N-( 41 -ацетилфеніл) – 3,4,5-триметоксибензамід психотропний засіб з транквілізуючим типом дії

Абік N - ( 4 - Ацетилфеніл) - 3, 4, 5 - триметоксибензамід - психотропний засіб з транквілізуючим типом дії. Винахід належить до медичної галузі, конкретно до лікарських засобів для лікування хворих з психопатологічними та невротичними розладами. Серед аналогів відомий ряд фармакологічних засобів, які використовуються для лікування психопатологічних і невротичних розладів. До цих препаратів належать нейролептики фенотиазинового ряду (наприклад, аміназин), бутирофенонового ряду (наприклад, галоперидол), а також анксіолітики, головним чином, похідні 1,4-бенздіазепіну (діазепам, лоразепам, фенозепам) [1]. Однак, використання вище згатних засобів не завжди надає можливість досягти бажаного ефекту. По-перше, у більшості нейролептиків поряд з антипсихотичною дією часто присутні ускладнення у вигляді розвитку паркинсонізму, пригнічення ЦНС, виникають екстрапірамідальні розлади. Сучасним анксіолітикам притаманна небажана міорелаксуюча та гіпногенна дія. Лікування багатьма транквілізаторами необхідно проводити з великою обережністю, поскільки можливий розвиток залежності від цих препаратів. По друге, різноманітність психопатологічних синдромів і симптомів в багато разів перевищує різноманітність існуючих транквілізаторів і, нарешті, по-третє, вони досить токсичні, що надзвичайно небезпечно. Крім того, слід підкреслити, що кожний психопатологічний симптом має свої патогенетичні нюанси. Тому успіх фармакотерапії буде залежати від того, наскільки точно психотропний препарат попадає в патогенетичні ланки того чи іншого симптому. Найбільш близькими аналогами до М-(4 !-ацетилфеніл)-3,4,5 триметоксибензаміду по сукупності ознак (прототипом) вибрані аміназин та діазепам. Задача винаходу - розробка психотропного засобу з транквілізуючим типом дії для лікування психопатологічних та невротичних розладів для розширення арсеналу використовуваних психотропних засобів та створення менш токсичного засобу, що поєднує в собі властивості нейролептика, транквілізатора та анксиолітика. Вказана задача досягається використанням у якості психотропного засобу з транквілізуючим типом дії похідного 3,4,5-триметоксибензойноі кислоти, а саме N-(4'- ацетилфеніл)- 3,4,5- триметоксибензаміду. Заявляємий N- (4і- ацетилфеніл) - 3,4,5- триметоскибензамід формули НзСО Н3СО Н3СО відомий в якості нейролептичної речовини [2], був отриманий конденсацією паміноацетофенону з хлорангідридом 3,4,5-триметоксибензойноі кислоти в діоксані при охолодженні реакційної суміші льодом з виходом 42,5%. Рішення технологічної задачі - удосконалення методу отримання N-(4 ацетилфеніл)-3.4,5-триметоксибензаміду хлорангідриду 3,4,5-триметоксибензойноі шляхом кислоти введення (перегонка очистки у вакуумі водноструміного насосу) та проведення реакції останньої стадії при кімнатній температурі (20±2) °С проти раніше використовуваної температури (G±2) °С, а також зменшенням кількості розчинника - діоксану в 2, 5 рази. Вказане удосконалення дозволило отримати Ы-(41-ацетилфенш)-3,4,5-триметокси бензамід з виходом 85%, тобто збільшити вихід кінцевого продукту в 2 рази (табл.1) К-(41-ацетилфеніл)-3,4,5-триметоксибензамід (далі галотранк) представляє собою білу кристалічну речовину, не розчинну в воді, добре розчинну в диметилформаміді, диметилсульфоксиді, твіні-80, гліцерині. Температура топлення 188-189°С (із 50% етилового спирту). Структура галотранку підтверджена елементним аналізом та спектральними методами. УФспектр (95% етиловий спирт): Хшкс = 302±2 нм; ЇЧ- спектр (табл., КВЧ)У1 680 (С=0 кетонна), v3380 (NH амідна з'вязок NH-транс^, t 1650 (С=0 амідна); ПМР-спектр (CF3COOH, £ м.д.): 2.81 синглет (ЗН, СН3-^), 4,06 синглет (6Н, 2СН3О), 4,10 синглет (ЗН, СН3О), 7,33 синглет (2Н, Ач) дуплет (2Н, Ач), 8, 20 дуплет (2Н,Ач). Знайдено , %: С 65,73, Н 5,79, N 4,27. Cl8 H!9 NO5-Обчислено, %: С 65,64, Н 5,81, N4,25. Рішення задачі винаходу грунтується на тому, що нами вперше встановлена транквілізуюча та анксіолітична дія галотранку, а також показані його переваги у порівнянні з відомими психотропними препаратами аміназином та діазепамом, що обумовлює та передбачає його використання у якості нового психотропного засобу з транквілізуючим типом дії. При цьому вивчені наступні властивості: гостра токсичність та специфічна активність. Гостра токсичність галотранку визначена по величині ЛД50 методом пробіт-анализу Літчфільда-Уілкоксона [3]. Досліди проведені на статевозрілих білих мишах масою від 19 до 22 грамів та на білих щурах масою від 180 до 200 грамів при внутрішньочеревному введенні емульсії в твіні-80 і перорально. Спостереження проводили 3 доби. Не виявлено міжвидових особливостей токсичності галотранку, так як ЛД 5 © у мишей та щурів як при внуїрішньочеревинному, так і при пероральному введенні, знаходяться на рівні одного порядку. Гостра токсичність галотранку співставлена з токсичністю широко відомих психотропних засобів (табл. 2). Результати дослідів показали, що галотранк належить до малотоксичних сполук. Він менш токсичний, ніж аміназин в 13 разів, ніж трифтазин в 8,7 разів, ніж галоперидол - у 40 разів, ніж діазепам - у 13 разів. Спонтанна рухова активність вивчена у дослідах на білих щурах масою від 170 до 200 грамів при пероральному введенні в дозах від 100 до 300 мг/кг. Рухова активність вивчена з допомогою актографу та реєструвалась на протязі 4-х годин, зняття показників імпульсів руху (імп./рух.) лічильників проводилось кожну годину (табл. 3). Результати дослідів показали, що при введенні галотранку у дозі 200 мг/кг та 300 мг/мг зниження рухової активності настало через 1 год. і реєструвалось на протязі 4-х год спостереження [4]. Співставляючи дію галотранку та аміназину на спонтанну рухову активність, необхідно зазначити, що по дозам аміназин у співвідношенні до ЛД5о у 2,5 рази активніший, ніж галотранк. Однак, по виразу дія обох препаратів рівноефективна. Антифенаміновий вплив галотранку проведений на білих мишах масою від 17 до 22 грамів. Рухова активність тварин реєструвалась у багатоканальному актографі. У динаміці реєструвалась кількість імпульсів лічильника актографу, яке відтворювало кількість пересувань тварин у приладі. Фенамін вводили внутрішньочеревинно в дозі 10 мг/кг. Галотранк вводили внутрішньочеревинно в наростаючих дозах за 45 хвилин до введення фенаміну. Реєстрація числа пробіжок проводилась у актографі через 1 год, (табл.4). Показано, що фенамін підвищує рухову активність мишей через 1 год. після його введення в 6 разів. Галотранк ефективно і дозозалежно попереджає розвиток фенамінової рухової гіперактивности. ЕД5о по тесту 185 мг/кг. Співвідносно щодо ефективних доз, що купірують фенамінову гіперактивнісгь, і ЛД5о для галотранку (відповідно 185 мг/кг та 2000 мг/кг) та аміназину (відповідно 5 мг/кг та 155 мг/кг) ефективність аміназину по дозам перевищує в 3 рази, але по виразу антифенамінового ефекту по наведеному тесту обидва препарати рівноефективні. Найбільш адекватною експериментальною моделлю, що характеризує анксіолітичну дію, є методика "конфліктної ситуації", антикоразолова дія, вплив на агресивну поведінку в тесті спровокованої бійки, ефект міорелаксаціі. Анксіолітична дія галотранку вивчена на білих щурах масою від 180 до 220 грамів на моделі "конфліктної ситуації"" [5]. Галотранк вводили перорально у зростаючих дозах за 1 год. до досліду. Контрольним тваринам пероральтю вводили воду у об'ємі 0,5 мл. Дослід проводили 7 діб. До досліду щурів тримали на безводній дієті. Потім 3 доби в експериментальній камері забезпечили доступ тварин до поїлок на протязі 5 хвилин. Число взятій води із поїлки та число походів за нею реєструвалось на протязі 15 хвилин (табл.5). Показано, що галотранк дозозалежно збільшував число взятій води із поїлки, незважаючи на те, що це супроводжувалось електробольовою дією. Число взятій води при дії галотранку в дозі 200 мг'кг збільшувалось майже в 8 разів. ЕД5 о приймає значення 120 мг/кг. Резульра'и свідчать про антитривожну (анксіолітичну) дію галотранку. Порівняльні дослідження з відомим анксїолітиком діазепамом показали, що в перерахунку співвідношення ЕД 5 о на 1/10 від ЛД 5 о глибина протитривожного ефекту галотранку та діазепаму, введеного внутрішньочеревинно в дозі 5 мг/кг у моделі "конфліктної ситуації" приблизно однакова. Антикорозолова дія галотранку проведена в дослідах на білих мишах масою від 20 до 23 грамів. Галотранк вводили за 1 год. до введення коразолу перорально у зростаючих дозах. Коразол вводили внутрішньочеревинно у дозах 100 мг/кг (табл.6). Показано, що при введенні галотранку у дозі 200 мг/кг в 66% випадків достовірно попереджається розвиток судомних припадків та у 80% випадків попереджується загибель іварин. При чому в 34% випадків , коли судоми реєструвалися, вони носили редуцирований характер з випаданням тонічною компоненту. При введенні галотранку в дозі 300 мг/кг в 100% випадків судомний синдром був відсутній - у 100% випадків тварині виживали. Співпорівняльні дослідження показали, що анксіолітик діазепам в дозі 5 мг/кг при внутрішньочеревинному введенні попереджував розвиток судомного синдрому та загибель тварин рівноефективно з галотранком. Вплив галотранку на усування агресивної поведінки тварин вивчали на моделі "бійка мишей" та проводили електробольовим подразненням пар тварин. Досліди проведені на білих мишах масою від 18 до 22 грамів. Дослідили 10 пар мишей. Пари підбирали з однаковою вагою. Галотранк вводили перорально у зростаючих дозах. Тестування здійснювали через І год. після введення препарату. Враховували наявність бійки та кількість зіткнень на протязі 3 хв. (табл.7). Показано, що галотранк попереджає бійки тварин. Співставлення досліджень показало, що діазепам в дозі 10 мг/кг при внутрішньочеревинному введенні також попереджав агресивну поведінку тварин, повністю усуваючи спровоковані електробольовим подразненням бійки пар мишей рівноефективно з галотранком. Однім із пос гійних побічних, небажаних ефектів бенздїазептс вих анксіолітиків є розвиток міорелаксаціі (зниження м'язового тонусу). Міорелаксація визначалась в тесті "натягнутої дротини" в дослідах на білих мишах масою від 19 до 22 грамів при пероральному введенні галотранка у зростаючих дозах. В якості препарату порівняння використали діазепам в дозі З мг/кг при внутрішньочеревинному введенні. Тестування проводили через 1 год. після введення галотранку. М'язовий тонус оцінювали часом підтягування задніх лап при підвішуванні мишей за передні лапи на горизонтально натягнуту дротину. При цьому не підтягування задніх лап на протязі ЗО сек. розглядали як розвиток міорелаксаціі (табл. 8) Показано, що ефект міорелаксаціі спостерігався тільки починаючи з дози 400 мг/кг, але не для всіх мишей. В той же час діазепам викликав 100% релаксацію, починаючи з дози 3 мг/кг. При чому 50% із досліджуваних тварин так і не підтягнулись і падали на експериментальний стіл. Наведені результати порівняльної гострої токсичності, нейролептичної та анксїолітичної активності, а також транквілїзуючої дії свідчать, що N-(/4!ацеіилфеніл) 3,4,5- гримеюксибензамід (галогранк) є новим психотронним засобом з транквілізуючим типом дії. Порівняльний аналіз з відомим нейролептиком аміназином та найбільш часто використовуваним анксіолітиком - діазепамом, - показав, що галотранк менш токсичний, ніж аміназин у 13 разів та ніж діазепам у ІЗ разів. Вплив галотранку та аміназину на спонтанну рухову активність рівноефективний. Показано, що галотранк і аміназин в однаковій мірі попереджають фенамінову рухову гіперактивність. Отримані результати показують, що галотранк має анксіолітичну дію, по виразу рівну препарату діазепаму. На відміну від діазепаму, галотранк менш токсичний в 13 разів, в ефективних анксіолітичних дозах не викликає явищ міорелаксації, що дає можливість використовувати його для лікування в денний час, не перешкоджаючи успішній виробничій діяльності. Додатково було встановлено, що галотранк не викликає вегетативних та екстапрамідальних ефектів, властивих похідним 1,4-бензДійЗЄпінів, а також препаратам бутирофенонового та фенотиазинового рядів. Галотранк представляє інтерес для психоневрологічної практики як засіб для лікування психотичних та невротичних розладів. Таблиця 1 Порівняльні характеристики способу отримання N-(4 -ацетилфеніл)- 3,4,5- триметоксибензаміду Загружено Маса, Назва г речовини 1 2 Кількість г-моль 3 Температура реакції, °С 4 К-сть розчинника (диоксан),мл 5 2,3 /о 6 N-(4'- Ацетил ф єні л)-3,4,5-тр им етоксибенз амід, отриманий за [ 1] 0,01 0±2 1,35 40 1. Пара-аміноАцетофенон 2. Хлорангидрид 3.4,5-триметоксибензойноїкислоти Вихід продукту 42,5 0,01 N-(4 -Ацетилфеніл)- 3,4,5-триметоксибензамід, отриманий за удосконаленим методом Приклад 1 а 1. 2. 1,35 2.3 0,01 0.01 20 ± 2 16 85,1 1. 135 1,0 20 ± 2 1600 84,9 2. 230 1,0 Приклад 16 Таблиця 2 Токсичность галотранку в порівнянні з стандартними психотропними засобами Д о сл іджувал ьний препарат п ЛД5о, мг/кг Галотранк 30 Аміназин Трифтазин 20 22 Галоперидол 18 Диазепам 20 2000 (1850:2200) 155 230 (200:250) 50 (35:70) 150 (135:170) Таблиця З Вплив галотранку на спонтанну рухому активність білих щурів, імп./рух Умови N досліду Доза мг/кг Контроль 1 2 3 12 ±18 5 81 ±12 70 ± 8 52 ±6 35 ± 5* 21 ±4* мг/кг 4 Контроль 10 210±30 Галотранк 10 100 132±21 Галотранк 10 200 91 ±8* 53 ±7* 22 ± 5* 15 ±4* Галотранк 10 300 72 ±9* 41 ± 6* 16± 4* 8 Аміназин 10 5 87 ±7 41 ±9* 20 ± 6* 14 ±3* 180 ±3* Примітка : * достовірні відмінності по відношенню до контролю. Таблиця 4 Вплив галотранку на фенамшову гі перактивність білих мишей Умови досліду Контроль 1, інтактні тварини Контроль 2, Н2О + фенамін Галотранк + фенамін Галотранк + фенамін Галотранк + Фенамін Аміназин + фенамін Доза, Фенамінова ті перактивність, число пробіжок за 1 год 500 ±120 Пригноблення фенамінової гіперактивності ЕД5о, мг/кг 10 10 2900 ±300* 10 150 10 200 10 300 10 5 10 1530 ±220** 48 1100 ±90** 61 330 ± ПО** 89,9 380 ±135** 86,2 Кількість тварин мг/кг 10 10 10 10 Примітка: 1* - Р < 0,05 по відношенню до контролю 1 2** - Р < 0,05 по відношенню до контролю 2 185 _ Ю Таблиця 5 Протитревожна ( анкеіолітігчна) дія галотранку на моделі конфликтно"! ситуації Доза *галотранка, ' мг/кг Контроль п Кількість підходів до поїлки 8 5У 6± 1.5 Кількість взяття води 1,5 ± 0,7 100 8 8,6 ± 1,8 2,7 ± 1,3 150 8 9,1 ± 2,1 6,8 ± 1,2* 200 8 10,1 ±2,5 ЕД50, 11,3 ±1,9* мг/кг 120 Примітка : * -достовірн відмінності по відношенню до контролю. Таблиця 6 Антагонізм галотранку по відношенню до токсичних ефектів коразолу Умови досліду п Латентний період розвитку судомних нападів % тварин з судомними нападами 100 10 Коразол 100 мг/кг 3,0 ±0,2 (контроль) 10 3,5 ± 0,3 80 Галотранк 150 мг/кг + коразол 100 мг/кг 12 5,7 ± 0,5 * 34* Галотранк 200 мг/кг + коразол 100 мг/кг 10 0* Галотранк 300 мг/кг + коразол 100 мг/кг Примітка : достовірні відмінності по відношенню до контролю. % загиблих тварин 100 80 20* 0* Таблиця 7 Вплив галотранку на агресивну поведінку тварин Умови досліду Контроль Галотранк, 100 мг/кг Галотранк, 150 мг/кг Галотранк, 200 мг/кг Кількість бійок 6,5 3 0 0 Кількість зіткнень на протязі 3-х хвилин 7,5 4 0 0 It Таблиця 8 Дія галотранку та діазепаму на м'язевий тонус Умови досліду п % мишей з . міорелаксацією 0 Контроль 10 Час підтягування задніх кінцівок, сек 1 Галотранк, 200 мг/кг 10 1 0 Галотранк, 300 мг/кг 10 2 0 Галотранк, 400 мг/кг 10 35 ± 3* 70 Діазепам, 3 мг/кг 10 56 ± 8* 100 Прим І - достовірні відмінності по відношенню до контролю ' ґг ДЖЕРЕЛА ИНФОРМАЦІІ 1. Машковський М. Д. Лікарьскі засобі.-М. : Медицина, 1993. - 1 частина.с 53-95. 2. А.с. 56728 СРСР. N- (3,4,5 - триметоксибензоїл)- заміщені п-аміноалкіл (арил) фенілкетони, які проявляють нейролептичну активність. / В.О.Портнягіна, Ф.П. Тринус, Л.О. Громов та інші. - № 2180345/04; заявлено 09.10.75. лі 3. Гацура В.В. Методи первинного фармакологічного дослідження біологічно активних речовин. - М.: Медицина, 1974 - 143 с. 4. Раєвський К.С. Фармакологія нейролептиків. М.: Медицина, 1976.-204 с 5. Вихляев ЮЛ., Клигуль Г.А. Експериментальні характеристики фармакологічної активності малих транквілізаторів. - Фармакологія та токсикологія.- 1986, - № 1. - с.123-129