Комбінована терапія із застосуванням пептиду епоксикетону

Реферат: Винахід стосується комбінованої терапії пептиду епоксикетону і дексаметазону при лікуванні множинної мієломи, де пептид епоксикетону і дексаметазон вводяться протягом від приблизно 5 хвилин до приблизно 48 годин один після одного. UA 104600 C2 (12) UA 104600 C2 UA 104600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ За даною заявкою домагається пріоритет на основі попередньої заявки на патент США № 61/196945, поданої 21 жовтня 2008 року, зміст якої включений в дану заявку за допомогою посилання у всій повноті. ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ В організмах еукаріот, розпад білка, переважно, опосередковується убіквітиновим шляхом, при якому білок, призначений для руйнування, зв'язується з поліпептидом убіквітином, що складається з 76 амінокислотних залишків. Після введення цього націлюючого фрагмента, убіквітиновані білки відіграють роль субстрату для протеасоми 26S, тобто, мультикаталітичної протеази, що розщеплює білки на короткі пептиди, за рахунок прояву трьох основних видів своєї протеолітичної активності. Відіграючи основну роль у внутрішньоклітинному обороті білків, опосередковане протеосомою руйнування відіграє також ключову роль у багатьох процесах, як, наприклад, презентації головного комплексу гістосумісності (MHC) I класу, апоптозі, поділі клітин і активації NF-κB. Протеосома 20S являє собою мультикаталітичний протеазний комплекс циліндричної форми з масою 700 кДа, що включає 28 субодиниць, що входять у 4 цикли, що відіграє важливу роль у регулюванні клітинного росту, презентації головного комплексу гістосумісності класу I, апоптозі, процесингу антигенів, активації NF-κB і передачі прозапальних сигналів. У дріжджів і інших еукаріот, зовнішнє кільце сформоване з 7 різних α-субодиниць, і внутрішнє кільце утворене 7 різними β-субодиницями. α-субодиниці служать сайтами зв'язування регуляторних комплексів 19S (PA700) і 11S (PA28), а також фізичною межею для внутрішньої протеолітичної порожнини, утвореної двома циклами β-субодиниць. Таким чином, вважається, що in vivo протеасома існує у формі частинок 26S ("26S протеасома"). Експерименти in vivo показали, що інгібування форми 20S протеасоми може бути легко скорельоване з інгібуванням 26S протеасоми. Відщіплення амінокінцевих пропослідовностей β-субодиниць при утворенні частинок залишає відкритими амінокінцеві залишки треоніну, що виконують функцію каталітичних нуклеофілів. Таким чином, субодиниці, що відповідають за каталітичну активність протеасоми, мають нуклеофільні амінокінцеві залишки, і ці субодиниці належать до сімейства гідролаз з N-кінцевим нуклеофілом (Ntn) (у який нуклеофільний N-кінцевий залишок являє собою, наприклад, Cys, Ser, Thr і інші нуклеофільні фрагменти). Це сімейство включає, наприклад, пеніцилін G ацилазу (PGA), пеніцилін V ацилазу (PVA), глутамін PRPP амідотрансферазу (GAT) і бактеріальну глікозиласпарагіназу. Крім β-субодиниць, експресованих усіма еукаріотами, у вищих хребетних є також три γ-інтерферон-індуковані β-субодиниці (LMP7, LMP2 і MECL1), що присутні замість їх звичайних аналогів X, Y і Z відповідно, змінюючи, тим самим, каталітичну активність протеасоми. За допомогою різних пептидних субстратів були визначені три основних види протеолітичної активності протеасоми 20S еукаріот: хімотрипсинподібна активність (CT-L), що викликає розщеплення після великих гідрофобних залишків; трипсин-подібна активність (T-L), що викликає розщеплення після основних залишків; і пептидил-глутаміл пептид гідролізуюча активність (PGPH), що приводить до розщеплення після кислотних залишків. Крім того, протеосомі було приписано два додаткових, менш характерних види активності: BrAAP активність, що викликає розщеплення після амінокислотних залишків з розгалуженим ланцюгом; і SNAAP активність, що приводить до розщеплення після невеликих нейтральних амінокислот. Основний внесок у протеолітичну активність протеосоми, очевидно, вносять різні каталітичні сайти, оскільки інгібітори, точкові мутації в β-субодиницях і заміна γінтерферон-індукуючих β-субодиниць змінює різні види активності в різній мірі. СУТЬ ВИНАХОДУ Один з аспектів даного винаходу стосується комбінованої терапії, при якій пептид епоксикетон або його фармацевтично прийнятну сіль уводять разом з одним або декількома іншими терапевтичними засобами, і ця комбінація демонструє ефективність, що перевищує ефективність кожного з засобів при його індивідуальному введенні (наприклад, синергічний або адитивний протипухлинний ефект). Таке комбіноване лікування можна здійснювати шляхом одночасного, послідовного або роздільного введення індивідуальних компонентів комбінованого лікування. Інший аспект даного винаходу стосується способу лікування раку, що включає введення пептид епоксикетону разом з одним або декількома іншими терапевтичними засобами, причому ця комбінація демонструє ефективність, що перевищує ефективність будь-якого засобу при його індивідуальному введенні (наприклад, синергічний або адитивний протипухлинний ефект). Таке комбіноване лікування можна здійснювати шляхом одночасного, послідовного або роздільного введення індивідуальних компонентів комбінованого лікування. 1 UA 104600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Інший аспект даного винаходу стосується способу лікування аутоімунних захворювань, що включає введення пептид епоксикетону разом з одним або декількома іншими терапевтичними засобами, причому ця комбінація демонструє ефективність, що перевищує ефективність кожного з засобів при його індивідуальному введенні (наприклад, синергічний або адитивний протипухлинний ефект). Таке комбіноване лікування можна здійснювати шляхом одночасного, послідовного або роздільного введення індивідуальних компонентів комбінованого лікування. У деяких варіантах здійснення згадані один або декілька інших терапевтичних засобів вибирають з інгібітору HDAC, антибіотику, таксану, антипроліферативного/антимітотичного алкілуючого агента, координаційного комплексу платини, стероїду, імуномодулятора, інгібітору топоізомерази, інгібітору m-TOR і інгібітору протеїнкінази. КОРОТКИЙ ОПИС ІЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРІАЛУ На фіг. 1 показаний графік залежності об'єму пухлини від часу для мишей, що одержували носій, сполуку 1, SAHA або сполуку 1 у комбінації з SAHA, після того, як розмір пухлини, що 3 складається з клітин RL, досягав приблизно 50 мм . На фіг. 2A показаний розклад введення препаратів для комбінованої терапії із застосуванням доксилу і сполуки 1. На фіг. 2B показані результати дослідження токсичності для комбінованої терапії із застосуванням доксилу і сполуки 1, де доксил вводять у дозуванні 10 або 20 мг/кг, і сполуку 1 вводять у дозуванні 5 мг/кг. На фіг. 3 принаведена залежність розміру колоректальної пухлини HT29 від часу при введенні носія, доксилу (3 мг/кг), сполуки 1 (5 мг/кг) і комбінації сполуки 1 і доксилу. На фіг. 4 показана залежність розміру недрібноклітинної пухлини легенів A549 від часу при введенні носія, доксилу (3 мг/кг), сполуки 1 (5 мг/кг) і комбінації сполуки 1 і доксилу. На фіг. 5A показаний розклад введення препаратів для комбінованої терапії із застосуванням доцетакселу і сполуки 1. На фіг. 5B показані результати дослідження токсичності для комбінованої терапії з застосуванням доцетакселу і сполуки 1, де доцетаксел вводять у дозуванні 10 мг/кг, і сполуку 1 вводять у дозуванні 5 мг/кг. На фіг. 6 показана залежність розміру недрібноклітинної пухлини легенів A549 від часу при введенні носія, сполуки 1 (5 мг/кг), доцетакселу (5 мг/кг) і комбінації сполуки 1 і доцетакселу. На фіг. 7 показана залежність розміру недрібноклітинної пухлини легенів A549 від часу при введенні носія, сполуки 1 (3 мг/кг), доцетакселу (3 мг/кг) і комбінації сполуки 1 і доцетакселу. На фіг. 8A показаний розклад уведення препаратів для комбінованої терапії з застосуванням SAHA і сполуки 1. На фіг. 8B показані результати дослідження токсичності для комбінованої терапії з застосуванням вориностата і сполуки 1, де SAHA вводять у дозуванні 50 мг/кг, і сполуку 1 вводять у дозуванні 3 або 5 мг/кг. На фіг. 9 показана залежність розміру лімфоми RL від часу при введенні носія, сполуки 1 (3 мг/кг), SAHA (50 мг/кг) і комбінації сполуки 1 і SAHA. На фіг. 10 показана залежність розміру пухлини яєчників ES2 від часу при введенні носія, сполуки 1 (5 мг/кг), SAHA (50 мг/кг) і комбінації сполуки 1 і SAHA. На фіг. 11 показана дія комбінації сполуки 1 і мелфалану на клітини MM1.S. На фіг. 12A показані попередні результати фази Ib дослідження з нарощуванням дози, у якому використовувалася комбінація карфілзомібу і леналідоміду з дексаметазоном у низькому дозуванні, у пацієнтів з рецедивуючою множинною мієломою. У перших трьох групах сімнадцять пацієнтів були придатними для оцінки реакції і токсичності. Максимальна переношувана доза (MTD) не була досягнута і не повідомлялося про серйозні небажані явища 3 або 4 ступеню, пов'язані із препаратами. На фіг. 12B показані попередні результати фази Ib дослідження з нарощуванням дози, у якому використовувалася комбінація карфілзомібу і леналідоміду з дексаметазоном у низькому дозуванні, у пацієнтів з рецедивуючою множинною мієломою. Реакція носила довгостроковий характер. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ У деяких варіантах здійснення пептид епоксикетон вибраний зі сполук, що належать до кожної з груп 1-7. У кожній з описаних нижче груп передбачається, що конкретні значення для 1 різних перемінних фрагментів (наприклад, для R і т. д.) є однаковими в межах однієї групи, але значення для однієї групи (наприклад, групи 1) не застосовні до іншої групи. Група 1 В одному з варіантів здійснення пептид епоксикетон має структурну формулу (1) або являє собою фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки 2 UA 104600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 , де X являє собою кисень, R1, R2, R3 і R4 незалежно вибрані з групи, що складаються з розгалужених або нерозгалужених C1-6алкілів, розгалужених або нерозгалужених C1-6гідроксіалкілів, або розгалужених або нерозгалужених C1-6алкоксіалкілів, арилів і арилзаміщених розгалужених або нерозгалужених C 1-6алкілів, де зазначені групи можуть додатково включати: амідні зв'язки; аміни; карбонові кислоти і їх солі; ефіри карбонових кислот, у т. ч. C1-5алкілові ефіри й арилові ефіри; тіоли і тіоефіри; і R 5 являє собою додатковий ланцюг амінокислотних залишків, водень, ацетил або захисну групу, наприклад, N-кінцеву захисну групу, відому в техніці пептидного синтезу, у т. ч. трет-бутоксикарбоніл (BOC), бензоїл (Bz), флуорен-9-ілметоксикарбоніл (Fmoc), трифенілметил (тритил) і трихлоретоксикарбоніл (Troc) і т. п. Застосування різних N-захисних груп, наприклад, бензилоксикарбонільної групи або третбутоксикарбонільної групи (BOC), різних зшиваючи реагентів, наприклад, дициклогексилкарбодіїміду, 1,3-діізопропілкарбодііміду (DIC), 1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодііміду (EDC), N-гідроксіазабензотриазолу (HATU), карбонілдіімідазолу або моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (HBT) і різних розщеплюючих реагентів, : наприклад, трифтороцтової кислоти; HCl у діоксані; гідрування на Pd-C в органічних розчинниках, наприклад, метанолі або етилацетаті; трис(трифторацетату)бору; і ціаноген броміду, а також реакції в розчині з виділенням і очищенням проміжних сполук є добре відомою класичною методологією пептидного синтезу. У деяких варіантах здійснення хімотрипсин-подібної активності інгібіторів, R1 являє собою розгалужений або нерозгалужений C1-6алкіл. У деяких варіантах здійснення хімотрипсинподібної активності інгібіторів, R1 являє собою ізобутил. У деяких варіантах здійснення хімотрипсин-подібної активності інгібіторів, R2 являє собою розгалужений або нерозгалужений C1-6 алкіл або арил. У деяких варіантах здійснення хімотрипсин-подібної активності інгібіторів, R2 являє собою феніл, фенілметил або 1-нафтил. У деяких варіантах здійснення хімотрипсинподібної активності інгібіторів, R3 являє собою розгалужений або нерозгалужений C1-6 алкіл або арил. У деяких варіантах здійснення хімотрипсин- подібної активності інгібіторів, R3 являє собою ізобутил, феніл або 1-нафтил. У деяких варіантах здійснення хімотрипсин- подібної активності інгібіторів, R4 являє собою розгалужений або нерозгалужений C1-6алкіл, арил і арилзаміщений розгалужений або нерозгалужений C1-6алкіл. У деяких варіантах здійснення хімотрипсинподібної активності інгібіторів, R4 являє собою ізобутил, феніл, 1-нафтил, фенілметил або 2фенілетил. У деяких варіантах здійснення хімотрипсин-подібної активності інгібіторів, R5 являє собою водень, C1-6алканоїл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, де замісники включають галоген, карбоніл, нітро, гідрокси, арил і C 1-5алкіл. У деяких варіантах здійснення хімотрипсин-подібної активності інгібіторів, R5 являє собою водень, ацетил, заміщений або незаміщений арил. У деяких переважних варіантах здійснення хімотрипсин-подібної активності інгібіторів, одночасно, R1 являє собою ізобутил, R2 являє собою фенілметил, R3 являє собою ізобутил, R4 являє собою 2-фенілетил, і R5 являє собою ацетил. Пептид, що мають зазначені замісники, називаються в даній заявці пептидом (b). У деяких варіантах здійснення PGPH активності інгібіторів, R 1 являє собою водень, розгалужений або нерозгалужений C1-6алкіл. У деяких варіантах здійснення PGPH активності інгібіторів, R1 являє собою ізобутил. У деяких варіантах здійснення PGPH активності інгібіторів, R2 являє собою водень, розгалужений або нерозгалужений C 1-6 алкіл або арил. У деяких варіантах здійснення PGPH активності інгібіторів, R2 являє собою феніл, фенілметил або 1нафтил. У деяких варіантах здійснення PGPH активності інгібіторів, R 3 являє собою водень, розгалужений або нерозгалужений C1-6циклічний алкілен, зв'язаний з вуглецевим кістяком R 3. У деяких варіантах здійснення PGPH активності інгібіторів, R 3 являє собою етилен, зв'язаний з аміном амінокислотного залишку R3, що могло б бути у випадку амінокислоти пролін. У деяких необов'язкових варіантах здійснення PGPH активності інгібіторів, R 4 являє собою водень, розгалужений або нерозгалужений C1-6алкіл, арил, і арилзаміщений розгалужений або нерозгалужений C1-6алкіл. У деяких необов'язкових варіантах здійснення PGPH активності інгібіторів, R4 являє собою водень або ізопропіл. У деяких необов'язкових варіантах здійснення PGPH активності інгібіторів, R5 являє собою водень, C1-6алканоїл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, де замісники включають галоген, карбоніл, 3 UA 104600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 монозаміщені, дизаміщені або незаміщені аміно, нітро, гідрокси, арил і C 1-5алкіл. У деяких необов'язкових варіантах здійснення PGPH активності інгібіторів, R5 являє собою ацетил, Nацетил-піперидинкарбоніл, N-диметиламінобензил, ізооктаноїл або бензоїлбензоїл. У деяких переважних варіантах здійснення PGPH активності інгібіторів, одночасно, R 1 являє собою ізобутил, R2 являє собою феніл, R3 являє собою етилен, зв'язаний з аміном залишку R 3 амінокислотного скелету, R4 являє собою водень, і R5 являє собою ацетил. Група 2 У деяких варіантах здійснення пептид епоксикетон має структуру формули (2) або являє собою фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки, , де кожний A незалежно вибраний з C=O, C=S і SO 2, переважно, C=O; або A необов'язково являє собою ковалентний зв'язок, якщо сусідня група являє собою Z; L відсутній або вибраний з C=O, C=S і SO2, переважно, L відсутній або являє собою C=O; M відсутній або являє собою C1-12 алкіл, переважно, C1-8алкіл; Q відсутній або вибраний з O, NH і N-C1-6алкілу, переважно, Q відсутній, являє собою O або NH, найбільш переважно Q відсутній або являє собою O; X являє собою O; 10 10 Y відсутній або вибраний з O, NH, N-C1-6алкілу, S, SO, SO2, CHOR і CHCO2R ; кожний Z незалежно вибраний з O, S, NH і N-C1-6алкілу, і, переважно, являє собою O; або Z необов'язково являє собою ковалентний зв'язок, якщо сусідня група являє собою A; 1 2 3 4 кожний R , R , R і R незалежно вибраний з необов'язково заміщеного C1-6алкілу, C1-6гідроксіалкілу, C1-6алкоксіалкілу, арилу і C1-6аралкілу, причому замісники можуть включати, не обмежуючись цим, один або декілька замісників з числа амідо, аміно, залишків карбонових кислот (або їх солей), складних ефірів (включаючи C1-5алкілові ефіри й арилові ефіри), тіолів або тіоефірів; 5 6 7 R являє собою N(R )LQR ; 6 12 13 14 R , R , R і R незалежно вибрані з водню, OH, C1-6алкілу і групи формули (3); переважно, 6 12 13 14 R вибраний з водню, OH і C1-6алкілу, і R , R і R незалежно вибрані з водню і C1-6алкілу, переважно, водню; , 7 R вибраний з водню, C1-6алкілу, C1-6алкенілу, C1-6алкінілу, арилу, C1-6аралкілу, гетероарилу, 8 11 C1-6гетероаралкілу, груп R ZAZ-C1-8алкіл-, R Z-C1-8алкіл-, 8 9 8 (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-ZAZ-С1-8алкіл-, R ZAZ-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, гетероциклілМZAZ8 9 10 10 + C1-8алкіл, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-, (R )2N-C1-12алкіл-, (R )3N -C1-12алкіл-, гетероциклілM-, 11 11 карбоциклілM-, R SO2C1-8алкіл- і R SO2NH; переважно, C1-6алкіли, C1-6алкенілу, C1-6алкінілу, 8 11 арилу, C1-6аралкілу, гетероарилу, C1-6гетероаралкілу, груп R ZA-C1-8алкіл-, R Z-C1-8алкіл-, 8 9 8 9 (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-ZAZ-С1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-Z-С1-8алкіл-, 8 8 9 R ZA-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, гетероциклілМZAZ-C1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-, 10 10 + 11 (R )2N-C1-8алкіл-, (R )3N -C1-8алкіл-, гетероциклілM-, карбоциклілM-, R SO2C1-8алкіл- і 11 R SO2NH, де в кожному випадку Z і A незалежно відрізняються від ковалентного зв'язку; або 6 7 R і R спільно являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, C1-6алкіл-ZAZ-C1-6алкіл, ZAZ-C1-6алкілZAZ-C1-6алкіл, ZAZ-C1-6алкіл-ZAZ або C1-6алкіл-A, тим самим утворюючи цикл; переважно C1-2алкіл-Y-C1-2алкіл, C1-2алкіл-ZA-C1-2алкіл, A-C1-2алкіл-ZA-C1-2алкіл, A-C1-3алкіл-A або C1-4алкілA, де в кожному випадку Z і A незалежно відрізняються від ковалентного зв'язку; 8 9 R і R незалежно вибрані з водню, катіону металу, C1-6алкілу, C1-6алкенілу, C1-6алкінілу, арилу, гетероарилу, C1-6аралкілу і C1-6гетероаралкілу, переважно, з водню, катіону металу і 8 9 C1-6алкілу, або R і R спільно являють собою C1-6алкіл, тим самим утворюючи цикл; 10 кожний R незалежно вибраний з водню і C1-6алкілу, переважно C1-6алкілу; 4 UA 104600 C2 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R незалежно вибраний з водню, C1-6алкілу, C1-6алкенілу, C1-6алкінілу, карбоциклілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, C1-6аралкілу і C1-6гетероаралкілу; 15 16 15 16 R і R незалежно вибрані з водню і C1-6алкілу, або R і R разом утворюють 3-6-членний карбоцикл або гетероцикл; і 17 18 17 18 R і R незалежно вибрані з водню, катіону металу, C1-6алкілу і C1-6аралкілу, або R і R спільно являють собою C1-6алкіл, тим самим утворюючи цикл; 6 12 13 14 7 за умови, що якщо R , R , R і R являють собою H або CH3, і Q відсутній, LR не являє собою водень, незаміщений C1-6алкілC=O, додатковий ланцюг амінокислоти, третбутоксикарбоніл (Boc), бензоїл (Bz), флуорен-9-ілметоксикарбоніл (Fmoc), трифенілметил (тритил), бензилоксикарбоніл (Cbz), трихлоретоксикарбоніл (Troc); або заміщений або незаміщений арил або гетероарил; і в усіх випадках присутності послідовності ZAZ, щонайменше один член цієї послідовності повинний відрізнятися від ковалентного зв'язку. 6 7 У деяких варіантах здійснення, якщо R являє собою H, L являє собою C=O, і Q відсутній, R не являє собою водень, C1-6 алкіл або заміщений або незаміщений арил або гетероарил. У 6 7 деяких варіантах здійснення, якщо R являє собою H, і Q відсутній, R не являє собою захисну групу, наприклад, групу, описану в Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., "Protective Groups in Organic Synthesis", Jonh Wiley & Sons, 1999 або в Kocieński, P.J., "Protective Groups", Georg Thieme Verlag, 1994. 1 2 3 4 У деяких варіантах здійснення групи R , R , R і R вибрані з C1-6 алкілу або C1-6аралкілу. У 2 4 1 3 переважних варіантах здійснення R і R являють собою C1-6алкіл, і R і R являють собою 2 4 1 C1-6аралкіл. У найбільш переважному варіанті здійснення R і R являють собою ізобутил, R 3 являє собою 2-фенілетил, і R являє собою фенілметил. 7 У деяких варіантах здійснення L і Q відсутні, і R вибраний з C1-6алкілу, C1-6алкенілу, 6 C1-6алкінілу, C1-6аралкілу і C1-6гетероалкілу. У деяких з цих варіантів здійснення R являє собою 7 C1-6алкіл, і R вибраний з бутилу, алілу, пропаргілу, фенілметилу, 2-піридилу, 3-піридилу і 4піридилу. 7 В інших варіантах здійснення L являє собою SO2, Q відсутній, і R вибраний з C1-6алкілу й 7 арилу. У деяких варіантах здійснення R вибраний з метилу і фенілу. 7 У деяких варіантах здійснення L являє собою C=O, і R вибраний з C1-6алкілу, C1-6алкенілу, 8 C1-6алкінілу, арилу, C1-6аралкілу, гетероарилу, C1-6гетероаралкілу, груп R ZA-C1-8алкіл-, 11 8 9 8 9 R Z-C1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-ZAZ-С1-8алкіл-, 8 9 8 (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-Z-С1-8алкіл-, R ZA-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, 10 10 + гетероциклілМZAZ-C1-8алкіл-, (R )2N-C1-8алкіл-, (R )3N -C1-8алкіл-, гетероциклілM-, 11 11 карбоциклілM-, R SO2C1-8алкіл- і R SO2NH-, де в кожному випадку присутності Z і A, вони незалежно відрізняються від ковалентного зв'язку. У деяких варіантах здійснення L являє собою 7 C=O, Q відсутній, R являє собою H. 6 7 У деяких варіантах здійснення R являє собою C1-6алкіл, R являє собою C1-6алкіл, Q 7 відсутній, і L являє собою C=O. У деяких з цих варіантів здійснення R являє собою етил, ізопропіл, 2,2,2-трифторетил або 2-(метилсульфоніл)етил. 7 В інших варіантах здійснення L являє собою C=O, Q відсутній, і R являє собою C1-6аралкіл. 7 У деяких з цих варіантів здійснення R вибраний з 2-фенілетилу, фенілметилу, (4метоксифеніл)метилу, (4-хлорфеніл)метилу і (4-фторфеніл)метилу. 6 7 В інших варіантах здійснення L являє собою C=O, Q відсутній, R являє собою C1-6алкіл, і R 7 являє собою арил. У деяких з цих варіантів здійснення R являє собою заміщений або незаміщений феніл. У деяких варіантах здійснення L являє собою C=O, Q відсутній або являє собою O, n 7 7 означає 0 або 1, і R являє собою (CH2)nкарбоцикліл. У деяких з цих варіантів здійснення R являє собою циклопропіл або циклогексил. У деяких варіантах здійснення L і A являють собою C=O, Q відсутній, Z являє собою O, n 7 8 означає ціле число від 1 до 8 (переважно, 1), і R вибраний із груп R ZA-C1-8алкіл-, 11 8 8 9 R Z-C1-8алкіл-, R ZA-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-ZAZ-С1-8алкіл-, 8 9 (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-Z-С1-8алкіл- і гетероциклілМZAZ-C1-8алкіл-, де A у кожному випадку 7 незалежно відрізняється від ковалентного зв'язку. У деяких з цих варіантів здійснення R являє собою групу гетероциклілМZAZ-C1-8алкіл-, де гетероцикліл являє собою заміщений або 12 13 12 13 незаміщений оксодіоксоленіл або N(R )(R ), де R і R спільно являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, переважно, C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл, тим самим утворюючи цикл. У деяких переважний варіантах здійснення L являє собою C=O, Q відсутній, n означає ціле 7 8 9 10 число від 1 до 8, і R вибраний із груп (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-, (R )2NC1-8алкіл, 10 + 7 (R )3N (CH2)n- і гетероцикліл-M-. У деяких з цих варіантів здійснення R являє собою 5 UA 104600 C2 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 + 10 10 -С1-8алкіл(R )2 або -C1-8алкіл (R )3, де R являє собою C1-6алкіл. У деяких інші з цих варіантів 7 здійснення R являє собою групу гетероцикліл-M-, де гетероцикліл вибраний з морфоліно, піперидино, піперазино і піролідино. 6 У деяких варіантах здійснення L являє собою C=O, R являє собою C1-6алкіл, Q вибраний з 7 O і NH, і R вибраний з C1-6алкілу, циклоалкіл-м-, C1-6аралкілу і C1-6гетероаралкілу. В інших 6 7 варіантах здійснення L являє собою C=O, R являє собою C1-6алкіл, Q вибраний з O і NH, і R являє собою C1-6алкіл, де C1-6алкіл вибраний з метилу, етилу і ізопропілу. В інших варіантах 6 7 здійснення L являє собою C=O, R являє собою C1-6алкіл, Q вибраний з O і NH, і R являє собою C1-6аралкіл, де зазначений аралкіл являє собою фенілметил. В інших варіантах здійснення L 6 7 являє собою C=O, R являє собою C1-6алкіл, Q вибраний з O і NH, і R являє собою C1-6гетероаралкіл, де зазначений гетероаралкіл являє собою (4-піридил)метил. 6 7 У деяких варіантах здійснення L відсутній або являє собою C=O, і R і R разом являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, C1-6алкіл-ZA-C1-6 алкіл або C1-6алкіл-A, тим самим утворюючи цикл, причому в кожному випадку Z і A незалежно відрізняються від ковалентного зв'язку, , тим самим утворюючи цикл. У деяких переважних варіантах здійснення L являє собою C=O, Q і Y відсутні, і 6 7 R і R разом утворюють C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл. В іншому переважному варіанті здійснення L і Q 6 7 відсутні, і R і R разом утворюють C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл. В іншому переважному варіанті 6 7 здійснення L являє собою C=O, Q відсутній, Y вибраний з NH і N-C1-6алкілу, і R і R разом утворюють C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл. В іншому переважному варіанті здійснення L являє собою C=O, 6 7 Y відсутній, і R і R разом утворюють C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл. В іншому переважному варіанті 6 7 здійснення L і A являють собою C=O, і R і R разом утворюють C1-2алкіл-ZA-C1-2алкіл. В іншому 6 7 переважному варіанті здійснення L і A являють собою C=O, і R і R разом утворюють C2-3алкілA. У деяких варіантах здійснення сполука формули (2) має наступну стереохімію: . У переважних варіантах здійснення пептид епоксикетон має структуру формули (4) або являє собою фармацевтично прийнятну сіль сполуки цієї формули , де кожний A незалежно вибраний з C=O, C=S і SO 2, переважно, C=O; або A необов'язково являє собою ковалентний зв'язок, якщо сусідня група являє собою Z; L відсутній або вибраний з C=O, C=S і SO2, переважно, L відсутній або являє собою C=O; M відсутній або являє собою C1-12алкіл, переважно C1-8алкіл; Q відсутній або вибраний з O, NH і N-C1-6алкілу, переважно, Q відсутній або являє собою O або NH, найбільш переважно Q відсутній або являє собою O; X являє собою O; 10 10 Y відсутній або вибраний з O, NH, N-C1-6алкілу, S, SO, SO2, CHOR і CHCO2R ; кожний Z незалежно вибраний з O, S, NH і N-C1-6алкілу, і переважно, являє собою O; або Z необов'язково являє собою ковалентний зв'язок, якщо сусідня група являє собою A; 2 4 кожний R і R незалежно вибраний з необов'язково заміщеного C1-6алкілу, C1-6гідроксіалкілу, C1-6алкоксіалкілу, арилу і C1-6аралкілу, причому замісники можуть включати, не обмежуючись цим, один або декілька фрагментів з числа амідо, аміно, залишків карбонових кислот (або їхніх солей), складних ефірів (включаючи C1-5алкілові ефіри й арилові ефіри), тіолів або тіоефірів; 5 6 7 R являє собою N(R )LQR ; 6 R вибраний з водню, OH і C1-6алкілу, переважно, C1-6алкілу; 7 R вибраний з водню, C1-6алкілу, C1-6алкенілу, C1-6алкінілу, арилу, C1-6аралкілу, гетероарилу, 8 11 C1-6гетероаралкілу, груп R ZAZ-C1-8алкіл-, R Z-C1-8алкіл-, 6 UA 104600 C2 8 5 10 15 20 25 30 35 40 9 , де X являє собою O; 1 2 3 4 R , R , R і R незалежно вибрані з водню і групи формули (6), за умови, що щонайменше 1 2 3 4 один з R , R , R і R являє собою групу формули (6); 3 45 8 (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-ZAZ-С1-8алкіл-, R ZAZ-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, гетероциклілМZAZ8 9 10 10 + C1-8алкіл, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-, (R )2N-C1-12алкіл-, (R )3N -C1-12алкіл-, гетероциклілM-, 11 11 карбоциклілM-, R SO2C1-8алкіл- і R SO2NH; переважно C1-6алкіли, C1-6алкенілу, C1-6алкінілу, 8 11 арилу, C1-6аралкілу, гетероарилу, C1-6гетероаралкілу, груп R ZA-C1-8алкіл-, R Z-C1-8алкіл-, 8 9 8 9 (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-ZAZ-С1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкил-Z-С1-8алкіл-, 8 8 9 R ZA-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, гетероциклілМZAZ-C1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-, 10 10 + 11 (R )2N-C1-12алкіл-, (R )3N -C1-8алкіл-, гетероциклілM-, карбоциклілM-, R SO2C1-8алкіл- і 11 R SO2NH, де в кожному випадку Z і A незалежно відрізняються від ковалентного зв'язку; або 6 7 R і R спільно являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, C1-6алкіл-ZAZ-C1-6алкіл, ZAZ-C1-6алкілZAZ-C1-6алкіл, ZAZ-C1-6алкіл-ZAZ або C1-6алкіл-A, тим самим утворюючи цикл; переважно, C1-2алкіл-Y-C1-2алкіл, C1-2алкіл-ZA-C1-2алкіл, A-C1-2алкіл-ZA-C1-2алкіл, A-C1-3алкіл-A або C1-4алкілA, де в кожному випадку Z і A незалежно відрізняються від ковалентного зв'язку; 8 9 R і R незалежно вибрані з водню, катіону металу, C1-6алкілу, C1-6алкенілу, C1-6алкінілу, арилу, гетероарилу, C1-6аралкілу і C1-6гетероаралкілу, переважно з водню, катіону металу і 8 9 C1-6алкілу, або R і R спільно являють собою C1-6алкіл, тим самим утворюючи цикл; 10 кожний R незалежно вибраний з водню і C1-6алкілу, переважно, C1-6алкілу; і 11 R незалежно вибраний з водню, C1-6алкілу, C1-6алкенілу, C1-6алкінілу, карбоциклілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, C1-6аралкілу і C1-6гетероаралкілу, 6 7 за умови, що якщо R являє собою H або CH3, і Q відсутній, LR не являє собою водень, незаміщений C1-6алкілC=O, додатковий ланцюг амінокислоти, трет-бутоксикарбоніл (Boc), бензоїл (Bz), флуорен-9-ілметоксикарбоніл (Fmoc), трифенілметил (тритил), бензилоксикарбоніл (Cbz), трихлоретоксикарбоніл (Troc); або заміщений або незаміщений арил або гетероарил; і в усіх випадках присутності послідовності ZAZ, щонайменше один член цієї послідовності повинний відрізнятися від ковалентного зв'язку. 6 2 4 У деяких варіантах здійснення L являє собою C=O, Q відсутній, R являє собою H, і R і R 2 4 вибрані з C1-6алкілу і C1-6аралкілу. У переважних варіантах здійснення цієї групи, R і R являють 2 4 собою C1-6алкіл. У найбільш переважному з цих варіантів здійснення R і R являють собою ізобутил. 6 2 4 У деяких варіантах здійснення L являє собою C=O, Q відсутній, R являє собою H, R і R 7 являють собою ізобутил і R являє собою гетероцикліл-M-, де гетероцикл являє собою азотвмісний гетероцикл, наприклад, піперазино (включаючи N-(нижчий алкіл)піперазино), морфоліно і піперидино. У переважних варіантах здійснення цієї групи, M являє собою CH2. Група 3 У деяких варіантах здійснення пептид епоксикетон за даним винаходом має структуру формули (5) або являє собою фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки. 6 7 8 R , R , R і R незалежно вибрані з необов'язково заміщеного C 1-6алкілу, C1-6гідроксіалкілу, C1-6алкоксіалкілу, арилу і C1-6аралкілу, де замісники можуть включати, не обмежуючись цим, амід, амін, карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, ефір карбонової кислоти, тіол і тіоефір; 9 R являє собою додатковий ланцюг амінокислоти, водень, C 1-6ацил, захисну групу, арил або гетероарил, де замісники можуть включати галоген, карбоніл, нітро, гідрокси, арил і C1-5алкіл; 7 UA 104600 C2 10 5 10 15 20 25 30 35 11 10 11 R і R незалежно вибрані з водню і C1-6алкілу, або R і R разом утворюють 3-6-членний карбо- або гетероцикл; 12 13 12 13 R і R незалежно вибрані з водню, катіону металу, C1-6алкілу і C1-6аралкілу, або R і R разом являють собою C1-6алкіл, тим самим утворюючи цикл; і L відсутній або вибраний з -CO2 або -C(=S)O. Прийнятні N-кінцеві захисні групи, відомі в техніці пептидного синтезу, включають третбутоксикарбоніл (Boc), бензоїл (Bz), флуорен-9-ілметоксикарбоніл (Fmoc), трифенілметил (тритил) і трихлоретоксикарбоніл (Troc) і т. п. Застосування різних N-захисних груп, наприклад, бензилоксикарбонільної групи або трет-бутоксикарбонільної групи (Boc), різних зшиваючих реагентів, наприклад, дициклогексилкарбодііміду (DCC), 1,3-діізопропілкарбодііміду (DIC), 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду (EDC), N-гідроксіазабензотриазолу (HATU), карбонілдіімідазолу або моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (HOBT) і різних розщеплюючих реагентів: наприклад, трифтороцтової кислоти (TFA, ТФО); HCl у діоксані; гідрування на Pd-C в органічних розчинниках (наприклад, у метанолі або етилацетаті); трис(трифторацетату)бору; і ціаноген броміду, а також реакції в розчині з виділенням і очищенням проміжних сполук, добре відомі в техніці пептидного синтезу і так само застосовні до одержання описуваних сполук. 1 2 3 4 У деяких варіантах здійснення будь-які два з R , R , R і R являють собою водень, і будь-які 1 2 3 4 два з числа R , R , R і R мають структуру формули (6). У переважних варіантах здійснення 1 2 3 4 1 2 3 4 будь-які три з R , R , R і R являють собою водень, і будь-який залишився з R , R , R і R має 1 структуру формули (6). У деяких переважних варіантах здійснення R має структуру формули 2 3 4 (6), і R , R і R являють собою водень. 5 6 7 8 У деяких варіантах здійснення R , R , R і R являють собою C1-6 алкіл або C1-6аралкіл. У 6 8 5 7 переважних варіантах здійснення R і R являють собою C1-6алкіл, і R і R являють собою 6 8 5 C1-6аралкіл. У найбільш переважних варіантах здійснення R і R являють собою ізобутил, R 7 9 являє собою 2-фенілетил, і R являє собою фенілметил. У деяких варіантах здійснення R 9 вибраний з водню, C1-6ацилу або захисної групи. У переважних варіантах здійснення R являє 9 собою водень або ацетил. У найбільш переважному варіанті здійснення R являє собою ацетил. 10 11 У деяких варіантах здійснення R і R вибрані з водню і C1-6алкілу. У переважному варіанті 10 11 здійснення R являє собою водень, і R являє собою C1-6алкіл. У більш переважному варіанті 10 11 здійснення R являє собою водень, і R являє собою метил. В іншому переважному варіанті 10 11 12 13 здійснення обидва R і R являють собою водень. У деяких варіантах здійснення R і R являють собою C1-6алкіл, катіон металу або C1-6аралкіл. У деяких переважних варіантах 12 13 здійснення R і R вибрані з бензилу, трет-бутилу і катіону натрію. У більш переважних 12 13 варіантах здійснення обидва R і R являють собою бензил або трет-бутил. У найбільш 12 13 переважному варіанті здійснення щонайменше один з R і R являє собою катіон натрію. У деяких варіантах здійснення сполука формули (5) має наступну стереохімію: . У переважних варіантах здійснення пептид епоксикетон за даним винаходом має структуру формули (7) або являє собою фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки 40 45 , де X являє собою O; 1 2 3 4 R , R , R і R незалежно вибрані з водню і групи формули (6), за умови, що щонайменше 1 2 3 4 один з R , R , R і R являє собою групу формули (6); 6 8 R і R незалежно вибрані з необов'язково заміщеного C1-6алкілу, C1-6гідроксіалкілу, 8 UA 104600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 C1-6алкоксіалкілу, арилу і C1-6аралкілу, де замісники можуть включати, не обмежуючись цим, амід, амін, карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, ефір карбонової кислоти, тіол і тіоефір; 9 R являє собою додатковий ланцюг амінокислоти, водень, ацил, захисну групу, арил або гетероарил, де замісники можуть включати галоген, карбоніл, нітро, гідрокси, арил і C1-5алкіл. Прийнятні N-кінцеві захисні групи, відомі в техніці пептидного синтезу, включають третбутоксикарбоніл (Boc), бензоїл (Bz), флуорен-9-ілметоксикарбоніл (Fmoc), трифенілметил (тритил) і трихлоретоксикарбоніл (Troc) і т. п.; і 1 2 3 4 у деяких варіантах здійснення будь-які два з R , R , R і R являють собою водень, і будь-які 1 2 3 4 два з R , R , R і R мають структуру формули (6). У переважних варіантах здійснення будь-які 1 2 3 4 1 2 3 4 три з R , R , R і R являють собою водень, і будь-який що залишився R , R , R і R має 1 структуру формули (6). У деяких переважних варіантах здійснення R має структуру формули 2 3 4 (6), і R , R і R являють собою водень. 6 8 У деяких варіантах здійснення R і R являють собою C1-6 алкіл або C1-6аралкіл. У 6 8 переважних варіантах здійснення R і R являють собою C1-6алкіл. У найбільш переважних 6 8 9 варіантах здійснення R і R являють собою ізобутил. У деяких варіантах здійснення R 9 вибраний з водню, C1-6ацилу або захисної групи. У переважних варіантах здійснення R являє 9 собою водень або ацетил. У найбільш переважному варіанті здійснення R являє собою ацетил. 10 11 У деяких варіантах здійснення R і R вибрані з водню і C1-6алкілу. У переважному варіанті 10 11 здійснення R являє собою водень, і R являє собою C1-6алкіл. У ще одному переважному 10 11 варіанті здійснення R являє собою водень, і R являє собою метил. В іншому переважному 10 11 12 варіанті здійснення обидва R і R являють собою водень. У деяких варіантах здійснення R і 13 R являють собою C1-6алкіл, катіон металу або C1-6аралкіл. У деяких переважних варіантах 12 13 здійснення R і R вибрані з бензилу, трет-бутилу і катіону натрію. У більш переважних 12 13 варіантах здійснення обидва R і R являють собою бензил або трет-бутил. У найбільш 12 13 переважному варіанті здійснення щонайменше один з R і R являє собою катіон натрію. 6 8 У деяких варіантах здійснення R і R являють собою C1-6алкіл. У переважних варіантах 6 8 9 здійснення R і R являють собою ізобутил. У переважних варіантах здійснення R являє собою 9 водень або ацетил. У найбільш переважних варіантах здійснення R являє собою ацетил. У 10 11 переважному варіанті здійснення R являє собою водень, і R являє собою метил. В іншому 10 11 переважному варіанті здійснення обидва R і R являють собою водень. У деяких варіантах 12 13 здійснення R і R являють собою C1-6алкіл, катіон металу або C1-6аралкіл. У деяких 12 13 переважних варіантах здійснення R і R вибрані з бензилу, трет-бутилу і катіону натрію. У 12 13 більш переважних варіантах здійснення обидва R і R являють собою бензил або трет-бутил. 12 13 У найбільш переважному варіанті здійснення щонайменше один з R і R являє собою катіон натрію. Група 4 У деяких варіантах здійснення пептид епоксикетон за даним винаходом має структуру формули (8) або являє собою фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки , де кожний A незалежно вибраний з C=O, C=S і SO2, переважно, C=O; кожний B незалежно вибраний з C=O, C=S і SO2, переважно, C=O; D відсутній або являє собою C1-8алкіл; G вибраний з O, NH і N-C1-6алкілу; K відсутній або вибраний з C=O, C=S і SO2, переважно, K відсутній або являє собою C=O; L відсутній або вибраний з C=O, C=S і SO2, переважно, L відсутній або являє собою C=O; M відсутній або являє собою C1-8алкіл; Q відсутній або вибраний з O, NH і N-C1-6алкілу, переважно, Q відсутній або являє собою O або NH, найбільш переважно Q відсутній; X являє собою O; V у кожному випадку незалежно відсутній або вибраний з O, S, NH і N-C1-6алкілу, переважно V відсутній або являє собою O; W відсутній або незалежно вибраний з O, S, NH і N-C1-6алкілу, переважно, O; 9 UA 104600 C2 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10 Y відсутній або вибраний з O, NH, N-C1-6алкілу, S, SO, SO2, CHOR і CHCO2R ; кожний Z незалежно вибраний з O, S, NH і N-C1-6алкілу, переважно, O; 1 2 3 4 кожний R , R , R і R незалежно вибраний з C1-6алкілу, C1-6гідроксіалкілу, C1-6алкоксіалкілу, 14 1 3 арилу, C1-6аралкілу і R DVKOC1-3алкілу-, де щонайменше один з R і R являє собою 14 R DVKOC1-3алкіл-; 5 6 7 R являє собою N(R )LQR ; 6 R вибраний з водню, OH і C1-6алкілу, переважно C1-6алкілу; 7 R являє собою додатковий ланцюг амінокислоти, водень, захисну групу, арил або гетероарил, де кожний з зазначених замісників необов'язково заміщений галогеном, карбонілом, 7 нітро, гідрокси, арилом, C1-5алкілом; або R вибраний з C1-6алкілу, C1-6алкенілу, C1-6алкінілу, 8 11 C1-6аралкілу, C1-6гетероаралкілу, груп R ZA-C1-8алкіл-, R Z-C1-8алкіл-, 8 9 8 9 (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-ZAZ-С1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкил-Z-С1-8алкіл-, 8 8 9 R ZA-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, гетероциклілМZAZ-C1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-, 10 10 + 11 (R )2N-C1-8алкіл-, (R )3N -C1-8алкіл-, гетероциклілM-, карбоциклілM-, R SO2C1-8алкіл- і 11 R SO2NH; або 6 7 R і R спільно являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, C1-6алкіл-ZA-C1-6алкіл, A-C1-6алкіл-ZA-C1-6алкіл, A-C1-6алкіл-A або C1-6алкіл-A, переважно, C1-2алкіл-Y-C1-2алкіл, C1-2алкіл-ZA-C1-2алкіл, A-C1-2алкіл-ZA-C1-2алкіл, A-C1-3алкіл-A або C1-4алкіл-A, тим самим 6 7 утворюючи цикл, переважно R являє собою водень, і R являє собою C1-6алкіл; 8 9 R і R незалежно вибрані з водню, катіону металу, C1-6алкілу, C1-6алкенілу, C1-6алкінілу, арилу, гетероарилу, C1-6аралкілу і C1-6гетероаралкілу, переважно, з водню, катіону металу і 8 9 C1-6алкілу, або R і R спільно являють собою C1-6алкіл, тим самим утворюючи цикл; 10 кожний R незалежно вибраний з водню і C1-6алкілу, переважно C1-6алкілу; 11 10 кожний з R незалежно вибраний з водню, OR , C1-6алкілу, C1-6алкенілу, C1-6алкінілу, карбоциклілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, C 1-6аралкілу і C1-6гетероаралкілу; 14 15 16 15 17 17 + R вибраний з водню, (R O)(R O)P(=O)W-, R GB-, гетероциклілу, (R )2N-, (R )3N -, 17 15 R SO2GBG- або R GBC1-8алкілу-, де C1-8алкільний фрагмент необов'язково заміщений OH, C1-8алкілW (необов'язково заміщеним галогеном, переважно, фтором), арилом, гетероарилом, карбоциклілом, гетероциклілом і C1-6аралкілом, причому переважно, щоб щонайменше в одному 14 випадку R не являв собою водень; 15 16 R і R незалежно вибрані з водню, катіону металу, C1-6алкілу, C1-6алкенілу, C1-6алкінілу, арилу, гетероарилу, C1-6аралкілу і C1-6гетероаралкілу, переважно з водню, катіону металу і 15 16 C1-6алкілу, або R і R разом являють собою C1-6алкіл, тим самим утворюючи цикл; і 17 10 кожний R незалежно вибраний з водню, OR , C1-6алкілу, C1-6алкенілу, C1-6алкінілу, карбоциклілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, C 1-6аралкілу і C1-6гетероаралкілу; 6 7 за умови, що якщо R являє собою H, L являє собою C=O, і Q відсутній, R не являє собою водень, C1-6алкіл або заміщений або незаміщений арил або гетероарил; і D, G, V, K і W вибрані таким чином, що в молекулі відсутні зв'язки O-O, N-O, S-N або S-O. Прийнятні N-кінцеві захисні групи, відомі в техніці пептидного синтезу, включають третбутоксикарбоніл (Boc), бензоїл (Bz), флуорен-9-ілметоксикарбоніл (Fmoc), трифенілметил (тритил) і трихлоретоксикарбоніл (Troc) і т. п. Застосування різних N-захисних груп, наприклад, бензилоксикарбонільної групи або трет-бутоксикарбонільної групи (Boc), різних зшиваючих реагентів, наприклад, дициклогексилкарбодііміду (DCC), 1,3-діізопропілкарбодііміду (DIC), 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду (EDC), N-гідроксіазабензотриазолу (HATU), карбонілдіімідазолу або моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (HOBT) і різних розщеплюючих розщеплюючих реагентів: наприклад, трифтороцтової кислоти (TFA, ТФО); HCl у діоксані; гідрування на Pd-C в органічних розчинниках (наприклад, у метанолі або етилацетаті); трис(трифторацетата)бору; і ціаноген броміду, а також реакції в розчині з виділенням і очищенням проміжних сполук, добре відомі в техніці пептидного синтезу і застосовні також до одержання описуваних сполук. 1 2 3 4 У деяких варіантах здійснення кожний R , R , R і R незалежно вибраний з C1-6алкілу, 14 C1-6гідроксіалкілу, C1-6алкоксіалкілу, арилу, C1-6аралкілу і R DVKOC1-3алкілу-, де щонайменше 1 3 14 1 3 один з R і R являє собою R DVKOC1-3алкіл-. У переважних варіантах здійснення один з R і R 14 2 4 являє собою C1-6аралкіл, інший являє собою R DVKOC1-3алкіл-, і R і R незалежно являють 1 3 собою C1-6алкіл. У найбільш переважному варіанті здійснення один з R і R являє собою 214 14 фенілетил або фенілметил і інший являє собою R DVKOCH2- або R DVKO(CH3)CH-, і обидва 2 4 R і R являють собою ізобутил. 11 У деяких варіантах здійснення кожний з R незалежно вибраний з водню, C1-6алкілу, C1-6алкенілу, C1-6алкінілу, карбоциклілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, C 1-6аралкілу і C1-6гетероаралкілу. 10 UA 104600 C2 17 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У деяких варіантах здійснення кожний з R незалежно вибраний з водню, C1-6алкілу, C1-6алкенілу, C1-6алкінілу, карбоциклілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, C 1-6аралкілу і C1-6гетероаралкілу. 7 У деяких варіантах здійснення L і Q відсутні, і R вибраний з водню, додаткового ланцюга амінокислоти, C1-6ацилу, захисної групи, арилу, гетероарилу, C1-6алкілу, C1-6алкенілу, 6 C1-6алкінілу, C1-6аралкілу і C1-6гетероаралкілу. У деяких з цих варіантів здійснення R являє 7 собою C1-6алкіл, і R вибраний з бутилу, алілу, пропаргілу, фенілметилу, 2-піридилу, 3-піридилу і 4-піридилу. 7 В інших варіантах здійснення L являє собою SO2, Q відсутній, і R вибраний з C1-6алкілу й 7 арилу. У деяких подібних варіантах здійснення R вибраний з метилу і фенілу. 7 У деяких варіантах здійснення L являє собою C=O, і R вибраний з C1-6алкілу, C1-6алкенілу, 8 C1-6алкінілу, арилу, C1-6аралкілу, гетероарилу, C1-6гетероаралкілу, груп R ZA-C1-8алкіл-, 11 8 9 8 9 R Z-C1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-ZAZ-С1-8алкіл-, 8 9 8 (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкил-Z-С1-8алкіл-, R ZA-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, 10 10 + гетероциклілМZAZ-C1-8алкіл, (R )2N-C1-8алкіл-, (R )3N -C1-8алкіл-, гетероциклілM-, 11 11 карбоциклілM-, R SO2C1-8алкіл- і R SO2NH-. У деяких варіантах здійснення L являє собою 7 C=O, Q відсутній, і R являє собою H. 6 7 У деяких варіантах здійснення R являє собою C1-6алкіл, R являє собою C1-6алкіл, Q 7 відсутній, і L являє собою C=O. У деяких з цих варіантів здійснення R являє собою етил, ізопропіл, 2,2,2-трифторетил або 2-(метилсульфоніл)етил. 7 В інших варіантах здійснення L являє собою C=O, Q відсутній, і R являє собою C1-6аралкіл. 7 У деяких з цих варіантів здійснення R вибраний з 2-фенілетилу, фенілметилу, (4метоксифеніл)метилу, (4-хлорфеніл)метилу і (4-фторфеніл)метилу. 6 7 В інших варіантах здійснення L являє собою C=O, Q відсутній, R являє собою C1-6алкіл, і R 7 являє собою арил. У деяких з цих варіантів здійснення R являє собою заміщений або незаміщений феніл. 7 У деяких варіантах здійснення L являє собою C=O, Q відсутній або являє собою O, і R 7 являє собою -(CH2)nкарбоцикліл. У деяких з цих варіантів здійснення R являє собою циклопропіл або циклогексил. 7 У деяких варіантах здійснення L і A являють собою C=O, Q відсутній, Z являє собою O, і R 8 11 8 вибраний із груп R ZA-C1-8алкіл-, R Z-C1-8алкіл-, R ZA-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, 8 9 8 9 (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-ZAZ-С1-8алкіл-, R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкил-Z-С1-8алкілі 7 гетероциклілМZAZ-C1-8алкіл-. У деяких варіантах здійснення R являє собою гетероциклілМZAZC1-8алкіл, у якому гетероцикліл являє собою заміщений або незаміщений оксодіоксоленіл або 12 13 12 13 N(R )(R ), де R і R разом являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, переважно, C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл, тим самим утворюючи цикл. 7 У деяких переважних варіантах здійснення L являє собою C=O, Q відсутній, і R вибраний із 8 9 10 10 + груп (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-, (R )2NC1-8алкіл-, (R )3N (CH2)n- і гетероцикліл-M-. У деяких з 7 10 + 10 10 цих варіантів здійснення R являє собою -C1-8алкіл(R )2 або -C1-8алкіл (R )3, де R являє 7 собою C1-6алкіл. У деяких інших подібних варіантах здійснення R являє собою групу гетероцикліл-M-, де гетероцикліл вибраний з морфоліно, піперидино, піперазино і піролідино. 6 У деяких варіантах здійснення L являє собою C=O, R являє собою C1-6алкіл, Q вибраний з 7 O і NH, і R вибраний з C1-6алкілу, циклоалкілу-м, C1-6аралкілу і C1-6гетероаралкілу. В інших 6 7 варіантах здійснення L являє собою C=O, R являє собою C1-6алкіл, Q вибраний з O і NH, і R являє собою C1-6алкіл, де C1-6алкіл вибраний з метилу, етилу і ізопропілу. В інших варіантах 6 7 здійснення L являє собою C=O, R являє собою C1-6алкіл, Q вибраний з O і NH, і R являє собою C1-6аралкіл, де аралкіл являє собою фенілметил. В інших варіантах здійснення L являє собою 6 7 C=O, R являє собою C1-6алкіл, Q вибраний з O і NH, і R являє собою C1-6гетероаралкіл, де гетероаралкіл являє собою (4-піридил)метил. 6 7 У деяких варіантах здійснення L відсутній або являє собою C=O, і R і R разом являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, C1-6алкіл-ZA-C1-6алкіл або C1-6алкіл-A, тим самим утворюючи цикл. У 6 7 деяких переважних варіантах здійснення L являє собою C=O, Q і Y відсутні, і R і R разом являють собою C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл. В іншому переважному варіанті здійснення L і Q відсутні, і 6 7 R і R разом являють собою C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл. У наступному переважному варіанті 6 7 здійснення L являє собою C=O, Q відсутній, Y вибраний з NH і N-C1-6алкілу, і R і R разом являють собою C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл. У ще одному переважному варіанті здійснення L являє 6 7 собою C=O, Y відсутній, і R і R разом являють собою C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл. В іншому 6 7 переважному варіанті здійснення L і A являють собою C=O, і R і R разом являють собою C1-2алкіл-ZA-C1-2алкіл. У ще одному переважному варіанті здійснення L і A являють собою C=O, 6 7 і R і R разом являють собою C2-3алкіл-A. 11 UA 104600 C2 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 15 16 У деяких варіантах здійснення R являє собою (R O)(R O)P(=O)W-. У деяких з цих варіантів здійснення D, V, K і W відсутні. В інших подібних варіантах здійснення V і K відсутні, D являє собою C1-8алкіл, і W являє собою O. В інших подібних варіантах здійснення D являє собою C1-8алкіл, K являє собою C=O, і V і W являють собою O. 14 15 У деяких варіантах здійснення R являє собою R GB-. У переважних варіантах здійснення B являє собою C=O, G являє собою O, D являє собою C 1-8алкіл, V являє собою O, і K являє собою C=O. 14 У деяких варіантах здійснення R являє собою гетероцикліл. У переважних таких варіантах здійснення D являє собою C1-8алкіл. У деяких подібних варіантах здійснення V являє собою O, K являє собою C=O, і гетероцикліл являє собою оксодіоксоленіл. В інших подібних варіантах здійснення V відсутній, K відсутній або являє собою C=O, і гетероцикліл являє собою 18 19 18 19 N(R)(R ), де R і R разом являють собою J-T-J, J-WB-J або B-J-T-J, де T відсутній або 17 17 15 вибраний з O, NR , S, SO, SO2, CHOR , CHCO2R , C=O, CF2 і CHF, і J відсутній або являє собою C1-3алкіл. 14 17 17 + У деяких варіантах здійснення R являє собою (R )2N- або (R )3N -, і переважно V відсутній. У переважних подібних варіантах здійснення D являє собою C1-8алкіл, і K відсутній 14 17 або являє собою C=O. У деяких варіантах здійснення, де V відсутній, і R являє собою (R )2N-, D відсутній, K відсутній або являє собою C=O, переважно K являє собою C=O. 14 17 У деяких варіантах здійснення R являє собою R SO2GBG-. У переважних подібних варіантах здійснення B являє собою C=O, D, V і K відсутні, і G являє собою NH або NC 1-6алкіл. 14 15 У деяких варіантах здійснення R являє собою R GBC1-8алкіл-. У переважних варіантах здійснення B являє собою C=O, G являє собою O, і C1-8алкільний фрагмент необов'язково заміщений OH, С1-8алкілом (необов'язково заміщеним галогеном, переважно фтором), групою C1-8алкілW, арилом, гетероарилом, карбоциклілом, гетероциклілом і C 1-6аралкілом. У деяких подібних варіантах здійснення C1-8алкільний фрагмент являє собою незаміщений, моно- або дизаміщений C1алкіл. У деяких варіантах здійснення сполука формули (8) має наступну стереохімію: . У деяких переважних варіантах здійснення пептид епоксикетон за даним винаходом має структуру формули (9) або являє собою фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки. , де кожний A незалежно вибраний з C=O, C=S і SO2, переважно, C=O; кожний B незалежно вибраний з C=O, C=S і SO2, переважно, C=O; D відсутній або являє собою C1-8алкіл; G вибраний з O, NH і N-C1-6алкілу; K відсутній або вибраний з C=O, C=S і SO2, переважно, K відсутній або являє собою C=O; L відсутній або вибраний з C=O, C=S і SO2, переважно, L відсутній або являє собою C=O; M відсутній або являє собою C1-8алкіл; Q відсутній або вибраний з O, NH і N-C1-6алкілу, переважно, Q відсутній, являє собою O або NH, найбільш переважно Q відсутній або являє собою O; X являє собою O; кожний V незалежно відсутній або вибраний з O, S, NH і N-C1-6алкілу, переважно V відсутній або являє собою O; W відсутній або незалежно вибраний з O, S, NH і N-C1-6алкілу, переважно, O; 10 10 Y відсутній або вибраний з O, NH, N-C1-6алкілу, S, SO, SO2, CHOR і CHCO2R ; кожний Z незалежно вибраний з O, S, NH і N-C1-6алкілу, переважно, O; 1 3 кожний R і R незалежно вибраний з C1-6алкілу, C1-6гідроксіалкілу, C1-6алкоксіалкілу, арилу, 14 1 3 C1-6аралкілу і R DVKOC1-3алкілу-, де щонайменше один з R і R являє собою 12 UA 104600 C2 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R DVKOC1-3алкіл-; 5 6 7 R являє собою N(R )LQR ; 6 R вибраний з водню, OH і C1-6алкілу, переважно C1-6алкілу; 7 R являє собою додатковий ланцюг амінокислоти, водень, захисну групу, арил або гетероарил, де кожний з зазначених замісників необов'язково заміщений галогеном, карбонілом, 7 нітро, гідрокси, арилом, C1-5алкілом; або R вибраний з C1-6алкілу, C1-6алкенілу, C1-6алкінілу, 8 11 C1-6аралкілу, C1-6гетероаралкілу, груп R ZA-C1-8алкіл-, R Z-C1-8алкіл-, 8 9 8 9 (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-ZAZ-С1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкил-Z-С1-8алкіл-, 8 8 9 R ZA-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, гетероциклілМZAZ-C1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-, 10 10 + 11 (R )2N-C1-8алкіл-, (R )3N -C1-8алкіл-, гетероциклілM-, карбоциклілM-, R SO2C1-8алкіл- і 11 R SO2NH; або 6 7 R і R спільно являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, C1-6алкіл-ZA-C1-6алкіл, A-C1-6алкіл-ZA-C1-6алкіл, A-C1-6алкіл-A або C1-6алкіл-A, переважно, C1-2алкіл-Y-C1-2алкіл, C1-2алкіл-ZA-C1-2алкіл, A-C1-2алкіл-ZA-C1-2алкіл, A-C1-3алкіл-A або C1-4алкіл-A, тим самим утворюючи цикл; 8 9 R і R незалежно вибрані з водню, катіону металу, C1-6алкілу, C1-6алкенілу, C1-6алкінілу, арилу, гетероарилу, C1-6аралкілу і C1-6гетероаралкілу, переважно, з водню, катіону металу і 8 9 C1-6алкілу, або R і R спільно являють собою C1-6алкіл, тим самим утворюючи цикл; 10 кожний R незалежно вибраний з водню і C1-6алкілу, переважно, C1-6алкілу; і 11 10 кожний R незалежно вибраний з водню, OR , C1-6алкілу, C1-6алкенілу, C1-6алкінілу, карбоциклілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, C 1-6аралкілу і C1-6гетероаралкілу; 14 15 16 15 17 17 + R вибраний з водню, (R O)(R O)P(=O)W-, R GB-, гетероциклілу, (R )2N-, (R )3N -, 17 15 R SO2GBG- або R GBC1-8алкілу-, де C1-8алкільний фрагмент необов'язково заміщений OH, C1-8алкіл (необов'язково заміщеним галогеном, переважно фтором), арилом, гетероарилом, карбоциклілом, гетероциклілом і C1-6аралкілом, причому переважно, щоб щонайменше в одному 14 випадку R не являв собою водень; 15 16 R і R незалежно вибрані з водню, катіону металу, C1-6алкілу, C1-6алкенілу, C1-6алкінілу, арилу, гетероарилу, C1-6аралкілу і C1-6гетероаралкілу, переважно з водню, катіону металу і 15 16 C1-6алкілу, або R і R разом являють собою C1-6алкіл, тим самим утворюючи цикл; 17 10 кожний R незалежно вибраний з водню, OR , C1-6алкілу, C1-6алкенілу, C1-6алкінілу, карбоциклілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, C 1-6аралкілу і C1-6гетероаралкілу; 6 7 за умови, що якщо R являє собою H, L являє собою C=O і Q відсутній, R не являє собою водень, C1-6алкіл або заміщений або незаміщений арил або гетероарил; і D, G, V, K і W вибрані таким чином, що в молекулі відсутні зв'язки O-O, N-O, S-N або S-O. 1 3 У деяких варіантах здійснення кожний R і R незалежно вибраний з C1-6алкілу, 14 C1-6гідроксіалкілу, C1-6алкоксіалкілу, арилу, C1-6аралкілу і R DVKOC1-3алкілу-, де щонайменше 1 3 14 1 3 один з R і R являє собою R DVKOC1-3алкіл-. У переважних варіантах здійснення один з R і R 14 являє собою C1-6аралкіл і інший являє собою R DVKOC1-3алкіл-. У найбільш переважному 1 3 варіанті здійснення один з R і R являє собою 2-фенілетил або фенілметил, і інший являє 14 14 собою R DVKOCH2- або R DVKO(CH3)CH-. 11 У деяких варіантах здійснення кожний R незалежно вибраний з водню, C1-6алкілу, C1-6алкенілу, C1-6алкінілу, карбоциклілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, C 1-6аралкілу і C1-6гетероаралкілу. 17 У деяких варіантах здійснення кожний R незалежно вибраний з водню, C1-6алкілу, C1-6алкенілу, C1-6алкінілу, карбоциклілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, C 1-6аралкілу і C1-6гетероаралкілу. 7 У деяких варіантах здійснення L і Q відсутні, і R вибраний з водню, додаткового ланцюга амінокислоти, C1-6ацилу, захисної групи, арилу, гетероарилу, C1-6алкілу, C1-6алкенілу, 6 C1-6алкінілу, C1-6аралкілу і C1-6гетероаралкілу. У деяких з цих варіантів здійснення R являє 7 собою C1-6алкіл, і R вибраний з бутилу, алілу, пропаргілу, фенілметилу, 2-піридилу, 3-піридилу і 4-піридилу. 7 В інших варіантах здійснення L являє собою SO2, Q відсутній, і R вибраний з C1-6алкілу й 7 арилу. У деяких з цих варіантів здійснення R вибраний з метилу і фенілу. 7 У деяких варіантах здійснення L являє собою C=O, і R вибраний з C1-6алкілу, C1-6алкенілу, 8 C1-6алкінілу, арилу, C1-6аралкілу, гетероарилу, C1-6гетероаралкілу, груп R ZA-C1-8алкіл-, 11 8 9 8 9 R Z-C1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-ZAZ-С1-8алкіл-, 8 9 8 (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкил-Z-С1-8алкіл-, R ZA-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, 10 10 + гетероциклілМZAZ-C1-8алкіл, (R )2N-C1-8алкіл-, (R )3N -C1-8алкіл-, гетероциклілM-, 11 11 карбоциклілM-, R SO2C1-8алкіл- і R SO2NH-. У деяких варіантах здійснення L являє собою 7 C=O, Q відсутній, і R являє собою H. 13 UA 104600 C2 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 7 У деяких варіантах здійснення R являє собою C1-6алкіл, R являє собою C1-6алкіл, Q 7 відсутній, і L являє собою C=O. У деяких з цих варіантів здійснення R являє собою етил, ізопропіл, 2,2,2-трифторетил або 2-(метилсульфоніл)етил. 7 В інших варіантах здійснення L являє собою C=O, Q відсутній, і R являє собою C1-6аралкіл. 7 У деяких з цих варіантів здійснення R вибраний з 2-фенілетилу, фенілметилу, (4метоксифеніл)метилу, (4-хлорфеніл)метилу і (4-фторфеніл)метилу. 6 7 В інших варіантах здійснення L являє собою C=O, Q відсутній, R являє собою C1-6алкіл, і R 7 являє собою арил. У деяких з цих варіантів здійснення R являє собою заміщений або незаміщений феніл. 7 У деяких варіантах здійснення L являє собою C=O, Q відсутній або являє собою O, і R 7 являє собою -(CH2)nкарбоцикліл. У деяких з цих варіантів здійснення R являє собою циклопропіл або циклогексил. 7 У деяких варіантах здійснення L і A являють собою C=O, Q відсутній, Z являє собою O, і R 8 11 8 вибраний із груп R ZA-C1-8алкіл-, R Z-C1-8алкіл-, R ZA-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, 8 9 8 9 (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-ZAZ-С1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкил-Z-С1-8алкілі 7 гетероциклілМZAZ-C1-8алкіл. У деяких подібних варіантах здійснення R являє собою гетероциклілМZAZ-C1-8алкіл-, у якому гетероцикліл являє собою заміщений або незаміщений 12 13 12 13 оксодіоксоленіл або N(R )(R ), де R і R разом являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, переважно, C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл, тим самим утворюючи цикл. 7 У деяких переважних варіантах здійснення L являє собою C=O, Q відсутній, і R вибраний із 8 9 10 10 + груп (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-, (R )2N-C1-8алкіл-, (R )3N (CH2)n- і гетероцикліл-M-. У деяких з 7 10 + 10 10 цих варіантів здійснення R являє собою -C1-8алкіл(R )2 або -C1-8алкіл (R )3, де R являє 7 собою C1-6алкіл. У деяких інших подібних варіантах здійснення R являє собою групу гетероциклілM-, де гетероцикліл вибраний з морфоліно, піперидино, піперазино і піролідино. 6 У деяких варіантах здійснення L являє собою C=O, R являє собою C1-6алкіл, Q вибраний з 7 O і NH, і R вибраний з C1-6алкілу, циклоалкіл-м, C1-6аралкілу і C1-6гетероаралкілу. В інших 6 7 варіантах здійснення L являє собою C=O, R являє собою C1-6алкіл, Q вибраний з O і NH, і R являє собою C1-6алкіл, де C1-6алкіл вибраний з метилу, етилу і ізопропілу. В інших варіантах 6 7 здійснення L являє собою C=O, R являє собою C1-6алкіл, Q вибраний з O і NH, і R являє собою C1-6аралкіл, де аралкіл являє собою фенілметил. В інших варіантах здійснення L являє собою 6 7 C=O, R являє собою C1-6алкіл, Q вибраний з O і NH, і R являє собою C1-6гетероаралкіл, де гетероаралкіл являє собою (4-піридил)метил. 6 7 У деяких варіантах здійснення L відсутній або являє собою C=O, і R і R разом являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, C1-6алкіл-ZA-C1-6 або алкіл C1-6алкіл-A, тим самим утворюючи цикл. 6 7 У деяких переважних варіантах здійснення L являє собою C=O, Q і Y відсутні, і R і R разом являють собою C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл. В іншому переважному варіанті здійснення L і Q відсутні, і 6 7 R і R разом являють собою C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл. У наступному переважному варіанті 6 7 здійснення L являє собою C=O, Q відсутній, Y вибраний з NH і N-C1-6алкілу, і R і R разом являють собою C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл. У ще одному переважному варіанті здійснення L являє 6 7 собою C=O, Y відсутній, і R і R разом являють собою C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл. В іншому 6 7 переважному варіанті здійснення L і A являють собою C=O, і R і R разом являють собою C1-2алкіл-ZA-C1-2алкіл. У ще одному переважному варіанті здійснення L і A являють собою C=O, 6 7 і R і R разом являють собою C2-3алкіл-A. 14 15 16 У деяких варіантах здійснення R являє собою (R O)(R O)P(=O)W-. У деяких з цих варіантів здійснення D, V, K і W відсутні. В інших подібних варіантах здійснення V і K відсутні, D являє собою C1-8алкіл, і W являє собою O. В інших подібних варіантах здійснення D являє собою C1-8алкіл, K являє собою C=O, і V і W являють собою O. 14 15 У деяких варіантах здійснення R являє собою R GB-. У переважних варіантах здійснення B являє собою C=O, G являє собою O, D являє собою C 1-8алкіл, V являє собою O, і K являє собою C=O. 14 У деяких варіантах здійснення R являє собою гетероцикліл. У переважних подібних варіантах здійснення D являє собою C1-8алкіл. У деяких з цих варіантів здійснення V являє собою O, K являє собою C=O, і гетероцикліл являє собою оксодіоксоленіл. В інших подібних варіантах здійснення V відсутній, K відсутній або являє собою C=O, і гетероцикліл являє собою 18 19 18 19 N(R )(R ), де R і R разом являють собою J-T-J, J-WB-J або B-J-T-J, де T відсутній або 17 17 15 вибраний з O, NR , S, SO, SO2, CHOR , CHCO2R , C=O, CF2 і CHF, і J відсутній або являє собою C1-3алкіл. 14 17 17 + У деяких варіантах здійснення R являє собою (R )2N- або (R )3N -, і переважно V відсутній. У переважних подібних варіантах здійснення D являє собою C 1-8алкіл, і K відсутній 14 UA 104600 C2 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 17 або являє собою C=O. У деяких варіантах здійснення, де V відсутній, і R являє собою (R )2N-, D відсутній, K відсутній або являє собою C=O, переважно, K являє собою C=O. 14 17 У деяких варіантах здійснення R являє собою R SO2GBG-. У переважних подібних варіантах здійснення B являє собою C=O, D, V і K відсутні, і G являє собою NH або NC1-6алкіл. 14 15 У деяких варіантах здійснення R являє собою R GBC1-8алкіл-. У переважних варіантах здійснення B являє собою C=O, G являє собою O, і C 1-8алкільний фрагмент необов'язково заміщений OH, С1-8алкілом (необов'язково заміщеним галогеном, переважно фтором), групою C1-8алкіл, арилом, гетероарилом, карбоциклілом, гетероциклілом і C 1-6аралкілом. У деяких подібних варіантах здійснення C1-8алкільний фрагмент являє собою незаміщений, моно- або дизаміщений C1алкіл. Група 5 У деяких варіантах здійснення пептид епоксикетон за даним винаходом має структуру формули (10) або являє собою фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки, , де L відсутній або вибраний з -CO2 або -C(=S)O; X являє собою O; 9 9 Y являє собою NH, N-алкіл, O або C(R )2, переважно, N-алкіл, O або C(R )2; 9 9 Z являє собою O або C(R )2, переважно C(R )2; 1 2 3 4 1 2 3 4 R , R , R і R незалежно вибрані з водню і групи формули (11), переважно, всі R , R , R і R 1 2 3 4 є однаковими, більш переважно всі R , R , R і R являють собою водень; , 5 6 7 8 9 кожний R , R , R , R і R незалежно вибраний з водню і необов'язково заміщеного C1-6алкілу, C1-6гідроксіалкілу, C1-6алкоксіалкілу, арилу і C1-6аралкілу, де замісники можуть включати, не обмежуючись цим, алкіл, амід, амін, карбонову кислоту або її фармацевтично 5 6 7 8 прийнятну сіль, ефір карбонової кислоти, тіол і тіоефір, переважно R , R , R і R незалежно 9 вибрані з C1-6алкілу, C1-6гідроксіалкілу і C1-6аралкілу, і кожний з R являє собою водень, більш 6 8 5 7 переважно R і R незалежно являють собою C1-6алкіл, R і R незалежно являють собою 9 C1-6аралкіл і кожний з R являє собою водень; 10 11 10 11 R і R незалежно вибрані з водню і C1-6алкілу, або R і R разом утворюють 3-6-членний карбоцикл або гетероцикл; 12 13 12 13 R і R незалежно вибрані з водню, катіону металу, C1-6алкілу і C1-6аралкілу, або R і R разом являють собою C1-6алкіл, тим самим утворюючи цикл; m означає ціле число від 0 до 2; і n означає ціле число від 0 до 2, переважно, 0 або 1. 1 2 3 4 1 2 3 4 У деяких варіантах здійснення всі R , R , R і R є однаковими, переважно всі R , R , R і R 5 6 7 8 являють собою водень. У деяких з цих варіантів здійснення R , R , R і R незалежно вибрані з 6 8 C1-6алкілу, C1-6гідроксіалкілу і C1-6аралкілу, більш переважно R і R незалежно являють собою 5 7 C1-6алкіл, і R і R незалежно являють собою C1-6аралкіл. 1 2 3 4 У деяких переважних варіантах здійснення всі R , R , R і R являють собою водень, обидва 6 8 5 7 R і R являють собою ізобутил, R являє собою фенілетил, і R являє собою фенілметил. 5 6 7 8 У деяких варіантах здійснення R , R , R і R незалежно вибрані з водню і необов'язково заміщеного C1-6алкілу, C1-6гідроксіалкілу, C1-6алкоксіалкілу, арилу і C1-6аралкілу, де замісники можуть включати, не обмежуючись цим, алкіл, амід, амін, карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, ефір карбонової кислоти, тіол або тіоефір. У деяких варіантах 5 7 здійснення щонайменше один з R і R являє собою C1-6аралкіл, заміщений алкілом, більш 7 переважно заміщений пергалогеналкілом. У деяких з цих варіантах здійснення R являє собою C1-6аралкіл, заміщений трифторметилом. 15 UA 104600 C2 5 10 15 20 25 У деяких варіантах здійснення Y вибраний з N-алкілу, O і CH2. У деяких з цих варіантів здійснення Z являє собою CH2, і обидва коефіцієнти m і n дорівнюють 0. У деяких з цих варіантів здійснення Z являє собою CH2, m означає 0, і n означає 2 або 3. У ще одній альтернативній групі подібних варіантів здійснення Z являє собою O, m означає 1, і n означає 2. Група 6 У деяких варіантах здійснення пептид епоксикетон за даним винаходом має структуру формули (12) або являє собою фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки , де X являє собою O; 1 2 3 4 1 2 3 4 R , R , R і R незалежно вибрані з водню і групи формули (11), переважно, всі R , R , R і R 1 2 3 4 є однаковими, більш переважно всі R , R , R і R являють собою водень; і 5 6 7 8 R , R , R і R незалежно вибрані з водню і необов'язково заміщеного C1-6алкілу, C1-6гідроксіалкілу, C1-6алкоксіалкілу, арилу і C1-6аралкілу, де замісники можуть включати, не обмежуючись перерахованим, амід, амін, карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну 5 6 7 8 сіль, ефір карбонової кислоти, тіол і тіоефір, переважно R , R , R і R незалежно вибрані з 6 8 C1-6алкілу, C1-6гідроксіалкілу і C1-6аралкілу, більш переважно R і R незалежно являють собою 5 7 C1-6алкіл, і R і R незалежно являють собою C1-6аралкіл. 1 2 3 4 1 2 3 4 У деяких варіантах здійснення всі R , R , R і R є однаковими, переважно, всі R , R , R і R 5 6 7 8 являють собою водень. У деяких подібних варіантах здійснення R , R , R і R незалежно 6 8 вибрані з C1-6алкілу, C1-6гідроксіалкілу і C1-6аралкілу, більш переважно R і R незалежно 5 7 являють собою C1-6алкіл, і R і R незалежно являють собою C1-6аралкіл. 1 2 3 4 У деяких переважних варіантах здійснення всі R , R , R і R являють собою водень, обидва 6 8 5 7 R і R являють собою ізобутил, R являє собою фенілетил, і R являє собою фенілметил. У деяких варіантах здійснення сполука формули (12) має наступну стереохімію: . У деяких переважних варіантах здійснення пептид епоксикетон за даним винаходом має структуру формули (13) або являє собою фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки. 30 35 40 , де X являє собою O; 1 2 3 4 1 2 3 4 R , R , R і R незалежно вибрані з водню і групи формули (11), переважно, всі R , R , R і R 1 2 3 4 є однаковими, більш переважно всі R , R , R і R являють собою водень; і 6 8 R і R незалежно вибрані з водню і необов'язково заміщеного C 1-6алкілу, C1-6гідроксіалкілу, C1-6алкоксіалкілу, арилу і C1-6аралкілу, де замісники можуть включати, не обмежуючись перерахованим, амід, амін, карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, ефір 6 8 карбонової кислоти, тіол і тіоефір, переважно R і R незалежно вибрані з C1-6алкілу, 6 8 C1-6гідроксіалкілу і C1-6аралкілу, більш переважно R і R незалежно являють собою C1-6алкіл. 1 2 3 4 1 2 3 4 У деяких варіантах здійснення всі R , R , R і R є однаковими, переважно, всі R , R , R і R 6 8 являють собою водень. У деяких подібних варіантах здійснення R і R незалежно вибрані з 6 8 C1-6алкілу, C1-6гідроксіалкілу і C1-6аралкілу, більш переважно R і R незалежно являють собою C1-6алкіл. 16 UA 104600 C2 1 2 3 4 У деяких переважних варіантах здійснення всі R , R , R і R являють собою водень, і обидва 8 R і R являють собою ізобутил. У деяких варіантах здійснення сполука формули (13) має наступну структуру 6 5 10 15 20 25 30 35 Сполука 1. Група 7 У деяких варіантах здійснення пептид епоксикетон за даним винаходом має структуру формули (14) або являє собою фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки , де X являє собою O; 1 2 3 4 1 2 3 4 R , R , R і R незалежно вибрані з водню і групи формули (11), переважно, всі R , R , R і R 1 2 3 4 є однаковими, більш переважно всі R , R , R і R являють собою водень; 5 6 7 8 R , R , R і R незалежно вибрані з водню і необов'язково заміщеного C1-6алкілу, C1-6гідроксіалкілу, C1-6алкоксіалкілу, арилу і C1-6аралкілу, де замісники можуть включати, не обмежуючись перерахованим, амід, амін, карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну 5 6 7 8 сіль, ефір карбонової кислоти, тіол і тіоефір, переважно R , R , R і R незалежно вибрані з 6 8 C1-6алкілу, C1-6гідроксіалкілу і C1-6аралкілу, більш переважно R і R незалежно являють собою 5 7 C1-6алкіл, і R і R незалежно являють собою C1-6аралкіл; і q означає ціле число від 0 до 3. У деяких переважних варіантах здійснення пептид епоксикетон за даним винаходом має структуру формули (15) або являє собою фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки , де X являє собою O; 1 2 3 4 1 2 3 4 R , R , R і R незалежно вибрані з водню і групи формули (11), переважно, всі R , R , R і R 1 2 3 4 є однаковими, більш переважно всі R , R , R і R являють собою водень; 6 8 R і R незалежно вибрані з водню і необов'язково заміщеного C 1-6алкілу, C1-6гідроксіалкілу, C1-6алкоксіалкілу, арилу і C 1-6аралкілу, де замісники можуть включати, не обмежуючись перерахованим, амід, амін, карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, ефір 6 8 карбонової кислоти, тіол і тіоефір, переважно R і R незалежно вибрані з C1-6алкілу, 6 8 C1-6гідроксіалкілу і C1-6аралкілу, більш переважно R і R незалежно являють собою C1-6алкіл; і q означає ціле число від 0 до 3. 1 2 3 4 1 2 3 4 У деяких варіантах здійснення всі R , R , R і R є однаковими, переважно, всі R , R , R і R 6 8 являють собою водень. У деяких подібних варіантах здійснення R і R незалежно вибрані з 6 8 C1-6алкілу, C1-6гідроксіалкілу і C1-6аралкілу, більш переважно R і R незалежно являють собою C1-6алкіл. 1 2 3 4 У деяких переважних варіантах здійснення всі R , R , R і R являють собою водень, і обидва 6 8 R і R являють собою ізобутил. 17 UA 104600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Термін "Cx-yалкіл" стосується заміщених або незаміщених насичених вуглеводневих груп, включаючи алкільні групи з лінійним або розгалуженим ланцюгом від x до y атомів вуглецю, у т. ч. галогеналкільні групи, наприклад, трифторметил і 2,2,2-трифторетил і т. д. Термін "C0алкіл" указує на водень, якщо група знаходиться в кінцевому положенні, і на хімічний зв'язок, при перебуванні усередині ланцюга. Терміни "C2-yалкеніл" і "C2-yалкініл" належать до заміщених або незаміщених ненасичених аліфатичних груп, довжина яких і можливих замісників аналогічні описаним вище алкілам, але які містять щонайменше один подвійний або потрійний зв'язок відповідно. Термін "алкокси" стосується алкільної групи, до якої приєднаний атом кисню. Типові "алкоксигрупи" включають метокси, етокси, пропокси, трет-бутокси і т. п. Термін "простий ефір" стосується двох залишків вуглеводнів, ковалентно зв'язаних з киснем. Відповідно, замісник алкілу, що перетворює цей алкіл в ефір, являє собою алкокси або має подібність з алкокси. Термін "C1-6алкоксіалкіл" стосується C1-6алкільної групи, заміщеної алкоксигрупою, у результаті чого утвориться залишок простого ефіру. Термін "C1-6аралкіл" у даному описі стосується C1-6алкільної групи, заміщеної арильною групою. Терміни "амін" і "аміно" широко вживаються в техніці і належать як до незаміщених, так і до заміщених амінів і їх солей, наприклад, до фрагментів, що можуть бути представлені наступними загальними формулами: або , 9 10 10' 8 де кожний з R , R і R незалежно являє собою водень, алкіл, алкеніл, групу -(CH2)m-R , або 9 10 R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикл, до складу якого 8 входять від 4 до 8 атомів; R являє собою арил, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикліл або полицикліл; і m означає або нуль ціле число від 1 до 8. У переважних варіантах здійснення 9 10 9 10 тільки один з R або R може являти собою карбоніл, наприклад, R , R і атом азоту в 9 10 сукупності не утворюють імід. У ще більш переважних варіантах здійснення кожний з R і R (і 10" 8 необов'язково R ) незалежно являє собою водень, алкіл, алкеніл або групу -(CH2)m-R . У деяких варіантах здійснення аміногрупа є основною, тобто, протонована форма має pKa≥7,00. Терміни "амід" і "амідо" широко вживаються в техніці для позначення амінозаміщеного карбонілу й охоплюють фрагменти, що можуть бути представлені загальною формулою: , 9 10 де R , R відповідають даним вище визначенням. Переважні варіанти амідів не повинні включати іміди, що можуть бути нестабільними. Термін "арил" у даному описі охоплює 5-, 6- і 7-членні заміщені або незаміщені моноциклічні ароматичні групи, у яких усі циклічні атоми є атомами вуглецю. Термін "арил" охоплює також поліциклічні системи, що містять два або кілька циклів, де два або більше атомів вуглецю є загальними для двох сусідніх циклів, і де щонайменше один з циклів є ароматичним, а інші цикли можуть бути, наприклад, циклоалкілами, циклоалкенілами, циклоалкінілами, арилами, гетероарилами і/або гетероциклілами. Арильні групи включають бензол, нафталін, фенантрен, фенол, анілін і т. п. Терміни "карбоцикл" і "карбоцикліл" у даному описі стосується неароматичних заміщених або незаміщених циклів, у яких всі атоми циклу є атомами вуглецю. Терміни "карбоцикл" і "карбоцикліл" включають також поліциклічні системи, у яких є два або кілька циклів, де два або більше атоми вуглецю є загальними для двох сусідніх циклів, і де щонайменше один з циклів являє собою карбоцикл, тоді як інші цикли, можуть бути, наприклад, циклоалкілами, циклоалкенілами, циклоалкінілами, арилами, гетероарилами і/або гетероциклілами. Термін "карбоніл" широко відомий у техніці й охоплює такі фрагменти, що можуть бути представлені наступними загальними формулами: 18 UA 104600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 або , 11 де X являє собою або зв'язок атом кисню або сірки, і R являє собою водень, алкіл, алкеніл, 8 11" -(CH2)m-R або фармацевтично прийнятну сіль, R являє собою водень, алкіл, алкеніл або 8 8 11 (CH2)m-R , де m і R відповідають даному вище визначенню. Якщо X являє собою кисень, і R 11" або R не являє собою водень, формула відображає "складний ефір". Якщо X являє собою 11 кисень, і R являє собою водень, формула відображає "карбонову кислоту". У даному описі "фермент" може бути будь-якою частково або цілком білковою молекулою, що сприяє каталітичному протіканню хімічної реакції. Ці ферменти можуть бути нативними ферментами, злитими ферментами, проферментами, апоферментами, денатурованими ферментами, фарнезилованими ферментами, убіквітинованими ферментами, ферментами, ацилованими жирними кислотами, гераніл-геранілованими ферментами, GPI-зв'язаними ферментами, ліпід-зв'язаними ферментами, пренілованими ферментами, природними або штучними мутантними ферментами, ферментами з модифікаціями бічних ланцюгів або основного ланцюга, ферментами з лідерними послідовностями і ферментами, що утворили комплекс із небілковими речовинами, наприклад, протеогліканами, протеоліпосомами. Ферменти можна одержувати різними шляхами, включаючи природну експресію, промотовану експресію, клонування, пептидний синтез у розчині і на твердій фазі і подібні способи, відомі фахівцям у даній галузі техніки. Термін "C1-6гетероаралкіл" у даному описі стосується C1-6алкільної групи, заміщеної гетероарильною групою. Термін "гетероарил" включає заміщені або незаміщені ароматичні 5-7-членні циклічні структури, більш переважно 5-6-членні цикли, структура яких включає від одного до чотирьох гетероатомів. Крім того, термін "гетероарил" охоплює поліциклічні системи, що включають два або декілька циклів, у яких два або декілька атомів вуглецю є загальними для двох сусідніх циклів, причому хоча б один з циклів є гетероароматичним, де інші цикли в системі можуть бути, наприклад, циклоалкілами, циклоалкенілами, циклоалкінілами, арилами, гетероарилами і/або гетероциклілами. Гетероарильні групи включають, наприклад, пірол, фуран, тіофен, імідазол, ізоксазол, оксазол, тіазол, триазол, піразол, піридин, піразин, піридазин, піримідин і т. п. Термін "гетероатом" у даному описі означає атом будь-якого елемента, відмінного від вуглецю або водню. Переважними гетероатомами є азот, кисень, фосфор і сірка. Терміни "гетероцикліл" або "гетероциклічна група" стосуються заміщених або незаміщених неароматичних 3-10-членних циклів, більш переважно 3-7-членних циків, структура яких включає від одного до чотирьох гетероатомів. Терміни "гетероцикліл" або "гетероциклічна група" охоплюють також поліциклічні системи, що включають два або декілька циклів, у яких два або декілька атомів вуглецю є загальними для двох сусідніх циклів, де щонайменше один з компонентів системи є гетероциклом, а інші цикли в системі можуть бути циклоалкілами, циклоалкенілами, циклоалкінілами, арилами, гетероарилами і/або гетероциклілами. Гетероциклільні групи включають, наприклад, тетрагідрофуран, піперидин, піперазин, піролідин, морфолін, лактони, лактами і т. п. Термін "C1-6гетероциклоалкіл" у даному описі стосується C1-6алкільної групи, заміщеної гетероциклільною групою. Термін "C1-6гідроксіалкіл" стосується C1-6алкільної групи, заміщеної гідроксигрупою. Термін "інгібітор" у даній заявці призначений для опису сполуки, що блокує або зменшує активність ферменту (наприклад, інгібування протеолітичного розщеплення стандартних флуорогенних пептидних субстратів). Інгібітор може викликати конкурентне, бесконкурентне або неконкурентне інгібування. Інгібітор може зв'язуватися оборотно або необоротно, і, отже, цей термін охоплює сполуки, що є суїцидними субстратами ферменту. Інгібітор може викликати зміни одного або декількох ділянок у межах або поблизу від активних сайтів ферменту, або він може викликати конформаційні зміни на будь-якій ділянці молекули ферменту. Термін "пептид" у даному описі включає не тільки стандартний амідний зв'язок зі стандартними α-замісниками, але і звичайно використовувані пептидоміметики, інші модифіковані зв'язки, бічні ланцюги, що не зустрічаються в природі, і модифікації бічних ланцюгів, що докладно описані нижче. Терміни "поліцикліл" або "поліциклічний" стосуються двох або декількох циклів (наприклад, циклоалкілів, циклоалкенілів, циклоалкінілів, арилів, гетероарилів і/або гетероциклілів), у яких два або декілька атомів вуглецю є загальними для двох сусідніх циклів, наприклад, ці цикли є "конденсованими циклами". Кожний з циклів поліциклу може бути заміщеним або незаміщеним. 19 UA 104600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Терміни "профілактика" або "попередження" прийняті в техніці, і, при їх використанні в зв'язку з хворобливим станом, наприклад, місцевим рецидивом (наприклад, болю), захворюванням, наприклад, раком, комплексом синдромів, наприклад, серцевою недостатністю, або будь-яким іншим медичним станом, ці терміни добре зрозумілі фахівцям у даній галузі і включають уведення композиції, що зменшує частоту появи або сповільнює виникнення симптомів медичного стану в суб'єкта, по порівнянню із суб'єктом, що не одержував цю композицію. Так, профілактика раку включає, наприклад, скорочення частоти випадків росту пухлини, що виявляються, в групі пацієнтів, що одержують профілактичне лікування, у порівнянні з контрольною групою, що не одержує лікування, і/або відстрочку появи росту ракових пухлин, що виявляється, у групі, що одержувала лікування, у порівнянні з контрольною групою, що не одержувала лікування, наприклад, у статистично і/або клінічно значимій кількості. Профілактика інфекції включає, наприклад, скорочення числа діагнозів даної інфекції в групі, що одержувала профілактичне лікування, у порівнянні з контрольною групою, що не одержувала профілактичного лікування, і/або відстрочку появи симптомів інфекції в групі, що одержувала профілактичне лікування, у порівнянні з контрольною групою, що не одержувала лікування. Профілактика болю включає, наприклад, зменшення сили болючих відчуттів або, як альтернатива, відстрочку появи відчуття болю, у суб'єктів групи, що одержувала профілактичне лікування, у порівнянні з контрольною групою, що не одержувала лікування. Термін "проліки" охоплює сполуки, що у фізіологічних умовах перетворюються в терапевтично активні засоби. Звичайна методика одержання проліків полягає у включенні в молекулу визначених фрагментів, що відщеплюються при гідролізі у фізіологічних умовах з утворенням бажаної молекули. В інших варіантах здійснення проліки перетерплюють перетворення за рахунок дії ферментів в організмі тваринного реципієнта. Термін "профілактичне або терапевтичне" лікування прийняте в даній галузі техніки і включає введення суб'єкту однієї або декількох композицій за даним винаходом. Якщо введення здійснювалося до клінічних проявів небажаного стану (наприклад, захворювання або іншого небажаного стану у тваринного реципієнта), то лікування є профілактичним (тобто, лікування охороняє реципієнта від розвитку небажаного стану), у той же час, якщо уведення відбувається після прояву небажаного стану, то лікування є терапевтичним (тобто, воно призначено для зменшення, полегшення або стабілізації існуючого небажаного або стану його побічних ефектів). Мається на увазі, що термін "протеасома" у даному описі включає імуно- і конститутивні протеасоми. Термін "заміщений" стосується фрагментів, що мають замісники, що заміняють водень в одного або декількох атомів вуглецю молекулярного кістяка. Варто розуміти, що терміни "заміщення" або "заміщеною якою-небудь групою" включають умову, який мається на увазі, що таке заміщення погодиться з припустимою валентністю заміщеного атома і замісника, і що заміщення приводить до стійкої сполуки, наприклад такої, яка не піддається мимовільному перетворенню за рахунок перегрупування, циклізації, елімінування і т. д. У даному описі вважається, що термін "заміщений" охоплює всі припустимі замісники органічних сполук. У широкому аспекті, припустимі замісники включають ациклічні і циклічні розгалужені і нерозгалужені, карбоциклічні і гетероциклічні, ароматичні і неароматичні замісники органічних сполук. У придатних органічних сполуках може бути один або декілька припустимих замісників, і вони можуть бути однаковими або різними. Для цілей даного винаходу, гетероатоми органічних сполук, описаних у даній заявці, наприклад, азот, можуть мати водневі замісники і/або будь-які припустимі замісники, що відповідають валентностям гетероатомів. Замісники можуть включати, наприклад, галоген, гідроксил, карбоніл (наприклад, карбоксил, алкоксикарбоніл, форміл або ацил), тіокарбоніл (наприклад, тіоефір, тіоацетат або тіоформіат), алкоксил, фосфорил, фосфат, фосфонат, фосфінат, аміно, амідо, амідин, імін, ціано, нітро, азидо, сульфгідрил, алкілтіо, сульфат, сульфонат, сульфамоїл, сульфонамідо, сульфоніл, гетероцикліл, аралкіл або ароматичний або гетероароматичний фрагмент. Фахівці в даній галузі техніки зрозуміють, що замісники, приєднані до вуглеводневого ланцюга, у відповідних випадках самі можуть бути заміщеними. "Терапевтично ефективна кількість" сполуки, стосовно до способу лікування за даним винаходом, стосується кількості сполуки (сполук) у препараті, що, при введенні як складової частини бажаної схеми лікування (ссавцям, переважно людині) полегшують симптоми, поліпшують стан або сповільнюють настання хворобливих станів, відповідно до клінічно прийнятних стандартів для розладу, що піддається лікуванню, або стану, або косметичної цілі, наприклад, при розумному співвідношенні користь ризик, застосовному до будь-якого медичного лікуванню. 20 UA 104600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "тіоефір" стосується визначеної раніше алкільної групи, до якої приєднаний атом сірки. У переважному варіанті здійснення "тіоефір" представлений групою -S-алкіл. Типові тіоефірні групи включають метилтіо, етилтіо і т. п. У даному описі термін "лікування" включає попередження розвитку, зменшення або припинення симптомів, клінічних ознак і патології, що лежить в їх основі, для поліпшення або стабілізації стану суб'єкта. Комбінована терапія У деяких варіантах здійснення інший терапевтичний засіб являє собою інгібітор HDAC (наприклад, трихостатин A, депсипептид, апіцидин, A-161906, скриптаїд, PXD-101, CHAP, масляну кислоту, депудецин, оксамфлатин, фенілбутират, вальпроєву кислоту, SAHA (вориностат), MS275 (N-(2-амінофеніл)-4-[N-(піридин-3-ілметоксикарбоніл)амінометил]бензамід), LAQ824/LBH589, CI994 і MGCD0103). У деяких з цих варіантів здійснення інший засіб являє собою SAHA (субероїланілід гідроксамової кислоти). У деяких варіантах здійснення інший терапевтичний засіб являє собою антибіотик (наприклад, дактиноміцин (актиноміцин D), даунорубіцин, доксорубіцин і ідарубіцин). У деяких з цих варіантів здійснення інший терапевтичний засіб включає доксорубіцин. У деяких подібних варіантах здійснення інший терапевтичний засіб є доксилом. У деяких варіантах здійснення інший терапевтичний засіб являє собою таксан (наприклад, паклітаксел і доцетаксел). У деяких варіантах здійснення інший терапевтичний засіб являє собою антипроліферативний/антимітотичний засіб, наприклад, азотистий іприт (наприклад, меклоретамін, іфосфамід, циклофосфамід і його аналоги, мелфалан і хлорамбуцил). У деяких з цих варіантів здійснення інший терапевтичний засіб є циклофосфамідом або мелфаланом. У деяких варіантах здійснення інший терапевтичний засіб є координаційним комплексом платини (наприклад, цисплатином або карбоплатином). У деяких з цих варіантів здійснення інший терапевтичний засіб є карбоплатином. У деяких варіантах здійснення інший терапевтичний засіб є стероїдом (наприклад, гідрокортизоном, дексаметазоном, метилпреднізолоном і преднізолоном). У деяких з цих варіантів здійснення інший терапевтичний засіб є дексаметазоном. У деяких варіантах здійснення інший терапевтичний засіб являє собою імуномодулятор (наприклад, талідомід, CC-4047 (актимід) і леналідомід (ревлімід)). У деяких з цих варіантів здійснення інший терапевтичний засіб є леналідомідом. У деяких варіантах здійснення інший терапевтичний засіб являє собою інгібітор топоізомерази (наприклад, іринотекан, топотекан, камптотекін, ламеларин D і етопозид). У деяких варіантах здійснення інший терапевтичний засіб являє собою інгібітор m-TOR (наприклад, CCI-779, AP23573 і RAD-001). У деяких варіантах здійснення інший терапевтичний засіб являє собою інгібітор протеїнкінази (наприклад, сорафеніб, іматиніб, дасатиніб, сунітиніб, пазопаніб і нілотиніб). У деяких з цих варіантів здійснення інгібітор протеїнкінази є сорафенібом. Уведення пептид епоксикетону може передувати введенню іншого терапевтичного засобу або випливати за ним, з інтервалами від декількох хвилин до декількох днів. У деяких з таких варіантів здійснення пептид епоксикетон і інший терапевтичний засіб можуть уводитися протягом приблизно 1 хвилини, приблизно 5 хвилин, приблизно 10 хвилин, приблизно 30 хвилин, приблизно 60 хвилин, приблизно 2 годин, приблизно 4 годин, приблизно 6 годин, приблизно 8 годин, приблизно 10 годин, приблизно 12 годин, приблизно 18 годин, приблизно 24 годин, приблизно 36 або годин навіть приблизно 48 або годин більше один після іншого. Переважне введенняпептид епоксикетону й іншого терапевтичного засобу повинне здійснюватися протягом приблизно 1 хвилини, приблизно 5 хвилин, приблизно 30 або хвилин навіть приблизно 60 хвилин один після іншого. У деяких варіантах здійснення пептид епоксикетон і інший терапевтичний засіб можуть уводитися по різних розкладах (наприклад, пептид епоксикетон можна вводити один раз на день, тоді як інший терапевтичний засіб можна вводити лише один раз на три тижні), так щоб у деяких ситуаціях уведення пептид епоксикетону й іншого терапевтичного засобу відбувалося в інтервалі приблизно 60 хвилин один після іншого, тоді як в інших випадках уведення пептид епоксикетону й іншого терапевтичного засобу відбувалося протягом декількох або днів навіть тижнів один після іншого. У даному описі термін "схема лікування" означає попередньо визначений розклад застосування одного або декількох терапевтичних засобів для лікування раку. Відповідно, якщо терапевтичний засіб уводять "окремо", схема лікування не включає застосування іншого терапевтичного агента для лікування раку. 21 UA 104600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У деяких варіантах здійснення комбінації, описані в даній заявці, можуть мати синергічну природу, тобто, терапевтична дія комбінації пептид епоксикетону й іншого терапевтичного засобу (засобів) перевищує суму ефектів окремих компонентів. У деяких варіантах здійснення комбінації, описані в даній заявці, можуть мати адитивну природу, тобто, терапевтична дія комбінації пептид епоскикетону й іншого терапевтичного засобу (засобів) перевищує дію кожного індивідуального засобу (тобто, терапевтична дія є сумою ефектів окремих компонентів). Описані в даній заявці сполуки можна вводити в різних формах, у залежності від захворювання, лікування якого здійснюється, а також віку, стану і маси тіла пацієнта, що добре відомо в техніці. Наприклад, якщо сполуки передбачається вводити перорально, їх можна включати до складу таблеток, капсул, гранул, порошків або сиропів; або з метою парентерального введення їх можна включити до складу препаратів для ін'єкції (внутрішньовенної, внутрішньом'язової або підшкірний) або препаратів для краплинної інфузії. Ці сполуки можна одержувати звичайними способами і, якщо це бажано, діючий інгредієнт можна змішувати з будь-якою звичайною добавкою або наповнювачем, наприклад, зв'язувальною речовиною, дезінтегруючим агентом, змащувальним засобом, коригуючою речовиною, солюбілізуючим засобом, суспендуючим засобом, емульгуючим агентом, засобом для формування покриття, циклодекстрином і/або буфером. Дозування повинне змінюватися в залежності від симптомів, віку і маси тіла пацієнта, природи і тяжкості розладу, що передбачається, лікувати або попереджати, шляху або введення лікарської форми. Кількість діючого інгредієнта, яку можна змішати з носієм для одержання одиниці дозованої лікарської форми, як правило повинна бути такою кількістю сполуки, що викликає терапевтичний ефект. В одному з варіантів здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що включає частково нерозчинний інгібітор протеасоми, циклодекстрин і, необов'язково, буфер. Такі фармацевтичні композиції, як правило, включають фармацевтично ефективну кількість інгібітору протеасоми, що, наприклад, полегшує прояви раку при введенні пацієнту. У деяких варіантах здійснення пептид епоксикетон і інший терапевтичний агент можуть мати ту саму форму (наприклад, обидва засоби можуть вводитися у формі таблеток або обидва засоби можна уводити внутрішньовенно), тоді як у деяких альтернативних варіантах здійснення пептид епоксикетон і інший терапевтичний агент можуть мати різні форми (наприклад, один засіб можна вводити у формі таблеток, тоді як інше уводиться внутрішньовенно). Точний час введення і/або кількість композиції, що дозволять домогтися найкращих результатів з погляду ефективності лікування даного пацієнта, будуть залежати від активності, фармакокінетики і біодоступності конкретної сполуки, фізіологічного стану пацієнта (включаючи його вік, стать, тип і стадію захворювання, загальний фізичний стан, чутливість до даного дозування і тип медикаментозного лікування), шляху введення і т. д. Однак наведені вище вказівки можна використовувати як основу для точного підбору лікування, наприклад, визначення оптимального часу введення і/або кількості препарату, що вводиться, що потребує проведення лише рутинної експериментальної роботи, що полягає в спостереженні за суб'єктом і підборі дозування і/або часу введення. Фраза"фармацевтично прийнятний" застосовується в даному описі для позначення таких лігандів, матеріалів, композицій і/або дозованих форм, що у рамках обґрунтованого судження медицини підходять для застосування в контакті з тканинами людей і тварин, не виявляючи занадто сильної токсічної дії, не викликаючи подразнення, алергійної реакції або інших або проблем ускладнень, і відповідають розумному співвідношенню користь/ризик. Фраза "фармацевтично прийнятний носій" у даній заявці означає фрамацевтично прийнятний матеріал, композицію або носій, наприклад, рідкий або твердий наповнювач, розріджувач, ексципієнт, розчинник або інкапсулюючий матеріал. Кожний носій повинний бути "прийнятним" у вмісті сумісності з іншими інгредієнтами складу і відсутності шкоди для пацієнта. Деякі матеріали, що можуть застосовуватися як фармацевтично прийнятні носії, включають: (1) цукри, наприклад, лактозу, глюкозу і сахарозу; (2) крохмалі, наприклад, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, і заміщений або незаміщений β-циклодекстрин; (3) целюлозу і її похідні, наприклад, натрій карбоксиметилцелюлозу, етилцелюлозу й ацетат целюлози; (4) порошкоподібний трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) різні наповнювачі, наприклад, какао масло і воски для супозиторіїв; (9) різні олії, наприклад, арахісове масло, олію бавовнику, сафлорову олію, кунжутну олію, маслинову олію, кукурудзяну олію і соєву олію; (10) гліколі, наприклад, пропіленгліколь; (11) поліолі, наприклад, гліцерин, сорбіт, маніт і поліетиленгліколь; (12) складні ефіри, наприклад, етилолеат і етиллаурат; (13) агар-агар; (14) буферуючі засоби, наприклад, гідроксид магнію і гідроксид алюмінію; (15) альгінову кислоту; (16) апірогенну воду; (17) ізотонічний сольовий розчин; (18) розчин Рінгера; (19) етиловий спирт; (20) фосфатні 22 UA 104600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 буферні розчини; і (21) інші нетоксичні сумісні речовини, застосовувані у фармацевтичних складах. У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції за даним винаходом є апірогенними, тобто, не викликають значного підвищення температури при введенні пацієнту. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується порівняно нетоксичних кислотноадитивних солей інгібіторів за даним винаходом, утворених органічними і неорганічними кислотами. Ці солі можна одержувати in situ при остаточному виділенні й очищенні інгібітору (інгібіторів), або в результаті окремої реакції очищеного інгібітору (інгібіторів) у формі вільної основи з придатною органічною або неорганічною кислотою, з виділенням одержаної при цьому солі. Типові приклади солей включають гідроброміди, гідрохлориди, сульфати, бісульфати, фосфати, нітрати, ацетати, валерати, олеати, пальмітати, стеарати, лаурати, бензоати, лактати, фосфати, тозилати, цитрати, малеати, фумарати, сукцинати, тартрати, нафтилати, мезилати, глюкогептонати, лактобіонати, лаурилфосфонати, солі амінокислот і т. п. (див., наприклад, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19). В інших випадках інгібітори, застосовні в способах за даним винаходом, можуть включати одну або декілька кислотних функціональних груп, і, таким чином, здатні утворювати фармацевтично прийнятні солі з фармацевтично прийнятними основами. Термін "фармацевтично прийнятні солі" у цих випадках стосується порівняно нетоксичних адитивних солей інгібіторів за даним винаходом, утвореним неорганічними й органічними основами. Ці солі аналогічно можна одержувати in situ під час завершального виділення й очищення інгібітору (інгібіторів), або в результаті окремої реакції очищеного інгібітору (інгібіторів) у формі вільної кислоти з придатною основою, наприклад, гідроксидом, карбонатом або бікарбонатом, або фармацевтично прийнятним катіоном металу, з аміаком або фармацевтично прийнятним органічним первинним, вторинним або третинним аміном. Типові приклади солей лужних або лужноземельних металів включають солі літію, натрію, калію, кальцію, магнію, алюмінію і т. п. Типові приклади органічних амінів, застосовних для одержання основно-адитивних солей, включають етиламін, диетиламін, етилендиамін, етаноламін, діетаноламін, піперазин і т. п. (див., наприклад, Berge et al., вище). Змочувальні агенти, емульгатори і змащувальні речовини, наприклад, лаурилсульфат натрію і стеарат магнію, а також забарвлювальні засоби, засоби, що сприяють вивільненню, речовини, що утворюють покриття, підсолоджувачі, смакоароматичні засоби й віддушки, консерванти й антиоксиданти, також можуть входити до складу композиції. Приклади фармацевтично прийнятних антиоксидантів включають: (1) водорозчинні антиоксиданти, наприклад, аскорбінову кислоту, гідрохлорид цистеїну, бісульфат натрію, метабисульфіт натрію, сульфіт натрію і т. п.; (2) олієрозчинні антиоксиданти, наприклад, аскорбілпальмітат, бутилований гідроксіанізол (BHA), бутилований гідрокситолуол (BHT), лецитин, пропілгалат, альфа-токоферол і т. п.; і (3) агенти, що утворюють хелатні комплекси з металами, наприклад, лимонну кислоту, етилендіамін тетраоцтову кислоту (ЕДТА), сорбіт, винну кислоту, фосфорну кислоту і т. п. Склади, що прийнятні для перорального введення, можуть мати форму капсул, крохмальних капсул, пігулок, таблеток, лікарських льодяників (із застосуванням ароматизованої основи, як правило, сахарози, гуміарабіку або трагаканту), порошків, або гранул або розчину суспензії у водяному або неводному рідкому середовищі, або рідких емульсій олія-в-воді або вода-в-олії, або еліксиру або сиропу, або пастилок (із застосуванням інертної матриці, наприклад, желатину і гліцерину або сахарози і гуміарабіку) і/або полоскання для рота і т. п., де кожна з перерахованих лікарських форм містить попередньо визначену кількість інгібітору (інгібіторів) за даним винаходом як діючий інгредієнт. Композицію можна вводити також у формі болюсу, електуарію або пасти. У твердих дозованих формах для перорального введення (капсулах, таблетках, пігулках, драже, порошках, гранулах і т. п.) діючий інгредієнт змішаний з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, наприклад, цитратом натрію або дикальційфосфатом і/або кожним з наступних компонентів: (1) наповнювачами або розріджувачами, наприклад, крохмалями, циклодекстринами, лактозою, сахарозою, глюкозою, манітом і/або кремнієвою кислотою; (2) сполучними речовинами, наприклад, карбоксиметилцелюлозою, альгінатами, желатином, полівінілпіролідоном, сахарозою і/або гуміарабіком; (3) зволожувачами, наприклад, гліцерином; (4) дезінтегруючими засобами, наприклад, агар-агаром, карбонатом кальцію, крохмалем картоплі або маніоку, альгіновою кислотою, деякими силікатами і карбонатом натрію; (5) агентами, що сповільнюють розчинення, такими як парафін; (6) прискорювачами абсорбції, наприклад, четвертинними амонієвими сполуками; (7) змочувальними агентами, наприклад, цетиловим спиртом або моностеаратом гліцерину; (8) абсорбентами, наприклад, каоліном і бентонітовою глиною; (9) змащувальними засобами, наприклад, тальком, стератом 23 UA 104600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кальцію, стеаратом магнію твердими поліетиленгліколями, лаурилсульфатом натрію і їх сумішей; і (10) барвниками. У випадку капсул, таблеток і пігулок фармацевтичні композиції можуть також включати буферуючі засоби. Тверді композиції подібного типу можуть також застосовуватися як наповнювачі у м'якій і твердій желатиновій капсулах, з використанням таких ексципієнтів, як лактоза і молочні цукри, а також високомолекулярні поліетиленгліколі і т. п. Таблетки можна виготовляти пресуванням або формуванням, необов'язково з одним або декількома допоміжними інгредієнтами. Пресовані таблетки можна одержати, використовуючи зв'язувальну речовину (наприклад, желатин або гідроксипропілметилцелюлозу), змащувальний засіб, інертний розріджувач, консервант, дезінтегруючий засіб (наприклад, крохмаль гліколят натрію або поперечно зшиту натрій карбоксиметилцелюлозу), поверхнево-активну речовину або диспергуючий засіб. Формованні таблетки можна виготовити шляхом формування в придатному агрегаті суміші порошкоподібного інгібітору (інгібіторів), змочених інертним рідким розріджувачем. Таблетки й інші тверді дозовані форми, наприклад, драже, капсули, пігулки і гранули, можуть бути необов'язково забезпечені насічками, або покриттями й оболонками, наприклад, кишковими покриттями й іншими видами покрить, добре відомими в техніці виготовлення фармацевтичних препаратів. Крім того, згаданим лікарським формам можна додати такий склад, щоб забезпечити повільне або регульоване вивільнення вхідного в них діючого інгредієнта, наприклад, додаванням гідроксипропілметилцелюлози в різних пропорціях, для забезпечення бажаного профілю вивільнення, а також застосовуючи інші полімерні матриці, ліпосоми і/або мікросфери. Препарати можна піддати стерилізації, наприклад, фільтруванням через фільтри, що утримують бактерії, або введенням стирилізуючих агентів, у форму твердих стерильних композицій, які можна розчинити в стерильній воді або деяких інших стерильних середовищах, що прийнятні для ін'єкцій, безпосередньо перед уведенням. Ці композиції можуть також необов'язково містити засоби для додання непрозорості і можуть мати такий склад, щоб вивільняти діючий інгредієнт (інгредієнти) тільки або переважно у визначеній частині шлунковокишкового тракту, необов'язково з затримкою. Приклади придатних для застосування композицій включення охоплюють полімерні речовини і воски. У придатних випадках, діючий інгредієнт може також знаходитися в мікроінкапсульованій формі, разом з одним або декількома з описаних вище ексципієнтів. Рідкі дозовані форми для перорального уведення включають фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи й еліксири. Крім діючого інгредієнта, рідкі дозовані форми можуть містити інертні розріджувачі, звичайно застосовувані в техніці, як, наприклад, воду або інші розчинники, солюбілізуючі засоби і емульгатори, наприклад, етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, олії (зокрема, бавовняну олію, арахісове масло, кукурудзяну олію, олію проростків, маслинову олію, рицинову олію і кунжутну олію), гліцерин, тетрагідрофуриловий спирт, поліетиленгліколі й ефіри сорбітану і жирних кислот, а також суміші перерахованих речовин. Крім інертних розріджувачів, пероральні композиції можуть також включати ад'юванти, наприклад, змочувальні засоби, емульгуючі і суспендуючі засобу, підсолоджувачі, смакоароматичні добавки, барвники, віддушки і консервуючи засоби. Крім діючого інгібітору (інгібіторів) за даним винаходом суспензії можуть містити суспендуючі засобу, наприклад, етоксиловані ізостеарилові спирти, складні ефіри поліоксіетилен сорбіту і сорбітану, мікрокристалічну целюлозу, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакант, а також їх суміші. Фармацевтичні композиції за даним винаходом, що прийнятні для парентерального введення, включають один або декілька інгібіторів у комбінації з одним або декількома фармацевтично прийнятними стерильними водними або неводними розчинами, дисперсіями, суспензіями або емульсіями, або стерильними порошками, що можуть бути перетворені в стерильні розчини і дисперсії для ін'єкцій безпосередньо перед застосуванням, і можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостатичні засоби, розчинні речовини, що додають складу ізотонічності із кров'ю передбачуваного реципієнта, суспендуючі агенти або загусники. Приклади придатних водяних або неводних носіїв, що можуть застосовуватися у фармацевтичних композиціях за даним винаходом, включають воду, етанол, поліоли (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь і т. п.) і їх прийнятні суміші, рослинні олії, наприклад, маслинова олія, і прийнятні для ін'єкцій органічні ефіри, наприклад, етилолеат. У випадку дисперсій необхідну плинність можна підтримувати, наприклад, застосуванням покриваючих матеріалів, таких як, лецитин, за рахунок збереження необхідного розміру частинок, а також за допомогою поверхнево-активних речовин. 24 UA 104600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ці композиції можуть також містити ад'юванти, наприклад, консерванти, змочувальні засоби, емульгуючі засоби і диспергуючі засоби. Припинення діяльності мікроорганізмів можна забезпечити включенням до складу різних антибактеріальних і протигрибкових засобів, наприклад, парабенів, хлорбутанолу, фенолсорбінової кислоти і т. п. Крім того, може бути бажано ввести в композицію засоби, що регулюють тонічність, наприклад, цукри, хлорид натрію і т. п. Крім того, пролонгованої абсорбції ін'єктованої фармацевтичної форми можна домогтися включенням у її склад агентів, що сповільнюють абсорбцію, наприклад, моностеарату алюмінію і желатину. У деяких випадках для продовження дії лікарського засобу, бажано сповільнити його абсорбцію при підшкірній або внутрішньом'язовій ін'єкції. Уповільнення абсорбції при парентеральному уведенні лікарської форми досягається, наприклад, розчиненням або суспендуванням лікарського засобу в масляному носії. Призначені для ін'єкцій форми пролонгованої дії одержують мікроінкапсулюванням інгібітору (інгібіторів) у матриці з біоруйнівних полімерів, наприклад, полілактиду-полігліколіду. У залежності від відносної кількості лікарського засобу і полімеру, а також природи конкретного застосовуваного полімеру, можна регулювати швидкість вивільнення лікарського засобу. Приклади інших біоруйнівних полімерів включають полі(ортоефіри) і полі(ангідриди). Ін'єктовані склади пролонгованої дії одержують також шляхом включення лікарського засобу в ліпосоми або мікроемульсії, що сумісні з тканинами організму. Фрази "парентеральне введення" і "уведений парентерально" у даному описі означають спосіб уведення, відмінний від ентерального і місцевого введення, звичайно за допомогою ін'єкції, і цей термін охоплює, не обмежуючись перерахованим, внутрішньовенні, внутрішньом'язові, внутрішньоартеріальні, інтратекальні, інтракапсулярні, внутрішньоочноямкові, внутрішньосерцеві, внувнутрішньошкірні, інтраперитонеальні, транстрахеальні, підшкірні, субкутикулярні, інтраартрикулярні, підкапсулярні, субарахноїдальні, інтраспінальні і інтрастернальні ін'єкції і інфузії. Фрази "системне введення", "уведений системно", "периферичне введення" і "уведений периферійно" у даному описі означають уведення ліганду, лікарського засобу або іншого матеріалу інакше, ніж безпосередньо в центральну нервову систему, для того, щоб зазначений матеріал надходив у систему пацієнта і, отже, піддавався метаболізму й іншим подібним процесам, наприклад, наведені фрази стосуються підшкірного введення. Уведення пацієнту терапевтичних композицій за даним винаходом повинне здійснюватися відповідно до загальних протоколів уведення хіміотерапевтичних засобів, з урахуванням токсичності, у випадку її наявності. Передбачається, що при необхідності можна було б повторити цикл лікування. Крім того, мається на увазі, що різні стандартні способи лікування або допоміжна протиракова терапія, а також хірургічне втручання, можуть застосовуватися в комбінації з описаним миш'яквмісним засобом. Незалежно від обраного шляху введення інгібітор (інгібітори) за даним винаходом, що може застосовуватися у вигляді відповідним чином гідратованої форми, і/або фармацевтичні композиції за даним винаходом, включають до складу фармацевтично прийнятних дозованих форм із застосуванням стандартних методик, відомих фахівцям у даній галузі техніки. Фактичний вміст діючих інгредієнтів у фармацевтичних композиціях за даним винаходом можна змінювати, для того, щоб одержати кількість діючого інгредієнта, композицію і форму введення, що дозволять домогтися бажаної терапевтичної реакції в даного пацієнта, але без токсичної дії на його організм. Поміщені нижче по тексту приклади наведені для більш повної ілюстрації переважних варіантів здійснення даного винаходу. Ці приклади жодним чином не слід витлумачувати як обмеження об'єму винаходу, що визначений прикладеною формулою винаходу. Застосування сполук Упорядковане руйнування білків має вирішальне значення для підтримання нормальної діяльності клітини, і протеасома бере участь у процесі руйнування білка. Протеасома контролює рівні білків, що важливі для розвитку клітинного циклу й апоптозу, у нормальних і злоякісних клітинах; наприклад, циклінів, каспаз, BCL2 і nF-k (Kumatori et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA (1990) 87: 7071-7075; Almond et al., Leukemia (2002) 16: 433-443). Тому не дивно, що інгібування активності протеасоми можна трансформувати в спосіб лікування різних хворобливих станів, наприклад, злоякісних, незлоякісних і аутоімунних захворювань, у залежності від клітин, залучених у розвиток захворювання. Хіміотерапевтичні засоби і лікарські засоби, застосовувані для лікування захворювань, при яких доцільне знищення аномальних клітин, наприклад, аутоімунних захворювань, таких як розсіяний склероз і ревматоїдний артрит, а також раку. Хоча механізм дії кожної групи 25 UA 104600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 хіміотерапевтичних засобів може відрізнятися, їх дія, як правило, спрямована на порушення здатності клітин до проліферації. Відповідно до даного винаходу, пептид епоксикетон або його фармацевтично прийнятна сіль у комбінації з одним або декількома іншими терапевтичними засобами, можуть застосовуватися при лікуванні широкого спектра ракових захворювань і аутоімунних захворювань. У даній заявці терміни "рак" або "ракове захворювання" включають, не обмежуючись цим, переношувані кров'ю або солідні пухлини. Термін "рак" стосується захворювань крові, кісток, органів, шкірних тканин і судинної системи, включаючи, але не обмежуючись цим, рак сечового міхура, крові, кісток, мозку, грудей, шийки матки, грудної клітини, ободової кишки, ендометрію, стравоходу, ока, голови, нирок, печінки, легенів, лімфатичних вузлів, порожнини рота, шийного відділу, яєчників, підшлункової залози, простати, прямої кишки, нирок, шкіри, шлунка, яєчок, гортані і матки. Конкретні різновиди раку включають, не обмежуючись цим, лейкемію (гостру лімфоцитарну лейкемію (ALL), гостру мієлогенну лейкемію (AML), хронічну лімфоцитарну лейкемію (CLL), хронічну мієлогенну лейкемію (CML), волосяно-клітинну лейкемію), новоутворення зрілих B-клітин (лімфому з малих лімфоцитів, B-клітинну пролімфоцитарну лейкемію, лімфоплазматичну лімфому (наприклад, макроглобулінемію Вальденстрема), лімфому з клітин крайової зони селезінки, мієлому клітин плазми, плазмацитому, захворювання, викликані відкладенням моноклонального імуноглобуліну, хвороби важких ланцюгів, екстранодальну лімфому з B-клітин крайової зони (лімфому MALT), нодальну лімфому з клітин крайової зони (NMZL), фолікулярну лімфому, лімфому з клітин мантійної зони, дифузійну Bклітинну лімфому, медіастинальну (тимічну) B-крупноклітинну лімфому, внутрішньосудинну Bкрупноклітинну лімфому, первинну ефузійну лімфому і лімфому/лейкемію Беркита), новотвору зрілих T-клітин і природних клітин-кілерів (NK) (T-клітинну пролімфоцитарну лейкемію, Tклітинну крупноклітинну гранулярну лімфоцитарну лейкемію, агресивну NK-клітинну лейкемію, T-клітинну лейкемію/лімфому дорослих, екстранодальну NK/T-клітинну лімфому, T-клітинну лімфому з ентеропатією, печінково-селезінкову T-клітинну лімфому, бластну NK-клітинну лімфому, грибоподібний мікоз (синдром Сезари), первинну анапластичну крупноклітинну лімфому шкіри, лімфоматоїдний папулез, ангіоімунобластну T-клітинну лімфому, неспецифічну периферичну T-клітинну лімфому й анапластичну крупноклітинну лімфому), Ходжкінські лімфоми (варіант із нодулярним склерозом, змішано-клітинний варіант, варіант із великою кількістю лімфоцитів, варіант із виснаженням або без виснаження лімфоїдної тканини, варіант із перевагою нодулярних лімфоцитів), мієлому (множинну мієлому, індолентну мієлому, в'ялоплинну мієлому), хронічну мієлопроліферативну хворобу (CMPD) (наприклад, хронічну мієлогенну лейкемію, хронічну нейтрофільну лейкемію, хронічну еозинофільну лейкемію, щиру поліцитемію, хронічний ідіопатичний мієлофіброз, есенціальну тромбоцитемію і випадки хронічної мієлопроліферативної хвороби, що не піддаються класифікації), мієлодиспластичні/мієлопроліферативні захворювання (наприклад, хронічну мієломоцитарну лейкемію, атипічну хронічну мієлоїдну лейкемію, юнацьку мієломоноцитарну лейкемію і мієлодиспластичні/мієлопроліферативні захворювання, що не піддаються класифікації), мієлодиспластичні синдроми (MDS) (наприклад, рефрактерну анемію, рефрактерну анемію з кільцевими сидеробластами, рефрактерну цитопенію з мультилінеарною дисплазією, рефрактерну анемію з надлишком бластів, випадки мієлодиспластичного синдрому, що не піддаються класифікації, і мієлодиспластичний синдром, зв'язаний з ізольованою аномалією del(5q)хромосоми), лімфопроліферативні розлади, зв'язані з імунодефіцитом, новоутворенням гістіоцитів і дендритних клітин, мастоцитоз (наприклад, шкірний мастоцитоз, в'ялоплинний системний мастоцитоз (ISM), системний мастоцитоз з асоційованим клональним гематологічним захворюванням, не зв'язаним з лінією мастоцитів (SM-AHNMD), агресивний системний мастоцитоз (ASM), базофільну лейкемію (MCL), мастоцитому (MCS) і мастоцитому нешкірної локалізації), хондросаркому, саркому Евінга, фібросаркому, злоякісну гігантоклітинну пухлину, мієломну кісткову хворобу, остеосаркому, рак грудей (гормонозалежний, гормононезалежний), гінекологічні ракові захворювання (рак шийки матки, ендометрію, фаллопієвих труб, трофобластичну хворобу вагітних, рак яєчників, черевної порожнини, матки, піхви і вульви), базальноклітинну карциному (BCC), плоскоклітинну карциному (SCC), злоякісну меланому, вибухливу дерматофібросаркому, карциному клітин Меркеля, саркому Капоші, астроцитому, пілоцитарну астроцитому, дисембріопластичну нейроепітеліальну пухлину, олігодендрогліоми, епендимому, мультиформну гліобластому, змішані гліоми, олігоастроцитоми, медулобластому, ретинобластому, нейробластому, герміному, тератому, злоякісну мезотеліому (перитонеальну мезотеліому, перикардіальну мезотеліому, плевральну мезотеліому), гастро-ентеропанкреатичну або гастроентеропанкреатичну нейроендокринну пухлину (GEP-NET), карциноїд, 26 UA 104600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 панкреатичну ендокринну пухлину (PET), колоректальну аденокарциному, колоректальну карциному, агресивну нейроендокринну пухлина, слизоутворюючу лейоміосаркому аденокарциному, перснеподібно-клітинну аденокарциному, гепатоклітинну карциному, холангіокарциному, гепатобластому, гемангіому, аденому печінки, фокальну нодулярну гіперплазію (нодулярну регенеративну гіперплазію, гамартому), недрібноклітинну карциному легенів (NSCLC) (плоскоклітинну карциному легенів, аденокарциному, крупноклітинну карциному легенів), дрібноклітинну карциному легенів, карциному щитовидної залози, рак простати (гормон-рефрактерний, андроген-незалежний, андроген-залежний, гормоннечутливий) і саркоми м'яких тканин (фібросаркому, злоякісну фіброзну гістіоцитому, дерматофібросаркому, ліпосаркому, рабдоміосаркому, лейоміосаркому, гемангіосаркому, синовіальну саркому, злоякісну пухлину оболонки периферичних нервів/нейрофібросаркому, екстраскелетну остеосаркому). Термін "аутоімунне захворювання" у даній заявці означає захворювання або розлад, що виникає через реакцію організму на свої власні тканини і спрямоване проти них. Приклади аутоімунних захворювань або розладів включають, не обмежуючись цим, запальні реакції, наприклад, запальні захворювання шкіри, у т. ч. псоріаз і дерматит (наприклад, атопічний дерматит); системну склеродермію і склероз; реакції, зв'язані з запальним захворюванням кишечнику (наприклад, хвороба Крона і виразковий коліт); синдром розладу подиху (включаючи синдром розладу подиху в дорослих; ARDS); дерматит; менінгіт; енцефаліт; увеїт; коліт; гломерулонефрит; алергійні стани, наприклад, екзему й астму й інші стани, що включають інфільтрацію T-клітин і хронічні запальні реакції; атеросклероз; недостатність адгезії лейкоцитів; ревматоїдний артрит; системний червоний вовчак (SLE); цукровий діабет (наприклад, цукровий діабет типу I або інсулінозалежний цукровий діабет); розсіяний склероз; синдром Рейно; аутоімунний тиреоїдит; алергійний енцефаломієліт; синдром Шегрена; юнацький діабет; і імунні реакції, зв'язані з негайною і уповільненою алергією, опосередкованою цитокінами і Tлімфоцитами, що звичайно виявляються при туберкульозі, саркоїдозі, поліміозиті, грануломатозі і васкуліті; злоякісну анемію (хвороба Аддісона); захворювання, що включають діапедез лейкоцитів; запальні розлади центральної нервової системи (ЦНС); синдром множинного ураження органів; гемолітичну анемію (включаючи, але не обмежуючись цим, кріоглобулінемію або Кумбс-позитивну анемію); міастенію gravis; захворювання, опосередковані комплексом антиген-антитіло; хвороба Гудпасчера; антифосфоліпідний синдром; алергійний неврит; хвороба Грейвса; міастенічний синдром Ламберта-Ітона; бульозний пемфігоїд; пемфігус (пузирчатку); аутоімунні поліендокринопатії; хвороба Рейтера; синдром м'язової скутості; хвороба Бехчета; гігантоклітинний артеріїт; складний імунний нефрит; IgA нефропатію; IgМ поліневропатію; імунну тромбоцитопенічну пурпуру (ITP) або аутоімунну тромбоцитопенію. У деяких варіантах здійснення ракове захворювання являє собою гематологічне ракове захворювання, вибране з лімфоми з клітин мантійної зони, дифузійної B-клітинної лімфоми (DLBCL), T-клітинних лімфом або лейкемій (наприклад, шкірної T-клітинної лімфоми (CTCL), нешкірної периферичної T-клітинної лімфоми, лімфоми, асоційованої з T-клітинним лімфотропним вірусом людини (HTLV), T-клітинної лейкемії/лімфоми дорослих (ATLL)), гострої лімфоцитарної лейкемії, гострої мієлогенної лейкемії (наприклад, гострої моноцитарної лейкемії і гострої промієлоцитарної лейкемії), хронічної лімфоцитарної лейкемії (наприклад, хронічної Bклітинної лейкемії), хронічної мієлогенної лейкемії, хвороби Ходжкіна, неходжкінської лімфоми (наприклад, лімфоми Беркітта), мієломи, множинної мієломи і мієлодиспластичного синдрому. У деяких варіантах здійснення ракове захворювання вибране з множинної мієломи і лімфоми. У деяких варіантах здійснення ракове захворювання являє собою солідну пухлину, нейробластому або меланому, вибрану з мезотеліоми, нейробластоми мозку, ретинобластоми, гліоми, пухлини Вільмса, раку кісток і сарком м'яких тканин, ракових пухлин голови і шийного відділу (наприклад, ротової порожнини, гортані і стравоходу), урогенітальних ракових захворювань (наприклад, простати, сечового міхура, нирок, матки, яєчників, яєчок, прямої й ободової кишки), раку легенів (наприклад, дрібноклітинної карциноми і недрібноклітинної карциноми легенів, включаючи плоскоклітинну карциному й аденокарциному), раку грудей, раку підшлункової залози, базальноклітинної карциноми, метастатичної карциноми шкіри, плоскоклітинної карциноми (як виразкового, так і папілярного типу), раку шлунка, раку мозку, раку печінки, раку надниркової залози, раку нирок, раку щитовидної залози, медулярної карциноми, остеосаркоми, саркоми м'яких тканин, саркоми Евінга, саркоми ретикулярних клітин і саркоми Капоші. У деяких варіантах здійснення ракове захворювання вибране з раку яєчників (наприклад, аденокарциноми яєчників), недрібноклітинного раку легенів і колоректального раку. 27 UA 104600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Крім того, ракові захворювання включають педіатричні форми всіх згаданих вище ракових захворювань. Крім того, у даному винаході розроблений спосіб лікування фармакорезистентних пухлин. У деяких варіантах здійснення фармакорезистентна пухлина є множинною мієломою. Під терміном "фармакорезистентний" мається на увазі стан, що демонструють уроджену стійкість або набуту стійкість. Під "уродженою стійкістю" мається на увазі характеристичний профіль експресії в ракових клітках ключових генів важливих сигнальних шляхів, включаючи, але не обмежуючись цим, апоптоз, прогресію клітин і репарацію ДНК, що сприяють більш швидкому росту ракових клітин, у порівнянні з їх нормальними аналогами. Під "набутою стійкістю" розуміються багатофакторні явища, що відбуваються при утворенні і прогресії пухлини, що можуть впливати на сприйнятливість пухлинних клітин до лікарських засобів. Набута стійкість може бути наслідком декількох механізмів, наприклад, але не обмежуючись цим, зміни мішеней для лікарських засобів, погіршення акумуляції лікарського засобу, зміни розподілу ліків усередині клітини, ослаблення взаємодії ліки-мішень, посилення реакції детоксифікації, порушення регуляції клітинного циклу, збільшення репарації ушкоджених ДНК і зниження апоптотичної реакції. Кілька зазначених механізмів можуть діяти одночасно і/або можуть взаємодіяти один з одним. Їх активація і/або інактивація може відбуватися внаслідок генетичних або епігенетичних явищ або у присутності онковірусних білків. набута стійкість може виникати у відношенні окремих лікарських препаратів, але може також виявлятися більш широко, у відношенні великого числа різних лікарських препаратів з різними хімічними структурами і різними механізмами дії. Ця форма стійкості називається мультилікарською стійкістю. Інший аспект даного винаходу стосується застосування одного або декількох хіміотерапевтичних засобів і розкритих у даному винаході композицій, інгібуючих протеасому, для лікування нейродегенеративних захворювань і станів, включаючи, але не обмежуючись цим, інсульт, ішемічне ураження нервової системи, травму нервової системи (наприклад, ударне ушкодження мозку, травму спинного мозку і травматичне ушкодження нервової системи), розсіяний склероз і інші імунно-опосередковані невропатії (наприклад, синдром Джуліана-Барре і його варіанти, гостру моторну аксональну невропатію, гостру запальну демієлінізуючу поліневропатію і синдром Фішера), комплекс ВІЛ/СНІД-деменція, аксономію, діабетичну невропатію, хворобу Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хвороба Гентінгтона, розсіяний склероз, бактеріальний, паразитарний, грибковий і вірусний менінгіт, енцефаліт, судинну деменцію, мультиінфарктну деменцію, деменцію з тельцями Леві, деменцію лобової долі мозку, наприклад хвороба Піка, підкіркові деменції (наприклад, хвороба Гентінгтона або прогресуючий супрануклеарний параліч), синдроми осередкової атрофії кори головного мозку (наприклад, первинну афазію), метаболічно-токсічні деменції (наприклад, хронічний гіпотиреоїдизм або дефіцит вітаміну B12) і деменції, викликані інфекціями (наприклад, сифілісом або хронічним менінгітом). ПРИКЛАДИ Приклад 1 У мишей з імунною недостатністю (BNX, Charles River Laboratories) викликали розвиток 7 пухлини шляхом підшкірного введення клітин людської лімфоми RL (1×10 /миша) у правий бік у загальному об'ємі 0,1 мл фосфатного буферного сольового розчину (PBS). Коли пухлини 3 досягали розміру приблизно 50 мм (що показано стрілкою на фіг. 1), мишей випадковим способом розбивали по групах (9 мишей у групі). Сполуку 1 уводили внутрішньовенно (IV) у 10 % розчині (маса/об'єм) сульфобутиловий ефір-бета-циклодекстрину у водяному 10 мМ цитратном буфері pН 3,5. Уведення здійснювали в 1 і 2 дні кожного тижня. Препарат SAHA готували в 100 % ДМСО і вводили інтраперитонеально (IP) у дні 1-5 кожного тижня. ***=P