Похідні бензимідазолону та їх фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі

1. Производные бензимидазолона общей формулы (I): C2 (54) ПОХІДНІ БЕНЗИМІДАЗОЛОНУ ТА ЇХ ФІЗІОЛОГІЧНО ПРИЙНЯТНІ КИСЛОТНО-АДИТИВНІ СОЛІ Известны производные бензимидазолона, обладающие ценными фармакологическими свойствами, в частности пригодные в качестве антагониста рецептора 5-НТ1A и 5-НТ2; (см. патент GB № 2023594, кл. С07D401/06,1980). 42684 Задачей изобретения является расширение ассортимента производных бензимидазолона, являющихся, в частности, антагонистом рецептора 5-НТ1A и 5-НT2. Поставленная задача решается предлагаемыми производными бензимидазолона общей формулы (I) 1-[4-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1ил)буэтил]-2,3-дигидро-1Н-бензмидазол-2-он 1-[4-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1ил)бутил]-3-метил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он 1-[4-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1ил)бутил]-3-изопропил-2,3-дигнро-1Н-бензимидазол-2-он 1-[3-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1ил)пропил]-2,3-дигидро-1Н-бенз-мидазол-2-он 6-метокси-1-[4-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)бутил]-2,3-дигиро-1Н-бензимидазол-2-он 1-[4-(4-(1-нафтил)пиперазин-1-ил)бутил]-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-2-он и их фармацевтически переносимые кислотноаддитивные соли. Из числа физиологически переносимых солей предпочитаются соли с хлористоводородной, малеиновой или фумаровой кислотой. Соединения общей формулы (I) можно получать путем нижеследующи х методов. а) Соединение общей формулы (II), (І) где R1 и R2 одинаковы или различны и означают атом водорода, атом галогена, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, R3 - атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, А - группа -СО- или -CONH-, или же А отсутствует, В - неразветвленный насыщенный алкил с 26 атомами углерода, R4 - фенил, нафтил, незамещенные или замещенные по меньшей мере одним заместителем из группы, включающей атом фтора или хлора, трифторметил, метокси, этокси, метил, этил, или бензодиоксан, m и n каждый означает число 2, и их физиологически переносимые кислотноаддитивные соли. Для использования в фармацевтических целях соединение общей формулы (I) можно использовать или как таковое, или же в виде его физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей. Под физиологически переносимыми "кислотно-аддитивными солями" подразумеваются соли с неорганическими или органическими кислотами. В качестве физиологически переносимых органических кислот, которые можно использовать в виде соли, можно назвать, например, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту, метансульфокислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту, янтарную кислоту, глюконовую кислоту, изэтионовую кислоту, глициновую кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, муконовую кислоту, глютаминовую кислоту, сульфаминовую кислоту и аскорбиновую кислоту, а в качестве пригодных неорганических кислот можно назвать хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту и фосфорную кислоту. Предпочтительными в рамках настоящего изобретения являются те соединения, в которых А отсутствуе т, В означает неразветвленный насыщенный алкил с 2-4 атомами углерода, m и n каждый означает 2, и R4 означает фенил, замещенный по меньшей мере одним остатком из группы, включающей метокси, хлор и трифторметил. В частности предпочитаются соединения, выбранные из группы, включающей: 1-[2-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1ил)этил]-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он 1-[4-(4-(3-хлор-фенил)пиперазин-1-ил)бутил]2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он , (ІІ) в которой G имеет значение радикала R3 или представляет собой защитную гр уппу, например, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арилалкенил, алкилалкенил, предпочтительно этоксикарбонил, a-метилвинил, a-фенилвинил, А о тсутствует, R1, R2, R3 и В имеют вышеуказанные значения, и X - удаляемая группа, например, атом галогена, метансульфонат или 4-метилбензолсульфонат, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III) , (ІІІ) в которой R4, m и n имеют вышеуказанное значение. Взаимодействие предпочтительно осуществляют в среде растворителя, например, спирта, кетона, бензола, этилацетата, ацетонитрила, диоксана, хлороформа или диметилформамида, при температуре от 0°С до 150°С, предпочтительно при 5°С, или при температуре кипения используемого растворителя. В случае необходимости можно использовать акцептор кислоты, например, карбонат натрия, триэтиламин или т.п. В том случае, если G представляет собой алкоксикарбонил или арилоксикарбонил в качестве защитной группы, то его целесообразно снимают во время взаимодействия или путем последующей обработки водной щелочью, например, разбавленной гидро 2 42684 окисью натрия или калия, или карбонатом или бикарбонатом натрия или калия. В том случае же, если G означает арилалкенил или алкилалкенил, то его можно снимать путем последующей обработки кислотой, например, водной хлористоводородной кислотой или серной кислотой. В любом из приведенных случаев получают соединение общей формулы (І), в которой R3 означает атом водорода. Соединение общей формулы (II), используемое в качестве исходного соединения при проведении вышеописанного метода, можно получать путем взаимодействия соединения обшей формулы (IV) или гетероцикл, предпочтительно атом хлора, трихлорметокси, метокси, этокси или имидазолил. Взаимодействие можно осуществлять в среде апротонного растворителя, например, тетрагидрофурана, метиленхлорида, хлороформа, ацетона, ацетонитрила, бензола, толуола, этилацетата, четыреххлористого углерода или диметилформамида, в случае необходимости в присутствии акцептора кислоты, например, триэтиламина, пиридина или карбоната натрия или калия, при температуре от 0°С до 100°С, предпочтительно при комнатной температуре. Соединение общей формулы (V), используемое в качестве исходного соединения для проведения вышеописанного метода, можно получать путем восстановления соединения обшей формулы (VII) , (IV) в которой R1, R2 и G имеют вышеуказанное значение, с алкилдигалоидом или галоидалканолом в присутствии сильного основания, например, гидрида натрия, в среде апротонного растворителя, например, тетрагидрофурана или диметилфомамида, или твердой гидроокиси калия в среде диметилформамида, при температуре от 20°С до 100°С, или в присутствии водной щелочи, например, гидроокиси натрия или калия, в среде органического растворителя, нерастворимого в воде, например, метиленхлорида, бензола или толуола, и в присутствии каталитического количества катализатора перехода фаз, например, четвертичной аммониевой соли, при температуре от 20°С до температуры кипения используемого растворителя. В том случае, если используют галоидалканол, то гидроксильную группу получаемого соединения путем обработки метансульфонилхлоридом или 4метилбензолсульфонилхлоридом переводят в метансульфонат или 4-метилбензолсульфонат для получения соединения общей формулы (III). Соединения общей формулы (IV) можно получать путем методов, известных из литературы, например, из J. Org. Chem. no 38, с. 3498-3502, 1973 г., или б) соединение общей формулы (V) , (VII) в которой R1, R2, R4, А, В, m и n имеют вышеуказанное значение, водородом или донором водорода, например, формиатом аммония, циклогексеном, циклогексадиеном или гидразином. Восстановление предпочтительно осуществляют водородом в присутствии пригодного катализатора, предпочтительно 5%-ного или 10%-ного палладия на активном угле, или никеля Ренея, в среде пригодного растворителя, например, метанола, этанола, толуола, воды, или их смеси. Предпочтительно взаимодействие осуществляют при комнатной температуре и атмосферном давлении. Но восстановление можно также осуществлять с железом в среде кислоты, например, хлористоводородной кислоты, в случае необходимости в присутствии треххлористого железа, или цинком в среде уксусной или хлористоводородной кислоты, дихлоридом олова в среде хлористоводородной кислоты, или с использованием других восстановительных агентов, например, треххлористого титана, сульфата железа, сероводорода, или их солей, или гидросульфида натрия. В том случае, если А отсутствуе т, то соединение общей формулы (VII) можно получать простым образом путем взаимодействия соединения общей формулы (VIII) , с соединением общей формулы (IX) , (V) в которой R1, R2, R4, А, В, m и n имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с производным карбонила общей формулы (VI) (VIII) , (IX) в которых R1, R2 , R4, В, m и n имеют выше указанное значение, а Hal означает удаляемую группу, например, атом галогена, предпочтительно атом хлора. Взаимодействие целесообразно осуществляют в среде инертного растворителя, например, бутанола, изопропанола, этанола или т.п., или же , (VI) в которой Y и Y' представляют собой одинаковые или различные удаляемые группы, например, атом галогена, галогеналкокси, алкокси, арилокси, 3 42684 без растворителя, при температуре от 50°С до 200°С. Соединения обшей формулы (IX) можно целесообразно получать, например, путем восстановления соответствующего нитрила общей формулы (X) в) Для получения соединения общей формулы (І), в которой А отсутствует, или же А означает карбонильную группу, соединение обшей формулы (XIV) , (X) в которой R4, m и п имеют вышеуказанное значение, а В содержит один атом углерода меньше, чем согласно вышеуказанному значению. Взаимодействие целесообразно осуществляют путем каталитического гидрирования в среде аммония или же кислот, например, хлористоводородной кислоты, в присутствии катализатора, например, никеля Ренея, двуокиси платины или т.п. Или же нитрилы общей формулы (X) можно восстанавливать гидридом металла, например, алюмогидридом лития, или боргидридом натрия. В том случае, если А означает карбонильную группу СО, то соединения общей формулы (VII) можно получать путем взаимодействия соединения формулы (XI) , (XIV) в которой R1, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение, а М означает атом металла, например, атом натрия, калия или лития, предпочтительно натрия, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (XV) , (XV) в которой Hаl, В, m, n, А и R4 имеют выше указанные значения. Взаимодействие предпочтительно осуществляют в среде полярного апротонного растворителя, например, диметилформамида, тетрагидрофурана или пиридина, при температуре от 0°С до 100°С, предпочтительно при комнатной температуре. Соединение формулы (XIV) получают in situ из соответствующи х водородсодержащих соединений с использованием натрия, калия, гидрида или гидроокиси натрия или калия, трет.бутилата калия, бутиллития или диизопропиламида лития, предпочтительно гидрида натрия. В случае использования гидроокиси натрия или калия в концентрированном водном растворе взаимодействие целесообразно осуществляют в среде неорганического растворителя, не смешивающегося с водой, например, метиленхлорида, в присутствии катализатора перехода фаз, например, соответствующей четвертичной аммониевой соли, при температуре от 20°С до 50°С. Соединение обшей формулы (XV), в которой А отсутствует, или А означает карбонильную гр уппу, можно получать из пригодных исходных соединений путем известных специалисту методов. г) Для получения соединения общей формулы (І), в которой А означает группу -CONH-, соединение общей формулы (XVI) (XI) с соединением общей формулы (XII) , (XII) в которых R1, R2, R4, В, m, n и Hаl имеют вышесказанные значения, а А означает карбонильную группу. Взаимодействие осуществляют в среде апротонного растворителя, например, тетрагидрофурана, ацетонитрила, хлороформа, толуола или хлорбензола, или же без растворителя, и, в случае необходимости, в присутствии акцептора кислоты, предпочтительно в среде пиридина, при температуре от 20°С до 100°С, предпочтительно при температуре от 20°С до 80°С. Соединение общей формулы (XII) можно получать путем известных специалисту методов. В том случае, если А означает карбоксиамидную гр уппу -CONH-, то соединение общей формулы (VII) можно получать путем взаимодействия соединения общей формулы (ХIII) , (XIII) в которой R1 и R2 имеют вышеуказанное значение, с соединением обшей формулы (IX). Взаимодействие целесообразно осуществляют в среде апротонного растворителя, например, тетрагидрофурана, хлороформа, толуола, бензола или циклогексана, при температуре от 0°С до 80°C, предпочтительно от 5°С до 30°С. , (XVI) в которой R1, R2 и R3 имеют выказанное значение, L означает снимаемую гр уппу, например, атом галогена или алкокси, предпочтительно атом хлора, метокси или этокси, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (IX). Взаимодействие осуществляют в среде инертного апротонного растворителя, например, тетра 4 42684 гидрофурана, метиленхлорида, этилацетата, ацетонитрила, ацетона или бензола, в случае необходимости в присутствии акцептора органической или неорганической кислоты, например, триэтиламина, пиридина, или карбоната натрия или калия, при температуре от -10°С до точки кипения используемого растворителя, предпочтительно при комнатной температуре. Соединения общей формулы (XVI) можно получать из пригодных исходных соединений путем известных методов. Следует отметить, что соединения общей формулы (I), содержащие группу R1, R2, R3 и R4, которые можно переводить в другую гр уппу R1 , R2, R3 и R4, входя щую в вышеприведенный список значений, представляют собой ценные новые промежуточные соединения. Некоторым изменениям значений радикалов в рамках вышеприведенного списка можно также подвергать промежуточные соединения, используемые для получения соединения общей формулы (I). В качестве примеров таких изменений можно привести, например, 1) Нитрогруппу путем восстановления можно переводить в аминогруппу. 2) Аминогруппу путем ацилирования пригодным производным карбоновой кислоты можно переводить в ациламиногруппу с 1-6 атомами углерода. 3) Аминогруппу путем алкилирования можно переводить в группу, N-моно- или дизамещенную алкилом с 1-4 атомами углерода. 4) Аминогруппу путем взаимодействия с соответствующим реакционноспособным производным сложного моноэфира алкилкарбоновой кислоты с 1-6 атомами углерода в алкильной части можно переводить в алкоксикарбониламино-группу с 16 атомами углерода в алкоксильной части. 5) Карбоксил путем взаимодействия соответствующего реакционноспособного производного карбоновой кислоты с соответствующими спиртами и аминами можно переводить в алкоксикарбонил с 1-6 атомами углерода в алкоксильной части, или в карбамоил, незамещенный или N-моно- или дизамещенный алкилом с 1-4 атомами углерода. 6) Карбамоил путем дегидратации можно переводить в цианогруппу. 7) Алкилтиогруппу с 1-6 атомами углерода путем окисления можно переводить в алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода, а алкилсульфинил с 1-6 атомами углерода путем окисления можно переводить в алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода. 8) Водород путем нитрования можно переводить в нитрогруппу. 9) Водород путем галогенирования можно переводить в галоид. 10) Соединение общей формулы (І), в которой R3 означает атом водорода, путем алкилирования пригодным алкилгалоидом в присутствии сильного основания, например, гидроокиси или гидрида натрия или калия или т-бутилата калия в среде апротонного растворителя, например, диметилформамида или тетрагидрофурана, при температуре от 20°С до 100°С, можно переводить в соединение общей формулы (I), в которой R3 означает алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода или алкинил с 2-6 атомами углерода. В случае использования концентрированного водного раствора гидроокиси натрия или калия реакцию целесообразно осуществляют в среде не смешивающегося с водой органического растворителя, например, метиленхлорида, в присутствии катализатора перехода фаз, например, пригодной четвертичной аммониевой соли, при температуре от 20°С до 50°С. 11) Третичную аминогруппу путем взаимодействия с пригодным агентом алкилирования, например, метилбромидом или метилйодидом, можно переводить в четвертичное аммониевое производное. Указанные реакции широко известны специалистам. Соединения общей формулы (I), получаемые согласно вышестоящим методам, в случае необходимости известным методом с использованием неорганической или органической кислоты можно переводить в нетоксичные, физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли, например, путем взаимодействия соединения в качестве основания с раствором соответствующей кислоты в среде пригодного растворителя. Нетоксичными физиологически переносимыми кислотно-аддитивными солями являются соли с хлористоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, лимонной килсотой, винной кислотой, метансульфокислотой, уксусной кислотой, бензойной кислотой, янтарной кислотой, глюконовой кислотой, молочной кислотой, глициновой кислотой, яблочной кислотой, муконовой кислотой, глютаминовой килсотой, изэтионовой кислотой, фосфорной кислотой, аскорбиновой кислотой или сульфаминовой кислотой. Особенно предпочтительными кислотами являются хлористоводородная кислота, малеиновая кислота и фумаровая кислота. Особенно предпочтительными среди предлагаемых соединений являются следующие соединения: 1-[2-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1ил)этил]-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 3) 1-[4-(4-(3-хлор-фенил)пиперазин-1-ил)бутил]2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 4) 1-[4-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1ил)бутил]-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 8) 1-[4-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1ил)бутил]-3-метил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 9) 1-[4-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1ил)бутил]-3-изопропил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 15) 1-[3-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1ил)пропил]-2,3-дигидро-1Н-бенз-имидазол-2-он (соединение 18) 6-метокси-1-[4-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)бутил]-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 25) 1-[4-(4-(1-нафтил)пиперазин-1-ил)бутил]-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 30) Предлагаемые новые соединения общей формулы (I) обладают ценными фармакологически 5 42684 ми свойствами, связанными с их активностью относительно рецепторов серотонина центральной нервной системы, в частности, рецепторов субтипов 5НТ1A и 5-НТ2. Благодаря этому новые соединения можно использовать в экономическом масштабе для профилактики и лечения заболеваний, в которых некоторую роль играют изменения в функционировании рецепторов 5-HТ1A и 5-НТ2. Биохимические и фармакологические свойства предлагаемых соединений оценивали путем определения их способности к связыванию с рецепторами 5-HT1A и 5-HТ2, и их эффективность исследовали 1) путем вызывания известного дефекта в поведении путем возбуждения рецепторов 5НТ1A и б) путем оценки антагонизма относительно дефекта в поведении, вызванного хипазином, возбуждающим рецепторы 5-HТ2. Опыты по связыванию рецепторами Для определения способности к связыванию исследуемых соединений проводили опыты по связыванию с рецепторами 5-НТ1А и 5-НТ2. Рецептор 5-НТ1А Подготовка ткани Использовали крыс (самцы породы Sprague Dawley весом тела 200-250 г). Гиппокампы данных животных гомогенизировали в 10 объемах ледяного TRIS-буфера значением рН, равным 7,4. Продукт гомогенизации разбавили указанным буфером в соотношении 1 (вес) к 400 (объем) с получением конечной концентрации протеина, составляющей примерно 200 мкг/мл. Перед использованием фильтровали и инкубировали при температуре 37°С в течение 10 минут. Опыт по связыванию Опыты проводили путем инкубации 980 мкл продукта гомогенизации в присутствии 1,01,5 нмоль (10 мкл) [3Н]-8-OH-DPAT и разных концентраций исследуемых соединений, растворенных в 10 мкл буфера при температуре 30°С в течение 15 минут (конечный объем: 1 мкл). Неспецифическое связывание определили в присутствии 100 мкмоль (10 мкл) 5-НТ. Отделение [3H]-8-OH-DPAT, свободного от того количества, которое связано с рецептором, осуществлили путем фильтрации с использованием фильтров марки GF/B фирмы Whatman. Радиоактивность измерили путем жидкостной сцинтиляционной спектрометрии. Анализ полученных данных Данные по связыванию (Ki) индивидуальных соединений получили путем широко известного регрессионного анализа. Данные уточнили на основе наличия радиолигандов на рецепторах согласно уравнения Ki=КТ50/(1+[С]/КД), причем КТ стоит за концентрацию торможения, [С] - за концентрацию, а КД - за постоянную замещения используемого радиолиганда ([3Н]-8-OН-DPAT) (константа диссоциации). Рецептор 5-НТ2 Подготовка ткани Использовали крыс (самцы породы Sprague Dawley весом тела 200-250 г). Коры головных мозгов данных животных гомогенизировали в 10 емкостях ледяной 0,32 молярной сахарозы. Продукт гомогенизации центрифугировали (1000´g в течение 15 минут), а затем повторно центрифугировали надосадочную жидкость при 48000´g в течение 15 минут. Центрифуга т суспендировали в 10 объемах 50 ммоль TRIS-буфера значением рН, равным 7,4, инкубировали при температуре 37°С в течение 10 минут и повторно центрифугировали при 48000´g в течение 15 минут. Остаток затем повторно суспендировали в 10 объемах 50 ммоль TRIS буфера значением рН, равным 7,4. Опыт по связыванию Ткань разбавили 50 ммоль TRIS-буфера значением рН, равным 7,4, в соотношении 1 (вес) к 100 (объем), в результате чего получили конечную концентрацию протеина, составляющую примерно 200 мкг/мл. Опыты по вытеснению проводили путем инкубации 980 мкл гомогенной массы в присутствии 0,5-1,0 нмоль (10 мкл) [3Н]-Кетансерина и разных концентраций исследуемых соединений, растворенных в 10 мкл буфера при температуре 30°С в течение 10 минут (конечный объем: 1 мкл). Неспецифическое связывание определили в присутствии 100 мкмоль (10 мкл) метизергида (= антагонист серотонина: амид N-[1-(oксиметил)пропил]-1-метил-D-лизерговой кислоты). Отделение [3Н]-Кетансерина, свободного от того количества, которое связано с рецептором, осуществлили путем фильтрации с использованием фильтров марки GF/B фирмы Whatman. Радиоактивность измерили путем жидкостной сцинтиляционной спектрометрии. Анализ полученных данных Данные по связыванию (Ki) индивидуальных соединений получили путем широко известного регрессионного анализа. Данные уточнили на основе наличия радиолигандов на рецепторах согласно уравнения Ki=КТ50/(1+[С]/КД), причем КТ стоит за коэффициент торможения, [С] - за концентрацию, а КD - за постоянную замещения используемого радиолиганда ([3H]-Кетансерина) (константа диссоциации). Результаты некоторых из предлагаемых соединений по связыванию с рецепторами 5-HТ1A и 5-НТ2 приведеныы в табл. 1. В качестве сравнительного соединения использовали 1-[2-[4-(3трифторметилтио-фенил)-пиперазин-1-ил]-этил]-3метил-бензимидазолин-2-он, описанный в заявке GB No 2023594. Таблица 1 Связывание с рецепторами 5-HТ1A и 5-НТ2 Соединение № 1 3 4 7 8 9 14 16 17 20 27 6 Кі (нмоль) 5-HT1A 5-HТ2 13 36 50 133 74 1,4 53 9,5 23 14 5 80 80 20 30 8 25 4 15 15 12 65 42684 Продолжение табл. 1 Таблица 3 Доза соединения (КТ50), имеющее антагонистическое действие относительно синдрома, вызываемого хипазином Кі (нмоль) 5-HT1A 5-HТ2 100 25 10 7 300 40 Соединение № 28 32 сравнительное соединение Соединение № 1 3 4 7 8 9 16 17 20 27 28 Опыты на животных Дефект в поведении Данный дефект, вызываемый возбуждением 5-НТ1А рецепторов и описанный Goodwin и Green (1985), заключается в плоской позе, ходе передними ногами и отведении задних ног. Контрольное животное не показывало это поведение. Опыт заключался в даче животным исследуемого соединения и регистрации наличия вышеописанных симптомов в течение 50 минут, причем симптомы считали. Результаты опытов выражены в количестве симптомов у одной крысы (см. табл. 2). Таблица 2 Соединение формулы (I) или его физиологически переносимая соль кислоты можно использовать в качестве активного вещества в известных фармацевтических препаратах. Предпочтительно препараты получают в единицах, соответствующих одной дозе, то есть, в каждой единице имеется одна доза активного вещества. Таким образом, каждая единица целесообразно содержит от 0,01 мг до 100 мг, предпочтительно от 0,1 мг до 50 мг активного вещества. Нижеследующие примеры поясняют получение новых соединений согласно изобретению. Пример 1 1-[4-(4-(2-метокси-фенил)пиперазин-1ил)бутил]-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 1) Смесь 2 г 1-(4-хлорбутил)-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-2-она и 2,03 г гидрохлорида 1-(2метоксифенил)пиперазина вместе с 1,88 г карбоната натрия и 0,01 г йодида калия в 100 мл абсолютного этанола нагревают с обратным холодильником в течение 18 часов. Неорганические соли отфильтровывают и растворитель упаривают, после чего остаток растворяют в разбавленной хлористоводородной кислоте и промывают этилацетатом. Водную фаз у сильно подщелачивают путем добавления 30%-ной гидроокиси натрия, и получаемый продукт экстрагируют этилацетатом. Подвергают дегидратации, после чего растворитель удаляют в вакууме. В результате получают белое твердое вещество, которое обрабатывают простым диэтиловым эфиром, фильтруют и перекристаллизовывают из изопропанола. Выход: 2,1 г целевого продукта. Точка плавления: 160-161°С. Вызывание дефекта в поведении, относящегося к рецепторам 5-НТ1А Соединение № Сравнение 1 3 4 7 8 9 16 17 27 28 Доза мг/кг/внутрибрюшинно 8 16 8 16 8 8 8 8 32 16 32 8 8 КТ50 мкг/кг/внутрибрюшинно 720 498 250 385 1720 3300 178 170 8200 102 1420 Общее количество 0 7,3±o,g 5,3±1,2 0,8±0,5 3,3±1,0 3,0±2,7 2,0±0,6 3,0±0,4 1,5±0,7 10,3±2,9 3,8±2,2 12,0±3,2 4,3±1,1 2,0±1,2 Данные представляют собой среднее количество ± отклонения у четырех крыс. Антагонизм вызванных хипазином судорожных движений головой Судорожные движения головой вызываются возбуждением 5-НТ2 рецепторов (см. Goodwin и Green, 1985). Опыты заключались в даче исследуемого соединения животным, которым до этого дали хипазин, и считывания количества судорожных движений головой в течение 20 минут (см. табл. 3). 7 42684 1 Анализ: C22H28N4 O2 Найдено (%): С 69,00 Н 7,44 N 14,15 Рассчитано (%): С 69,45 Н 7,42 N 14,73 1 Н ЯМР (CDCl3): 9,82 (с, 1Н), 7,1-6,7 (8Н), 3,93 (т, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,1-2,9 (4Н), 2,8-2,5 (4Н), 2,45 (т, 2Н), 1,9-1,4 (4Н) Нижеприведенные соединения получают согласно методу, описанному в примере 1, из соответствующи х производных бензимидазол-2-она и арилпиперазниа. 1-[4-(3-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил)пропил]2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 2) Дигидрохлорид (из изопропанола) Точка плавления: 165-170°С Анализ: C20H23CIN4 О×2HCl Найдено (%): С 53,48 Н 5,71 N 12,39 Рассчитано (%): С 54,13 Н 5,68 N 12,62 1 Н ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 11,9 (шир., 1Н), 10,81 (с, 1Н), 7,3-6,7 (8Н), 4,71 (с, 3Н+HDO), 3,94 (т, 2Н), 4,1-3,0 (10Н), 2,26 (м, 2Н) 1-[2-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1ил)этил]-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 3) Гидрохлорид (из изопропанола) Точка плавления: 230-231°С Анализ: C20H21F 3N4O×HCl Найдено (%): С 56,37 Н 5,20 N 13,12 Рассчитано (%): С 56,27 Н 5,20 N 13,13 1 Н ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 11,9 (шир., 1Н), 11,4 (с, 1Н), 7,5-6,9 (8Н), 4,36 (т, 2Н), 4,1-3,1 (10Н) 1-[4-(4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил)бугил]2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 4) Дигидрохлорид (из изопропанола) Точка плавления: 217-220°С Анализ: C21H25CIN4 О×2HCl Найдено (%): С 54,87 Н 5,87 N 12,34 Рассчитано (%): С 55,09 Н 5,94 N 12,24 1 Н ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 11,01 (шир., 1Н), 10,92 (с, 1Н), 7,3-6,8 (8Н), 4,42 (шир., 1Н), 4,0-3,8 (4Н), 3,50 (д, 2Н), 3,3-3,0 (6Н), 1,9-1,6 (4Н) 1-[2-(4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил)этил]2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 5) Дигидрохлорид (из изопропанола) Точка плавления: 230-231°С Анализ: C19H21CIN4 О×2HCl Найдено (%): С 53,39 Н 5,64 N 13,06 Рассчитано (%): С 53,10 Н 5,39 N 13,04 1 Н ЯМР (ДМС О-d6): 11,10 (шир., 2Н), 7,35 (м, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,1-7,0 (4Н), 6,97 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 4,32 (т, 2Н), 4,1-3,0 (10Н) 1-[2-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)этил]2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 6) Дигидрохлорид (из изопропанола) Точка плавления: 241-242°С Анализ: C20H24N4 О2×2HCl Найдено (%): С 56,00 Н 6,24 N 12,79 Рассчитано (%): С 56,47 Н 6,16 N 13,17 Н ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 11,0 (шир., 1Н), 10,97 (с, 1Н), 7,4-6,7 (9Н), 4,35 (т, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 4,0-2,9 (10Н) 1-[4-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1ил)бутил]-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 7) Точка плавления: 114-115°С Анализ: C22H25F 3N4О Найдено (%): С 62,99 Н 6,18 N 13,41 Рассчитано (%): С 63,15 Н 6,02 N 13,39 1 Н ЯМР (CDCl3): 10,16 (c, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,27,0 (7Н), 3,94 (т, 2Н), 3,30 (м, 4Н), 2,74 (м, 4Н), 2,61 (т, 2Н), 2,0-1,6 (4Н) 1-[4-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1ил)бугил1-3-метил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол2-он (соединение 8) Гидрохлорид (из изопропанола) Точка плавления: 215-216°С Анализ: C23H27F 3N4О×HCl Найдено (%): С 59,19 Н 6,20 N 12,14 Рассчитано (%): С 58,91 Н 6,02 N 11,95 1 Н ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 11,01 (шир., 1Н), 7,5-6,9 (8Н), 3,90 (т, 2Н), 3,36 (с, 3Н), 4,1-3,0 (10Н), 2,0-1,6 (4Н) 1-[3-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)пропил]-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 9) Дигидрохлорид (из изопропанола) Точка плавления: 200-204°С Анализ: C21H26N4 О2×2HCl Найдено (%): С 56,93 Н 6,50 N 12,57 Рассчитано (%): С 57,41 Н 6,42 N 12,75 1 Н ЯМР (ДМСОd6/CDCl3 5:2): 11,12 (шир., 1Н), 10,87 (с, 1Н), 7,3-6,9 (8Н), 6,75 (с, 1Н+HDO), 3,92 (т, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,8-3,1 (10Н), 2,19 (м, 2Н) 1-[4-(4-фенил-пиперазин-1-ил)бугил]-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 10) Дигидрохлорид (из изопропанола) Точка плавления: 255-259°С Анализ: C21H26N4 О×2HCl Найдено (%): Рассчитано (%): С 59,57 Н 6,674 N 13,23 1Н ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 11,11 (шир., 1Н), 10,82 (с, 1Н), 9,10 (c, 1Н+HDO), 7,4-6,7 (9Н), 4,0-3,1 (12Н), 1,9-1,7 (4Н) 1-[6-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1ил)гексил]-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 11) Гидрохлорид (из изопропанола) Точка плавленая: 118-120°С Анализ: C24H29F 3N4О×HCl Найдено (%): С 57,21 Н 6,28 N 11,00 Рассчитано (%): С 55,54 Н 6,44 N 11,18 Д АМСО-d 6/CDCl3 5:2): 10,89 (шир., 1Н), 10,76 (с, 1Н), 7,6-6,9 (8Н), 4,1-3,0 (12Н), 2,0-1,2 (8Н) 1-[6-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин1ил)гексил]-3-этил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол2-он (соединение 12) Гидрохлорид (из изопропанола) Точка плавления: 138-139°С Анализ: C26H33F 3О 4×HCl 8 42684 Найдено (%): С 61,21 Н 6,64 N 10,67 Рассчитано (%): С 61,11 Н 6,71 N 10,96 1 Н ЯМР (CDCl3): 12,91 (шир., 1Н), 7,4-6,8 (8Н), 4,1-2,8 (14Н), 1,33 (т, 2Н), 2,2-1,2 (8Н) 1-[4-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)бугил]-3-аллил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 13) Дигидрохлорид (из изопропанола) Точка плавления: 201-204°С Анализ: C25H32N4 О2×2HCl Найдено (%): С 61,35 Н 7,09 N 11,18 Рассчитано (%): С 60,85 Н 6,94 N 11,35 1 Н ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3): 11,07 (шир., 1Н), 8,04 (с, 1Н+HDO), 7,2-6,8 (8Н), 5,90 (м, 1Н), 5,2-5,0 (2Н), 4,48 (д, 2Н), 3,92 (т, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,7-3,0 (10Н), 2,0-1,7 (4Н) 1-(4-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1ил)бутил]-3-изопропил-23-дигидро-Н-бензимидазол-2-он (соединение 14) Гидрохлорид (из изопропанола) Точка плавления: 181-184°С Анализ: C25H31F 3N4О×HCl Найдено (%): Рассчитано (%): С 60,42 Н 6,49 N 11,27 1 Н ЯМР (CDCl3): 12,85 (шир., 1Н), 7,4-6,9 (8Н), 4,70 (м, 1Н), 3,92 (т, 2Н), 4,0-2,8 (10Н), 2,2-1,8 (4Н), 1,53 (д, 6Н) 1-[4-(4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил)бутил]-3н-гексил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 15) Гидрохлорид (из изопропанола) Точка плавления: 107-111°С Анализ: C27H37CIN4 О×HCl Найдено (%): С 64,57 Н 7,53 N 11,10 Рассчитано (%): С 64,15 Н 7,58 N 11,08 1 Н ЯМР (CDCl3): 12,80 (шир., 1Н), 7,2-6,5 (8Н), 3,9-2,7 (14Н), 2,3-1,2 (12Н), 0,87 (м, 3Н) 1-[4-(4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил)бугил]-3метил-2,3-дигидро-1Н-бенз-имидазол-2-он (соединение 16) Гидрохлорид (из изопропанола) Точка плавления: 214-216°С Анализ: C22H27СІN4 О×НCl Найдено (%): С 60,88 Н 6,58 N 12,86 Рассчитано (%): С 60,69 Н 6,48 N 12,87 1 Н ЯМР (CDCl3): 12,84 (шир., 1Н), 7,3-6,7 (8Н), 3,93 (т, 2Н), 3,42 (с, 3Н), 4,0-2,9 (10Н), 2,1-1,8 (4Н) 1-[3-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1ил)пропил]-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 17) Дигидрохлорид (из изопропанола) Точка плавления: 160-162°С Анализ: C21H23F 3N4О×2HCl Найдено (%): Рассчитано (%): С 52,84 Н 5,28 N 11,74 1 Н ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 11,14 (шир., 1Н), 10,87 (с, 1Н), 7,6-6,9 (8Н), 6,64 (с, 1Н+HDO), 3,93 (т, 2Н), 4,1-3,0 (10Н), 2,21 (м, 2Н) 1-[4-(4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил)бугил]2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 18) Гидрохлорид (из этанола) Точка плавления: 247-250°С Анализ: C21H25СІN4 О×HCl Найдено (%): С 59,36 Н 6,34 N 12,96 Рассчитано (%): С 59,89 Н 6,22 N 13,30 1 Н ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 10,81 (шир., 1Н), 10,80 (с, 1Н), 7,4-6,9 (8Н), 3,86 (т, 2Н), 3,7-3,1 (10Н), 2,0-1,7 (4Н) 1-[4-(4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)бутил]-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 19) Дигидрохлорид (из этанола) Точка плавления: 190-192°С Анализ: C22H28N4 О2×2HCl Найдено (%): С 58,36 Н 6,69 N 12,38 Рассчитано (%): С 58,28 Н 6,67 N 12,36 1 Н ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 11,05 (шир., 1Н), 10,80 (с, 1Н), 7,3-7,0 (5Н), 6,6-6,4 (3Н), 5,40 (с, 1Н+HDO), 3,74 (с, 3Н), 4,0-3,0 (12Н), 2,0-1,6 (4Н) 1-[4-(2-(7-метоксинафт-1-ил)пиперазин-1ил)этил]-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 20) Гидрохлорид (из этанола) Точка плавления: 240-242°С Анализ: C24H26N4 О2×HCl Найдено (%): С 65,49 Н 6,31 N 12,58 Рассчитано (%): С 65,67 Н 6,20 N 12,76 1 Н ЯМР (ДМСО-d6 /CDCl3 5:2): 10,97 (с, 1Н), 10,63 (шир., 1Н), 7,9-7,0 (10Н), 4,37 (т, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 4,1-3,2 (10Н) 1-[4-{4-(5-бензодиоксан)пиперазин-1-ил)бугил]-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 21) Дигидрохлорид (из изопропанола) Точка плавления: 186-188°С Анализ: C23H28N4 О3×2HCl Найдено (%): С 56,96 Н 6,57 N 11,83 Рассчитано (%): С 57,38 Н 6,28 N 11,64 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): 10,93 (с, 1Н), 10,9 (шир., 1Н), 7,15 (м, 1Н), 7,1-6,9 (3Н), 6,76 (м, 1Н), 6,6-6,5 (2Н), 4,53 (с, 1Н+HDO), 4,24 (c, 4Н), 3,83 (т, 2Н), 3,6-3,4 (4Н), 3,3-3,0 (6Н), 1,9-1,6 (4Н) 1-[4-(4-(1-нафтил)пиперазин-1-ил)бугил]-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (cоединение 22) Дигидрохлорид (из изопропанола) Точка плавления: 264-267°С Анализ: C25H28N4 О×HCl Найдено (%): С 63,66 Н 6,59 N 11,99 Рассчитано (%): С 63,42 Н 6,39 N 11,83 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): 10,86 (с, 1Н), 10,51 (шир., 1Н), 8,12 (м, 1Н), 7,89 (м, 1Н), 7.64 (д, 1Н), 7,6-7,5 (2Н), 7,42 (д, 1Н), 7,2-7,0 (5Н), 3,89 (т, 2Н), 3,7-3,2 (10Н), 2,0-1,7 (4Н) 1-[2-(4-(3-трифторметил-фенил)гексагидро-1Н1,4-диазепин-1-ил)этил]-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-2-он (соединение 23) Гидрохлорид (из смеси этилацетата и простого диэтилового эфира) Точка плавления: 128-130°С Анализ: C21H23F 3N4О 3×HCl Найдено (%): С 55,81 Н 5,56 N 12,19 Рассчитано (%): С 57,21 Н 5,49 N 12,71 9 42684 1 Н ЯМР (CDCl3): 12,77 (шир., 1Н), 9,86 (шир., 1Н), 7,5-6,8 (8Н), 4,44 (шир., 2Н), 4,2-2,0 (10Н), 2,40 (м, 2Н) 1-[2-(4-фенил-пиперазин-1-ил)этил]-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 24) Гидрохлорид (из смеси изопропанола и этанола) Точка плавления: 232-234°С Анализ: C19H22N4 О×HCl Найдено (%): С 62,84 Н 6,46 N 15,43 Рассчитано (%): С 63,59 Н 6,46 N 15,61 1 Н ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 11,0 (шир., 1Н), 10,97 (с, 1Н), 7,4-6,7 (9Н), 4,34 (т, 2Н), 4,0-3,1 (10Н) Пример 2 6-метокси-1-[2-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)этил|-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 26) 0,6 г сложного этилового эфира 5-метокси-3(2-бромэтил)-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоновой кислоты суспендируют в смеси 60 мл этанола и 20 мл сухого диметилформамида в присутствии 0,23 г карбоната натрия. К полученной суспензии при комнатной температуре и при перемешивании каплями добавляют 0,33 мл 3трифторметилфенилпиперазина, а затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 14 часов. Растворители удаляют в вакууме, и полученный сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метилендихлорида, метанола и 32%-ной гидроокиси аммония в соотношении 98:2:0,2. Целевой продукт далее очищают путем кристаллизации из 50%ного водного этанола. Выход: 0,1 г. Гидрохлорид получают в результате добавления стехиометрического количества водной хлористоводородной кислоты и сушки замораживанием. Гидрохлорид (из воды) Точка плавления: 208-210°С. Анализ: C21H23F 3N4О 2×HCl Найдено (%): С 55,28 Н 5,22 N 11,85 Рассчитано (%): С 55,21 Н 5,29 N 12,26 1 Н ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 11,06 (шир., 1Н), 10,75 (с, 1Н), 7,5-6,8 (6Н), 6,57 (м, 1Н), 4,31 (т, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 4,1-3,0 (10Н) Аналогичным методом получают следующие соедиения: 6-метокси-1-[4-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)бугил]-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 27) Гидрохлорид (из этанола) Точка плавления: 163-165°С Анализ: C23H30N4 О3×HCl Найдено (%): С 61,55 Н 6,81 N 12,70 Рассчитано (%): С 61,80 Н 6,99 N 12,53 1 Н ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 10,96 (шир., 1Н), 10,61 (с, 1Н), 7,2-6,6 (6Н), 6,53 (м, 1Н), 3,81 (c, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 3,9-3,0 (12Н), 1,9-1,6 (4Н) 6-метокси-1-[4-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1-ил)бугил]-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 28) Гидрохлорид (из этанола) Точка плавления: 122-124°С Анализ: C23H27F 3N4О 2×HCl Найдено (%): С 56,79 Н 5,74 N 11,38 Рассчитано (%): С 56,97 Н 5,82 N 11,55 1 Н ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 11,04 (шир., 1Н), 10,59 (с, 1Н), 7,5-6,7 (6Н), 6,53 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 4,1-3,0 (12Н), 2,0-1,6 (4Н) Пример 3 N-[3-(4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1ил)пропионил]-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 29) Раствор 4 г амида N-(2-амирофенил)-4-(3-трифторметилфенил)-1-пиперазинпропионовой кислоты и 2 мл триэтиламина в 50 мл безводного тетрагидрофурана каплями при размешивании и при температуре 5°С добавляют к раствору 1 мл трихлорметилхлороформата в 20 мл тетрагидрофурана. По окончании добавления реакционной смеси дают охлаждаться до комнатной температуры, после чего дополнительно размешивают в течение часа. Затем добавляют воду, и полученный продукт экстрагируют этилацетатом. После упаривания растворителя остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметана, метанола и аммиака в соотношении 90:10:1. Выход: 1,8 г целевого продукта. Гидрохлорид получают из смеси этанола и простого диэтилового эфира. Точка плавлення: 227-230°С. Анализ: C21H21F 3N4О 2×HCl Найдено (%): С 54,65 Н 4,76 N 12,10 Рассчитано (%): С 55,45 Н 4,88 N 12,32 1 Н ЯМР (ДМСО-d6 /CDCl3 5:2): 11,43 (с, 1Н), 10,84 (шир., 1Н), 8,02 (м, 1Н), 7,6-7,0 (7Н), 4,1-3,2 (12Н) Подобным методом и с использованием соответствующи х промежуточных соединений получают следующие соединения: 6-хлор-1-[4-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1ил)бугил]-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 30) Дигидрохлорид (из простого диэтилового эфира) Точка плавления: 206-209°С Анализ: C22H27CIN4 О2×2HCl Найдено (%): С 54,11 Н 6,08 N 10,82 Рассчитано (%): С 54,16 Н 5,99 N 11,48 1 Н ЯМР (ДМСО-d6 /CDCl3 5:2): 10,98 (c, 1Н), 10,54 (шир., 1Н), 7,3-6,8 (8Н), 3,81 (с, 3Н), 4,0-3,0 (12Н), 2,0-1,6 (4Н) 5,6-дихлор-1-[4-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)бутил]-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2он (соединение 31) Дигидрохлорид (из простого диэтилового эфира) Точка плавления: 157-160°С Анализ: C22H26Cl2N4О 2×2HCl Найдено (%): С 50,19 Н 5,60 N 10,52 Рассчитано (%): С 50,59 Н 5,40 N 10,73 1 Н ЯМР (ДМСО-d6 /CDCl3 5:2): 11,16 (c, 1Н), 10,75 (шир., 1Н), 7,42 (c, 1Н), 7,13 (c, 1Н), 7,2-6,7 (5Н), 3,82 (с, 3Н), 4,0-3,0 (12Н), 2,1-1,6 (4Н) 6-метил-1-[4-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1ил)бугил]-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 32) 10 42684 Дигидрохлорид (из изопропанола) Точка плавления: 210-213°С Анализ: C23H30N4 О2×2HCl Найдено (%): С 59,53 Н 7,19 N 11,68 Рассчитано (%): С 59,10 Н 6,90 N 11,99 1 Н ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 10,98 (шир., 1Н), 10,66 (с, 1Н), 7,08 (шир., 1Н), 7,1-6,7 (7Н), 3,82 (с, 12Н) 3,9-3,0 (12Н), 2,35 (с, 3Н), 2,1-1,7 (4Н) Пример 4 1-[4-(4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил)бутил]-3метил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 16) К суспензии 1 г 80%-ого гидрида натрия в 50 мл безводного диметилформамида порциями добавляют 5 г 1-метил-оензимидазол-2-она. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа, затем добавляют раствор 6 г 4-(3-хлорфенил)-1-хлорбутилпиперазина в 15 мл диметилформамида. Реакционной смеси дают реагировать при температуре 60°С в течение 10 часов, затем дают охлаждаться, добавляют воду, и продукт экстрагируют этилацетатом. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси СН 2СІ2 и МеОН в соотношении 95:5. Выход: 5 г целевого продукта. Гидрохлорид (из изопропанола) Точка плавления: 213-216°С Анализ: C22H27CIN4 О×HCl Найдено (%): С 60,65 Н 6,53 N 12,34 Рассчитано (%): С 60,69 Н 6,48 N 12,87 1 Н ЯМР (CDCl3 5:2): 12,84 (шир., 1Н), 7,3-6,7 (8Н), 3,93 (т, 2Н), 3,42 (с, 3Н), 4,0-2,9 (10Н), 2,1-1,8 (4Н) Аналогичным методом получают следующие соединения: 1-[4-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1ил)бугил]-3-метил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол2-он (соединение 8) Гидрохлорид (из изопропанола) Точка плавления: 215-216°С Анализ: C23H27F 3N4О×HCl Найдено (%): С 58,74 6,08 N 12,03 Рассчитано (%): С 58,91 6,02 N 11,95 1 Н ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 10,81 (шир., 1Н), 7,5-6,9 (8Н), 3,90 (т, 2Н), 3,36 (с, 3Н), 4,1-3,0 (10Н), 2,1-1,6 (4Н) 1-[6-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин1ил)гексил]-3-этил-2,3-дигидо-1Н-бензимидазол-2он (соединение 12) Гидрохлорид (из изопропанола) Точка плавления: 136-139°С Анализ: C26H33F 3N4×HCl Найдено (%): С 60,89 Н 6,51 N 11,03 Рассчитано (%): С 61,11 Н 6,71 N 10,96 1 Н ЯМР (CDCl3): 12,91 (шир., 1Н), 7,4-6,8 (8Н), 4,1-2,8 (14Н), 1,33 (т, 3Н), 2,2-1,2 (8Н) 1-[4-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)бугил]-3-аллил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 13) Дигидрохлорид (из изопропанола) Точка плавления: 201-204°С Анализ: C25H32N4 О2×2HCl Найдено (%): С 60,50 Н 6,59 N 11,53 Рассчитано (%): С 60,85 Н 6,94 N 11,35 1 Н ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 11,07 (шир., 1Н), 8,04 (с,1Н+HDO), 7,2-6,8 (8Н), 5,90 (м, 1Н), 5,2-5,0 (2Н), 4,48 (д, 2Н), 3,92 (т, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,7-3,0 (10Н), 2,0-1,7 (4Н) 1-[4-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1ил)бугил]-3-изопропил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 14) Гидрохлорид (из изопропанола) Точка плавления: 181-184°С Анализ: C25H31F 3N4О 2×HCl Найдено (%): С 60,00 Н 6,69 N 11,01 Рассчитано (%): С 60,42 Н 6,49 N 11,27 1 Н ЯМР (CDCl3): 12,84 (шир., 1Н), 7,4-6,9 (8Н), 4,70 (м, 1Н), 3,92 (т, 2Н), 4,0-2,8 (10Н), 2,0-1,8 (4Н), 1,53 (д, 6Н) 1-[4-(4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил)бугил]-3n-гексил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 15) Гидрохлорид (из изопропанола) Точка плавления: 107-111°С Анализ: C27H37CIN4 О×HCl Найдено (%): С 63,87 Н 7,37 N 11,27 Рассчитано (%): С 64,15 Н 7,58 N 11,08 1 Н ЯМР (CDCl3): 12,80 (шир., 1Н), 7,2-6,5 (8Н), 3,9-2,7 (14Н), 2,3-1,2 (12Н), 0,87 (м, 3Н) Пример 5 N-[2-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1ил)этил]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1карбоксамид (соединение 33) Смесь 1 г 1-хлоркарбонил-бензимидазол-2она, получаемого согласно описанному в заявке ЕР 3094423 методу, и 3,2 г 4-(3-трифторметилфенил)-1-(2-аминоэтил)-пиперазина с 1,57 г карбоната натрия в 50 мл безводного диметилформамида при перемешивании нагревают при температуре 100°С в течение 4 часов. Затем реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. После удаления растворителя остаточное твердое вещество переводят в соответствующий гидрохлорид путем добавления безводного хлористого водорода к раствору основания в изопропаноле. Выход: 1,3 г целевого продукта. Гидрохлорид (из изопропанола) Точка плавления: 230-233°С Анализ: C21H22F 3N5О 2×HCl Найдено (%): С 53,51 Н 4,92 N 14,99 Рассчитано (%): С 53,68 Н 4,93 N 14,90 1 Н ЯМР (ДМСО-d6 /CDCl3 5:2): 11,60 (с, 1Н), 10,80 (шир., 1Н), 9,01 (т, 1Н), 8,00 (м, 1Н), 7,5-6,6 (7Н), 4,0-2,8 (12Н) Аналогичным образом получают следующие соединения: N-[2-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1ил)бутил]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1карбоксамид (соединение 34) 1 Н ЯМР (ДМСО-d6 /CDCl3 5:2): 11,57 (с, 1Н), 11,09 (шир., 1Н), 8,83 (т, 1Н), 7,98 (м, 1Н), 7,6-7,0 (7Н), 4,1-3,0 (12Н), 2,1-1,6 (4Н) 11 42684 Подобным методом из 3-метил-1-хлоркарбонил-бензимидазол-2-она, полученного описанным в заявке ЕР 309423 методом, получают N-[2-(4-(3-трифторметил-(фенил)пиперазин-1ил)этил]-2-оксо-3-4летил-2,3-дигидро-1Нбензимидазол-1-карбоксамид (соединение 35) Гидрохлорид (из изопропанола) Точка плавления: 214-215°С Анализ: C22H24F 3N5О 2×HCl Найдено (%): С 54,40 Н 5,25 N 14,39 Рассчитано (%): С 54,60 Н 5,21 N 14,47 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): 10,72 (шир., 1Н), 8,96 (т, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,47 (м, 1Н), 7,4-7,1 (6Н), 3,41 (с, 3Н), 4,1-3,1 (12Н) Пример 6 1-[4-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1ил)бутил]-3-изопропил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 14) 1 г 1-[4-(4-(3-трифторметил-фенил)-пиперазин-1-ил)бутил]-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2она при комнатной температуре и при размешивании в течение 10 минут порциями добавляют к суспензии 0,24 г 85%-ой порошкообразной гидроокиси калия в диметилформамиде. Полученную таким образом реакционную смесь размешивают при комнатной температуре в течение часа. Затем добавляют 0,27 мл изопропилбромида и нагревают при температуре 40°С в течение 5 часов. Реакционную смесь выливают в воду, и продукт экстрагируют этилацетатом. В результате сгущения досуха получают целевой продукт в виде твердого остатка. Его очищают путем получения гидрохлорида из этилацетата. Гидрохлорид Точка плавления: 181-184°С Анализ: C25H31F 3N4О×HCl Найдено (%): С 60,31 Н 6,48 N 11,20 Рассчитано (%): С 60,42 Н 6,49 N 11,27 1 Н ЯМР (CDCl3): 12,85 (шир., 1Н), 7,4-6,9 (8Н), 4,70 (м, 1Н), 3,92 (т, 2Н), 4,0-2,8 (10Н), 2,2-1,8 (4Н), 1,53 (д, 6Н) Аналогичным образом получают следующие соединения: 1-[6-(4-(3-трифторметил-фенил)пиперазин-1ил)гексил]-3-этил-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-2он (соединение 12) Гидрохлорид (из изопропанола) Точка плавления: 138-139°С Анализ: C26H33F 3N4О×HCl Найдено (%): С 61,32 Н 6,70 N 10,91 Рассчитано (%): С 61,11 Н 6,71 N 10,96 1 Н ЯМР (CDCl3): 12,91 (шир., 1Н), 7,4-6,8 (8Н), 4,1-2,8 (14Н), 1,33 (т, 3Н), 2,2-1,2 (8Н) 1-[4-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)бутил]-3-аллил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 13) Дигидрохлорид (из изопропанола) Точка плавления: 201-204°С Анализ: C25H32N4 О2×2HCl Найдено (%): С 60,93 Н 7,01 N 11,24 Рассчитано (%): С 60,85 Н 6,94 N 11,35 1 Н ЯМР (ДМСО-d6/CDCl3 5:2): 11,07 (шир., 1Н), 8,04 (с, 1Н+HDO), 7,2-6,8 (8Н), 5,90 (м, 1Н), 5,2-5,0 (2Н), 4,48 (д, 2Н), 3,92 (т, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,7-3,0 (10Н), 2,0-1,7 (4Н) 1-[4-(4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил)бугил]-3n-гексил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 15) Гидрохлорид (из изопропанола) Точка плавления: 108-111°С Анализ: C27H37CIN4 О×HCl Найдено (%): С 64,31 Н 7,56 N 11,12 Рассчитано (%): С 64,15 Н 7,58 N 11,08 1 Н ЯМР (CDCl3): 12,80 (шир., 1Н), 7,2-6,5 (8Н), 3,9-2,7 (14Н), 2,3-1,2 (12Н), 0,87 (м, 3Н) 1-[4-(4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил)бугил]-3метил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (соединение 16) Гидрохлорид (из изопропанола) Точка плавления: 214-216°С Анализ: C22H27CIN4 О×HCl Найдено (%): С 60,51 Н 6,53 N 12,81 Рассчитано (%): С 60,69 Н 6,48 N 12,87 1 Н ЯМР (CDCl3): 12,84 (шир., 1Н), 7,3-6,7 (8Н), 3,93 (т, 2Н), 3,42 (с, 3Н), 4,0-2,9 (10Н), 2,1-1,8 (4Н) __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2002 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 12