Похідні син-ізомеру цефалоспорину, їх оптично активні антиподи або рацемічна суміш, а також їх фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі

Изобретение относится к новым биологическим активным соединениям, в частности к производным цефалоспорина формулы (I), приведенной в конце описания, где R2 представляет собой атом водорода, (C1-C4) алкил, (C1-C4) алкокси, атом галогена или аминогруппа, R3 представляет собой атом водорода, (C1-C4) алкил, (C1-C4) алкокси, этилтиогруппу или аминокарбонильную группу, R4 - аминогруппа, R5, R6 и R7 - одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или (С1-С4) алкил, который может быть замещен аминокарбонильной группой, цианогруппой, аминогруппой или (С1-С4) алкилзамещенный аминогруппой, или R5 и R6, взятые вместе, могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, пирролидиновый цикл, и R7 в этом случае представляет собой (С1-С4) алкил, группа -CH2RÅ, может иметь конфигурацию E или Z, их оптически активным антиподам или рацемической смеси, а также к фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям. Предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются соединения, в которых R1 выбирают из группы, содержащей: Предметом изобретения являются, в особенности, соединения: -[6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]5-[3-[7[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2пропенил]тиазоло[4,5-с]пиридиний в виде R или S или смеси R, S в виде внутрикомплексной соли или соли со щелочными, щелочноземельными металлами, магнием, гидратом окиси аммония, органическими аминооснованиями, кислотами и их легко расщепляемыми сложными эфирами, -[6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]7-[3-[7-[[(2-амино-4-тазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси 2оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил] тиено[2,3b/ пиридиний в виде R или S или смеси R, S в виде внутрикомплексной соли или соли со щелочными, щелочноземельными металлами, магнием, гидратом окиси аммония, органическими аминооснованиями, кислотами и их легко расщепляемыми сложными эфирами и, в том числе, в виде S, -[6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]2-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил) 2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил] изохинолиний в виде R или S смеси R, S в виде внутрикомплексной соли или соли со щелочными, щелочноземельными металлами, магнием, гидратом окиси аммония, органическими аминооснованиями, кислотами и их легко расщепляемыми сложными эфирами, -[6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси 2оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]1-метил пирролидиний в виде R или S или смеси R, S и в виде внутрикомплексной соли или соли со щелочными, щелочноземельными металлами, магнием, гидратом окиси аммония, органическими аминооснованиями, кислотами и их легко расщепляемыми сложными эфирами, -[6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]1-[3[7-[[2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил) 2-гидрокси-2оксоэтокси)имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]6,7дигидро 5Н-1-пиридиний в виде R или S или смеси R, S в виде внутрикомплексной соли или соли со щелочными, щелочно-земельными металлами, магнием, гидратом окиси аммония, органическими аминооснованиями, кислотами и их легко расщепляемыми сложными эфирами, -[6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]N-2-амино-2-оксоэтил) 3-[7-[[2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси2-оксоэтокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-ен-3-ил]N,N-диметил 2-пропен1-аминий в виде R или S или смеси R, S в виде внутрикомплексной соли или соли со щелочными, щелочноземельными металлами, магнием, гидратом окиси аммония, органическими аминооснованиями, кислотами и их легко расщепляемыми сложными эфирами. Соединения согласно изобретению могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (II), приведенной в конце описания. Син-изомер - рацемат или оптически активная форма или функционального производного соединения формулы (II), где Ra - атом водорода или защитная группировка аминогруппы, R'b и R'c одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или алкил или защитную группировку гидроксильного радикала, Rd представляет собой атом водорода или остаток легко расщепляемой сложноэфирной группировки, с соединением формулы (III), приведенной в конце описания, где Hal - атом галогена, A" - атом водорода или остаток легко удаляемой сложноэфирной группировки, а волнистая линия означает, что группировка CH2Hal может иметь конфигурацию E или Z, с получением соединения общей формулы (IV), приведенной в конце описания, которое подвергают взаимодействию с реактивом, способным ввести радикалы R1 для получения продукта формулы (V), приведенной в конце описания, которое, при желании, разделяют на составные E или Z изомеры или преобразуют изомеры Z в изомеры E, соединение формулы (V) при необходимости подвергают в любом порядке одной или нескольким из следующих реакций: а) отщепление, при помощи гидролиза или воздействием тиомочевины, всех или части сложноэфирных группировок или защитных группировок аминогруппы или гидроксильных радикалов, б) превращение карбоксильного или карбоксильных радикалов в сложный эфир или в соль при помощи основания, в) превращение в соль кислотной аминогруппы, г) разделение соединений в виде смеси R, S на R или S изомеры. Под реактивом, способным вводить радикал R1, понимают если R1 представляет собой четвертичный аммоний, реактив, состоящий из самого радикала R1, не находящегося в виде четвертичного аммония, так, если надо ввести радикал пиридиний, надо использовать для этого пиридин. Среди предпочитаемых реактивов можно назвать реактивы, соответствующие следующим формулам: Сложноэфирными, легко удаляемыми группировками, возможно представляемыми A" и Rd, могут являться, например, сложные эфиры, образованные вместе с радикалами бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, валерилоксиметил, пивалоилоксиметил, 2ацетоксиэтил, 2-пропионилоксиэтил, 2-бутирилоксиэтил. Можно также назвать радикалы 2-иодоэтил, 2,2,2-трихлороэтил, винил, аллил, этинил, пропинил, бензил, 4метоксибензил, 4-нитробензил, фенилэтил, тритил, дифенилметил, 3,4-диметоксифенил. Можно также назвать радикалы фенил, 4-хлорфенил, толил, трет-бутилфенил. Для Rd отдается предпочтение радикалу дифенилметил, а для A" - 4-метоксибензил или дифенилметилу. Защитной группировкой аминогруппы, представляемой Ra, может, например, быть алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно такой, как трет-бутил или трет-амил. Ra может также представлять собой алифатическую, ароматическую или гетероциклическую ацильную группировку или карбамоильную группу. Можно назвать низшие алканоильные группировки, такие как, например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, оксалил, сукциноил, пивалоил. Ra может также представлять собой алкоксигруппу или низший циклоалкоксикарбонил, такой как, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, 1-циклопропилэтоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, бутилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил, бензоильную, толуолильную, нафтоильную, фталоильную, мезильную, фенилацетильную, фенилпропионильную группу, аралкоксикарбонильную группу, такую как бензилоксикарбонил. Ацильные группировки могут, например, быть замещены атомом хлора, брома, йода или фтора. Можно назвать радикалы хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, бромацетил или трифторацетил. Ra может также представлять собой низшую аралкильную группировку, такую как бензил, 4-метоксибензил, фенилэтил, тритил, 3,4-диметоксибензил или бензгидрил. Ra может также представлять собой галоалкоильную группу, такую как трихлорэтил. Ra может также представлять собой хлоробензоильную, пара-нитробензоильную, пара-третбутилбензольную, феноксиацетильную, каприлильную, н-деканоильную, акрилоильную, трихлороэтоксикарбонильную группировку. Ra может также представлять собой метилкарбамоильную, фенилкарбамоильную, нафтилкарбамоильную группировку, а также соответствующие тиокарбамоилы. Предпочтение отдается тритильной группе. Ниже перечислены защитные группировки гидроксильных радикалов, представляемые R'b и R'c: R'b и R'c могут представлять собой ацильную группу, такую как, например, формил, ацетил, пропионил, хлорацетил, бромацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, бензоил, бензоилформил, п-нитробензоил. Можно также назвать этоксикарбонильную, метоксикарбонильную, пропоксикарбонильную, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную, третбутоксикарбонильную, 1-циклопропилэтоксикарбонильную, тетрагидропиранильную, тетрагидротиопиранильную, метокситетрагидропиранильную, тритильную, бензильную, 4-метоксибензильную, бензгидрильную, трихлорэтильную, 1-метил-1-метоксиэтильную, фталоильную группировки. Можно также назвать другие ацилы, такие как бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, оксалил, сукциноил и пивалоил. Также можно назвать фенилацетильный, фенилпропионильный, мезильный, хлорбензоильный, паранитробензоильный, пара-трет-бутилбензоильный, каприлильный, акрилоильный, метилкарбамоильный, фенилкарбамоильный, нафтилкарбамоильный радикалы. Также можно назвать алкокси-алкокси-метил-радикалы, такие как метокси-этокси-метил. В качестве функционального производного соединения формулы (II) можно использовать галогенид, симметричный или смешанный ангидрид, амид, азид или активированный сложный эфир. Примером смешанного ангидрида может служить смешаный ангидрид, образуемый изобутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, смешанный ангидрид, образуемый хлоридом пивалоила и карбоксильно-сульфоновые смешанные ангидриды, образуемые хлоридом сульфонильного пара-толуола. Примером активированного сложного эфира может служить сложный эфир, образуемый 2,4динитрофенолом, и сложный эфир, образуемый гидроксибензотиазолом. Примером галогенида может служить хлорид или бромид. Ангидрид можно образовывать на месте, используя N,N'-двузамещенный карбодиимид как, например, N,N дициклогексилкарбодиимид. Реакция ацилирования производится предпочтительно в органическом растворителе как метиленхлорид. Можно, однако, использовать другие растворители, такие как тетрагидрофуран, хлороформ, или диметилформамид. При использовании кислотного галогенида и, как правило, при освобождении молекулы галогенводородной кислоты во время реакции, осуществляется предпочтительная реакция в присутствии такого основания, как едкий натр, едкое кали, карбонаты и бикарбонаты натрия или калия, ацетат натрия, триэтиламин, пиридин, морфолин или N-метилморфолин. Температура реакции обычно ниже или равна комнатной. Можно также подвергнуть соединение формулы (II) взаимодействию с соединением формулы (III) в присутствии такого карбодиимида, как диизопропилкарбодиимид. Ниже в экспериментальной части приводится пример такого способа. Взаимодействие реактивов, способных ввести радикал R1, с веществом формулы (IV) реализуется в следующих условиях. В случае, если Hal представляет собой, например, атом хлора, можно осуществить на месте или отдельно замещение атома хлора атомом иода в присутствии йодистого натрия, затем добавить желаемый реактив в присутствии или без присутствия органического растворителя, такого как ацетонитрил или тетрагидрофуран. Примеры таких реакций приводятся ниже в экспериментальной части. Можно также подвергнуть соединение формулы (IV), где Hal - атом хлора, воздействию с желаемым реактивом в присутствии тетрафторбората серебра. В экспериментальной части приводится также пример такого способа. Изометрия продуктов формулы (V) может отличаться от изометрии продуктов формулы (IV), первоначально используемых. В случае, если выделяют изомер Z, можно превратить такой изомер в изомер E обычными способами, в частности воздействием иода. В зависимости от значений Ra, R'b, R'c, Rd и A" соединения формулы (V) могут образовывать продукты формулы (I). Соединения формулы (V) образуют соединения формулы (I) в случае, если Ra представляет собой атом водорода, а R'b и R'c не представляют собой защитную группировку гидроксильного радикала, подлежащего удалению, т.е. когда R'b и/или R'c представляет собой водород, a Rd и A" не представляют собой сложноэфирных легко расщепляемых группировок, подлежащих удалению. В остальных случаях обработка соединения формулы (V) одним или несколькими гидролитическими, гидрогенолитическими агентами или тиомочевиной имеет целью удаления радикалов R'b и R'c, когда они представляют собой защитную группировку гидроксильных радикалов и/или удаление радикалов Rd и A", когда они представляют собой подлежащую удалению группировку. Характер используемых в данном случае реактивов хорошо знаком специалисту. Примеры таких реакций приводятся дальше в экспериментальной части. Например, во французской заявке на патент B.F.2499995 имеется описание различных методов устранения защитных группировок. Поскольку используются следующие предпочтительные защитные группировки, как тритил для Ra, метоксиэтоксиметил для R'b и R'c дифенилметил для Rd и 4-метоксибензил или дифенилметил для A", предпочтительно используют трифторуксусную кислоту без растворителя или в растворителе, таком как анизол, или смеси растворителей, такой как анизол/метиленхлорид. При этом получается соль с трифторуксусной кислотой. Можно получить свободное основание при воздействии такого основания, как карбонат триэтиламина. Превращение в соль соединений можно осуществить обычными способами. Можно осуществить превращение в соль, например, путем воздействия на продукт в виде кислоты или на сольват, такой как, например, этанольный сольват или гидрат этой кислоты, неорганическим основанием, таким как гидроокись натрий или калия, карбонат или бикарбонат натрия или калия. Можно также использовать соли неорганических кислот, такие как тринатрийфосфат. Можно также прибегнуть к солям органических кислот. Соединения формулы (I) содержат несколько асимметрично расположенных атомов углерода. В цефемовом ядре, содержащем два асимметричных углерода, оба углерода находятся в конфигурации R. С другой стороны, имеющийся в оксииминофункции радикал содержит также асимметричный углерод который может находиться в виде R или S или в виде смеси R, S. Разделение обоих диастереоизомеров может осуществляться знакомыми специалистам методами, например при помощи хроматографии. Продукты общей формулы (I) обладают хорошим антибиотическим воздействием на грамположительные бактерии, такие как стафилококки, стрептококки и, особенно, на устойчивые к пенициллину стафилококки. Эффективность таких соединений на грамотрицательные бактерии, в том числе на палочковидные бактерии, на бактерии типа klebsiella, сальмонеллы, протейные бациллы и pseudomonas исключительно высока. Эти свойства делают данные продукты, а также их кислотные соли фармацевтически приемлемыми для использования в качестве средств для лечения заболеваний, возбудителем которых являются восприимчивые бациллы, в том числе стафилококковых заболеваний, таких как стафилококковый сепсис, злокачественные стафилококкции лица или кожи, пиодермиты, гнилостные или гноящиеся раны, сибирская язва, флегмоны, рожа, первичные или постгриппозные острые стафилококкции, бронхопневмонии, легочные нагноения. Эти продукты могут также использоваться в качестве лекарственных средств против колибациллеза и связанных с ним инфекций, против протейных, klebsiella и сальмонельных инфекций, а также против других поражений, возбудителями которых являются грамотрицательные бактерии. Соединения формулы (I), а также их соли с кислотами могут использоваться для приготовления фармацевтических препаратов, содержащих такие соединения в качестве действующего начала. Соединениям изобретения придают твердую или жидкую формы и выпускают в виде таблеток или драже, пилюль, гранул, свечей, инъекционных препаратов, мазей, паст, линиментов, их изготовляют обычными способами. Активный компонент можно включать в обычно употребляемые в фармацевтике соединения, такие как тальк, гуммарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло-какао, водные или неводные носители, жиры животного или растительного происхождения, парафиновые производные, диолы, различные увлажняющие вещества, диспергаторы или эмульгаторы, консерванты. Эти композиции могут находиться в виде порошка, предназначенного для разбавления в надлежащем растворителе, таком как, например, стерильная апирогенная вода. Соединения формулы (IV) и соединения формулы (V), где Ra представляет собой защитную группировку аминогруппы, являются новыми продуктами. Продукты формулы (II) известны из литературы, в том числе из европейских патентных заявок EP 0238061 или EP 0266060, или изготавливаются по обычным методам. Продукты формулы (III) также известны из литературы, в том числе из британских патентных заявок GB 2134522 или немецких заявках DE 3512225. Приводимые ниже примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая, однако, его объем. Пример 1. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]7-[3-[7-[[{2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетил1амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиено[2,3b)пиридиний трифторацетат тетрафторбората. Стадия А: дифенилметилкарбоксилат [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]дифенилметил 7-[[[[1-[3,4-бис[(2метоксиэтокси)метокси]фенил]2-(дифенилметокси)2-оксоэтокси]имино][2-[(трифенилметил)амино]4тиазолил]ацетил]амино]3-(3-хлор-1-пропенил) 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты. 0,372см3 диизопропилкарбодиимида в 1см3 диизопропилкарбодиимид в 1см3 метиленхлорида добаляют к смеси 1,876г син-изомера [3,4-бис[(2метоксиэтокси)метокси]фенил](дифенилметоксикарбонил)метокси]имино1[2-[трифенилметиламино)4-тиазолил] уксусной кислоты, описанного в европейском патенте EP 239061, 0,955г дифенилметил 7-амино-3-(3-хлор-1пропенил) 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты, описанной в немецком патенте DE 3512225, и 200см3 высушенного метиленхлорида. В течение 45мин перемешивают, затем при пониженном давлении и путем хроматографии на кремнеземе (элюент: метиленхлорид 87,5 - этил ацетат 12,5) выпаривают сольвент. Получают 2,1г продукта желтого цвета (Rf = 0,42 при тонкослойной хроматографии, элюент: метиленхлорид этилацетат (8/2)). Далее данные приведены в табл.1. Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)]]7-[3-|7-[[[1-[3,4-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил]2-[(дифенилметокси)2оксоэтокси]имино][2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино]2-[(дифенилметокси)карбонил]8-оксо-5тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиено[2,3-b]пиридиний тетрафторбората. Смесь 55,9мг тетрафторбората серебра, 38,8мг тиено [2,3-b] пиридина и 5см3 метиленхлорида подвергают обработке ультразвуком, затем добавляют 136мг полученного на стадии А слегка разбавленного в метиленхлориде продукта и перемешивают в течение 1ч 15мин. Затем фильтруют, выпаривают, регенерируют остаток эфиром, получается твердый продукт, который промывают 3 раза 3см3 эфира, в результате получают 207мг продукта, который очищают путем хроматографии на кремнеземе (элюент: метиленхлорид - метанол). Фракции выпаривают и получают 62г продукта. Rf = =0,28 при тонкослойной хроматографии (элюент: метиленхлорид - метанол (9/1)). Далее см. табл.2. Стадия В: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]7-[3-[7-[[2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиено[2,3b]пиридиний, трифторацетат тетрафторбората. При 0°C смешивают два раствора: а) 0,180г полученного на стадии Б продукта, 4,3см3 метиленхлорида и 0,86см3 анизола, б) 8,6см3 трифторуксусной кислоты и 4,3см3 метиленхлорида. В течение 1ч смесь перемешивают при 0°C. Смесь выпаривают, полученный продукт регенерируют эфиром, получают сгущенный продукт. Его фильтруют, промывают эфиром и получают 100,6мг продукта, который помещают в 3,3см3 трифторуксусной кислоты, содержащей 10% анизола. В течение 1ч перемешивают при 0°C, выпаривают, затем осаждают полученный продукт эфиром. Его фильтруют, прополаскивают и получают 87,9мг целевого продукта. Пример 2. [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)]]7-[3-[7-[[2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиено [2,3b]пиридиний в виде внутрикомплексной соли. В колонке с кремнеземом, типа RP 18 извлекают при помощи смеси CH3CN - H2O (50/50), смесь 89,4мг полученного продукта (как в примере 1), 2,84см3 ацетонитрила и 2,84см3 0,1н. раствора карбоната триэтиламина. Представляющие интерес фракции лиофилизируют и получают 50,8мг целевого продукта. Далее см. табл.3. Пример 3. [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)]]5-[3-[7-[[2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2пропенил]тиазоло[4,5-c]пиридиний трифторацетат иодида. Стадия А: дифенилметилкарбоксилат [6R-[3(E), 6a, 7b(Z)]]дифенилметил 7-[[[1[3,4-бис[(2метоксиэтокси)метокси]фенил]2-(дифенилметокси)2-оксоэтокси] имино][2[(трифторметил)амино]4тиазолил]ацетил]амино]3-(3-йодо-1-пропенил) 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты. В течение 2ч перемешивают при комнатной температуре смесь 650мг полученного на стадии А примера 1 продукта, 19,1см3 ацетона и 216,3мг иодида натрия, выпаривают сольвент, затем выделяют остаток 26,5см3 этилацетата. Раствор промывают 3 раза 15см3 тиосульфата натрия, затем 2 раза 15см3 воды. Затем высушивают на сернокислом магние, фильтруют и выпаривают, извлекают смесью метиленхлорида с этилацетатом (7/3), добавляют 5,3г кремнезема, перемешивают в течение 5мин, затем фильтруют и прополаскивают. Получают 445мг продукта после выпаривания (Rf = 0,54 при тонкослойной хроматографии, элюент метиленхлорид - этилацетат (7/3)). ЯМР (CDCl3) Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]5-[3-[7-[[[1-(3,4-бис[2-метоксиэтокси)метокси] фенил]2-[(дифенилметокси)2оксоэтокси]имино][2-[(трифенилметил)-амино]4-тиазолил]ацетил]амино]2-[(дифенилметокси)-карбонил]8-оксо-5тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиазоло[4,5,c]пиридиний иодида. В течение 5ч перемешивают смесь 445,2мг полученного на стадии А продукта в наименьшем, по возможности, количестве диметилсульфоксида и 48,2 тиазоло[4,5,c] пиридина, затем сольвент удаляют при пониженном давлении. Вязкий остаток промывают 3 раза 7см3 эфира. Получают 374,6мг твердого продукта, который очищают на кремнеземе (элемент - метиленхлорид - метанол (92/9)). В результате получается 24мг продукта, обладающего изомером Z, 21,2мг смеси E + Z и 154,3мг продукта, обладающего изомером E (Rf = 0,18 при тонкослойной хроматографии, элюент - метиленхлорид - метанол (9/1)). ЯМР (CDCl3) Стадия В: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]5-[3-17-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2пропенил]тиазоло[4,5-c]пиридиний трифторацетат иодида. При 0°C смешивают и перемешивают в течение 1ч два следующих раствора: а) 238,6мг полученного на стадии Б продукта, 5,7см3 метиленхлорида и 1,14см3 анизола и б) 11,4см3 трифторуксусной кислоты в 5,7см3 метиленхлорида. Сольвенты выпаривают, затем продукт осаждают эфиром. Затем его фильтруют, промывают и получают 0,124г продукта, который смешивают с 4,14см3 трифторуксусной кислоты и 0,46см3 анизола. В течение 40мин перемешивают смесь, поддерживая температуру 0°C. После этого продукт выпаривают и осаждают эфиром. Продукт высушивают и получают 95,8мг целевого продукта. Далее см. табл.4. Пример 4. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]5-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)][1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетил)амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2пропенил]тиазоло[4,5-c]пиридиний в виде внутрикомплексной соли. В колонке с кремнеземом RP18 пропускают раствор 95мг полученного в примере 3 продукта, 3,6см3 ацетонитрила и 3,8см3 карбоната триэтиламина. Колонку вымывают смесью ацетонитрил - вода (50/50). Представляющие интерес фракции высушивают в вакууме и получают 63,8мг целевого продукта. Далее см. табл.5. Пример 5. (6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]4-[3-[[[2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил) 2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2(E)-пропенил]тиено[3,2-b]пиридинийтрифторацетат тетрафторбората. Стадия A: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]4-[3-[7-[[3,4-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил] 2-(дифенилметокси)2оксоэтокси]имино][2-(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино]2-[(дифенилметокси) карбонил-8-оксо-5тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2(E)-пропенил]тиено[3,2-b] пиридиний тетрафторбората. Поступают, как на стадии Б, пример 1, используя первоначально 1,2г приготовленного, как указывается на стадии А примера 1, продукта и 346мг фторбората серебра в 44см3 метиленхлорида и в 0,24см3 тиено[3,2-b] пиридина и получают после хроматографии на кремнеземе (элюент - метиленхлорид - метанол 92/8 затем 96/4)) 337мг целевого продукта. Далее см. табл.6. Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]4-[3-[[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил) 2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2(E)пропилен]тиено[3,2-b] пиридиний трифторацетат тетрафторбората. Поступают, как на стадии В в примере 1, используя вначале 316,1мг полученного выше на стадии А продукта, 1,51см3 анизола в 7,5см3 метиленхлорида и 13,7см3 трифторуксусной кислоты в 7,5см3 метиленхлорида. Получают 183г продукта, в который снова добавляют 6,3см3 трифторуксусной кислоты, содержащей 10% анизола, и продолжают перемешивание при 0°C в течение 1ч. Сольвент выпаривают, остаток выделяют эфиром, осадок фильтруют, промывают эфиром и высушивают при пониженном давлении. Получают 124,1мг целевого продукта. Далее см. табл.7. Пример 6. [6R-[39E), 6a, 7b (Z)]] 4-[3-[[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил) 2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2(E)пропенил]тиено[3,2-b] пиридиний трифторацетат тетрафторацетата. Стадия А: дифенилметилкарбоксилат [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]] дифенилметил 7-[[[1-[3,4-бис-[(2метоксиэтокси)метокси]фенил]2-(дифенилметокси) 2-оксоэтокси] имино][2-[(трифенилметил)амино] 4тиазолил]ацетил]амино] 3-(3-иодо-1-пропенил) 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты. Поступают, как на стадии А в примере 3, используя 3г полученного на стадии А в примере 1 хлорсодержащего продукта в 100см3 ацетона и 1,0г иодида натрия. Получают 3,3г иодпроизводного, одинакового полученному в примере 3 и используемого в том же виде на следующей стадии. Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]] 4-[3-[7-[[[1-[3,4-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил] 2-[(дифенилметокси) 2оксоэтокси]имино][2-[(трифенилметил)амино] 4-тиазолил]ацетил]амино] 2-[(дифенилметокси)карбонил] 8-оксо-5тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]тиено [3,2-b] пиридиний иодида. Поступают, как на стадии Б в примере 3, используя 3,3г полученного на стадии А иодпроизводного, 1,5см3 тиено[3,2-b] пиридина и замещая диметиленсульфоксид метиленхлоридом. Получают 1,08г целевого продукта. Далее см. табл.8. Стадия В: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]] 4-[3-[[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил) 2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2(E)-пропенил] тиено[3,2-b] пиридиний трифторацетат тетрафторацетата. При 0°C смешивают и перемешивают в течение 1ч оба следующих раствора: а) 55см3 трифторуксусной кислоты, 5,5см3 анизола и 25см3 метиленхлорида, б) 1,19г полученного продукта на стадии Б, в 20см3 метиленхлорида и продолжают синтез, как указывается на стадии В в примере 3. Получают 0,62г целевого продукта. Далее см. табл.9. Пример 7. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]] 1-[3-[7-[[2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]пиридиний трифторацетат иодгидрата. Стадия A: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z) 1-[3[-[7-[[[1-[3,4-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил] 2-[(дифенилметокси) 2оксоэтокси]имино][2-](трифенилметил) амино]4-тиазолил]ацетил]амино]2-[(дифенилметокси)карбонил] 8-оксо-5тиа-1-азабицикло [4,2,01окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил1 пиридиний иодида. Поступают, как на стадии Б в примере 6, используя вначале 1,47г иодпроизводного, полученного, как на стадии А в примере 3, и 480мкл пиридина. Получают 0,640г целевого продукта. Далее см. табл.10. Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]] 1-[3-[7-[[2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2оксоэтокси)имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил] пиридиний трифторацетат иодгидрата. Поступают, как на стадии В в примере 6, используя 0,638г полученного производного на стадии А выше, и получают 0,314г целевого продукта. Далее см. табл.11. Пример 8. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]] 6-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2оксиэтокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-ен-3-ил]2-пропенил]тиено[2,3-c] пиридиний трифторацетат иодгидрата. Стадия A: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]6-[3-(7-[[[1-3,4-бис [(2-метоксиэтокси)метокси] фенил]2-[(дифенилметокси)2оксоэтокси]имино][2-[(триенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино]2-[(дифенилметокси) карбонил]8-оксо-5-тиа1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиено [2,3,c]-пиридиний иодида. Поступают, как на стадии Б в примере 6, используя вначале 2,08г приготовленного, как указывается на стадии А в примере 3 иодпроизводного и 1г тиено[2,3-c]пиридина. Получают 0,98г целевого продукта. Далее см. табл.12. Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]6-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиено[2,3c]пиридиний трифторацетат иодгидрата. Поступают, как на стадии В в примере 6, используя 0,966г полученного на стадии А выше иодпроизводного, и получают 0,487г целевого продукта. Далее см. табл.13. Пример 9. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[(1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил] 6,7дигидро-5Н-1-пиридиний трифторацетат иодида. Стадия A: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]] 5-[3-[7-[[[1-[3,4-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил]2-[(дифенилметокси)2оксоэтокси]имино][2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино]2-[(дифенилметокси)карбонил]8-оксо-5тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил-6,7-дигидро-5Н-1-пиридиний иодида. Поступают, как на стадии Б в примере 6, используя 1,33г полученного на стадии А в примере 3 иодпроизводного и 0,585см3 циклопентилпиридина. Получают 1,07г целевого продукта. Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил] 6,7дигидро-5Н-1-пиридиний трифторацетат иодида. Поступают, как на стадии В в примере 6, используя 1,053г полученного на стадии А продукта, и получают целевой продукт. Далее см. табл.14. Пример 10. [6R-[3-(E), 6a, 7b (Z)]]2-амино-5-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси2-оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2пропенил]тиазоло[4,5-c]пиридиний трифторацетат иодида. Стадия A: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)])2-aмино-5-[3-[7-[[[1-[3,4-бис[(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]2(дифенилметокси) 2-оксоэтокси]имино][2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино] 2[(дифенилметокси)карбонил]8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиазоло[4,5-c]пиридиний иодида. Поступают, как на стадии Б в примере 6, используя полученное на стадии А в примере 3 иодпроизводное (употребляя 272мг хлорпроизводного и 90мг иодида натрия) и 30мг аминотиазолопиридина. Получают 42мг целевого продукта. Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]] 2-амино-5-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2пропенил]тиазоло[4,5-c]пиридиний трифторацетат иодида. Поступают, как на стадии В в примере 3, используя 130мг полученного на стадии А выше продукта, и получают 11,5мг целевого продукта. Далее см. табл.15. Пример 11. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]5-[3-[7-[[2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиено[3,2c]пиридиний трифторацетат иодгидрата. Стадия А: соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]] п-метоксибензил-7-[[[1-{3,4-бис[(2-метокси/этокси)метокси]фенил]2(дифенилметокси) 2-оксоэтокси]имино][2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил] амино] 3-(3-хлоро-1пропенил)8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил карбоновой-2 кислоты. Взвесь, содержащую 3,75г син-изомера [[(3,4-бис[2-метоксиэтокси)метокси] фенил]2-(дифенилметокси)2оксоэтокси]имино][2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил] уксусной кислоты, описанного в европейском патенте EP 238061, и 1,81г соли метоксибензил-7-амино-3-(3-хлорпропенил)8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-2карбоновой кислоты (полученной, как указывается в европейском патенте EP 0333154), охлаждают до 0°C в метиленхлориде и добавляют 0,920г хлоргидрата N-(диэтиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида. Полученный раствор выдерживают при 0°C и перемешивают в течение 30мин. Органическую фазу промывают в водном растворе хлорида натрия, высушивают и удаляют сольвенты. После хроматографии на кремнеземе остатка (элюент: метиленхлорид - эфир 85/15)) и сгущения изопропиловым эфиром, получают 4,546г целевого продукта. Далее см. табл.16. Стадия Б: соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]] п-метоксибензил-7-[[[1-[3,4-бис-[(2-метокси/этокси)метокси]фенил]2(дифенилметокси) 2-оксоэтокси]имино][2-[трифенилметил)амин]4-тиазолил]ацетил]амино] 3-(3-иодо-1пропенил)8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] карбоновой-2 кислоты. В течение 1ч при комнатной температуре перемешивают смесь полученного на стадии А продукта, 10см3 ацетона и 341мг иодида натрия и около 10мг иодида, сольвент выпаривают, затем выделяют остаток 80см3 метиленхлорида. Органическую фазу промывают водным раствором тиосульфата натрия, затем водой. Ее высушивают, сольвенты удаляют, подвергают хроматографии на кремнеземе (элюент: метиленхлорид этилацетат 8/2) и получают 853мг целевого продукта. Далее см. табл.17. Стадия В: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]5-[3-(7-[[[-(З,4-бис[(2-метокси/этокси)метокси] фенил]2-[дифенилметокси)2оксо-этокси]имино][2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино]2-[(параметоксибензилокси)карбонил]8оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиено[3,2-c]пиридиний иодида. 2,48г иодпроизводного разбавляют в 10см3 метиленхлорида и добавляют 1,2г раствора тиено[3,2-c]пиридина в 2см3 метиленхлорида и растирают в течение 1ч при комнатной температуре. Затем добавляют 70см3 эфира, фильтруют осадок, промывают эфиром, хроматографируют на кремнеземе (элюент: метиленхлорид - метанол 95/5) и получают 1,117г целевого продукта. Стадия Г: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]) 5-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиено[3,2c]пиридиний трифторацетат иодгидрата. Поступают, как на стадии В в примере 6, используя 1,117г полученного на стадии В выше продукта, и получают 0,618г целевого продукта. Далее см. табл.18. Пример 12. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]2-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил] изохинолиний трифторацетат иодгидрата. Стадия A: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]2-[3-[7-[[[1-[3,4-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил]2-(дифенилметокси)2оксоэтокси]имино][2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино]2-[(параметоксибензилокси)карбонил]8оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]изохинолиний иодида. Поступают, как на стадии Б в примере 6, используя 2,48г приготовленного, как указывается на стадии Б примера 11, иодпроизводного и 1,04см3 изохинолина. Получают 1,26г целевого продукта. Стадия Б: [6R-[3-E), 6a, 7b (Z)]]2-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2пропенил]изохинолиний трифторацетат иодгидрата. Поступают как на стадии В в примере 6, используя 126г полученного на стадии А выше продукта, и получают 0,673г целевого продукта. Далее см.табл.19. Пример 13. (6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]5-[3-[7-[[2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил] 2-метил1Н-имидазо[4,5-c]пиридиний трифторацетат иодгидрата. Стадия A: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]] 5-[3-[7-[[[1-[3,4-бис-[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил]2-(дифенилметокси) 2оксоэтокси]имино][2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино] 2-[(параметоксибензилокси)карбонил]8оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]2-метил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридиний иодида. Поступают, как на стадии Б в примере 6, используя 1,92г приготовленного, как указывается в стадии Б примера 11, иодпроизводного и 0,29г 2-метил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридина. Получают 1,055г целевого продукта. Стадия Б: [6R-[(3(E), 6a, 7b (Z)]]5-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетат]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил-]2-пропенил]2-метил1Н-имидазо[4,5-c]пиридиний трифторацетат иодгидрата. Поступают, как на стадии В в примере 6, используя 1,043г полученного на стадии А выше продукта, и получают 0,608г целевого продукта. Далее см. табл.20. Пример 14. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]3-[7-[[2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]N,N,N-триметил-2пропен-1-аминий трифторацетат иодида. Стадия A: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]3-[7-[[[1-[3,4-бис[(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]2-[(дифенилметокси)2оксоэтокси]имино][2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино]2-[(параметоксибензолокси)карбонил]8оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] N,N,N-триметилпропен-1-аминий иодида. В течение 40мин при комнатной температуре перемешивают 365мг иодпроизводного, полученного, как на стадии Б в примере 11, 0,7см3 тетрагидрофурана и 220мкл раствора триметиламина в эфире (2,37моль/л). Добавляют 20см3 эфира, отделяют осадок, хроматографируют на кремнеземе (элюент: метиленхлорид - метанол 92/8), выделяют остаток эфиром и получают, после удаления сольвента, 276мг целевого продукта. Далее см. табл.21. Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]3-[7-[[2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетил]амино2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]N,N,N-триметил 2пропен-1-аминий трифторацетат иодида. В течение 1ч перемешивают при комнатной температуре 277мг полученного на стадии А продукта вместе с 2,5см3 трифторуксусной кислоты, содержащей 10% анизола. Затем добавляют 25см3 изопропилового эфира, перемешивают в течение 10мин, выделяют полученный осадок и высушивают при пониженном давлении и при 20°C в течение суток. Получают 128кг целевого продукта. Далее см. табл.22. Пример 15. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]] [3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[1-(3,5-дигидроксифенил)2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,5,0]окт-2-ен-3-ил] N-(цианометил) N,Nдиметил 2-пропен-1-аминий)трифторацетат иодида. Стадия A: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]] [3-[7-[[1-[3,4-бис-[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил]2-[(дифенилметокси)2 оксоэтокси]имино][2-(трифенилметил)амино-]4-тиазолил]ацетил]амино]2-[(п-метоксибензилокси)карбонил]8-оксо5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] N,N-диметил 2-пропен-1-аминий]иодид. Поступают, как на стадии А в примере 14, используя 250мг иодпроизводного и 250см3 раствора диметиламиноацетонитрила в тетрагидрофуране (1/9). Получают 172мг целевого продукта. Далее см. табл.23. Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]][3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,5,0]окт-2-ен-3-ил] N-(цианометил)N,Nдиметил-2-пропен-1-аминий]трифторацетат иодида. Поступают, как на стадии Б в примере 14, используя 172мг приготовленного на стадии А продукта. Получают 72мг целевого продукта. Далее см. табл.24. Пример 16. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]] N-(2-амино 2-оксоэтил) [3-[7-[[2-амино-4-тиазолил)[[-(3,4-дигидроксифенил)2гидрокси 2-оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил]N,Nдиметил-2-пропен-1-аминий]иодид. Стадия A: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]] N-(2-амино-2-оксоэтил)[3-[7-[[[1-[3,4-бис[2метоксиэтокси)метокси]фенил]2[(дифенилметокси)2-оксоэтокси]имино][2-[(трифенилметил)амино]4тиазолил]ацетил]амино]2-[п-метоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]N,Nдиметил-2-пропен-1-аминий] иодид. В течение 1ч при 20°C смешивают 350мг иодпроизводного, полученного, как указывается на стадии Б в примере 11, вместе с 1,6см3 ацетонитрила и 27мг диметиламиноацетамида. Сольвенты удаляют при пониженном давлении, хроматографируют остаток на кремнеземе (элюент: метиленхлорид - метанол 97/3, затем 92/8). Получают 300мг целевого продукта. Далее см. табл.25. Стадия Б: 16R-[3(E), 6a, 7b (Z)]] N-(2-амино-2-оксоэтил)[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4дигидроксифенил)2-гидрокси-2-оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2ен-3-ил]N,N-диметил-2-пропен-1-аминий]трифторацетат иодида. Поступают, как на стадии Б в примере 14, используя 285мг полученного на стадии А выше продукта. Получают 152мг целевого продукта. Далее см. табл.26. Пример 17. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]1метилпирролидиний трифторацетат иодида. Стадия A: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]][3-[7-[[[1-[3,4-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил]2-[(дифенилметокси)2оксоэтокси]имино][2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино]2-[(п-метоксибензилокси)карбонил]8-оксо5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропиенил]1-метилпирролидиний иодида. При 20°C растворяют 357мг иодпроизводного, полученного, как на стадии Б в примере 11, в 7см3 эфира и 1,3см3 метиленхлорида. Затем добавляют 130мкл метилпирролидина, прибавляют 5см3 эфира, перемешивают в течение 10мин, выделяют осадок и высушивают его при 20°C и при пониженном давлении. Получают 300мг целевого продукта. Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]1-3-7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]1-метилпирролидиний трифторацетат иодида. Поступают, как на стадии Б в примере 14, используя 290г полученного на стадии А выше продукта. Получают 150мг целевого продукта. Далее см. табл.27. Пример 18. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[(R)1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2-оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиено[2,3b)пиридиний трифторацетат иодгидрата. Стадия А: соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]] п-метоксибензил 7-[[[(R)1-[3,4-дигидрокси)фенил]2-(дифенилметокси)2оксо-этокси]имино][2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино]3-(3-хлор-1-пропинил]8-оксо-5-тиа-1азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-карбоновой кислоты. В течение 5мин перемешивают 1,1г син-изомера [1(R)(3,4-дигидроксифенил) (дифенилметоксикарбонил)метокси]имино]-[2-(трифенилметиламино)4-тиазолил] уксусной кислоты (полученного, как указывается для изомера S в европейских патентах EP 22662060 и 0280521 или в немецком патенте DE 3742457A1) в 11,36см3 метиленхлорида. Затем полученный раствор охлаждают до -5°C, добавляют 403,4мг дициклокарбодиимида, в течение 40мин помешивают и добавляют 668мг солянокислой соли п-метоксибензил-7амино-3-(3-хлор-1-пропенил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]октен-2-карбоновой-2 кислоты, полученной, как указывается в европейском патенте EP 0333154. В течение 3ч перемешивают до достижения комнатной температуры, удаляют сольвенты, хроматографируют на кремнеземе остаток (элюент: метиленхлорид этилацетат 9/1) и получают 712г целевого продукта. Далее см. табл.28. Стадия Б: соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]] п-метоксибензил-7-[[[(R)-1-[3,4-[(дигидрокси)фенил]2(дифенилметокси)2-оксоэтокси]имино][2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино]3-(3-иод-1пропенил)8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-карбоновой кислоты. В течение 2ч перемешивают при комнатной температуре смесь 590мг полученного на стадии А продукта, 11,9см3 ацетона и 216мг иодида натрия, выпаривают сольвент, затем выделяют остаток 5см3 метиленхлорида. Раствор промывают 3 раза 10см3 тиосульфата натрия, затем 2 раза 10см3 водного раствора хлорида натрия. Продукт высушивают. Кристаллизуют в эфире и получают 456,6мг целевого продукта. Далее см. табл.29. Стадия В: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]7-[3-[7-[[[(R)-1-[3,4-бис[(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]2-[(дифенилметокси)2оксоэтокси]имино][2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино]2-[(п-метоксибензилокси)карбонил]-8оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиено[2,3-d]пиридиний иодида. 446мг полученного на стадии Б иодпроизводного и 0,44см3 тиенопиридина перемешивают и растворяют в порошок при комнатной температуре в течение 2ч. Затем добавляют эфир и полученный твердый продукт сушат при пониженном давлении в течение суток. Получают 442мг целевого продукта. Далее см. табл.30. Стадия Г: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[(R)1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]тиено[2,3-d]пиридиний трифторацетат иодгидрата. В течение 1ч перемешивают при комнатной температуре 632мг полученного на стадии В продукта в 6,32см3 раствора трифторуксусной кислоты, содержащей 10% анизола. Смесь охлаждают до +5°C, добавляют к ней 65см3 изопропилового эфира, перемешивают в течение 10мин, фильтруют и сушат при пониженном давлении и при комнатной температуре в течение 16ч. Получают 403мг целевого продукта. Далее см. табл.31. Пример 19. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]7-[3-[7-[[2-амино-4-тиазолил)[[(8)-1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиено[2,3b]пиридиний трифторацетат иодида. Стадия А: соль [6R-[3(E), 6b, 7b (Z)]] п-метоксибензил 7-[[[(S)-1-[3,4-[(дигидрокси)фенил]2-(дифенилметокси)2оксоэтокси]имино][2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино]3-(3-хлор-1-пропенил)8-оксо-5-тиа-1азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-карбоновой кислоты. Поступают, как на стадии А в примере 18, первоначально используя 678мг син-изомера [[(S)[3,4дигидроксифенил) (дифенилметоксикарбонил)метокси]имино] [2-(трифенилметиламино)4-тиазолил]уксусной кислоты, полученного, как указывается в европейских патентах EP 0266060 и 0280521 или в немецком патенте DE 3732457A1 и 412мг солянокислой соли п-метоксибензил-7-амино-3-(3-хлор-1-пропенил)-8-оксо-5-тиа-1азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты. Получают 590мг целевого продукта. Далее см. табл.32. Стадия Ю: соль [6R-[3(E), 6a, 7a (Z)]] п-метоксибензил 7-[[[(S)-1-[3,4-[(дигидрокси)фенил]2(дифенилметокси)2-оксоэтокси]имино][2-[трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино] 3-(3-иод-1пропенил)8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-карбоновой кислоты. Поступают, как на стадии Б в примере 18, используя 850мг полученного на стадии А выше продукта и 335мг иодида натрия. Получают 595мг целевого продукта. Далее см. табл.33. Стадия В: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]7-[3-[7-[[[(S)-1-[3,4-бис[(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]2-[(дифенилметокси)2оксоэтокси]имино][2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино]2-[(п-метоксибензилокси) карбонил]8оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиено[2,3-b]пиридиний иодида. Поступают, как на стадии В в примере 18, используя 430мг полученного на стадии Б иодпроизводного и 470мг тиенопиридина. Получают 438мг целевого продукта. Далее см. табл.34. Стадия Г: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[(S)-1-[3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиено[2,3b]пиридиний трифторацетат иодида. Поступают, как на стадии Г в примере 18, используя 400мг полученного на стадии 8 продукта. Получают 275мг целевого продукта. Далее см. табл.35. Пример 20. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]5-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)]]1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидроксифенил-2оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]1,2диметилимидазо [4,5-c]пиридиний трифторацетат иодида. Стадия A: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]5-[3-[7-[[[1-[3,4-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил]2-[(дифенилметокси)2оксоэтокси)имино][2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил1ацетил]амино]2-[параметоксибензилокси)карбонил]8оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]-окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]1,2-диметилимидазо[4,5-c]пиридиний иодида. В течение 1ч перемешивают 1,08г полученного, как указывается на стадии Б в примере 11, продукта вместе с 170мг 1,2-диметил-4-азабензимидазола в 0,9см3 ацетонитрила. Затем добавляют 40см3 эфира, фильтруют осадок, промывают его в эфире и высушивают в течение 16ч при умеренном давлении. После хроматографии на кремнеземе (элюент: метиленхлорид - метанол 94/6) получают 306мг целевого продукта. Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]5-[3-[7-[[2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]1,2диметилимидазоло[4,5-c]пиридиний трифторацетат иодгидрата. Поступают, как на стадии Б в примере 14, используя 297мг полученного на стадии А выше продукта. Получают 155мг целевого продукта. Далее см. табл.36. Пример 21. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]5-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2окссэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]2,3диметилимидазо[4,5-c]пиридиний трифторацетат иодгидрата. Стадия A: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]5-[3-[7-[[[1-[3,4-бис-[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил]2-[(дифенилметокси)2оксоэтокси]имино][2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино]2-[(параметоксибензилокси)(карбонил]8оксо-5-тиа-1-азабицкло][4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил|2,3-диметилимидазо[4,5-c]пиридиний иодида. Поступают, как на стадии А в примере 20, используя 1,92г полученного, как на стадии Б в примере 11, продукта и 303мг 2,3-диметил-4-азабензимидола. Получают 877мг целевого продукта. Стадия Б. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]5-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]2,3диметилимидазол[4,5-c]пиридиний трифторацетат иодгидрата. Поступают, как на стадии Б в гримере 14, используя 865мг полученного на стадии А выше продукта. Получают 488мг целевого продукта. Далее см. табл.37. Пример 22. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]хинолиний трифторацетат иодгидрата. Стадия A: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]1-[3-[7-[[[1-[3,4-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил]2-[(дифенилметокси)2оксоэтокси]имино][2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино]2-[(параметоксибензилокси)карбонил]8оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,3,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]хинолиний иодида. Поступают, как на стадии Б в примере 6, используя 2,50г полученного, как указывается на стадии Б в примере 11, иодпроизводного и 0,63г хинолина. Получают 2,40г целевого продукта, который очищают путем хроматографии на кремнеземе (элюент: метилонхлорид - метанол 95/5). Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]хинолиний трифторацетат иодгидрата. Поступают, как на стадии Б в примере 14, используя 1,65г полученного на стадии А выше продукта, и получают 0,94г целевого продукта. Далее см. табл.38. Пример 23. [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2 оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло-[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]4этилтиопиридиний трифторацетат иодгидрата. Стадия A: [6R-3(E), 6a, 7b (Z)]]1-[3-[7-[[[1-[3,4-бис-[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил]2-[(дифенилметокси)2оксоэтокси]имино][2-[(трифенилметил)амино-]4-тиазолил]ацетил]амино]2-[параметоксибензилокси)карбонил]8оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]4-этилтиопиридиний иодида. Поступают, как на стадии Б в примера 6, используя 2,50г полученного, как указывается на стадии Б в примере 11, иодпроизводного и 1см3 4-этилтиопиридина. Получают 2,45г целевого продукта, который очищают путем хроматографии на кремнеземе (элюент: метиленхлорид - метанол 95,5). Стадия Б: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[1-(3,4-дигидроксифенил)2-гидрокси-2оксоэтокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабцикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]4этилтиопиридиний трифторацетат иодгидрата. Поступают, как на стадии Б в примере 14, используя 1,54г полученного на стадии А выше продукта, и получают 0,807г целевого продукта. Далее см. табл.39. Пример 24. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]7-[3-[7-[[(2-aмино-4-тиазолил)[[карбокси-3,4дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2пропенил]фуро[2,3-b]пиридиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S). Стадия A: [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]7-[[[(дифенилметоксикарбонил)[3,4-бис[(2метоксиэтокси)метокси]фенил]метокси]имино]-[2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино]3-(3-хлор-1профенил)8-оксо-5-тиа-1-азабицикло-[4,2,01окт-2-ен-3-ил-2-карбоксилат п-метоксибензила. Охлаждают до 0°C суспензию, содержащую 3,75г син-изомера [[(дифенилметоксикарбонил)[3,4-бис[(2метоксиэтокси)метокси]фенил]метокси] имино][2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]уксусной кислоты (описанной в европейском патенте EP 238061) и 1,81г 7-амино-3-(3-хлорпропенил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-2-карбоксилата п-метоксибензила (полученного согласно патенту EP 0333154) в дихлорметане и добавляют 0,920г солянокислого N-(диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида. Полученный раствор встряхивают 30мин при 0°C. Органическую фазу промывают водным раствором хлористого натрия, высушивают и удаляют растворители. После силиконовой хроматографии осадка (элюент - метиленхлорид - эфир 85 - 15) и концентрирования в изопропиловом эфире получают 4,546г ожидаемого продукта. ЯМР (CDCl3 400МГц в ч/млн) 5,10 - 5,32 : CO2-CH2-Ar (Ar - ароматическое кольцо) 3,80 : Ar-O-CH3 Стадия B: [6R[3(E), 6a, 7b (Z)]]7-[[[[(дифенилметоксикарбонил)[3,4-бис-[2метоксиэтокси)метокси]фенил]метокси]имино][2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино]3-(3-иод-1пропенил)8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил-2-карбоксилат п-метоксибензила. Встряхивают в течение 1ч при комнатной температуре смесь продукта, полученного на стадии А, с 10см3 ацетона и 341мг йодистого натрия и приблизительно 10мг иода, выпаривают растворитель, затем извлекают осадок 80см3 дихлорметана. Органическую фазу промывают водным раствором тиосульфата натрия, потом водой. Высушивают, удаляют растворители, проводят силиконовую хроматографию (элюент - дихлорметан этилацетат (8 - 2)) и получают 853мг ожидаемого продукта. Далее см. табл.40. Стадия C: (±) (цис)(Z)иодид 7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил]амино]-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2(E)пропенил]фуро[2,3-b]пиридиния. Встряхивают в течение 2,5ч продукт, полученный на стадии B, 0,365г фуро[2,3-b]пиридина и 2см3 дихлорметана, добавляют 40см3 серного эфира, отделяют осадок, споласкивают эфиром, высушивают и проводят силиконовую хроматографию в элюенте из смеси дихлорметана с метанолом (92 - 8); собирают 0,5106г ожидаемого продукта. Rf = 0,38. Далее см. табл.41. Стадия D: Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[карбокси(3,4дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2пропенил]фуро[2,3-b]пиридиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S). Встряхивают в течение 1ч 15мин 0,516г продукта, полученного на предшествующей стадии, 5,1см3 раствора трифторуксусной кислоты с 10% анизола, потом добавляют 30см3 серного эфира, снова встряхивают в течение 1,5ч, фильтруют, ополаскивают и высушивают. Собирают 0,261г искомого продукта. Далее см. табл.42. Пример 25. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2пропенил]фуро[3,2-b]-пиридиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S). Искомый продукт получают методом, аналогичным изложенному в примере 24, используя в качестве квартернизирующего агента фуро[3,4-b]пиридин. Далее см. табл.43. Пример 26. Внутрикомплексная соль (S) (цис) (Z)7-[3[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2(E)пропенил]тиено[2,3-b]пиридиния. Искомый продукт получают методом, аналогичным изложенному в примере 24, используя в качестве исходного продукта син-изомер [[(S)-(дифенилметоксикарбонил)[3,4-бис-[[2-метоксиэтокси)метокси]фенип] метокси] имино] [2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил] укусной кислоты (описанный в европейских патентах EP 0266060 и 0280521) и в качестве квартернизирующего агента тиено[2,3-b]пиридин. Rf = 0,5 /тонкослойная хроматография (ТСХ); элюент: ацетон - вода (4 - 1)/. АльфаD = -11,5* [концентрация (к) = 0,9 в ДМСО]. Далее см. табл.44. Пример 27. Внутрикомплексная соль [6R-[3(R), 6a, 7b (Z)]]1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2пропенил]4-метоксипиридиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S). Получают искомый продукт методом, аналогичным описанному в примере 24, используя в качестве агента квартернизации 4-метоксипиридин. Далее см. табл.45. Пример 28. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2пропинил 4-(аминокарбонил)пиридиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S). Далее см. табл.46. Пример 29. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6b, 7b (Z)]]1-[3-[7-[[{2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4дигидроксифенил)-метокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3ил]пропенил]3-(аминокарбонил)пиридиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S). Далее см. табл.47. Пример 30. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]6-амино-1-[3-[7-[[(2-амино-4тиазолил)[[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]пропенил]хинолиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S). Далее см. табл.48. Пример 31. Внутрикомплексная соль [6R-/3(E), 6a, 7b (Z)]]3-амино-1-[3-[7-[[(2-амино-4тиазолил)[[карбокси(3,4-дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил)амино)2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]хинолиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S). Далее см. табл.49. Пример 32. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2пропенил]3-метилхинолиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S). Далее см. табл.50. Пример 33. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]1-[3-[7-[[2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2пропенил]4-метилхинолиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S). Далее см. табл.51. Пример 34. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]-1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2пропенил]6-метилхинолиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S). Далее см. табл.52. Пример 35. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2пропенил]6-хлорхинолиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S). Далее см. табл.53. Пример 36. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]1-[3-[7-[[2-аминотиазолил) [[карбокси(3,4дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил]амино-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло-[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2пропил]6-метоксихинолиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S). Далее см. табл.54. Пример 37. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]3-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4дигидроксифенил)метокси]амино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло-[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2пропенил]тиазолия в форме (R) или (S) или смеси (R + S). Далее см. табл.55. Пример 38. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло-[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2пропенил]3-метилимидазолия в форме (R) или (S) или смеси R + S). Далее см. табл.56. Пример 39. Внутрикомплексная соль (±) (цис) (Z) 1-[3-[7-[[(3-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил])2(E)пропенил]имидазо[1,2-b]пиридазиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S). Далее см. табл.57. Пример 40. Внутрикомплексная соль (±) (цис)(Z) 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2ен-3-ил]-2(E)пропенил]имидазо[1,2-b]пиридиния в форме (R) или (S) или смеси (R + S). Далее см. табл.58. Пример 41. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b-[Z(R*)]]]1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2(E)пропенил]6,7-дигидро-5Н-пириндиния. Стадия A: Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]1-[3-[7-[[[[(дифенилметоксикарбонил)[3,4-бис[(2метоксиэтокси)-метокси] фенил] метокси] имино] [2-[(трифенилметил)амино]4-тиазолил]ацетил]амино] 2карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2(E)-пропенил] 6,7-дигидро 5Н пириндиния, (R + S). Встряхивают в течение 5ч 1,33г производного иода, полученного на стадии В в примере 1, 0,585см3 циклопентано /b/ пиридина в максимальном количестве диметилсульфоксида (ДМСО), удаляют растворитель, промывают и хроматографируют в элюенте, состоящем из смеси дихлорметана - метанола (9 - 1) и получают 1,07г искомого продукта. Стадия B: внутрикомплексная соль [6R-(3(E) 6a, 7b (Z)]]1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2(E)пропенил] 6,7-дигидро-5Н-пириндиния. Действуя, как на стадии D примера 24, но исходя из 1,053г продукта, приготовленного на предшествующей стадии, получают 1,07г ожидаемого продукта. Стадия C: внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b [Z(R*)]]]1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2(E)пропенил] 6,7-дигидро-5Н-пириндиния. Продукт, полученный на стадии B, очищают при жидкостной хроматографии высокого разрешения в колонках Microbandpack С18-300 (фабричная марка) 10мкм и диаметром 0,0079м в элюенте, состоящем из ацетонитрила с 0,025% трифторуксусной кислоты, и получают изомеры (R) и (S). Далее см. табл.59. Пример 42. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b [Z(S*)]]]1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2(E)пропенил]6,7-дигидро-5Н-пириндиния. Далее см. табл.60. Пример 43. Внутрикомплексная соль (±) (цис)(Z) 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4дигидроксифенил)метокси] имино]ацетил]амино]2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2(E)пропенил]1-метилпирролидиния в форме (R) или (S) или (R + S). Далее см. табл.61. Пример 44. Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6a, 7b (Z)]]1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2пропенил]4-аза-1-азония-бицикло[2,2,2]октана в форме (R) или (S) или смеси (R + S). Далее см. табл.62. Пример 45. Внутрикомплексная соль (±) (цис)(Z) 3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси-(3,4дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]N,N,Nтриметил 2(E)-пропен-1-аминия в форме (R) или (S) или смеси (R + S). Далее см. табл.63. Пример 46. Внутрикомплексная соль (±) (Z) N-(2-амино-2-оксоэтил)3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2,0]окт-2-ен-3-ил]N,Nдиметил-2-(E)-пропен-1-аминия в форме (R) или (S) или смеси (R + S). Далее см. табл.64. Пример 47. Внутрикомплексная соль (±) (цис)(Z) 3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3,4дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил]амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]N(цианометил)N,N-диметил 2(E)-пропен-1-аминия в форме (R) или (S) или смеси (R + S). Далее см. табл.65. За исключением противоположных указаний продукты из примеров с 28 по 47 получены способом, описанным в примере 24, с использованием соответствующего азотистого основания. Пример. Препарат для инъекций следующего состава: Продукт в примере 2 500мг Водный стерильный ексципиент в достаточном количестве 5см3 Пример. Препараты для инъекции. Продукт из примера 7 500мг Эксципиент (основа) - стерильная вода До 5см3 Фармакологическое изучение продуктов изобретения. Активность in vitro, метод разведения в твердой питательной среде. Готовят серию чашек, в которые разливают равное количество стерильной питательной среды, содержащей возрастающее от чашки к чашке количество изучаемого продукта, потом каждую чашку засевают различными видами бактерий (штаммами). После инкубации на водяной бане в течение 24ч при 37°С определяют ингибирование роста бактерий, оцениваемое по отсутствию развития бактерий, что позволяет определить минимальную ингибирующую концентрацию (МИК), выраженную в мкг/см3. Результаты выражаются в МИК90, что является минимальной концентрацией антибиотика, позволяющей ингибирование роста 90% изучаемых штаммов. Результаты представлены в табл. 66 и 67.