4-дигідро-3-оксо-2H-1,4-бензоксазин-2іл]етокси]-бензол оцтову кислоту і т. п. Крім того, до нетіазолідиндінонових препаратів, що також підвищують чутливість до інсуліну, належить, крім іншого, GW2570 і аналогічні сполуки. (f) Модулятори рецептора Retinoid-X (RXR), також що є речовинами, які підвищують чутливість до інсуліну, до яких належать, крім іншого, таргретин, 9-цис-ретиноєва кислота і т. п. (g) Інші препарати, що підвищують чутливість до інсуліну, включаючи, крім іншого, INS-1, інгібітори PTP-1B, інгібітори GSK3, інгібітори глікоген-фосфорилази a, інгібітори фруктоза-1,6біфосфатази і т. п. (h) Інгібітори альфа-глюкозидази, які інгібують альфа-глюкозидазу. Альфа-глюкозидаза перетворює фруктозу в глюкозу, отже, ці інгібітори сповільнюють засвоєння вуглеводів. Потім незасвоєні вуглеводи розщеплюються в кишечнику, в результаті чого пік підвищення рівня глюкози після їжі зменшується. До прийнятних прикладів належать, крім іншого, акарбоза і міглітол. (i) Препарати інсуліну, включаючи звичайний (короткої дії) інсулін, препарати середньої дії і препарати пролонгованої дії, препарати для інгаляцій і аналоги інсуліну, наприклад, молекули з невеликими модифікаціями природної амінокислотної послідовності. Такі модифіковані інсуліни можуть діяти швидше і/або можуть мати коротшу тривалість дії. (j) Невеликі молекули-міметики інсуліну, включаючи, крім іншого, L-783281, TE-17411 і т. п. (k) Інгібітори Na-глюкозного транспортера, які гальмують реадсорбцію глюкози в нирках, наприклад, Т-1095, Т-1095A, флоризин і т. п. (l) Агоністи аміліну, включаючи, крім іншого, прамлінтид і т. п. (k) Агоністи глюкагону, такі як AY-279955, і т. п. Нарівні з протидіабетичними засобами, терапія може включати додаткове лікування засобами боротьби з ожирінням, такими як орлістат - інгібітор панкреатичної ліпази, який запобігає розпаду і засвоєнню жирів, або сибутрамін - засіб для зниження апетиту і інгібітор зворотного захоплення серотоніну, норадреналіну і дофаміну в мозку. До інших потенційних додаткових засобів боротьби з ожирінням належать, крім іншого, засоби для зниження апетиту, які діють через адренергічні механізми, такі як бензфетамін, фенметразин, фентермін, діетилпропіон, мазиндол, сибутрамін, фенілпропаноламін або ефедрин; засоби для зниження апетиту, які діють через серотонінергічні механізми, такі як квіпазин, флуоксетин, сертралін, фенфлурамін або дексфенфлурамін; засоби для зниження апетиту, які діють через дофамінові механізми, такі як, наприклад, апоморфін; засоби для зниження апетиту, які діють через гістамінергічні механізми (наприклад, міметики гістаміну, модулятори рецепторів H3); підсилювачі витрати енергії, такі як бета-3 адренергічні агоністи і стимулятори функцій роз'єднуючого білка; лептин і лептиноміметики; антагоністи нейропептиду Y; модулятори рецепторів меланокортину-1, 3 і 4; агоністи холецистокініну; міметики і аналоги глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1) (наприклад, екзендин); андрогени (наприклад, 3 UA 107578 C2 5 10 15 дегідроепіандростерон і його похідні, такі як етіохоландіон), тестостерон, анаболічні стероїди (наприклад, оксандролон) і стероїдні гормони; антагоністи галанінового рецептора; цитокінові агенти, наприклад, циліарний нейротрофічний фактор; інгібітори амілази; агоністи/міметики ентеростатину; антагоністи орексину/гіпокретину; антагоністи урокортину; агоністи бомбезину; модулятори протеїнкінази А; міметики кортикотропін-релізинг-фактора; міметики; а також інгібітори синтази жирних кислот. Зберігається потреба в розробці ефективної терапії пов'язаних з глюкозою захворювань, таких як підвищений рівень глюкози, цукровий діабет 2 типу, синдром Х і т. п. Також зберігається потреба в розробці ефективної терапії пов'язаних з глюкозою захворювань, що також сповільнює прогресування і/або розвиток цукрового діабету 2 типу. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Даний винахід стосується способів комплексної терапії, спрямованої на лікування і профілактику пов'язаних з глюкозою захворювань. Вказані способи включають введення особі, що потребує терапії, терапевтично ефективної кількості комплексного терапевтичного препарату, що містить (a) метформін або його фармацевтично прийнятну сіль і (b) сполуку формули (I) , 20 25 30 35 40 45 50 де кільце А і кільце В являють собою один з наступних фрагментів: (1) кільце А - необов'язково заміщене ненасичене моноциклічне гетероциклічне кільце, а кільце В - необов'язково заміщене ненасичене моноциклічне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене ненасичене конденсоване гетеробіциклічне кільце або необов'язково заміщене бензольне кільце; або (2) кільце А - необов'язково заміщене бензольне кільце, а кільце В - необов'язково заміщене ненасичене моноциклічне гетероциклічне кільце або необов'язково заміщене ненасичене конденсоване гетеробіциклічне кільце, де Y пов'язаний з гетероциклічним кільцем конденсованого гетеробіциклічного кільця; або (3) кільце А - необов'язково заміщене ненасичене конденсоване гетеробіциклічне кільце, де група цукру X-(цукор) і група -Y-(кільце В) знаходяться на одному і тому ж гетероциклічному кільці конденсованого гетеробіциклічного кільця, а кільце В являє собою необов'язково заміщене ненасичене моноциклічне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене ненасичене конденсоване гетеробіциклічне кільце або необов'язково заміщене бензольне кільце; X - атом вуглецю або атом азоту; і Y являє собою -(CH2)n- (де n дорівнює 1 або 2); або його фармацевтично прийнятної солі або проліків. Даний винахід додатково стосується способів комплексної терапії, спрямованої на лікування або профілактику пов'язаного з глюкозою захворювання, при цьому вказані способи включають особі, що цього потребує, терапевтично ефективної кількості комплексного терапевтичного препарату, що містить (a) глібурид і (b) сполуку формули (I), або його фармацевтично прийнятної солі. Даний винахід також стосується (a) сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі в поєднанні з (b) метформіном або його фармацевтично прийнятною сіллю, що застосовується для лікування або профілактики пов'язаного з глюкозою захворювання. Даний винахід також стосується (a) сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі в поєднанні з (b) метформіном або його фармацевтично прийнятною сіллю і (с) препаратом сульфонілсечовини (переважно глібуридом) або його фармацевтично прийнятною сіллю, що застосовується для лікування або профілактики пов'язаного з глюкозою захворювання. Даний винахід також стосується способів комплексної терапії, спрямованої на лікування або профілактику пов'язаного з глюкозою захворювання, при цьому вказані способи включають введення особі, що цього потребує, терапевтично ефективної кількості комплексного 4 UA 107578 C2 5 10 15 20 25 30 35 терапевтичного препарату, що містить (a) метформін або його фармацевтично прийнятну сіль і (b) сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, і (с) препарат сульфонілсечовини (переважно глібурид) або його фармацевтично прийнятну сіль. Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить (a) метформін або його фармацевтично прийнятну сіль і (b) сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, і (с) фармацевтично прийнятний ексципієнт. Ілюстрацією винаходу є фармацевтична композиція, яка виготовлена шляхом змішування і містить (a) метформін або його фармацевтично прийнятну сіль, (b) сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль і (с) фармацевтично прийнятний ексципієнт. Ілюстрацією винаходу є процес приготування фармацевтичної композиції, що включає змішування наступних компонентів: (a) метформіну або його фармацевтично прийнятної солі, (b) сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі і (с) фармацевтично прийнятного ексципієнта. Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить (a) сульфонілсечовину (переважно глібурид) або її фармацевтично прийнятну сіль, (b) сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль і (с) фармацевтично прийнятний ексципієнт. Ілюстрацією винаходу є фармацевтична композиція, що виготовлена шляхом змішування і містить: (a) сульфонілсечовину (переважно глібурид) або її фармацевтично прийнятну сіль, (b) сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль і (с) фармацевтично прийнятний ексципієнт. Ілюстрацією винаходу є спосіб приготування фармацевтичної композиції, що включає змішування наступних компонентів: (a) сульфонілсечовини (переважно глібуриду) або її фармацевтично прийнятної солі, (b) сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі і (с) фармацевтично прийнятного ексципієнта. Даний винахід додатково стосується фармацевтичної композиції, що містить: (a) метформін або його фармацевтично прийнятну сіль, (b) сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, (с) сульфонілсечовину (переважно глібурид) або її фармацевтично прийнятну сіль і (d) фармацевтично прийнятний ексципієнт. Ілюстрацією винаходу є фармацевтична композиція, що виготовлена шляхом змішування і містить: (a) метформін або його фармацевтично прийнятну сіль, (b) сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, (с) сульфонілсечовину (переважно глібурид) або її фармацевтично прийнятну сіль і (d) фармацевтично прийнятний ексципієнт. Ілюстрацією винаходу є спосіб приготування фармацевтичного препарату, що включає змішування наступних компонентів: (a) метформіну або його фармацевтично прийнятної солі, (b) сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, (с) сульфонілсечовини (переважно глібурид) або її фармацевтично прийнятної солі і (d) фармацевтично прийнятного ексципієнта. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Даний винахід стосується способів лікування і профілактики пов'язаного з глюкозою захворювання, що включає введення особі, що цього потребує, терапевтично ефективної кількості комплексного терапевтичного препарату, що містить: (a) метформін або його фармацевтично прийнятну сіль і (b) сполуку формули (I) 40 , 45 50 де кільце А, кільце В, X і Y визначені в даному документі; або його фармацевтично прийнятної солі. Сполуки формули (I) виявляють інгібіторну активність відносно натрійзалежного переносника глюкози, наприклад, SGLT2. Сполуки формули (I) виявляють інгібіторну активність відносно натрійзалежного переносника глюкози, присутнього в кишечнику і нирках ссавців, а також викликають ефект зниження рівня глюкози в крові. Сполуки формули (I) можуть бути отримані з використанням процесу, викладеного в патентній публікації Nomura, S. et al., № US 2005/0233988 A1, опублікованої 20 жовтня 2005 року, повністю включеної в даний документ шляхом посилання. 5 UA 107578 C2 У одному варіанті здійснення даний винахід стосується способів лікування і профілактики пов'язаного з глюкозою захворювання, що включають введення особі, що цього потребує, терапевтично ефективної кількості комплексного терапевтичного препарату, що містить: (a) метформін або його фармацевтично прийнятну сіль і (b) сполуку формули (I-X) 5 , 10 15 або його фармацевтично прийнятної солі. У деяких переважних варіантах здійснення сполука формули (I-X) являє собою кристалічну форму напівгідрату сполуки формули (I-X), як описано в публікації № WO 2008/069327, повністю включеній в даний документ шляхом посилання. У іншому варіанті здійснення даний винахід стосується способів лікування і профілактики пов'язаного з глюкозою захворювання, що включають введення особі, яка цього потребує, терапевтично ефективної кількості комплексного терапевтичного препарату, що містить: (a) метформін або його фармацевтично прийнятну сіль і (b) сполуку формули (I-Y) , 20 або його фармацевтично прийнятної солі. Даний винахід також стосується способів лікування і профілактики пов'язаного з глюкозою захворювання, що включають введення особі, яка цього потребує, терапевтично ефективної кількості комплексного терапевтичного препарату, що містить: (a) препарат сульфонілсечовини (переважно глібурид) або його фармацевтично прийнятну сіль і (b) сполуку формули (I) , 25 де кільце А, кільце В, X і Y визначені в даному документі; або його фармацевтично прийнятної солі. У іншому варіанті здійснення даний винахід стосується способів лікування і 6 UA 107578 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 профілактики пов'язаного з глюкозою захворювання, що включають введення особі, яка цього потребує, терапевтично ефективної кількості комплексного терапевтичного препарату, що містить: (a) препарат сульфонілсечовини (переважно глібурид) або його фармацевтично прийнятну сіль і (b) сполуку формули (I-X) або її фармацевтично прийнятну сіль. У іншому варіанті здійснення даний винахід стосується способів лікування і профілактики пов'язаного з глюкозою захворювання, що включають введення особі, яка цього потребує, терапевтично ефективної кількості комплексного терапевтичного препарату, що містить: (a) препарат сульфонілсечовини (переважно глібурид) або його фармацевтично прийнятну сіль і (b) сполуку формули (I-Y) або її фармацевтично прийнятну сіль. Метформін, більш конкретно, гідрохлорид метформіну (також відомий під торговими найменуваннями ГЛЮКОФАЖ, РІОМЕТ, ФОРТАМЕТ, ГЛЮМЕТЦА, ОБІМЕТ, ДІАНБЕН, ДІАБЕКС, ДІАФОРМІН і іншими) являє собою протидіабетичний препарат перорального застосування з класу бігуанідів. Метформін є засобом першої лінії при терапії цукрового діабету 2 типу, зокрема, у людей, що страждають на зайву вагу і ожиріння. Стандартна початкова доза метформіну (наприклад, в таблетках гідрохлориду метформіну) в США і деяких інших країнах складає по 500 мг 2 рази на добу або 850 мг 1 раз на добу під час їжі. Добова доза може збільшуватися з кроком 500 мг на тиждень або 850 мг на 2 тижні до сумарної дози 2000 мг на добу, що вводяться в декілька прийомів. Можна також проводити титровані дози від 500 мг 2 рази на добу до 850 мг два рази на добу через 2 тижні. Тим хворим, яким необхідний сильніший засіб для підтримування рівня глюкози в крові, метформін можна вводити в максимальному добовому дозуванні 2550 мг/доба. Дози понад 2000 мг переносяться краще, якщо вводити їх три рази на день під час їжі. Метформін або його фармацевтично прийнятна сіль, переважно, являє собою гідрохлорид метформіну. Глібурид (що також називається глібенкламід, відомий під торговими найменуваннями ДІАБЕТА, ГЛІНАЗ ПРЕСТАБ, МІКРОНАЗ і т. п.) являє собою протидіабетичний засіб перорального застосування з класу сульфонілсечовини. Глібурид застосовується для лікування цукрового діабету 2 типу. Його дія основана на інгібуванні АТФ-чутливих натрієвих каналів в панкреатичних бета-клітинах. Таке інгібування викликає деполяризацію клітинної мембрани, що приводить до відкриття потенціалзалежних кальцієвих каналів, що в свою чергу підвищує внутрішньоклітинний вміст кальцію в бета-клітинах, в результаті чого стимулюється викид інсуліну. Початкова доза глібуриду, як правило, складає від 2,5 мг до 5 мг (від 1,5 до 3 мг при введенні тонкодисперсного глібуриду), яку вводять щодня під час їжі. Дозування глібуриду можна необов'язково поступово збільшувати (з кроком 2,5 мг на тиждень або менше) до добової дози 20 мг (або до 12 мг/доба при введенні тонкодисперсного глібуриду). Глібурид також може вводитися в поєднанні з метформіном. Він представлений в продажу в комбінації з метформіном під торговими найменуваннями ГЛЮКОВАНС і ГЛІБОМЕТ. Даний винахід також стосується способів лікування і профілактики пов'язаного з глюкозою захворювання, що включають введення особі, яка цього потребує, терапевтично ефективної кількості комплексного терапевтичного препарату, що містить: (a) метформін або його фармацевтично прийнятну сіль, (b) сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль і (с) сульфонілсечовину або її фармацевтично прийнятну сіль. У одному варіанті здійснення даний винахід стосується способів лікування і профілактики пов'язаного з глюкозою захворювання, що включають введення особі, яка цього потребує, терапевтично ефективної кількості комплексного терапевтичного препарату, що містить: (a) метформін або його фармацевтично прийнятну сіль і (b) сполуку формули (I-X) або її фармацевтично прийнятну сіль і (с) сульфонілсечовину або її фармацевтично прийнятну сіль. У іншому варіанті здійснення даний винахід стосується способів лікування і профілактики пов'язаного з глюкозою захворювання, що включають введення особі, яка цього потребує, терапевтично ефективної кількості комплексного терапевтичного препарату, що містить: (a) метформін або його фармацевтично прийнятну сіль і (b) сполуку формули (I-Y) або її фармацевтично прийнятну сіль і (с) сульфонілсечовину або її фармацевтично прийнятну сіль. Даний винахід також стосується способів лікування і профілактики пов'язаного з глюкозою захворювання, що включають введення особі, яка цього потребує, терапевтично ефективної кількості комплексного терапевтичного препарату, що містить: (a) метформін або його фармацевтично прийнятну сіль і (b) сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль і (с) глібурид. У іншому варіанті здійснення даний винахід стосується способів лікування і профілактики пов'язаного з глюкозою захворювання, що включають введення особі, яка цього потребує, терапевтично ефективної кількості комплексного терапевтичного препарату, що містить: (a) 7 UA 107578 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метформін або його фармацевтично прийнятну сіль і (b) сполуку формули (I-X) або її фармацевтично прийнятну сіль і (с) глібурид. У іншому варіанті здійснення даний винахід стосується способів лікування і профілактики пов'язаного з глюкозою захворювання, що включають введення особі, яка цього потребує, терапевтично ефективної кількості комплексного терапевтичного препарату, що містить: (a) метформін або його фармацевтично прийнятну сіль і (b) сполуку формули (I-Y) або її фармацевтично прийнятну сіль і (с) глібурид. Препарати сульфонілсечовини являють собою клас фармацевтичних композицій, що підвищують продукцію інсуліну шляхом стимуляції панкреатичних бета-клітин і, отже, діючих як стимулятори секреції інсуліну. Основний механізм дії препаратів сульфонілсечовини включає закривання АТФ-чутливих калієвих каналів в плазматичній мембрані бета-клітин, чим ініціюється ланцюжок подій, що приводить до вивільнення інсуліну. Відповідними прикладами препаратів сульфонілсечовини є, крім іншого, хлорпропамід, толазамід, толбутамід, глібурид, гліпізид, глімепірид і т. п. Фахівець в даній галузі легко зможе визначити дозування і порядок введення препаратів сульфонілсечовини, наприклад, за допомогою настільного довідника лікаря і/або прикладеної відповідно до вимог FDA до фармацевтичної композиції літератури. Наприклад, характерне дозування хлорпропаміду (ДІАБІНЕЗЕ ) становить 100-250 мг 1 разів на день, толазаміду (ТОЛІНАЗЕ ) - 250 мг 1 або 2 рази на день, толбутаміду (ОРИНАЗЕ ) 1000 мг 2 або 3 рази на день, глімепіриду (AMARYL ) - 2 мг 1 разів на день, гліпізиду (ГЛЮКОТРОЛ ) - 5-10 мг 1 або 2 рази на день, глібуриду (ДІАБЕТА , МІКРОНАЗ ) - 2,5-5 мг 1 або 2 рази на день. У одному варіанті здійснення даного винаходу препарат сульфанілсечовини вибирається з групи, що складається з хлорпропаміду, толазаміду і толбутаміду, де сульфонілсечовина присутня (вводиться) в кількості в діапазоні від приблизно 100 до приблизно 3000 мг або в будьякій кількості або діапазоні в цих межах, переважно в кількості в діапазоні від приблизно 100 до приблизно 1000 мг, або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах. У одному варіанті здійснення даного винаходу препарат сульфанілсечовини вибирають з групи, що складається з хлорпропаміду, толазаміду і толбутаміду, де сульфонілсечовина присутня в кількості в діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 50 мг або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах, переважно в кількості в діапазоні від приблизно 2,0 до приблизно 25 мг, або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах. У іншому варіанті здійснення даного винаходу сульфонілсечовина являє собою глібурид, при цьому глібурид присутній (вводиться) в кількості в діапазоні від приблизно 1,0 до приблизно 20 мг на добу або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах, переважно - в кількості в діапазоні від приблизно 2,5 до приблизно 20 мг на добу, або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах, більш переважно - в кількості в діапазоні від приблизно 2,5 до приблизно 10 мг на добу, або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах, більш переважно - в кількості в діапазоні від приблизно 2,5 до приблизно 5 мг на добу, або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах. Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість комплексного терапевтичного препарату, що містить: (a) метформін або його фармацевтично прийнятну сіль і (b) сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль. Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість комплексного терапевтичного препарату, що містить: (a) глібурид і (b) сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль. Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить: (a) метформін або його фармацевтично прийнятну сіль, (b) сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль і (с) сульфонілсечовину або її фармацевтично прийнятну сіль. У одному варіанті здійснення даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить: (a) метформін або його фармацевтично прийнятну сіль і (b) сполуку формули (I-X) або її фармацевтично прийнятну сіль. У іншому варіанті здійснення даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить: (a) метформін або його фармацевтично прийнятну сіль і (b) сполуку формули (I-Y) або її фармацевтично прийнятну сіль. У іншому варіанті здійснення даного винаходу фармацевтична композиція являє собою лікарську форму з негайним вивільненням. У іншому варіанті здійснення даного винаходу фармацевтична композиція являє собою лікарську форму з більш тривалим вивільненням, при якому лікарська форма виділяє один або декілька активних інгредієнтів протягом періоду часу в діапазоні від приблизно 8 до приблизно 24 годин, або в будь-якому проміжку або діапазоні в цих межах. У одному варіанті здійснення даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить: (a) глібурид і (b) сполуку формули (I-X) або її фармацевтично прийнятну сіль. У 8 UA 107578 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 одному варіанті здійснення даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить: (a) глібурид і (b) сполуку формули (I-Y) або її фармацевтично прийнятну сіль. У іншому варіанті здійснення даного винаходу вказана фармацевтична композиція являє собою лікарську форму з негайним вивільненням. У іншому варіанті здійснення даного винаходу фармацевтична композиція являє собою лікарську форму з більш тривалим вивільненням, при якому лікарська форма виділяє один або декілька активних інгредієнтів протягом періоду часу в діапазоні від приблизно 8 до приблизно 24 годин, або в будь-якому проміжку або діапазоні в цих межах. У одному варіанті здійснення даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить: (a) метформін або його фармацевтично прийнятну сіль, (b) сполуку формули (I-X) або її фармацевтично прийнятну сіль і (с) сульфонілсечовину або її фармацевтично прийнятну сіль. У одному варіанті здійснення даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить: (a) метформін або його фармацевтично прийнятну сіль, (b) сполуку формули (I-Y) або її фармацевтично прийнятну сіль і (с) сульфонілсечовину або її фармацевтично прийнятну сіль. У іншому варіанті здійснення даного винаходу фармацевтична композиція являє собою лікарську форму з негайним вивільненням. У іншому варіанті здійснення даного винаходу фармацевтична композиція являє собою лікарську форму з тривалим вивільненням, при якому лікарська форма виділяє один або декілька активних інгредієнтів протягом періоду часу в діапазоні від приблизно 8 до приблизно 24 годин, або в будь-якому проміжку або діапазоні в цих межах, переважно - протягом періоду часу в діапазоні від приблизно 8 до приблизно 12 годин, або в будь-якому проміжку або діапазоні в цих межах. У одному варіанті здійснення стосується фармацевтичної композиції, в якій метформін або його фармацевтично прийнятна сіль являє собою гідрохлорид метформіну. У іншому варіанті здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, в якій гідрохлорид метформіну присутній в дозі в діапазоні від приблизно 100 до приблизно 2000 мг, переважно від приблизно 250 до приблизно 2000 мг, переважно - від приблизно 250 до приблизно 1000 мг, або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах. У іншому варіанті здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, в якій гідрохлорид метформіну присутній в дозі, вибираній з групи, що включає наступні значення: 250, 500, 750, 850, 1000, 1700 і 2000 мг. У одному варіанті здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, в якій глібурид присутній в дозі в діапазоні від приблизно 1,0 до приблизно 20,0 мг, переважно - від приблизно 2,5 до приблизно 20, мг, більш переважно - від приблизно 2,5 до приблизно 10,0 мг, або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах. У іншому варіанті здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, в якій глібурид присутній в дозі, вибираній з групи, що включає наступні значення: 1,0, 1,5, 2,5, 5,0, 7,5, 10, 12,5, 15 і 20 мг. У одному варіанті здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, в якій сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль вибирається з групи, що складається із сполуки формули (I-X) або її фармацевтично прийнятної солі і сполуки формули (I-Y) або її фармацевтично прийнятної солі. У іншому варіанті здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, в якій сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку формули (I-X) або її фармацевтично прийнятну сіль. У іншому варіанті здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, в якій сполука формули (I-X) або її фармацевтично прийнятна сіль присутня в дозі в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 500 мг, переважно - від приблизно 1 до приблизно 300 мг, переважно - від приблизно 25 до приблизно 300 мг, або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах. У іншому варіанті здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, в якій сполука формули (I-X) або її фармацевтично прийнятна сіль присутня в дозі в діапазоні від приблизно 25 до приблизно 300 мг і переважно вибирається з групи, що включає наступні значення: 50, 100, 150, 200 і 300 мг. У іншому варіанті здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, в якій сполука формули (I-Y) або її фармацевтично прийнятна сіль присутня в дозі в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 500 мг, переважно - від приблизно 1 до приблизно 100 мг або від приблизно 1 до приблизно 50 мг, або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах. У іншому варіанті здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, в якій сполука формули (I-Y) або її фармацевтично прийнятна сіль присутня в дозі, вибираній з групи, що містить наступні значення: 1, 5, 10, 25, 50 і 100 мг. У ще одному варіанті здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить: (a) метформін або його фармацевтично прийнятну сіль, 9 UA 107578 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (b) сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, вибирану з групи, що містить сполуку формули (I-X) або її фармацевтично прийнятну сіль і сполуку формули (I-Y) або її фармацевтично прийнятну сіль, де метформін або його фармацевтично прийнятна сіль присутній в кількості в діапазоні від приблизно 100 до приблизно 2000 мг, переважно - від приблизно 500 до приблизно 1000 мг, або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах; і де сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль присутня в кількості в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 1000 мг, або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах (переважно - в кількості в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 500 мг, або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах, більш переважно - в кількості в діапазоні від приблизно 10 до приблизно 300 мг, або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах). У ще одному варіанті здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить: (a) глібурид, де глібурид присутній в кількості в діапазоні від приблизно 1,0 до приблизно 20 мг, переважно - від приблизно 2,5 до приблизно 20 мг, або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах; і (b) сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль (де сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль переважно вибирається з групи, що складається із сполуки формули (I-X) або її фармацевтично прийнятної солі, сполуки формули (I-Y) або її фармацевтично прийнятної солі); причому сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль присутня в кількості в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 1000 мг, або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах (переважно - в кількості в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 500 мг, або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах, більш переважно - в кількості в діапазоні від приблизно 10 до приблизно 300 мг, або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах). У одному варіанті здійснення даного винаходу сполука формули (I) являє собою сполуку формули (I-X) і присутня в фармацевтичній композиції в кількості в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 1000 мг, або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах, переважно - в кількості в діапазоні від приблизно 50 до приблизно 300 мг, або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах. У іншому варіанті здійснення даного винаходу сполука формули (I) являє собою сполуку формули (I-Y) і присутня в фармацевтичній композиції в кількості в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 1000 мг, або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах, переважно - в кількості в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 100 мг, або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах, більш переважно - в кількості в діапазоні від приблизно 10 до приблизно 50 мг, або в будь-якому діапазоні в цих межах. У ще одному варіанті здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить: (a) метформін або його фармацевтично прийнятну сіль, де метформін або його фармацевтично прийнятна сіль присутній в кількості в діапазоні від приблизно 100 до приблизно 2000 мг, переважно - від приблизно 500 до приблизно 1000 мг, або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах; (b) сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль (де сполука формули (I) переважно вибирається з групи, що складається із сполуки формули (I-X) або її фармацевтично прийнятної солі і сполуки формули (I-Y) або її фармацевтично прийнятної солі), де сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль присутня в кількості в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 1000 мг, або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах (переважно в кількості в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 500 мг, або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах, більш переважно - в кількості в діапазоні від приблизно 10 до приблизно 300 мг, або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах); і (с) глібурид, де глібурид присутній в кількості в діапазоні від приблизно 1,0 до приблизно 20 мг, переважно - від приблизно 2,5 до приблизно 20 мг, або в будь-якій кількості або діапазоні в цих межах. У одному варіанті здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить: (a) гідрохлорид метформіну, (b) сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, вибирану з групи, що складається із сполуки формули (I-X) або її фармацевтично прийнятної солі, сполуки формули (I-Y) або її фармацевтично прийнятної солі і один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів. До фармацевтично прийнятних ексципієнтів належать, крім іншого, розпушувачі, зв'язувальні речовини, розріджувачі, мастильні речовини, стабілізатори, антиоксиданти, поверхнево-активні речовини, барвники, пластифікатори, покриття і т. п. Більш конкретно, прийнятні фармацевтичні ексципієнти містять один або 10 UA 107578 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 декілька з наступних інгредієнтів: (i) розріджувачі, такі як лактоза, мікрокристалічна целюлоза, дикальцій фосфат, крохмаль і т. п.; (ii) зв’язувальні речовини, такі як полівінілпіролідон (наприклад, ПОВІДОН), метилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, TM гідроксипропілметилцелюлозу (наприклад, METHOCEL Е-5) і т. п.; (iii) розпушувачі, такі як натрієва сіль гліколяту крохмалю, кроскарамелоза натрію, кросповідони т. п.; (iv) зволожувачі, наприклад, поверхнево-активні речовини, такі як лаурил-стеарат натрію, полісорбат 20 і т. п.; (v) мастильні речовини, такі як стеарат магнію, стеарил-фумарат натрію, тальк і т. п.; (vi) активатори текучості або гліданти, такі як колоїдний діоксид кремнію, тальк і т. п. і інші ексципієнти, що застосовується при приготуванні фармацевтичних композицій. Інші прийнятні фармацевтичні ексципієнти і інформацію про їх властивості можна знайти в таких публікаціях, як Handbook of Pharmaceutical Excipients під ред. R.C. Rowe, P.J. Sheskey & P.J. Weller, Fourth Edition (Published by Pharmaceutical Press, а Division of Royal Pharmaceutical Society of Great Britain). У іншому варіанті здійснення даний винахід стосується описаної вище фармацевтичної композиції, що також містить сульфонілсечовину або її фармацевтично прийнятну сіль. До ексципієнтів або розріджувачів, прийнятних для використання в фармацевтичних композиціях, що становлять предмет даного винаходу, належать ексципієнти або розріджувачі, що звичайно використовуються при приготуванні фармацевтичних композицій. До прикладів ексципієнтів і розріджувачів, прийнятних для використання відповідно до даного винаходу, належать, крім іншого, цукри, такі як лактоза, декстроза, глюкоза, сахароза, целюлоза, крохмаль і похідні вуглеводів, полісахариди (включаючи декстрати і мальтодекстрин), багатоатомні спирти (включаючи маніт, ксиліт і сорбіт), циклодекстрини, карбонати кальцію, карбонати магнію, мікрокристалічна целюлоза, їх поєднання і т. п. До зв'язувальних речовин, що використовуються в фармацевтичних композиціях, що становлять предмет даного винаходу, належать зв’язувальні речовини, що звичайно використовуються при приготуванні фармацевтичних композицій. До прикладів зв’язувальних речовин, прийнятних для використання відповідно до даного винаходу, належать, крім іншого, похідні целюлози (в тому числі, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, метилцелюлоза і натрій-карбоксиметилцелюлоза), гліколь, сахароза, декстроза, кукурудзяна патока, полісахариди (включаючи аравійську камедь, трагакантову камедь, гуарову камедь, альгінати і крохмаль), кукурудзяний крохмаль, желатинізований крохмаль, модифікований кукурудзяний крохмаль, желатин, полівінілпіролідон, поліетилен, поліетиленгліколь, їх поєднання і т. п. До розпушувачів, що використовуються в фармацевтичних композиціях, що становлять предмет даного винаходу, належать розпушувачі, що звичайно використовуються при приготуванні фармацевтичних композицій. До прикладів зв’язувальних речовин, прийнятних для використання відповідно до даного винаходу, належать, крім іншого, крохмаль і поперечнозшитий крохмаль, целюлоза і полімери, їх поєднання і т. п. До характерних розпушувачів належать мікрокристалічна целюлоза, кроскармелоза натрію, альгінова кислота, альгінат натрію, кросповідон, целюлоза, агар і агарові камеді, натрієва сіль гліколяту крохмалю, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, Veegum HV, метилцелюлоза, агар, бентоніт, натрій-карбоксиметилцелюлоза, кальцій-карбоксиметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, альгінова кислота, гуарова камедь, їх поєднання і т. п. До мастильних речовин, глідантів і засобів для запобігання злипанню, які використовуються в фармацевтичних композиціях, що становлять предмет даного винаходу, належать мастильні речовини, гліданти і засоби для запобігання злипанню, що звичайно застосовуються для виготовлення фармацевтичних композицій. До прикладів, що використовуються відповідно до даного винаходу, належать, крім іншого, карбонат магнію, лаурилсульфат магнію, силікат кальцію, тальк, пірогенний кремнезем, їх поєднання і т. п. До інших прийнятних для використання мастильних речовин належать, крім іншого, стеарат магнію, стеарат кальцію, стеаринова кислота, стеарилфумарат кальцію, поліетиленгліколь, лаурилсульфат натрію, лаурилсульфат магнію, бензоат натрію, колоїдний діоксид кремнію, оксид магнію, силікат магнію, мінеральне масло, гідрогенізований рослинний жир, віск, гліцерил бегенат, поліетиленгліколь, їх поєднання і т. п. До поверхнево-активних речовин (ПАР), які використовуються в фармацевтичних композиціях, що становлять предмет даного винаходу, належать ПАР, що звичайно використовуються при приготуванні фармацевтичних композицій. До прикладів ПАР, які можуть використовуватися відповідно до даного винаходу, належать, крім іншого, іонні і неіонні ПАР або змочувальні речовини, що часто застосовуються при виготовленні фармацевтичних композицій, такі як етоксилована рицинова олія, полігліколізовані гліцериди, ацетиловані гліцериди, ефіри жирних кислот і сорбіту, полоксамери, поліоксіетиленові ефіри сорбіту і 11 UA 107578 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 жирних кислот, похідні поліоксіетилену, моногліцериди або їх етоксиловані похідні, натрію докузат, натрію лаурилсульфат, холева кислота або її похідні, лецитини, фосфоліпіди, їх поєднання і т. п. До інших полімерів, що часто застосовується як ексципієнти в фармакологічних препаратах, належать, крім іншого, метилцелюлоза (MC), етилцелюлоза (EC), гідроксіетилцелюлоза (HEC), метил-гідроксіетилцелюлоза (MHEC), гідроксипропілцелюлоза (HPC), гідроксипропілметилцелюлоза (HPMC), натрій-карбоксиметилцелюлоза (NaCMC) і т. п. Такі фармацевтичні композиції також можуть містити антиоксиданти і хелатуючі речовини. Наприклад, фармацевтичні композиції можуть містити бутильований гідроксіанізол (BHA), бутильований гідрокситолуол (BHT), пропілгалат (PG), метабісульфіт натрію, аскорбілпальмітат, метабісульфіт калію, динатрієва сіль EDTA (етилендіамін тетраоцтової кислоти, який також називається едентат натрію), EDTA, винна кислота, лимонна кислота, моногідрат лимонної кислоти і сульфіт натрію. Фармацевтичні композиції також можуть додатково містити один або декілька регуляторів текучості (глідантів). Регулятори текучості можуть застосовуватися у вигляді порошків або гранул, що додаються з метою підвищення текучості складу в ході виробництва, особливо при приготуванні таблеток методом пресування порошків або гранул. До регуляторів текучості, які можна застосовувати в рамках даного винаходу, належать, крім іншого, дрібнодисперсний діоксид кремнію (Aerosil) або висушений крохмаль. Фахівцеві в даній галузі буде очевидно, що відповідні фармацевтично прийнятні ексципієнти вибирають таким чином, щоб вони були сумісні з іншими ексципієнтами, не зв'язувалися з лікарським(и) компонентом(ами) (активним(и) інгредієтом(ами)) і не приводили до їх деградації. Композиції у вигляді таблеток можуть необов'язково мати покриття. До прийнятних покриттів належать, крім іншого, плівкоутворювальні полімери, наприклад, вибирані з групи, що включає похідні целюлози, декстрини, крохмаль, природні камеді, наприклад, гуміарабік, ксантани, альгінати, полівініловий спирт, поліметакрилати і їх похідні, наприклад, Eudragit®, які можуть наноситися на таблетку у вигляді розчинів або суспензій з використанням різних традиційних фармацевтичних методів, наприклад, шляхом нанесення плівкового покриття. Покриття, як правило, наноситься у вигляді розчинів/суспензії, які нарівні з плівкоутворювальним полімером можуть додатково містити один або декілька добавок, таких як гідрофілізатори, пластифікатори, ПАР, барвники і білі пігменти, наприклад, діоксид титану. У деяких варіантах здійснення даного винаходу фармацевтична композиція переважно містить розріджувач в кількості від приблизно 5 до приблизно 50% по масі (відносно загальної маси композиції або шару композиції), більш переважно - від приблизно 5 до приблизно 25% по масі, ще більш переважно - приблизно 7%. У інших варіантах здійснення даного винаходу фармацевтична композиція переважно містить зв’язувальну речовину в кількості від приблизно 1 до приблизно 10% по масі (відносно загальної маси складу або шару складу), більш переважно - від приблизно 3 до приблизно 5% по масі, ще більш переважно - приблизно 4%. У інших варіантах здійснення даного винаходу фармацевтична композиція переважно містить розпушувач в кількості від приблизно 1 до приблизно 10% по масі (відносно загальної маси композиції або шару композиції), більш переважно - від приблизно 2 до приблизно 5% по масі, ще більш переважно - приблизно 3%. У інших варіантах здійснення даного винаходу фармацевтична композиція переважно містить змочувальну речовину в кількості від приблизно 0 до приблизно 5% по масі (відносно загальної маси композиції або шару композиції), більш переважно - від приблизно 0,1 до приблизно 2% по масі, ще більш переважно - приблизно 0,3%. У інших варіантах здійснення даного винаходу фармацевтична композиція переважно містить мастильну речовину в кількості від приблизно 0 до приблизно 3% по масі (відносно загальної маси композиції або шару композиції), більш переважно - від приблизно 0,1 до приблизно 2% по масі, ще більш переважно - приблизно 0,5%. ВИЗНАЧЕННЯ Термін «атом галогену» або «галоген» означає хлор, бром, фтор і йод, при цьому переважними є хлор і фтор. Термін «алкільна група» означає лінійний або розгалужений одновалентний насичений вуглеводневий ланцюг, що містить від 1 до 12 атомів вуглецю. Переважною є алкільна група з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, більш переважною є алкільна група з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Прикладом може бути метильна група, етильна група, пропільна група, ізопропільна група, бутильна група, трет-бутильна група, ізобутильна група, пентильна група, гексильна група, 12 UA 107578 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ізогексильна група, гептильна група, 4,4-диметилпентильна група, октильна група, 2,2,4триметилпентильна група, нонільна група, децильна група і різні ізомери цих груп з розгалуженим ланцюгом. Також в алкільну групу може необов'язково і незалежно вводитися від 1 до 4 замісників, вказаних нижче. Термін «алкіленова група» або «алкілен» означає лінійний або розгалужений двовалентний насичений вуглеводневий ланцюг, що містить від 1 до 12 атомів вуглецю. Переважною є алкіленова група з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, більш переважною є алкіленова група з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Прикладами можуть бути метиленова група, етиленова група, пропіленова група, триметиленова група і т. п. Алкіленова група може необов'язково замінюватися таким же чином, як описана вище «алкільна група». Визначені вище алкіленові групи, що приєднуються до двох різних атомів вуглецю бензольного кільця, утворюють анельоване п’яти-, шести- або семичленне вуглецеве кільце з атомами вуглецю, до яких вони приєднуються, і в них може необов'язково вводитися один або більше замісників, вказаних нижче. Термін «алкенільна група» означає лінійний або розгалужений одновалентний вуглеводневий ланцюг, що містить від 2 до 12 атомів вуглецю і має щонайменше один подвійний зв'язок. Переважною є алкенільна група з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, більш переважною є алкенільна група з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить від 2 до 4 атомів вуглецю. Прикладами таких груп є вінільна група, 2-пропенільна група, 3-бутенільна група, 2-бутенільна група, 4-пентенільна група, 3-пентенільна група, 2-гексенільна група, 3-гексенільна група, 2-гептенільна група, 3гептенільна група, 4-гептенільна група, 3-октенільна група, 3-ноненільна група, 4-деценільна група, 3-ундеценільна група, 4-додеценільна група, 4,8,12-тетрадекатриенільна група і т. п. В алкенільну групу можуть необов'язково і незалежно вводитися від 1 до 4 замісників, як описано нижче. Термін «алкеніленова група» означає лінійний або розгалужений двовалентний вуглеводневий ланцюг, що містить від 2 до 12 атомів вуглецю і має щонайменше один подвійний зв'язок. Переважною є алкеніленова група з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, більш переважною є алкеніленова група з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить від 2 до 4 атомів вуглецю. Прикладами можуть служити вініленова група, пропеніленова група, бутадієніленова група і т. п. В алкеніленову групу можуть необов'язково вводитися від 1 до 4 замісників, як описано нижче. Визначені вище алкеніленові групи, що приєднуються до двох різних атомів вуглецю бензольного кільця, утворюють анельоване п’яти-, шести- або семичленне вуглецевої кільце (наприклад, конденсоване бензольне кільце) з атомами вуглеводу, до яких вони приєднуються, і в них може необов'язково вводитися один або декілька замісників, вказаних нижче. Термін «алкінільна група» означає лінійний або розгалужений одновалентний вуглеводневий ланцюг, що містить по меншій один потрійний зв'язок. Переважною є алкінільна група з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, більш переважною є алкінільна група з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить від 2 до 4 атомів вуглецю. Прикладами таких груп є 2-пропінільна група, 3-бутинільна група, 2-бутинільна група, 4-пентинільна група, 3-пентинільна група, 2-гексинільна група, 3-гексинільна група, 2гептинільна група, 3-гептинільна група, 4-гептинільна група, 3-октинільна група, 3-нонинільна група, 4-децинільна група, 3-ундецинільна група, 4-додецинільна група і т. п. В алкінільну групу можуть необов'язково і незалежно вводитися від 1 до 4 замісників, як описано нижче. Термін «циклоалкільна група» означає моноциклічне або біциклічне одновалентне насичене вуглеводневе кільце, що містить від 3 до 12 атомів вуглецю, більш переважною є моноциклічна насичена вуглеводнева група з кількістю атомів вуглецю від 3 до 7. Приклади таких груп можуть бути моноциклічна алкільна група і біциклічна алкільна група, наприклад, циклопропільна група, циклобутильна група, циклопентильна група, циклогексильна група, циклогептильна група, циклооктильна група, циклодецильна група і т. п. В ці групи можуть необов'язково і незалежно вводитися від 1 до 4 замісників, як описано нижче. Циклоалкільна група може бути додатково сконденсована з насиченим вуглеводневим кільцем або з ненасиченим вуглеводневим кільцем (вказане насичене і ненасичене вуглеводневе кільце може необов'язково включати атом кисню, азоту, сірки, групу SO або SO2), і в конденсоване насичене вуглеводневе кільце і конденсоване ненасичене вуглеводневе кільце можуть необов'язково і незалежно вводитися від 1 до 4 замісників, як зазначено нижче. Термін «циклоалкіліденова група» означає моноциклічне або біциклічне двовалентне насичене вуглеводневе кільце, що містить від 3 до 12 атомів вуглецю, більш переважною є моноциклічна насичена вуглеводнева група з числом атомів вуглецю від 3 до 6. Прикладами 13 UA 107578 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 таких груп можуть бути моноциклічна алкіліденова група і біциклічна алкіліденова група, наприклад, циклопропіліденова група, циклобутиліденова група, циклопентиліденова група, циклогексиліденова група і т. п. В ці групи можуть необов'язково і незалежно вводитися від 1 до 4 замісників, як описано нижче. Крім того, циклоалкіліденова група може бути необов'язково сконденсована з насиченим вуглеводневим кільцем або з ненасиченим вуглеводневим кільцем (вказане насичене і ненасичене вуглеводневе кільце може необов'язково включати атом кисню, азоту, сірки, групу SO або SO2), і в конденсоване насичене вуглеводневе кільце і в ненасичене вуглеводневе кільце можуть необов'язково і незалежно вводитися від 1 до 4 замісників, як зазначено нижче. Термін «циклоалкенільна група» означає моноциклічне або біциклічне одновалентне ненасичене вуглеводневе кільце, що містить від 4 до 12 атомів вуглецю і має щонайменше один подвійний зв'язок. Переважною циклоалкенільною групою є моноциклічна ненасичена вуглеводнева група, що містить від 4 до 7 атомів вуглецю. Прикладами таких груп можуть бути моноциклічні алкенільні групи, такі як циклопентенільна група, циклопентадієнільна група, циклогексенільна група і т. п. В ці групи можуть необов'язково і незалежно вводитися від 1 до 4 замісників, як зазначено нижче. Крім того, циклоалкенільна група може бути необов'язково сконденсована з насиченим вуглеводневим кільцем або з ненасиченим вуглеводневим кільцем (вказане насичене і ненасичене вуглеводневе кільце може необов'язково включати атом кисню, азоту, сірки, групу SO або SO2), і в конденсоване насичене вуглеводневе кільце і в ненасичене вуглеводневе кільце можуть необов'язково і незалежно вводитися від 1 до 4 замісників, як зазначено нижче. Термін «циклоалкінільна група» означає моноциклічне або біциклічне одновалентне ненасичене вуглеводневе кільце, що містить від 6 до 12 атомів вуглецю і має щонайменше один потрійний зв'язок. Переважною циклоалкінільною групою є моноциклічна ненасичена вуглеводнева група, що містить від 6 до 8 атомів вуглецю. Прикладами можуть бути моноциклічні алкінільні групи, такі як циклооктинільна група, циклодецинільна група. У ці групи може необов'язково і незалежно вводитися від 1 до 4 замісників, як зазначено нижче. Крім того, циклоалкінільна група може бути необов'язково і незалежно сконденсована з насиченим вуглеводневим кільцем або з ненасиченим вуглеводневим кільцем (вказане насичене і ненасичене вуглеводневе кільце може необов'язково включати атом кисню, азоту, сірки, групу SO або SO2), і в конденсоване насичене вуглеводневе кільце і в ненасичене вуглеводневе кільце можуть необов'язково і незалежно вводитися від 1 до 4 замісників, як зазначено нижче. Термін «арильна група» означає моноциклічну або біциклічну одновалентну ароматичну вуглеводневу групу, що містить від 6 до 10 атомів вуглецю. Прикладами такої групи можуть бути фенільна група, нафтильна група (в тому числі 1-нафтильна група і 2-нафтильна група). У ці групи можуть необов'язково і незалежно вводитися від 1 до 4 замісників, як зазначено нижче. Крім того, арильна група може бути необов'язково сконденсована з насиченим вуглеводневим кільцем або з ненасиченим вуглеводневим кільцем (вказане насичене і ненасичене вуглеводневе кільце може необов'язково включати атом кисню, азоту, сірки, групу SO або SO 2), і в конденсоване насичене вуглеводневе кільце і в ненасичене вуглеводневе кільце можуть необов'язково і незалежно вводитися від 1 до 4 замісників, як зазначено нижче. Термін «ненасичене моноциклічне гетероциклічне кільце» означає ненасичене вуглеводневе кільце, що містить 1-4 гетероатома, незалежно вибраних з атомів азоту, кисню і сірки, переважним є ненасичене або насичене вуглеводневе кільце розміром від 4 до 7 атомів, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з атомів азоту, кисню і сірки. Прикладами такого кільця є піридин, піримідин, піразин, фуран, тіофен, пірол, імідазол, оксазол, ізоксазол, 4,5-дигідрооксазол, тіазол, тіадіазол, триазол, тетразол і т. п. Серед них переважними є піридин, піримідин, піразин, фуран, тіофен, пірол, імідазол, оксазол і тіазол. У «ненасичене моноциклічне гетероциклічне кільце» можуть необов'язково і незалежно вводитися від 1 до 4 замісників, як зазначено нижче. Термін «ненасичене конденсоване гетеробіциклічне кільце» означає вуглеводневе кільце, що складається з насиченого або ненасиченого вуглеводневого кільця, сконденсованого зі вказаним вище ненасиченим моноциклічним гетероциклічним кільцем, де вказане насичене вуглеводневе кільце і вказане ненасичене вуглеводневе кільце можуть необов'язково включати атом кисню, атом азоту, атом сірки, групу SO або SO2. До «ненасичених конденсованих гетеробіциклічних кілець» належать, наприклад, бензотіофен, індол, тетрагідробензотіофен, бензофуран, ізохінолін, тієнотіофен, тієнопіридин, хінолін, індолін, ізоіндолін, бензотіазол, бензоксазол, індазол, дигідроізохінолін і т. п. Також до «гетероциклічних кілець» належать можливі N- або S-оксиди цих груп. 14 UA 107578 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Термін «гетероцикліл» означає одновалентну групу вищезазначеного ненасиченого моноциклічного гетероциклічного кільця або ненасиченого конденсованого гетеробіциклічного кільця і одновалентну групу насиченого варіанту вищезгаданого ненасиченого моноциклічного гетероциклічного або ненасиченого конденсованого гетеробіциклічного кільця. У гетероцикліл можуть необов'язково і незалежно вводитися від 1 до 4 замісників, як зазначено нижче. Термін «алканоїльна група» означає формільну групу, а також групи, що утворюються при зв’язуванні «алкільної групи» з карбонільною групою. Термін «алкокси-група» означає групи, що утворюються при зв’язуванні «алкільної групи» з атомом кисню. До замісників для кожної з вищезгаданих груп належать, наприклад, атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), нітрогрупа, ціаногрупа, оксогрупа, гідроксигрупа, меркаптогрупа, карбоксильна група, сульфогрупа, алкільна група, алкенільна група, алкінільна група, циклоалкільна група, циклоалкіліденметильна група, циклоалкенільна група, циклоалкінільна група, арильна група, гетероциклільна група, алкоксигрупа, алкенілоксигрупа, алкінілоксигрупа, циклоалкілоксигрупа, циклоалкенілоксигрупа, циклоалкінілоксигрупа, арилоксигрупа, гетероциклілоксигрупа, алканоїльна група, алкенілкарбонільна група, алкінілкарбонільна група, циклоалкілкарбонільна група, циклоалкенілкарбонільна група, циклоалкінілкарбонільна група, арилкарбонільна група, гетероциклілкарбонільна група, алкоксикарбонільна група, алкенілоксикарбонільна група, алкінілоксикарбонільна група, циклоалкілоксикарбонільна група, циклоалкенілоксикарбонільна група, циклоалкінілоксикарбонільна група, арилоксикарбонільна група, гетероциклілоксикарбонільна група, алканоїлоксигрупа, алкенілкарбонілоксигрупа, алкінілкарбонілоксигрупа, циклоалкілкарбонілоксигрупа, циклоалкенілкарбонілоксигрупа, циклоалкінілкарбонілоксигрупа, арилкарбонілоксигрупа, гетероциклілкарбонілоксигрупа, алкілтіогрупа, алкенілтіогрупа, алкінілтіогрупа, циклоалкілтіогрупа, циклоалкенілтіогрупа, циклоалкінілтіогрупа, арилтіогрупа, гетероциклілтіогрупа, аміногрупа, моно- або діалкіламіногрупа, моно- або діалканоїламіногрупа, моноабо діалкоксикарбоніламіногрупа, моноабо діарилкарбоніламіногрупа, алкілсульфаніламіногрупа, алкілсульфоніламіногрупа, арилсульфініламіногрупа, арилсульфоніламіногрупа, карбамоїльна група, моно- або діалкілкарбамоїльна група, моно- або діарилкарбамоїльна група, алкілсульфінільна група, алкенілсульфінільна група, алкінілсульфінільна група, циклоалкілсульфінільна група, циклоалкенілсульфінільна група, циклоалкінілсульфінільна група, арилсульфінільна група, гетероциклілсульфінільна група, алкілсульфонільна група, алкенілсульфонільна група, алкінілсульфонільна група, циклоалкілсульфонільна група, циклоалкенілсульфонільна група, циклоалкінілсульфонільна група, арилсульфонільна група і гетероциклілсульфонільна група. У кожну з перерахованих вище груп можуть додатково вводитися вказані замісники. Також терміни галогеналкільна група, галоген-нижча алкільна група, галогеналкоксигрупа, галоген-нижча алкоксигрупа, галогенфенільна група або галогенгетероциклільна група означають алкільну групу, нижчу алкільну групу, алкоксигрупу, нижчу алкоксигрупу, фенільну групу або гетероциклільну групу (що далі називаються «алкільною і іншими групами»), з введеними одним і декількома замісниками - атомами галогену, відповідно. Переважними є алкільна і інші групи з введеними як замісники від 1 до 7 атомами галогену, більш переважними - алкільна і інші групи з введеними як замісники від 1 до 5 атомами. Аналогічно, терміни гідроксіалкільна група, гідрокси-нижча алкільна група, гідроксіалкоксигрупа, гідрокси-нижча алкоксигрупа і гідроксифенільна група означають алкільну і інші групи з введеними як замісники однією ідекількома гідроксигрупами. Переважними є алкільна і інші групи з введеними як замісники від 1 до 4 гідроксигрупами, більш переважними - алкільна і інші групи з введеними як замісники від 1 до 2 гідроксигруп. Також терміни алкоксіалкільна група, нижча алкоксіалкільна група, алкокси-нижча алкільна група, нижча алкокси-нижча алкільна група, алкоксіалкоксигрупа, нижча алкоксіалкоксигрупа, алкокси-нижча алкоксигрупа, нижча алкокси-нижча алкоксигрупа, алкоксифенільна група і нижча алкоксифенільна група означають алкільну і інші групи з введеними як замісники однією і декількома алкоксигрупами. Переважними є алкільна і інші групи з введеними як замісники від 1 до 4 алкоксигрупами, більш переважними - алкільна і інші групи з введеними як замісники від 1 до 2 алкоксигруп. Терміни «арилалкіл» і «арилалкокси», що використовуються самостійно або в складі іншої групи, означають описану вище алкільну або алкокси-групу з введеною як замісник арильною групою. Термін «нижчий», що використовується у визначеннях формул в даному описі, означає лінійний або розгалужений вуглецевий ланцюг, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, якщо не 15 UA 107578 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вказано інше. Більш переважно даний термін означає лінійний або розгалужений вуглецевий ланцюг, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. До прикладів необов'язково заміщених ненасичених моноциклічних гетероциклічних кілець в рамках даного винаходу належить ненасичене моноциклічне гетероциклічне кільце, яке необов'язково може містити 1-5 замісників, вибираних з групи, що включає наступні елементи: атом галогену, нітрогрупа, ціаногрупа, оксогрупа, гідроксильна група, меркаптогрупа, карбоксильна група, сульфогрупа, алкільна група, алкенільна група, алкінільна група, циклоалкільна група, циклоалкіліденметильна група, циклоалкенільна група, циклоалкінільна група, арильна група, гетероциклільна група, алкоксигрупа, алкенілоксигрупа, алкінілоксигрупа, циклоалкілоксигрупа, циклоалкенілоксигрупа, циклоалкінілоксигрупа, арилоксигрупа, гетероциклілоксигрупа, алканоїльна група, алкенілкарбонільна група, алкінілкарбонільна група, циклоалкілкарбонільна група, циклоалкенілкарбонільна група, циклоалкінілкарбонільна група, арилкарбонільна група, гетероциклілкарбонільна група, алкоксикарбонільна група, алкенілоксикарбонільна група, алкінілоксикарбонільна група, циклоалкілоксикарбонільна група, циклоалкенілоксикарбонільна група, циклоалкінілоксикарбонільна група, арилоксикарбонільна група, гетероциклілоксикарбонільна група, алканоїлоксигрупа, алкенілкарбонілоксигрупа, алкінілкарбонілоксигрупа, циклоалкілкарбонілоксигрупа, циклоалкенілкарбонілоксигрупа, циклоалкінілкарбонілоксигрупа, арилкарбонілоксигрупа, гетероциклілкарбонілоксигрупа, алкілтіогрупа, алкенілтіогрупа, алкінілтіогрупа, циклоалкілтіогрупа, циклоалкенілтіогрупа, циклоалкінілтіогрупа, арилтіогрупа, гетероциклілтіогрупа, аміногрупа, моноабо діалкіламіногрупа, моно- або діалканоїламіногрупа, моно- або діалкоксикарбоніламіногрупа, моно- або діарилкарбоніламіногрупа, алкілсульфініламіногрупа, алкілсульфоніламіногрупа, арилсульфініламіногрупа, арилсульфоніламіногрупа, карбамоїльна група, моно- або діалкілкарбамоїльна група, моно- або діарилкарбамоїльна група, алкілсульфінільна група, алкенілсульфінільна група, алкінілсульфінільна група, циклоалкілсульфінільна група, циклоалкенілсульфінільна група, циклоалкінілсульфінільна група, арилсульфінільна група, гетероциклілсульфінільна група, алкілсульфонільна група, алкенілсульфонільна група, алкінілсульфонільна група, циклоалкілсульфонільна група, циклоалкенілсульфонільна група, циклоалкінілсульфонільна група, арилсульфонільна група і гетероциклілсульфонільна група, де кожен замісник може необов’язково бути заміщений перерахованими замісниками. До прикладів необов'язково заміщених ненасичених конденсованих гетеробіциклічних кілець в рамках даного винаходу належить ненасичене конденсоване гетеробіциклічне кільце, яке може необов'язково містити 1-5 замісників, вибираних з групи, що включає наступні елементи: атом галогену, нітрогрупа, ціаногрупа, оксогрупа, гідроксигрупа, меркаптогрупа, карбоксильна група, сульфогрупа, алкільна група, алкенільна група, алкінільна група, циклоалкільна група, циклоалкіліденметильна група, циклоалкенільна група, циклоалкінільна група, арильна група, гетероциклільна група, алкоксигрупа, алкенілоксигрупа, алкінілоксигрупа, циклоалкілоксигрупа, циклоалкенілоксигрупа, циклоалкінілоксигрупа, арилоксигрупа, гетероциклілоксигрупа, алканоїльна група, алкенілкарбонільна група, алкінілкарбонільна група, циклоалкілкарбонільна група, циклоалкеніл карбонільна група, циклоалкініл карбонільна група, арилкарбонільна група, гетероциклілкарбонільна група, алкоксикарбонільна група, алкенілоксикарбонільна група, алкінілоксикарбонільна група, циклоалкілоксикарбонільна група, циклоалкенілоксикарбонільна група, циклоалкінілоксикарбонільна група, арилоксикарбонільна група, гетероциклілоксикарбонільна група, алканоїлоксигрупа, алкенілкарбонілоксигрупа, алкінілкарбонілоксигрупа, циклоалкілкарбонілоксигрупа, циклоалкенілкарбонілоксигрупа, циклоалкінілкарбонілоксигрупа, арилкарбонілоксигрупа, гетероцикліл- карбонілоксигрупа, алкілтіогрупа, алкенілтіогрупа, алкінілтіогрупа, циклоалкілтіогрупа, циклоалкенілтіогрупа, циклоалкінілтіогрупа, арилтіогрупа, гетероциклілтіогрупа, аміногрупа, моноабо діалкіламіногрупа, моно- або діалканоїламіногрупа, моно- або діалкоксикарбоніламіногрупа, моно- або діарилкарбоніламіногрупа, алкілсульфініламіногрупа, алкілсульфоніламіногрупа, арилсульфініламіногрупа, арилсульфоніламіногрупа, карбамоїльна група, моно- або діалкілкарбамоїльна група, моно- або діарилкарбамоїльна група, алкілсульфінільна група, алкенілсульфінільна група, алкінілсульфінільна група, циклоалкілсульфінільна група, циклоалкенілсульфінільна група, циклоалкінілсульфінільна група, арилсульфінільна група, гетероциклілсульфінільна група, алкілсульфонільна група, алкенілсульфонільна група, алкінілсульфонільна група, циклоалкілсульфонільна група, циклоалкенілсульфонільна група, циклоалкінілсульфонільна група, арилсульфонільна група і гетероциклілсульфонільна група, де кожен замісник може необов’язково бути заміщений перерахованими замісниками. До прикладів що містить додаткові замісники бензольного кільця в рамках даного винаходу належить бензольне кільце, яке необов'язково може містити 1-5 замісників, вибираних з групи, 16 UA 107578 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 що включає наступні елементи: атом галогену, нітрогрупа, ціаногрупа, гідроксигрупа, меркаптогрупа, карбоксильна група, сульфогрупа, алкільна група, алкенільна група, алкінільна група, циклоалкільна група, циклоалкіліденметильна група, циклоалкенільна група, циклоалкінільна група, арильна група, гетероциклільна група, алкоксигрупа, алкенілоксигрупа, алкінілоксигрупа, циклоалкілоксигрупа, циклоалкенілоксигрупа, циклоалкінілоксигрупа, арилоксигрупа, гетероциклілоксигрупа, алканоїльна група, алкенілкарбонільна група, алкінілкарбонільна група, циклоалкілкарбонільна група, циклоалкенілкарбонільна група, циклоалкінілкарбонільна група, арилкарбонільна група, гетероциклілкарбонільна група, алкоксикарбонільна група, алкенілоксикарбонільна група, алкінілоксикарбонільна група, циклоалкілоксикарбонільна група, циклоалкенілоксикарбонільна група, циклоалкінілоксикарбонільна група, арилоксикарбонільна група, гетероциклілоксикарбонільна група, алканоїлоксигрупа, алкенілкарбонілоксигрупа, алкінілкарбонілоксигрупа, циклоалкілкарбонілоксигрупа, циклоалкенілкарбонілоксигрупа, циклоалкінілкарбонілоксигрупа, арилкарбонілоксигрупа, гетероциклілкарбонілоксигрупа, алкілтіогрупа, алкенілтіогрупа, алкінілтіогрупа, циклоалкілтіогрупа, циклоалкенілтіогрупа, циклоалкінілтіогрупа, арилтіогрупа, гетероциклілтіогрупа, аміногрупа, моно- або діалкіламіногрупа, моно- або діалканоїламіногрупа, моноабо діалкоксикарбоніламіногрупа, моноабо діарилкарбоніламіногрупа, алкілсульфініламіногрупа, алкілсульфоніламіногрупа, арилсульфініламіногрупа, арилсульфоніламіногрупа, карбамоїльна група, моно- або діалкілкарбамоїльна група, моно- або діарилкарбамоїльна група, алкілсульфінільна група, алкенілсульфінільна група, алкінілсульфінільна група, циклоалкілсульфінільна група, циклоалкенілсульфінільна група, циклоалкінілсульфінільна група, арилсульфінільна група, гетероциклілсульфінільна група, алкілсульфонільна група, алкенілсульфонільна група, алкінілсульфонільна група, циклоалкілсульфонільна група, циклоалкенілсульфонільна група, циклоалкінілсульфонільна група, арилсульфонільна група, гетероциклілсульфонільна група, алкіленова група, алкіленоксигрупа, алкілендіоксигрупа і алкеніленова група, де кожен замісник також може містити перераховані замісники. Крім того, приклади необов'язково заміщених бензольних кілець включають бензольні кільця, заміщені алкіленовою групою, що утворює анельоване вуглецеве кільце з атомами вуглецю, до якого вона приєднана, а також включають бензольне кільце, необов'язково заміщене алкеніленовою групою, що утворює анельоване вуглецеве кільце, таке як конденсоване бензольне кільце, з атомами вуглецю, до якого вона приєднана. Переважні приклади необов'язково заміщеного ненасиченого моноциклічного гетероциклічного кільця включають ненасичене моноциклічне гетероциклічне кільце, яке може необов'язково бути заміщене від 1 до 3 замісниками, вибираними з групи, в яку входять атом галогену, гідроксильна група, алкоксильна група, алкільна група, галоалкільна група, галоалкоксильна група, гідроксіалкільна група, алкоксіалкільна група, алкоксіалкоксильна група, алкенільна група, алкінільна група, циклоалкільна група, циклоалкіліденметильна група, циклоалкенільна група, циклоалкілоксильна група, арильна група, арилоксильна група, арилалкоксильна група, ціаногрупа, нітрогрупа, аміногрупа, моно- або діалкіламіногрупа, алканоїламіногрупа, алкоксикарбоніламіногрупа, карбоксильна група, алкоксикарбонільна група, карбамоїльна група, моноабо діалкілкарбамоїльна група, алканоїльна група, алкілсульфоніламіногрупа, арилсульфоніламіногрупа, алкілсульфінільна група, алкілсульфонільна група, арилсульфонільна група, гетероциклільна група і оксогрупа. Переважні приклади необов'язково заміщеного ненасиченого конденсованого гетеробіциклічного кільця включають ненасичене конденсоване гетеробіциклічне кільце, яке може необов'язково бути заміщеним від 1 до 3 замісниками, вибираними з групи, в яку входять атом галогену, гідроксильна група, алкоксильна група, алкільна група, галоалкільна група, галоалкоксильна група, гідроксіалкільна група, алкоксіалкільна група, алкоксіалкоксильна група, алкенільна група, алкінільна група, циклоалкільна група, циклоалкіліденметильна група, циклоалкенільна група, циклоалкілоксильна група, арильна група, арилоксильна група, арилалкоксильна група, ціаногрупа, нітрогрупа, аміногрупа, моно- або діалкіламіногрупа, алканоїламіногрупа, алкоксикарбоніламіногрупа, карбоксильна група, алкоксикарбонільна група, карбамоїльна група, моноабо діалкілкарбамоїльна група, алканоїльна група, алкілсульфоніламіногрупа, арилсульфоніламіногрупа, алкілсульфінільна група, алкілсульфонільна група, арилсульфонільна група, гетероциклільна група і оксогрупа. Переважні приклади необов'язково заміщеного бензольного кільця включають бензольне кільце, яке може необов'язково бути заміщеним від 1 до 3 замісниками, вибираними з групи, в яку входять атом галогену, гідроксильна група, алкоксильна група, алкільна група, галоалкільна група, галоалкоксильна група, гідроксіалкільна група, алкоксіалкільна група, алкоксіалкоксильна група, алкенільна група, алкінільна група, циклоалкільна група, циклоалкіліденметильна група, 17 UA 107578 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 циклоалкенільна група, циклоалкілоксильна група, арильна група, арилоксильна група, арилалкоксильна група, ціаногрупа, нітрогрупа, аміногрупа, моно- або діалкіламіногрупа, алканоїламіногрупа, алкоксикарбоніламіногрупа, карбоксильна група, алкоксикарбонільна група, карбамоїльна група, моноабо діалкілкарбамоїльна група, алканоїльна група, алкілсульфоніламіногрупа, арилсульфоніламіногрупа, алкілсульфінільна група, алкілсульфонільна група, арилсульфонільна група, гетероциклільна група, алкіленова група, алкіленоксильна група, алкілендіоксильна група і алкеніленова група. Переважно необов'язково заміщене ненасичене моноциклічне кільце являє собою ненасичене моноциклічне гетероциклічне кільце, яке може необов'язково бути заміщене від 1 до 3 замісниками, незалежно вибираними з групи, в яку входять атом галогену, гідроксильна група, ціаногрупа, нітрогрупа, алкільна група, алкенільна група, алкінільна група, циклоалкільна група, циклоалкіліденметильна група, алкоксильна група, алканоїльна група, алкілтіогрупа, алкілсульфонільна група, алкілсульфінільна група, аміногрупа, моно- або діалкіламіногрупа, алканоїламіногрупа, алкоксикарбоніламіногрупа, сульфамоїльна група, моноабо діалкілсульфамоїльна група, карбоксильна група, алкоксикарбонільна група, карбамоїльна група, моно- або діалкілкарбамоїльна група, алкілсульфоніламіногрупа, фенільна група, феноксильна група, фенілсульфоніламіногрупа, фенілсульфонільна група, гетероциклільна група і оксогрупа; необов'язково заміщене ненасичене конденсоване кільце являє собою ненасичене конденсоване кільце, яке може необов'язково бути заміщене від 1 до 3 замісниками, вибираними з групи, в яку входять атом галогену, гідроксильна група, ціаногрупа, нітрогрупа, алкільна група, алкенільна група, алкінільна група, циклоалкільна група, циклоалкіліденметильна група, алкоксильна група, алкілтіогрупа, алкілсульфонільна група, алкілсульфінільна група, аміногрупа, моно- або діалкіламіногрупа, алканоїламіногрупа, алкоксикарбоніламіногрупа, сульфамоїльна група, моно- або діалкілсульфамоїльна група, карбоксильна група, алкоксикарбонільна група, карбамоїльна група, моно- або діалкілкарбамоїльна група, алканоїльна група, алкілсульфоніламіногрупа, фенільна група, феноксильна група, фенілсульфоніламіногрупа, фенілсульфонільна група, гетероциклільна група і оксогрупа; необов'язково заміщене бензольне являє собою бензольне кільце, яке може необов'язково бути заміщене від 1 до 3 замісниками, незалежно вибираними з групи, в яку входять атом галогену, гідроксильна група, ціаногрупа, нітрогрупа, алкільна група, алкенільна група, алкінільна група, циклоалкільна група, циклоалкіліденметильна група, алкоксильна група, алканоїльна група, алкілтіогрупа, алкілсульфонільна група, алкілсульфінільна група, аміногрупа, моно- або діалкіламіногрупа, алканоїламіногрупа, алкоксикарбоніламіногрупа, сульфамоїльна група, моно- або діалкілсульфамоїльна група, карбоксильна група, алкоксикарбонільна група, карбамоїльна група, моно- або діалкілкарбамоїльна група, алкілсульфоніламіногрупа, фенільна група, феноксильна група, фенілсульфоніламіногрупа, фенілсульфонільна група, гетероциклільна група, алкіленова група і алкеніленова група; де кожний з перерахованих замісників ненасиченого моноциклічного гетероциклічного кільця, ненасиченого конденсованого гетеробіциклічного кільця і бензольного кільця може також мати від 1 до 3 замісників, незалежно вибираних з групи, в яку входять атом галогену, гідроксильна група, ціаногрупа, алкільна група, галоалкільна група, алкоксильна група, галоалкоксильна група, алканоїльна група, алкілтіогрупа, алкілсульфонільна група, моно- або діалкіламіногрупа, карбоксильна група, алкоксикарбонільна група, фенільна група, алкіленоксильна група, алкілендіоксильна група, оксогрупа, карбамоїльна група, моно- або діалкілкарбамоїльна група. Переважно необов'язково заміщене ненасичене моноциклічне гетероциклічне кільце являє собою ненасичене моноциклічне гетероциклічне кільце, яке може необов'язково бути заміщене від 1 до 3 замісниками, незалежно вибираними з групи, в яку входять атом галогену, ціаногрупа, алкільна група, алкоксильна група, алканоїльна група, моно- і діалкіламіногрупа, алканоїламіногрупа, алкоксикарбоніламіногрупа, карбоксильна група, алкоксикарбонільна група, карбамоїльна група, моно- або діалкілкарбамоїльна група, фенільна група, гетероциклільна група і оксогрупа; необов'язково заміщене ненасичене конденсоване гетеробіциклічне кільце являє собою ненасичене конденсоване гетеробіциклічне кільце, яке може необов'язково бути заміщене від 1 до 3 замісниками, незалежно вибираними з групи, в яку входять атом галогену, ціаногрупа, алкільна група, алкоксильна група, алканоїльна група, моно- і діалкіламіногрупа, алканоїламіногрупа, алкоксикарбоніламіногрупа, карбоксильна група, алкоксикарбонільна група, 18 UA 107578 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 карбамоїльна група, моно- або діалкілкарбамоїльна група, фенільна група, гетероциклільна група і оксогрупа; необов'язково заміщене бензольне кільце являє собою бензольне кільце, яке може необов'язково бути заміщене від 1 до 3 замісниками, незалежно вибираними з групи, в яку входять атом галогену, ціаногрупа, алкільна група, алкоксильна група, алканоїльна група, моноі діалкіламіногрупа, алканоїламіногрупа, алкоксикарбоніламіногрупа, карбоксильна група, алкоксикарбонільна група, карбамоїльна група, моно- або діалкілкарбамоїльна група, фенільна група, гетероциклільна група, алкіленова група і алкеніленова група; де кожний з перерахованих замісників ненасиченого моноциклічного гетероциклічного кільця, ненасиченого конденсованого гетеробіциклічного кільця і бензольного кільця може також мати від 1 до 3 замісників, незалежно вибираних з групи, в яку входять атом галогену, ціаногрупа, алкільна група, галоалкільна група, алкоксильна група, галоалкоксильна група, алканоїльна група, моно- або діалкіламіногрупа, карбоксильна група, гідроксильна група, фенільна група, алкілендіоксильна група, алкіленоксильна група, алкоксикарбонільна група, карбамоїльна група і моно- або діалкілкарбамоїльна група. У переважному варіанті здійснення даного винаходу в сполуці формули (I) (1) кільце А являє собою ненасичене моноциклічне гетероциклічне кільце, яке може необов'язково бути заміщене від 1 до 3 замісниками, незалежно вибираними з групи, в яку входять атом галогену, гідроксильна група, ціаногрупа, нітрогрупа, алкільна група, алкенільна група, алкінільна група, циклоалкільна група, циклоалкіліденметильна група, алкоксильна група, алканоїльна група, алкілтіогрупа, алкілсульфонільна група, алкілсульфінільна група, аміногрупа, моноабо діалкіламіногрупа, сульфамоїльна група, моноабо діалкілсульфамоїльна група, карбоксильна група, алкоксикарбонільна група, карбамоїльна група, моно- або діалкілкарбамоїльна група, алкілсульфоніламіногрупа, фенільна група, феноксильна група, фенілсульфоніламіногрупа, фенілсульфонільна група, гетероциклільна група і оксогрупа; і кільце В являє собою ненасичене моноциклічне гетероциклічне кільце, ненасичене конденсоване гетеробіциклічне кільце або бензольне кільце, яке може необов'язково бути заміщене від 1 до 3 замісниками, незалежно вибираними з групи, в яку входять атом галогену, гідроксильна група, ціаногрупа, нітрогрупа, алкільна група, алкенільна група, алкінільна група, циклоалкільна група, циклоалкіліденметильна група, алкоксильна група, алканоїльна група, алкілтіогрупа, алкілсульфонільна група, алкілсульфінільна група, аміногрупа, моно- або діалкіламіногрупа, сульфамоїльна група, моно- або діалкілсульфамоїльна група, карбоксильна група, алкоксикарбонільна група, карбамоїльна група, моно- або діалкілкарбамоїльна група, алкілсульфоніламіногрупа, фенільна група, феноксильна група, фенілсульфоніламіногрупа, фенілсульфонільна група, гетероциклільна група, алкіленова група і алкеніленова група; (2) кільце А являє собою бензольне кільце, яке може необов'язково бути заміщене від 1 до 3 замісниками, незалежно вибираними з групи, в яку входять атом галогену, гідроксильна група, ціаногрупа, нітрогрупа, алкільна група, алкенільна група, алкінільна група, циклоалкільна група, циклоалкіліденметильна група, алкоксильна група, алканоїльна група, алкілтіогрупа, алкілсульфонільна група, алкілсульфінільна група, аміногрупа, моно- або діалкіламіногрупа, сульфамоїльна група, моно- або діалкілсульфамоїльна група, карбоксильна група, алкоксикарбонільна група, карбамоїльна група, моно- або діалкілкарбамоїльна група, алкілсульфоніламіногрупа, фенільна група, феноксильна група, фенілсульфоніламіногрупа, фенілсульфонільна група, гетероциклільна група, алкіленова група і алкеніленова група; і кільце В являє собою ненасичене моноциклічне гетероциклічне кільце або ненасичене конденсоване гетеробіциклічне кільце, кожне з яких може необов'язково бути заміщене від 1 до 3 замісниками, незалежно вибираними з групи, в яку входять атом галогену, гідроксильна група, ціаногрупа, нітрогрупа, алкільна група, алкенільна група, алкінільна група, циклоалкільна група, циклоалкіліденметильна група, алкоксильна група, алканоїльна група, алкілтіогрупа, алкілсульфонільна група, алкілсульфінільна група, аміногрупа, моно- або діалкіламіногрупа, сульфамоїльна група, моно- або діалкілсульфамоїльна група, карбоксильна група, алкоксикарбонільна група, карбамоїльна група, моно- або діалкілкарбамоїльна група, алкілсульфоніламіногрупа, фенільна група, феноксильна група, фенілсульфоніламіногрупа, фенілсульфонільна група, гетероциклільна група, алкіленова група і оксогрупа; або (3) кільце А являє собою ненасичене конденсоване гетеробіциклічне кільце, яке може необов'язково бути заміщене від 1 до 3 замісниками, незалежно вибираними з групи, в яку входять атом галогену, гідроксильна група, ціаногрупа, нітрогрупа, алкільна група, алкенільна група, алкінільна група, циклоалкільна група, циклоалкіліденметильна група, алкоксильна група, алканоїльна група, алкілтіогрупа, алкілсульфонільна група, алкілсульфінільна група, 19 UA 107578 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 аміногрупа, моноабо діалкіламіногрупа, сульфамоїльна група, моноабо діалкілсульфамоїльна група, карбоксильна група, алкоксикарбонільна група, карбамоїльна група, моно- або діалкілкарбамоїльна група, алкілсульфоніламіногрупа, фенільна група, феноксильна група, фенілсульфоніламіногрупа, фенілсульфонільна група, гетероциклільна група і оксогрупа; і кільце В являє собою ненасичене моноциклічне гетероциклічне кільце, ненасичене конденсоване гетеробіциклічне кільце або бензольне кільце, яке може необов'язково бути заміщене від 1 до 3 замісниками, незалежно вибираними з групи, в яку входять атом галогену, гідроксильна група, ціаногрупа, нітрогрупа, алкільна група, алкенільна група, алкінільна група, циклоалкільна група, циклоалкіліденметильна група, алкоксильна група, алканоїльна група, алкілтіогрупа, алкілсульфонільна група, алкілсульфінільна група, аміногрупа, моно- або діалкіламіногрупа, сульфамоїльна група, моно- або діалкілсульфамоїльна група, карбоксильна група, алкоксикарбонільна група, карбамоїльна група, моно- або діалкілкарбамоїльна група, алкілсульфоніламіногрупа, фенільна група, феноксильна група, фенілсульфоніламіногрупа, фенілсульфонільна група, гетероциклільна група, алкіленова група і оксогрупа; де кожний з перерахованих замісників кільця А і кільця В може необов'язково бути заміщений від 1 до 3 замісниками, незалежно вибираними з групи, в яку входять атом галогену, ціаногрупа, алкільна група, галоалкільна група, алкоксильна група, галоалкоксильна група, алканоїльна група, моно- або діалкіламіногрупа, карбоксильна група, гідроксильна група, фенільна група, алкілендіоксильна група, алкіленоксильна група, алкоксикарбонільна група, карбамоїльна група і моно- або діалкілкарбамоїльна група. У іншому переважному варіанті здійснення даного винаходу в сполуці формули (I) кільце А і кільце В являють собою: (1) кільце А являє собою ненасичене моноциклічне гетероциклічне кільце, яке може бути необов'язково заміщене наступними замісниками: атом галогену, нижча алкільна група, галогеннижча алкільна група, нижча алкоксигрупа або оксогрупа, а кільце В являє собою (a) бензольне кільце, яке може необов'язково містити наступні замісники: атом галогену; ціаногрупа; нижча алкільна група; галоген-нижча алкільна група; нижча алкоксигрупа; галоген-нижча алкоксигрупа; моно- або динижча алкіламіногрупа; фенільна група, яка може бути необов'язково заміщена наступними замісниками: атом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галоген-нижча алкільна група, нижча алкоксигрупа або моно- або динижча алкіламіногрупа; або гетероциклільна група, яка може необов'язково містити наступні замісники: атом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галоген-нижча алкільна група, нижча алкоксигрупа або моноабо динижча алкіламіногрупа; (b) ненасичене моноциклічне гетероциклічне кільце, яке може бути необов'язково заміщене наступними замісниками, вибираними з групи, що включає наступні елементи: атом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галоген-нижча алкільна група, нижча алкоксигрупа, галоген-нижча алкоксигрупа, моно- або динижча алкіламіногрупа, фенільна група, яка може містити наступні замісники: атом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галоген-нижча алкільна група, нижча алкоксигрупа, або моно- або динижча алкіламіногрупа; і гетероциклільна група, яка може необов'язково містити замісник, вибираний з групи, що включає наступні елементи: атом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галогеннижча алкільна група, нижча алкоксигрупа, моно- або динижча алкіламіногрупа; або (с) ненасичене конденсоване гетеробіциклічне кільце, яке може необов'язково містити замісник, вибираний з групи, що включає наступні елементи: атом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галоген-нижча алкільна група, нижча алкоксигрупа, галоген-нижча алкоксигрупа, моноабо динижча алкіламіногрупа, фенільна група, яка може містити наступні замісники: атом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галоген-нижча алкільна група, нижча алкоксигрупа, моно- або динижча алкіламіногрупа; і гетероциклільна група, яка може необов'язково містити замісник, вибираний з групи, що включає наступні елементи: атом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галоген-нижча алкільна група, нижча алкоксигрупа або моно- або динижча алкіламіногрупа; (2) кільце А являє собою бензольне кільце, яке може бути необов'язково заміщене наступними замісниками: атом галогену, нижча алкільна група, галоген-нижча алкільна група, нижча алкоксигрупа, фенільна група або нижча алкеніленова група, і кільце В являє собою (a) ненасичене моноциклічне гетероциклічне кільце, яке може містити наступні замісники: атом галогену; ціаногрупа; нижча алкільна група; галоген-нижча алкільна група; феніл-нижча алкільна група; нижча алкоксигрупа; галоген-нижча алкоксигрупа; моно- або динижча алкіламіногрупа; фенільна група, яка може бути необов'язково заміщена наступними замісниками: атом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галоген-нижча алкільна група, нижча алкоксигрупа, моно- або динижча алкіламіногрупа або карбамоїльна група; або гетероциклільна група, яка може містити 20 UA 107578 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 наступні замісники: атом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галоген-нижча алкільна група, нижча алкоксигрупа, моно- або динижча алкіламіногрупа або карбамоїльна група; (b) ненасичене конденсоване гетеробіциклічне кільце, яке може бути необов'язково заміщене наступними замісниками, вибираними з групи, що містить наступні елементи: атом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галоген-нижча алкільна група, феніл-нижча алкільна група, нижча алкоксигрупа, галоген-нижча алкоксигрупа, моно- або динижча алкіламіногрупа, фенільна група, яка може містити наступні замісники: атом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галоген-нижча алкільна група, нижча алкоксигрупа, моно- або динижча алкіламіногрупа; і гетероциклільна група, яка може бути необов'язково заміщена наступними замісниками: атом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галоген-нижча алкільна група, нижча алкоксигрупа, або моно- або динижча алкіламіногрупа; або (3) кільце А являє собою ненасичене конденсоване гетеробіциклічне кільце, яке може бути необов'язково заміщене наступними замісниками: атом галогену, нижча алкільна група, галогеннижча алкільна група, нижча алкоксигрупа, або оксогрупа, і кільце В являє собою (a) бензольне кільце, яке може бути необов'язково заміщене наступними замісниками, вибираними з наступної групи: атом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галоген-нижча алкільна група, нижча алкоксигрупа, галоген-нижча алкоксигрупа, моно- або динижча алкіламіногрупа, фенільна група, яка може бути необов'язково заміщена наступними замісниками: атом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галоген-нижча алкільна група, нижча алкоксигрупа або моно- або динижча алкіламіногрупа; і гетероциклільна група, яка може бути необов'язково заміщена наступними замісниками, вибираними з групи, що містить наступні елементи: атом галогену, ціаногрупа, а нижча алкільна група, галоген-нижча алкільна група, нижча алкоксигрупа, або моно- або динижча алкіламіногрупа; (b) ненасичене моноциклічне гетероциклічне кільце, яке може містити наступні замісники: атом галогену; ціаногрупа; нижча алкільна група; галогеннижча алкільна група; нижча алкоксигрупа; галоген-нижча алкоксигрупа; моно- або динижча алкіламіногрупа; фенільна група, яка може бути необов'язково заміщена наступними замісниками: атом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галоген-нижча алкільна група, нижча алкоксигрупа, моно- або динижча алкіламіногрупа; або гетероциклільна група, яка може бути необов'язково заміщена наступними замісниками: атом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галоген-нижча алкільна група, нижча алкоксигрупа або моно- або динижча алкіламіногрупа; або (с) ненасичене конденсоване гетеробіциклічне кільце, яке може бути необов'язково заміщене наступними замісниками, вибираними з групи, що містить наступні елементи: атом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галоген-нижча алкільна група, нижча алкоксигрупа, галоген-нижча алкоксигрупа, моно- або динижча алкіламіногрупа, фенільна група, яка може бути необов'язково заміщена наступними замісниками: атом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галоген-нижча алкільна група, нижча алкоксигрупа або моноабо динижча алкіламіногрупа; і гетероциклільна група, яка може бути необов'язково заміщена наступними замісниками, вибираними з групи, що містить наступні елементи: атом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галоген-нижча алкільна група, нижча алкоксигрупа або моноабо динижча алкіламіногрупа. У іншому переважному варіанті здійснення в сполуці формули (I) Y являє собою -CH2- групу і знаходиться в третьому положенні кільця А, якщо вважати положення групи X першим положенням, кільце А являє собою бензольне кільце, що має від 1 до 3 замісників, вибираних з групи, в яку входять нижча алкільна група, нижча галогензаміщена алкільна група, атом галогену, нижча алкоксильна група, фенільна група, нижча алкеніленова група, а кільце В являє собою ненасичене моноциклічне гетероциклічне кільце або ненасичене конденсоване гетеробіциклічне кільце, кожне з яких може мати від 1 до 3 замісників, вибираних з групи, в яку входять нижча алкільна група, нижча галогензаміщена алкільна група, нижча фенілалкільна група, атом галогену, нижча алкоксильна група, нижча галогензаміщена алкоксильна група, фенільна група, галогензаміщена фенільна група, ціанофенільна група, нижча алкілфенільна група, нижча галогензаміщена алкілфенільна група, нижча алкоксифенільна група, нижча галогензаміщена алкоксифенільна група, нижча алкілендиоксифенільна група, нижча алкіленоксифенільна група, нижча моно- або діалкіламінофенільна група, карбамоїлфенільна група, нижча моно- або діалкілкарбамоїлфенільна група, гетероциклільна група, галогензаміщена гетероциклільна група, ціаногетероциклільна група, нижча алкілгетероциклільна група, нижча алкоксигетероциклільна група, нижча моно- або діалкіламіногетероциклільна група, карбамоїлгетероциклільна група і нижча моно- або діалкілкарбамоїльна група. Крім того, в іншому більш переважному варіанті здійснення в сполуці формули (I) Y являє собою -CH2- групу і знаходиться в третьому положенні кільця А, якщо вважати положення групи 21 UA 107578 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 X першим положенням, кільце А являє собою ненасичене моноциклічне гетероциклічне кільце, яке може необов'язково бути заміщене від 1 до 3 замісниками, вибираними з групи, в яку входять нижча алкільна група, атом галогену, нижча алкоксильна група і оксогрупа, а кільце В бензольне кільце, яке може необов'язково бути заміщене від 1 до 3 замісниками, вибираними з групи, в яку входять нижча алкільна група, галогензаміщена нижча алкільна група, атом галогену, нижча алкоксильна група, галогензаміщена нижча алкоксильна група, фенільна група, галогензаміщена фенільна група, ціанофенільна група, нижча алкілфенільна група, галогензаміщена нижча алкілфенільна група, нижча алкоксифенільна група, гетероциклільна група, галогензаміщена гетероциклільна група, ціаногетероциклільна група, нижча алкілгетероциклільна група і нижча алкоксигетероциклільна група. Крім того, в іншому переважному варіанті здійснення в сполуці формули (I) Y являє собою CH2- групу і знаходиться в третьому положенні кільця А, якщо вважати положення групи X першим положенням, кільце А являє собою ненасичене моноциклічне гетероциклічне кільце, яке може необов'язково бути заміщене від 1 до 3 замісниками, вибираними з групи, в яку входять нижча алкільна група, атом галогену, нижча алкоксильна група і оксогрупа, а кільце В ненасичене моноциклічне гетероциклічне кільце або ненасичене конденсоване гетеробіциклічне кільце, кожне з яких може необов'язково бути заміщене від 1 до 3 замісниками, вибираними з групи, в яку входять нижча алкільна група, галогензаміщена нижча алкільна група, галогензаміщена нижча алкільна група, атом галогену, нижча алкоксильна група, галогензаміщена нижча алкоксильна група, фенільна група, галогензаміщена фенільна група, ціанофенільна група, нижча алкілфенільна група, галогензаміщена нижча алкілфенільна група, нижча алкоксифенільна група, нижча галогензаміщена алкоксифенільна група, гетероциклільна група, галогензаміщена гетероциклільна група, ціаногетероциклільна група, нижча алкілгетероциклільна група і нижча алкоксигетероциклільна група. У більш переважному варіанті здійснення даного винаходу X є атомом вуглецю, а Y - групою -CH2-. Крім того, в іншому переважному варіанті здійснення в сполуці формули (I) кільце А і кільце В являють собою: (1) кільце А - бензольне кільце, яке може необов'язково бути заміщене від 1 до 3 замісниками, вибираними з групи, в яку входять атом галогену; нижча алкільна група, необов'язково заміщена атомом галогену або нижчою алкоксильною групою, нижчою алкоксильною групою, необов'язково заміщеною атомом галогену або нижчою алкоксильною групою, циклоалкільною групою, циклоалкоксильною групою, фенільною групою і нижчою алкіленовою групою; кільце В - ненасичене моноциклічне гетероциклічне кільце або ненасичене конденсоване гетеробіциклічне кільце, кожне з яких може необов'язково бути заміщене від 1 до 3 замісниками, вибираними з групи, в яку входять атом галогену; нижча алкільна група, необов'язково заміщена атомом галогену, нижчою алкоксильною групою або фенільною групою; нижча алкоксильна група, необов'язково заміщена атомом галогену або нижчою алкоксильною групою; циклоалкільна група; циклоалкоксильна група; фенільна група, необов'язково заміщена атомом галогену, ціаногрупою, нижчою алкільною групою, галогензаміщеною нижчою алкільною групою, нижчою алкоксильною групою, галогензаміщеною нижчою алкоксильною групою або карбамоїльною групою; гетероциклільна група, необов'язково заміщена атомом галогену, ціаногрупою, нижчою алкільною групою, галогензаміщеною нижчою алкільною групою, нижчою алкоксильною групою, галогензаміщеною нижчою алкоксильною групою або карбамоїльною групою; оксогрупа; (2) кільце А - ненасичене моноциклічне гетероциклічне кільце, яке може необов'язково бути заміщене від 1 до 3 замісниками, вибираними з групи, в яку входять атом галогену, нижча алкільна група, необов'язково заміщена нижчою алкоксильною групою, нижча алкоксильна група, необов'язково заміщена атомом галогену або нижчою алкоксильною групою, циклоалкільна група, циклоалкоксильна група і оксогрупа; і кільце В - бензольне кільце, яке може необов'язково бути заміщене від 1 до 3 замісниками, вибираними з групи, в яку входять атом галогену; нижча алкільна група, необов'язково заміщена атомом галогену, нижча алкоксильна група або фенільна група; нижча алкоксильна група, необов'язково заміщена атомом галогену або нижчою алкоксильною групою; циклоалкільна група; циклоалкоксильна група; фенільна група, необов'язково заміщена атомом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галогензаміщена нижча алкільна група, нижча алкоксильна група або галогензаміщена нижча алкоксильна група; нижча алкіленова група; (3) кільце А - ненасичене моноциклічне гетероциклічне кільце, яке може необов'язково бути заміщене від 1 до 3 замісниками, вибираними з групи, в яку входять атом галогену; нижча алкільна група, необов'язково заміщена атомом галогену або нижчою алкоксильною групою, 22 UA 107578 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 нижча алкоксильна група, необов'язково заміщена атомом галогену або нижчою алкоксильною групою, циклоалкільна група, циклоалкоксильна група і оксогрупа; кільце В - ненасичене моноциклічне гетероциклічне кільце або ненасичене конденсоване гетеробіциклічне кільце, кожне з може необов'язково бути заміщене від 1 до 3 замісниками, вибираними з групи, в яку входять атом галогену; нижча алкільна група, необов'язково заміщена атомом галогену, нижча алкоксильна група або фенільна група; нижча алкоксильна група, необов'язково заміщена атомом галогену або нижчою алкоксильною групою; циклоалкільна група; циклоалкоксильна група; фенільна група, необов'язково заміщена атомом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галогензаміщена нижча алкільна група, нижча алкоксильна група, галогензаміщена нижча алкоксильна група; гетероциклільна група, необов'язково заміщена атомом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галогензаміщена нижча алкільна група, нижча алкоксильна група, галогензаміщена нижча алкоксильна група; оксогрупа; (4) кільце А - ненасичене конденсоване гетеробіциклічне кільце, яке може необов'язково бути заміщене від 1 до 3 замісниками, вибираними з групи, в яку входять атом галогену, нижча алкільна група, необов'язково заміщена нижчою алкоксильною групов, нижча алкоксильна група, необов'язково заміщена атомом галогену або нижчою алкоксильною групою, циклоалкільна група, циклоалкоксильна група і оксогрупа; кільце В - бензольне кільце, яке може необов'язково бути заміщене від 1 до 3 замісниками, вибираними з групи, в яку входять атом галогену; нижча алкільна група, необов'язково заміщена атомом галогену, нижча алкоксильна група або фенільна група; нижча алкоксильна група, необов'язково заміщена атомом галогену або нижчою алкоксильною групою; циклоалкільна група; циклоалкоксильна група; фенільна група, необов'язково заміщена атомом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галогензаміщена нижча алкільна група, нижча алкоксильна група або галогензаміщена нижча алкоксильна група; гетероциклільна група, необов'язково заміщена атомом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галогензаміщена нижча алкільна група, нижча алкоксильна група або галогензаміщена нижча алкоксильна група; і нижча алкіленова група; (5) кільце А - ненасичене моноциклічне гетероциклічне кільце, яке може необов'язково бути заміщене від 1 до 3 замісниками, вибираними з групи, в яку входять атом галогену, нижча алкільна група, необов'язково заміщена нижчою алкоксильною групою, нижча алкоксильна група, необов'язково заміщена атомом галогену або нижчою алкоксильною групою, циклоалкільна група, циклоалкоксильна група і оксогрупа; кільце В - ненасичене моноциклічне гетероциклічне кільце або ненасичене конденсоване гетеробіциклічне кільце, кожне з може необов'язково бути заміщене від 1 до 3 замісниками, вибираними з групи, в яку входять атом галогену; нижча алкільна група, необов'язково заміщена атомом галогену, нижча алкоксильна група або фенільна група; нижча алкоксильна група, необов'язково заміщена атомом галогену або нижчою алкоксильною групою; циклоалкільна група; циклоалкоксильна група; фенільна група, необов'язково заміщена атомом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галогензаміщена нижча алкільна група, нижча алкоксильна група, галогензаміщена нижча алкоксильна група; гетероциклільна група, необов'язково заміщена атомом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галогензаміщена нижча алкільна група, нижча алкоксильна група, галогензаміщена нижча алкоксильна група; оксогрупа. У іншому переважному варіанті здійснення даного винаходу в сполуці формули (I) група Y знаходиться в третьому положенні кільця А, якщо вважати положення групи X першим положенням; кільце А являє собою бензольне кільце, необов'язково заміщене атомами галогену, нижча алкільна група, необов'язково заміщена атомами галогену, нижча алкоксильна група або фенільна група, а кільце В - ненасичене моноциклічне гетероциклічне кільце або ненасичене конденсоване гетеробіциклічне кільце, яке може необов'язково бути заміщене від 1 до 3 замісниками, незалежно вибираними з групи, в яку входять атом галогену; нижча алкільна група, необов'язково заміщена атомом галогену або фенільною групою; нижча алкоксильна група; фенільна група, необов'язково заміщена атомом галогену, ціаногрупою, нижчою алкільною групою, галогензаміщеною нижчою алкільною групою або нижчою алкоксильною групою; гетероциклільна група, необов'язково заміщена атомом галогену, ціаногрупою, нижчою алкільною групою, галогензаміщеною нижчою алкільною групою або нижчою алкоксильною групою; оксогрупа. У іншому більш переважному варіанті здійснення в сполуці формули (I) група Y знаходиться в третьому положенні кільця А, якщо вважати положення групи X першим положенням; кільце А являє собою ненасичене моноциклічне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене атомом 23 UA 107578 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 галогену, нижчою алкільною групою і оксогрупою, а кільце В - бензольне кільце, необов’язково заміщене атомом галогену; нижча алкільна група, необов'язково заміщена атомами галогену або фенільною групою; нижча алкоксильна група; фенільна група, необов'язково заміщена атомом галогену, ціаногрупою, нижчою алкільною групою, галогензаміщеною нижчою алкільною групою або нижчою алкоксильною групою; гетероциклільна група, необов'язково заміщена атомом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галогензаміщена нижча алкільна група або нижча алкоксильна група; нижча алкіленова група. До переважних прикладів ненасичених моноциклічних гетероциклічних кілець належать 5або 6-членні ненасичені гетероциклічні кільця, що містять 1 або 2 гетероатома, незалежно вибирані з групи, в яку входять атом азоту, атом кисню і атом сірки. Більш конкретно, переважними є фуран, тіофен, оксазол, ізоксазол, триазол, тетразол, піразол, піридин, піримідин, піразин, дигідроізоксазол, дигідропіридин і тіазол. До переважних прикладів ненасичених конденсованих гетеробіциклічних кілець належать 9- або 10-членні ненасичені конденсовані гетеробіциклічні кільця, що містять від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибираних з групи, в яку входять атом азоту, атом кисню і атом сірки. Більш конкретно, переважними є індолін, ізоіндолін, бензотіазол, бензоксазол, індол, індазол, хінолін, ізохінолін, бензотіофен, бензофуран, тієнотіофен і дигідроізохінолін. У більш переважному варіанті здійснення в сполуці формули (I) кільце А являє собою бензольне кільце, необов'язково заміщене замісником, вибраним з атома галогену, нижчою алкільною групою, галогензаміщеною нижчою алкільною групою, нижчою алкоксильною групою і фенільною групою, а кільце В - гетероциклічне кільце, вибране з групи, що складається з тіофену, фурану, бензофурану, бензотіофену і бензотіазолу, де гетероциклічне кільце необов'язково заміщене замісником, вибираним з наступної групи: атом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галогензаміщена нижча алкільна група, фенілзаміщена нижча алкільна група, нижча алкоксильна група, галогензаміщена нижча алкоксильна група, фенільна група, галогензаміщена фенільна група, нижча алкілфенільна група, нижча алкоксифенільна група, тієнільна група, галогензаміщена тієнільна група, піридильна група, галопіридильна група і тіазолільна група. У ще одному переважному варіанті здійснення в сполуці формули (I) Y являє собою -CH2групу, кільце А - ненасичене моноциклічне гетероциклічне кільце або ненасичене конденсоване гетеробіциклічне кільце, вибиране з групи, в яку входять тіофен, дигідроізохінолін, дигідроізоксазол, триазол, піразол, дигідропіридин, дигідроіндол, індол, індазол, піридин, піримідин, піразин, хінолін і ізоіндолін, де гетероциклічне кільце може додатково мати замісник, вибираний з наступної групи: атом галогену, нижча алкільна група і оксогрупа, а кільце В бензольне кільце з додатковим замісником, вибираним з наступної групи: атом галогену, нижча алкільна група, галогензаміщена нижча алкільна група, нижча алкоксильна група і галогензаміщена нижча алкоксильна група. У іншому переважному варіанті здійснення в сполуці формули (I) кільце А являє собою бензольне кільце із замісником у вигляді атома галогену або нижчої алкільної групи, а кільце В являє собою тієнільну групу із замісником у вигляді фенільної групи або гетероциклільної групи, де фенільна або гетероциклільна група заміщена від 1 до 3 замісниками, якими можуть бути атом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галогензаміщена нижча алкільна група, нижча алкоксильна група і галогензаміщена нижча алкоксильна група. Крім того, в іншому аспекті даного винаходу переважним прикладом сполуки формули (I) є сполука, в якій кільце А являє собою або 1a 50 55 2a 3a 1b 2b 3b , де R , R , R , R , R і R кожний незалежно являє собою атом водню, атом галогену, гідроксильну групу, алкоксильну групу, алкільну групу, галоалкільну групу, галоалкоксильну групу, гідроксіалкільну групу, алкоксіалкільну групу, алкоксіалкоксильну групу, алкенільну групу, алкінільну групу, циклоалкільну групу, циклоалкіліденметильну групу, циклоалкенільну групу, циклоалкоксильну групу, фенільну групу, фенілалкоксильну групу, ціаногрупу, нітрогрупу, аміногрупу, моно- або діалкіламіногрупу, алканоїламіногрупу, карбоксильну групу, алкоксикарбонільну групу, карбамоїльну групу, моно- або діалкілкарбамоїльну групу, 24 UA 107578 C2 алканоїльну групу, алкілсульфоніламіногрупу, фенілсульфоніламіногрупу, алкілсульфінільну групу, алкілсульфонільну групу або фенілсульфонільну групу, і кільце В являє собою 5a 10 15 20 25 30 35 40 45 50 або , 5 5a , де R і R кожний незалежно являє собою атом водню; атом галогену; гідроксильну групу; алкоксильну групу; алкільну групу; галоалкільну групу; галоалкоксильну групу; гідроксіалкільну групу; алкоксіалкільну групу; фенілалкільну групу; алкоксіалкоксильну групу; гідроксіалкоксильну групу; алкенільну групу; алкінільну групу; циклоалкільну групу; циклоалкіліденметильну групу; циклоалкенільну групу; циклоалкоксильну групу; фенілоксильну групу; фенілалкоксильну групу; ціаногрупу; нітрогрупу; аміногрупу; моно- або діалкіламіногрупу; алканоїламіногрупу; карбоксильну групу; алкоксикарбонільну групу; карбамоїльну групу; моноабо діалкілкарбамоїльну групу; алканоїльну групу; алкілсульфоніламіногрупу; фенілсульфоніламіногрупу; алкілсульфінільну групу; алкілсульфонільну групу; фенілсульфонільну групу; фенільну групу, необов'язково заміщену атомом галогену, ціаногрупу, алкільну групу, галоалкільну групу, алкоксильну групу, галоалкоксильну групу, алікліденоксильну групу, алкіленоксильну групу, моно- або діалкіламіногрупа, карбамоїльну групу або моно- або діалкілкарбамоїльну групу; або гетероциклільну групу, необов'язково заміщену атомом галогену, ціаногрупу, алкільну групу, галоалкільну групу, алкоксильну групу, 5a галоалкоксильну групу, карбамоїльну групу або моно- або діалкілкарбамоїльну групу, або R і 5a R пов'язані один з одним по крайніх положеннях з утворенням алкіленової групи; і 4b 5b 4c 5c R , R , R і R кожний незалежно являє собою атом водню; атом галогену; гідроксильну групу; алкоксильну групу; алкільну групу; галоалкільну групу; галоалкоксильну групу; гідроксіалкільну групу; алкоксіалкільну групу; фенілалкільну групу; алкоксіалкоксильну групу; гідроксіалкоксильну групу; алкенільну групу; алкінільну групу; циклоалкільну групу; циклоалкіліденметильну групу; циклоалкенільну групу; циклоалкілоксильну групу; фенілоксильну групу; фенілалкоксильну групу; ціаногрупу; нітрогрупу; аміногрупу; моно- або діалкіламіногрупу; алканоїламіногрупу; карбоксильну групу; алкоксикарбонільну групу; карбамоїльну групу; моноабо діалкілкарбамоїльну групу; алканоїльну групу; алкілсульфоніламіногрупу; фенілсульфоніламіногрупу; алкілсульфінільну групу; алкілсульфонільну групу; фенілсульфонільну групу; фенільну групу, необов'язково заміщену атомом галогену, ціаногрупу, алкільну групу, галоалкільну групу, алкоксильну групу, галоалкоксильну групу, метилендіоксильну групу, етиленоксильну групу або моно- або діалкіламіногрупу, або гетероциклільну групу, необов'язково заміщену атомом галогену, ціаногрупу, алкільну групу, галоалкільну групу, алкоксильну групу або галоалкоксильну групу. 1a 2a 3a 1b 2b 3b Більш переважною є сполука формули (I), в якій як R , R , R , R , R і R незалежно можуть вибиратися атом водню, атом галогену, нижча алкільна група, галогензаміщена нижча алкільна група, нижча алкоксильна група або фенільна група; 5a 5a R і R кожний незалежно може вибиратися атом водню; атом галогену; нижча алкільна група; галогензаміщена нижча алкільна група; фенілзаміщена нижча алкільна група; фенільна група, необов'язково заміщена атомом галогену, ціаногрупою, нижчою алкільною групою, галогензаміщеною нижчою алкільною групою, нижчою алкоксильною групою, галогензаміщеною нижчою алкоксильною групою, метилендіоксильною групою, етиленоксильною групою, нижчою моно- або діалкіламіногрупою, карбамоїльною групою або нижчою моно- або діалкілкарбамоїльною групою; або гетероциклільна група, необов'язково заміщена атомом галогену, ціаногрупою, нижчою алкільною групою, нижчою алкоксильною групою, 5a 5a карбамоїльною групою або нижчою моно- або діалкілкарбамоїльною групою, або R і R пов'язані один з одним по крайніх положеннях з утворенням алкіленової групи; і як 4b 5b 4c 5c R , R , R і R незалежно можуть вибиратися атом водню, атом галогену, нижча алкільна група, галогензаміщена нижча алкільна група, нижча алкоксильна група або галогензаміщена нижча алкоксильна група. Також переважною є сполука формули (I), де кільце В являє собою кільце наступної будови: 25 UA 107578 C2 , 5a 5 10 де R являє собою фенільну групу, якими можуть бути атом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галогензаміщена нижча алкільна група, нижча алкоксильна група, галогензаміщена нижча алкоксильна група, метилендіоксильна група, етиленоксильна група, нижча моно- або діалкіламіногрупа, карбамоїльна група або нижча моно- або діалкілкарбамоїльна група; або гетероциклільна група, необов'язково заміщена атомом галогену, ціаногрупою, нижчою алкільною групою, нижчою алкоксильною групою, карбамоїльною групою або нижчою моно- або діалкілкарбамоїльною групою; 5a R являє собою атом водню; або 5a 5a R і R пов'язані один з одним по крайніх положеннях з утворенням нижчої алкіленової групи. Також більш переважною є сполука формули (I), в якій кільце А має наступну будову , 15 1a де R являє собою атом галогену, нижчу алкільну групу або нижчу алкоксильну групу, а R R - атоми водню; кільце В являє собою 3a 5a 30 35 і , 20 25 2a де R являє собою фенільну групу з додатковими замісниками, вибираними з групи, в яку входять атом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галогензаміщена нижча алкільна група, нижча алкоксильна група, галогензаміщена нижча алкоксильна група, нижча моно- або діалкіламіногрупа, карбамоїльна група або нижча моно- або діалкілкарбамоїльна група; або гетероциклільна група з додатковими замісниками, якими можуть бути атом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, нижча алкоксильна група, карбамоїльна група або нижча 5a моно- або діалкілкарбамоїльна група, R являє собою атом водню, а Y являє собою групу -CH2. 5a У більш переважному варіанті здійснення в сполуці формули (I) R являє собою фенільну групу з додатковими замісниками, якими можуть бути атом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галогензаміщена нижча алкільна група, нижча алкоксильна група або галогензаміщена нижча алкоксильна група; або гетероциклільна група з додатковими замісниками, якими можуть бути атом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група або нижча алкоксильна група. У іншому варіанті здійснення переважно сполука формули (I) може бути представлена формулою (IA): 26 UA 107578 C2 , A 5 10 15 20 25 B де R являє собою атом галогену, нижчу алкільну групу або нижчу алкоксильну групу; R являє собою фенільну групу, яка додатково може мати від 1 до 3 замісників, якими можуть бути атом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галогензаміщена нижча алкільна група, нижча алкоксильна група, галогензаміщена нижча алкоксильна група, метилендіоксильна група, етиленоксильна група, нижча моно- або діалкіламіногрупа, карбамоїльна група і нижча моноабо діалкілкарбамоїльна група; або гетероциклільна група, яка додатково може мати від 1 до 3 замісників, якими можуть бути атом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галогензаміщена нижча алкільна група, нижча алкоксильна група, галогензаміщена нижча алкоксильна група, нижча моно- або діалкіламіногрупа, карбамоїльна група і нижча моно- або C B C діалкілкарбамоїльна група; і R являє собою атом водню; або R і R утворюють конденсоване бензольне кільце, необов'язково заміщене атомом галогену, нижчою алкільною групою, галогензаміщеною нижчою алкільною групою, нижчою алкоксильною групою або галогензаміщеною нижчою алкоксильною групою. A У переважному варіанті здійснення в сполуці формули (I) R являє собою атом галогену або C B нижчу алкільну групу, R являє собою атом водню, і R являє собою фенільну групу, яка може мати від 1 до 3 замісників, якими можуть бути атом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галогензаміщена нижча алкільна група, нижча алкоксильна група, галогензаміщена нижча алкоксильна група, метилендіоксильна група, етиленоксильна група, нижча моно- або діалкіламіногрупа, карбамоїльна група і нижча моно- або діалкілкарбамоїльна група; або гетероциклільна група із 1-3 замісниками, вибираними з групи, в яку входять атом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галогензаміщена нижча алкільна група, нижча алкоксильна група, галогензаміщена нижча алкоксильна група, нижча моно- або діалкіламіногрупа, карбамоїльна група і нижча моно- або діалкілкарбамоїльна група. Хімічна структура подібних сполук представлена наступною формулою (IA'): , 30 35 40 A де R являє собою атом галогену або нижчу алкільну групу, кільце С являє собою фенільну групу, яка може мати від 1 до 3 замісників, вибираних з групи, в яку входять атом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галогензаміщена нижча алкільна група, нижча алкоксильна група, галогензаміщена нижча алкоксильна група, метилендіоксильна група, етиленоксильна група, нижча моно- або діалкіламіногрупа, карбамоїльна група і нижча моно- або діалкілкарбамоїльна група; або гетероциклільна група із 1-3 замісниками, вибираними з групи, в яку входять атом галогену, ціаногрупа, нижча алкільна група, галогензаміщена нижча алкільна група, нижча алкоксильна група, галогензаміщена нижча алкоксильна група, нижча моно- або діалкіламіногрупа, карбамоїльна група і моно- або нижча діалкілкарбамоїльна група. У більш переважному варіанті здійснення в сполуці формули (I) кільце С являє собою фенільну групу, що має від 1 до 3 замісників, вибираних з групи, що складається з атома 27 UA 107578 C2 5 10 15 20 галогену, ціаногрупи, нижчої алкільної групи, нижчої галогеналкільної групи, нижчої алкоксигрупи, нижчої галогеналкоксигрупи, нижчої моно- і діалкіламіногрупи; або являє собою гетероциклільну групу з введеним замісником, вибираним з групи, що складається з атома галогену, ціаногрупи, нижчої алкільної групи, нижчої галогеналкільної групи, нижчої алкоксигрупи і нижчої галогеналкоксигрупи. Серед цих варіантів переважною є сполука формули (I), в якій кільце С являє собою фенільну групу з введеним замісником у вигляді атома галогену, ціаногрупи, нижчої алкільної групи, нижчої галогеналкільної групи, нижчої алкоксигрупи, нижчої галогеналкоксигрупи; або являє собою гетероциклільну групу з введеним замісником у вигляді атома галогену, ціаногрупи, нижчої алкільної групи або нижчої алкоксигрупи. Переважною гетероциклільною групою є 5- або 6-членна гетероциклільна група, що включає 1 або 2 гетероатома, незалежно вибираних групи, що складається з атома азоту, атома кисню і атома сірки, або 9- або 10-членная гетероциклільна група, що включає від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибираних групи, що складається з атома азоту, атома кисню і атома сірки. Зокрема, до переважних належать тієнільна група, піридильна група, піримідильна група, піразинільна група, піразолільна група, тіазолільна група, хінолільна група, тетразолільна група і оксазолільна група. У ще одному переважному варіанті здійснення в сполуці формули (I) кільце С являє собою фенільну групу з введеним замісником у вигляді атома галогену або ціаногрупи або піридильну групу з введеним замісником у вигляді атома галогену. У іншому варіанті здійснення переважною є сполука формули (I), в якій кільце А має наступну будову: , 25 1a де R являє собою атом галогену, нижчу алкільну групу або нижчу алкоксильну групу, а R R - атоми водню; кільце В являє собою 3a 30 2a і , 4b 5b де R і R незалежно являють собою атом водню, атом галогену, нижчу алкільну групу, нижчу галогеналкільну групу, нижчу алкоксигрупу або нижчу галогеналкоксигрупу. У іншому аспекті даного винаходу до переважних прикладів сполуки формули (I) належить сполука, представлена наступною формулою IB: , 35 40 8 9 10 де R , R і R незалежно являють собою атом водню, атом галогену, гідроксогрупу, алкоксигрупу, алкільну групу, галогеналкільну групу, галогеналкоксигрупу, гідроксіалкільну групу, алкоксіалкільну групу, алкоксі-алкоксигрупу, алкенільну групу, алкінільну групу, циклоалкільну групу, циклоалкіліден-метильну групу, циклоалкенільну групу, циклоалкілоксигрупу, арилоксигрупу, арилалкоксигрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, аміногрупу, моно- або діалкіламіногрупу, алкілкарбоніламіногрупу, карбоксильну групу, алкоксикарбонільну 28