Антрациклінові глікозиди та їх фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, спосіб їх одержання, похідні 1,6-дийод-3-оксапентану та спосіб їх одержання

Изобретение относится к антраииклиновым гликозидам, способам их получения и композициям, содержащим эти соединения. Изобретение обеспечивает новые антрациклиновые гликозиды общей формулы А фармацевтическим в которой 3'-атом азота включен в 2 алкокси-4-морфолиниловое кольцо; X - линейная или разветвленная С 1-С6-алкильная группа или бензильный радикал -СН2С6Н5; 2" - углеродный атом, имеющий (S)-или (Р)-конфигурацию, а также фармацевтически приемлемые кислые соли присоединения на их основе. Предпочтительной солью является соль хлористоводородной кислоты - гидрохлорид. Морфолино-антрациклины являются хорошо известными соединениями, проявившими на экспериментальных опухолях мышей обнадеживающую противоопухолевую активность (Acton E.W. Bioactive Molecules. I.W. Lown Elveiser. 1988, т.6, с.55 - 101). Среди них - 2"-метокси-4-морфолини-лантрациклины (Х=ОСН 3) уже были заявлены (патент США А-4, 672057, кл. А 61 К 31/70). Эти соединения были получены согласно способу восстановительного алкилирования с использованием хирального диальдегида. Согласно способу настоящего изобретения замещенные морфолиниловые кольца получают п утем бисалкилирования 3-аминогруппы антрациклинов новыми хиральными 1,5-дииодо-2-алкоксиили бензилоксипроизводными, включенными в рамки изобретения. Предпочтительные антрациклиновые гликозиды общей формулы А включают: А 1 :-3'-деамино-3-(2")(5)(бензилокси-4"-морфолинил)-доксорубицин (ХН 2С6Н5); С = А 2: -3'-деамино-3'-(2")(5)-(этокси-4"-морфолинил)доксорубицин (Х=С 2Н5); А 3: -3 -деамино-3'-(2")(Н)-(изопропилокси-4"-морфолинил)доксорубицин (Х=СН(СН 3)2); А 4: 3'-деамино-3'-(2")(5)-(метокси-4"-морфолинил)доксорубицин (ХН 3); С = А 5: -3'-деамино-3'-(2")(Р)-(метокси-4"морфолинил)доксорубицин (Х=СН 3) и хлористоводородные соли на их основе. Соединения могут иметь (S) или (R) конфигурацию у атома углерода С-2" морфолинового кольца. Новые антибиотики на основе антрациклиновых гликозидов настоящего изобретения, т.е. те, которые представлены общей формулой А, получают путем создания замещенного морфолинилового кольца на сахарной группировке антрациклинового гликозида доксорубицина общей формулы (В) Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает способ получения ант-рациклинового гликозида формулы (А) или фармацевтически приемлемой кислой соли присоединения на его основе, который включает следующие стадии: (і) взаимодействие доксорубицина или кислой соли присоединения на его основе, например, гидрохлорида с дииодосодержащим соединением общей формулы (С) в которой X определен выше: и (іі) если в этом есть необходимость, превращение антрациклинового гликозида формулы (А) в фармацевтически приемлемую кислую соль присоединения на его основе. Алкилирование С-3'-аминогруппы доксорубицина или соли доксорубицина обычно проводят в стадии (і) в полярном апротонном растворителе и в присутствии сухого органического основания, такого как триэтиламин. Реакцию обычно проводят при комнатной температуре в течение 8 - 24ч. Атом углерода С-2, несущий ОХ-гр уппу, в дииодосодержащем соединении может иметь (S)- или (R)-конфигурацию. В предпочтительном варианте, доксорубицин или гидрохлорид доксорубицина, растворенный в полярном апротонном растворителе, взаимодействует при комнатной температуре и в присутствии сухого органического основания с дийодосодержащим соединением общей формулы (С), образуя соответствующее морфоли-нилдоксорубициновое производное формулы (А). После очистки на колонке из силикагеля с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси метиленхлорид-метанол, взятой в объемном соотношении 97:5, его выделяют в виде гидрохлорида, обработав метанольным раствором сухого хлористого водорода. Чистый 2"/R/-[(С1-С6)алкокси или бензилокси]-антрациклиновый гликозид формулы (А) либо его соль, или чистый 2"/S/-[(С1-С6)алкокси или бензилокси]-антрациклиновый гликозид формулы (А) либо его соль могут быть обеспечены таким образом согласно способу настоящего изобретения. Изобретение также обеспечивает способ получения оптически чистого дийодо-содержащего соединения формулы (С), исходя из предшественника сахара общей формулы (S), полученного из L-apaбинозы в которой X имеет значения, определенные выше. Этот способ включает (а) подвержение периодатному окислению соединения формулы (S') в которой X определен выше; (b) восстановление полученного таким образом соединения формулы (D') в которой X определен выше; (с) сульфирование полученного таким образом дигидроксипроизводного формулы (Е) в которой X определен выше; и (d) иодирование сульфированного производного, полученного таким образом. Для получения дииодосодержащих соединений формулы (С) 1-замещенные сахара S', полученные в соответствии со стандартными методиками (Methods Carbohydrate Chemistry. Acad.Press. T.1. 1962), сначала преобразуются в диальдегидные производные D'. Обычно в качестве исходного материала используют L-арабинозу. Она подвергается взаимодействию со спиртом Х-ОН, образуя при этом соединение формулы (S'): диальдегидпроизводные могут быть получены путем периодатного окисления водных растворов с последующим восстановлением в 1,5-дигидрокси-2-алкокси- или бензилокси-3-оксапентан Е1, используя в качестве восстановителя такие вещества, как борогидрид натрия или цианоборогидрид натрия при рН 6,5 и проводя восстановление в смеси воды и метанола. Полученные в результате дигидросоединения Е1 сульфируют в положении 1-й 5-гидроксильных гр упп, используя для этих целей обычно применяемый раствор пара-толуолсульфо хлорида в пиридине, сульфирование проводят при 4°С, при этом образуются сульфониловые эфиры формулы F, из которых получают дииодопроизводные С после обработки йодидом калия или натрия в апротонном растворителе, таком как метилэтилкетон, при 85°С в течение 1 - 2 дней. Последовательность этих реакций не влияет на хиральность в положении С-2 дииодопроизводных С, которая совпадает с хиральностью исходных сахаров - S. Предпочтительный вариант способа, осуществленного согласно настоящему изобретению, проиллюстрирован реакционной схемой. Из соединений, согласий изобретению, могут приготавливаться фармацевтические композиции, включающие фармацевтически приемлемые носители или разбавители и в качестве активного ингредиента - антрациклиновый гликозид формулы (А) либо его фармацевтичски приемлемую кислотно-аддитивную соль. Могут быть использованы стандартные носители или разбавители. Композиция может готовиться и вводиться, например, внутривенно, согласно традиционным методам. Антрациклиновые гликозиды формулы (А) и фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли являются противоопухолевыми средствами. Они могут быть использованы для лечения больных с опухолями путем введения их терапевтически активного количества. Соединения могут быть использованы для ингибирования роста опухолей, и в терапевтических дозах эти соединения нетоксичны. Пример 1. Получение 1,5-ди(паратолуолсульфонил)окси-2(5)-бензилокси-3-окса-пентана (F1). L-Арабинозу (3г, 0,22моль) и бензиловый спирт (15мл) нагревали при перемешивании в присутствии кислой формы Dowex SOW x 2 (2г). Через 4ч смесь охладили и отфильтровали. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и из ацетона выделили 3,5г 1-бензил-β-L-арабино-пиранозида S'. Провели тонкослойную хроматографию на пластинке из Кизельгура F2S4 (Merck), в качестве элюирующего растворителя использовали смесь метилен-хлорид(метанол) вода 120/20/2, Rf=0,4[α]D=+215° (с=1% воды). 1-Бензил-β-L-арабинопиранозид S1 (3,48г, 0,0145моль) растворили в воде (100мл) и обработали периодатом натрия (5,6г, 0,026моль), реакцию проводили при 0°С в течение 2ч. Затем добавили хлорид бария и добавлением карбоната бария довели рН смеси до 7, отфильтровали и промыли смесь водой. Водную фракцию сконцентрировали при пониженном давлении до сиропообразного состояния и проэкстрагировали ацетонитри-лом (50мл). Органическую фазу разбавили смесью метанола (20мл) и воды (10мл), обработали натрий цианоборогидридом (0,3г), растворенным в воде (5мл). Через 15 мин рН смеси довели до 7, добавляя Dowex 50 W×2, и отфильтровали. Растворители удалили при пониженном давлении и получили 1,5-дигидрокси-2-(5)-бензилокси-3-оксапентан Е1 (2,6г, выход 85%). Провели тонкослойную хроматографию на пластине из Кизельгура F254 (Merck), в качестве элюир ующего растворителя использовали смесь метилен-хлорид/метанол 10/1. Rf=0,28. Соединение Е1 (2,6г) растворили в сухом пиридине и добавили паратолуолсульфо хлорид (6,67г). Смесь оставили на ночь при 0°С, затем вылили в ледяную воду и проэкстрагировали метиленхлоридом. Органическую фазу промыли водой, отделили, высушили над безводным сульфатом натрия и отфильтровали. Растворитель отогнали при пониженном давлении и получили в результате 1,5-ди(паратолуолсульфонил)окси-2(5) бензилокси-3-окса-пентан F1 (4,3г, выход 68%). Провели тонкослойную хроматографию на пластине из Кизельгура F254 (Merck), в качестве элюир ующего растворителя использовали смесь метиленхлорид/ацетон 98/2, Rf= 0,55. Параметры ЯМР-спектра (CDCI3, 400МГц) d: 2,42 (s, 6H, два СН Тс); 3,69 3,65 (два dt, J=4,7, 11,7Гц, 2Н, TcOHC2CH2O); 3,94 (два, dd, J=5,3, 10Гц, 2Н, OCH-CH2,-ОТс); 4,08 (t, J=4,7Гц, 2Н, Тс-О-СH2СН2-О); 4,46, 4,56 (два d. J=11,7Гц, 2Н, ОСH2-Фен); 4,72 (t, J=5,3Гц, 1Н, О-СН-СН2-ОТс); 7,2 - 7,8 (m, 13H, ароматика). Пример 2. Получение 1',5-дийодо-2(5)-бензилокси-3-окса-пентана (С1). Соединение F1 (4,3г, 8,3ммоль), полученного в примере 1, было растворено в метилэтилкетоне (50мл) с добавлением йодил натрия (7,4г, 49ммоль). Смесь выдержали при 95°С в течение 24ч. После этого растворитель удалили при пониженном давлении, а остаток проэкстрагировали н-гексаном. Органический слой сконцентрировали до сиропообразного состояния и получили соединение С1 (3,5г, вы ход 90%). Провели тонкослойную хроматографию на пластине из Кизельгура F254 (Merck), в качестве элюир ующего растворителя использовали смесь н-гексан/этилацетат 10/0,5, Rf= 0,34. Параметры ЯМР-спектра (CDCI3, 400Мгц) d: 3,27 (t, J=6,8Гц, 2Н, J=CH 2-CH2-О); 3,30 (d, J=5,5Гц, 2Н, O-CH-CH 2-J). 3,84 (m, 2H, J-CH 2CH2O); 4,64, 4,74 (два d, J=11,7Гц, 2Н, О-СН 2-фен); 4,81 (t, J=5,5Гц, 1H, O-CH-CH2-J); 7,3 - 7,5 (m, 5Н, ароматика). Пример 3. Получение 3'-деамино-3'[2-(5)-бензилокси-4-морфолинил]доксорубицина (А1). К раствору гидрохлорида доксорубицина (0,5г, 0,86ммоль) в сухом диметилформамиде (20мл) добавили 1,5-дийодо-2(3)-бензилокси-3-оксапентан (С1) (3,5г, 7,54ммоль) и сухой триэтиламин (3,6мл, 2,6ммоль). Смесь выдержали при комнатной температуре в течение 36ч, а затем вылили в воду и проэкстрагировали метиленхлоридом. После стандартной обработки сырой продукт очистили на колонке из кремневой кислоты, использовав в качестве элюирующего растворителя смесь метиленхлорид/метанол 97/5, получили после обработки безводным хлористым водородом в метаноле 0,3г (выход 46%) соединения А1 в виде хлористоводородной соли. Прохроматографировали на пластине из Кизельгура F254 (Merck), используя в качестве элюирующей системы смесь метиленхлорид/метанол 10/1, Rf=0,6; ПА-MC: м/е 756 (М+). Параметры ЯМР-спектра свободного основания (CDCI3, 200МГц) d: 1,37 (d, J=6,6Гц, 3Н, 5'=СН3); 1,76 (т, 2Н, 21CH2); 2,14 (dd, J=3,9, 14,8Гц, 1Н, 8ах-H); 2,2 - 2,7 (т, 6Н, СH2-N-CH2, q-H, 3'-H); 3,00 (d J=18,8Гц, 1Н, 10ах-H); 3,55, 4,00 (два т, 2Н, O-CH 2-CH2N); 3,68 (s, 1H, 4 1-Н); 3,94 (q, J=6,6Гц, 1Н, 5'-Н); 4,08 (s, 3Н, ОСH3); 4,51, 4,77 (два d, J=12,1Гц, 2Н, ОСH2-Фен); 4,65 (dd, J=2,6, 4,0Гц, 1Н, ОСH, ОСН2Фен (CH2N); 4,71 (s, 1H, COCH 2OH); 5,28 (dd, J=2,4, 3,8Гц, 1Н, 7-H); 5;54 (m, 1Н, 1'-Н); 7,2 - 8,1 (m, 8Н, ароматические Н); 13,22 (s, 1H, 11-ОН): 13.95 (s, 1H, 6-OH). Пример 4. Получение 1,5-дийодо-2(5)-этокси-3-окса-пентана (С2). Соединение С2 получили, использовав в качестве исходного материала 2г L-арабинозы, которую подвергли ряду последовательных операций, описанных в примерах 1 и 2. 1-Этил-β-L-арабинопиранозид (S2): [α]D=+233,5° (c=1% воды); 1,5-дигидрокси-2(8)-этокси-3-оксапентан(Е2). Тонкослойная хроматография на пластине из Кизельгура F254 (Merck), элюир ующий растворитель метиленхлорид/ метанол 10/1 Rf=0,33. 1,5-Ди-(пара-толуолсульфонил)окси-2(S)-этокси-3-оксапентан(Р): ТСХ на пластине из Кизельгура F254 (Merck), элюирующий растворитель - метилен-хлорид/ацетон 98/2, Rf=0,56. Данные ЯМР-спектра (CDCI3 200МГц) d: 1,11 (t, J=0,7Гц, 3Н, ОСН2СH3); 2,43 (s, 6Н, два СН 3-Тс); 3,44, 3,58 (два dg, J=7,0 9,4Гц, 2Н, ОCH2СН3); 3,68 (m, 2H, О-СН-СН 2-ОТс); 3,89 (d, J=5,4, 2Н, O-CH-CH2 Тс); 4,10 (t, J=4,8Гц, 2Н, ОСНСH2ОТс); 4,61 (t, J=5,4Гц, 1Н, О-СН-СН2ОТс); 7,3 - 7,8 (m, 8Н, ароматические Н). 1,5-Дийодо-2(5)-этокси-3-окса-пентан (С2). ТСХ на пластине из Кизельгура F254 (Merck), элюир ующий растворитель н-гексан/этилацетат 10/0,5 Rf=0,37. Параметры ЯМР-спектра (CDCI3 200МГц) d: 1,24 (t, 7,0Гц, 3Н, ОСH2СН3); 3,23 (d, J=5,6Гц, 2Н, J-CH 2CH-O); 3,27 (t, J=6,8Гц, 2Н, J-CH2CH2-O); 3,58, 3,77 (два dq, J=7,0, 9,3Гц, 2Н, ОСH2СН3); 3,78, 3,87 (два dt, J=6,8, 10,6Гц, 2H, J-CH2CH2-O); 4,70 (t, J=5,6Гц, 1Н, O-CH-CH2-J). Пример 5. Получение 3'-деамино-3'[2-(8)-этокси-4-морфолинил]доксорубицина-(А2). 0,5г гидрохлорида доксорубицина запустили в реакцию с соединением С 2 (3г) согласно той же реакционной схеме, которая была представлена в примере 3. В результате получили 0,28г соединения А2 в виде хлористоводородной соли. ТСХ на Кизельгуре F254 (Merck), элюир ующий растворитель - метиленхлорид/метанол 10/1, Rf=0,58, ПА-MC: м/е 694 (М+). Параметры ЯМР-спектра свободного основания (CDCI3, 200МГц) d: 1,16 (t, J=7,0Гц, 3Н, ОСH2СН3); 1,36 (d, J=6,4Гц, 3Н, 5f-CH3); 1,7 - 1,8 (m, 2H, 2'-СH2); 2,16 (dd, J=4,1, 14,7Гц, 1Н, 8ах-Н); 2,3 - 2,6 (m, 6Н, CH2-N-CH2); 8eg-H, 3'H); 3,02 (d, J=18,8Гц, 1Н, 10ах-Н); 3,26 (dd, 1,9, 18,8Гц, 1Н, 10еg-H); 3,46 3,78 (два dq, J=7,0, 9,8Гц, 2Н, ОСH2СН3); 3,53, 3,93 (два m, 2Н, ОCH2СН2); 3,68 (s, 1H, 4'-H); 3,93 (q, J=6,4Гц, 1Н, 5'-Н); 4,08 (s, 3Н, ОСH3); 4,56 (dd, J=2,3, 4,7Гц, 1Н, ОСН/CH2CH3)CH2N); 4,72 (s, 1H, 9-OH); 4,74 (s, 2H, СОCH2ОН); 5,30 (m, 1H, 7-H); 5,55 (m, 1H, 1'-H); 7,3 - 8,1 (m, 3Н, ароматические H); 13,25 (s, 1H, 11-OH); 13,97 (s, 1H, 6-OH). Пример 6. Получение 1,5-дийодо-2(Р)изопропилокси-3-окса-пентана (С3). Озаглавленное соединение G3 получили, используя в качестве исходного материала 3г L-арабинозы в той же последовательности, реакций, которые описаны в примерах 1 и 2. 1-Изопропил-β-L-арабинопиранозид (S3): [α]D=+225° (вода); 1,5-дигидрокси-2(R)-изопропилокси-3-оксапентан (Е3). ТСХ на Кизельгуре F254 (Merck), элюирующий растворитель - метиленхлорид/метанол 10/1, Rf=0,36. 1,5-Ди-(паратолуолсульфонил)окси-2(R)-изопропилокси-3-оксапентан (F3). ТСХ на Кизельгуре F254 (Merck), элюирующий растворитель - метиленхлорид/ ацетон 98/2, Rf=0,55. Параметры ЯМР-спектра (CDCl3 200МГц) d: 1,05, 1,10 (два d, J=6,2Гц, 6Е, СН(CH3),); 2,42 (два s, 6H, СH3-Тс); 3,64 (два m, 2Н, Tc-O-CH 2CH2-O); 3,76 (m, 1Н, СH(СН3)2); 3,84 (m, 2Н, O-СН-CH 2-ОТс); 4,08 (t, J=5,6Гц, 2Н, Тс-О-СH2-СН2-О); 7,3-7,8 (m, 8H, ароматические Н). 1,5-Дийодо 2(Р)-изопропилокси-3-окса-пентан (С3). ТСХ на Кизельгуре F254 (Merck), элюирующий растворитель - н-гексан/этилацетат 10/0,5, Rf= 0,40. Параметры ЯМР-спектра (CDCI3, 200МГц) d: 1,20, 1,22 (два d, J=6,4Гц, 6Н, СН(СH3)2); 3,24 (d, J=5,6Гц, 2Н, О-СНCH2-J); 3,28 (t, J=6,7Гц, 2Н, J-CH2CH2-O); 3,6-3,8 (m, 2H, J-CH 2- CH2-O); 3,94 (m, 1H, CH(CH 3)2); 4,76 (t, J=5,6Гц, 1Н, OCH-CH2-J). Пример 7. Получение З'-деамино-3'-[2(R)-изопропилокси-4-морфо-линил]доксорубицина А3. 0,5 г доксорубицина запустили в реакцию с соединением С3 согласно процедуре, изложенной в примере 3, в результате получили 0,21 г озаглавленного соединения А3 в виде хлористоводородной соли. ТСХ на Кизельгуре F254 (Merck), элюирующий растворитель - метиленхлорид/ метанол 10/1, Rf= 0,55; ПА-MC: м/е 708 (М+). Параметры ЯМР-спектра свободного •основания (CDCI3, 200 МГц) d: 1,09, 1,016 (два d, J=6,0Гц, 6Н, СН(СН3)2); 1,36 (d, J=6,6Гц, ЗН, 5-CH3); 1,86 (m, 2Н, 2'-СH2); 2,15 (dd, J=4,0, 14,9Гц, 1Н, 8ах-H); 2,3-2,8 (m, 6Н, CH2NCH2, 8еg-Н, З'H); 2,97 (d, J=28,8Гц, 1Н, 10ах-Н); 3,26 (d, J=18,8Гц, 1Н, 10eq-H); 3,54 (m, 1Н, О-СH/Н/СН2N); 3,74 (s, 1H, 4-H); 3,81-4,1 (m, 3H, OCH(H)CH2N 5'-H, ОСH(СН3)2); 4,08 (s, ЗН, ОСН3); 4,66 (c, 1Н, 9-OH); 4,68 (dd, J=2Гц, 4,9Гц, 1Н, OCH[OCH(CH3)2]CH2N; 4,75 (s, 2H, COCH 2OH); 5,28 (m, 1H, 7-H); 5,55 (m, 1H, 1'-Н); 7,3-7,8 (m, ЗН, ароматические H); 13,24 (s, 1H, 11-OH); 13,97 (s, 1H, 6-OH). Пример 8. 1,5-Дигидрокси-2(S)-метокси-3-окса-пентан (Е4). 1,5-Диоксо-2(8)-метокси-3-окса-пентан (D4) (1,5 г, 11ммоль), полученный согласно методике (Methods Carbohydrate Chemistry. -Acad.Press., 1962, T.1 , c.445), растворили в смеси воды (10мл) и метанола (10мл), обработали натрийборогидридом (0,1 г), растворенным в 2мл воды. Через 20 мин рН раствора довели до рН 7, добавив кислую форму смолы Dowex 50.W х 2, отфильтровали и растворитель удалили при пониженном давлении, в результате получили 1,4 г (выход 93%) озаглавленного соединения. ТСХ на Кизельгуре F254 (Merck), элюирующий растворитель метиленхлорид/метанол 10:1, коричневое пятно при R, = =0,24 после нагревания пластины с хроматограммой, предварительно обработанной (опрысканной) серной кислотой. Параметры ЯМР-спектра (200МГц, ДМСО-d5) : 3,26 (s, ЗН, ОСH3); 3,4-3,6 (m,6Н, -CH 2-CH2-O-CH-CH2-); 4,37 (t, J=5,4Гц, 1Н, O-СH-О); 4,40 (bm, 2Н, НО-СН2-СН2-СН-СН2-OH). Пример 9. 1,5-Ди(пара-толуол-сульфонил)окси-2-(S)- метокси-3-окса-пентан (F4). 1,5-Дигидрокси-2(3)-метокси-3окса-пентан (Е4) (1,4 г, 10,3ммоль), полученного в соответствии с описанием примера 8, растворили в сухом пиридине (10мл) и обработали при 0°С паратолуолсульфонилхлоридом (6,4 г, 0,034ммоль). Смесь выдержали при 4°С в течение ночи, затем вылили ее в смесь воды и льда и, наконец, проэкстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промыли водой, отделили, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали. Растворитель удалили при пониженном давлении. Сырой продукт прохроматографировали на колонке, заполненной кремниевой кислотой, используя метиленхлорид в качестве элюирующего средства, получив 2,8 г (вы ход 62%) чистого производного, название которого дано в заголовке. ТСХ на Кизельгуре F254 (Merck), элюирующий растворитель метиленхлорид/метанол 95:5, коричневое пятно при Rf=0,55 после нагревания пластины тонкослойной хроматограммы, предварительно опрысканной серной кислотой. Параметры ЯМР-спектра (200МГц, CDCI3) d: 2,44 (s, 6H, СH3-Фeн); 3,27 (s, ЗН, OCH3); 3,69 (m, 2H, SO2OCH2CH2O); 3,90 (m, 2H, SO2OCH2-CH-O); 4,11 (m, 2H, SО2ОСН2СН2-О); 4,56 (t, J=5,3Гц, 1Н, -O-СН-СН2 ); 7,3-7,8 (m, 8H, ароматические H). Пример 10. Получение 1,5-дийодо-2(S)-метокси-3-окса- пентана С4 (1,6 г, 3,6ммоль). 1,5-Ди(пара-толуолсульфонил)окси- 2(S)-метокси-3-окса-пентана F4, полученного в описанном примере 9, растворили в метилэтилкетоне (30мл) и обработали йодидом натрия (3,04 г, 20,2ммоль) при 85°С в течение двух дней. После этого растворитель отогнали в вакууме, остаток разбавили н-гексаном (50мл) и водой. Органический слой отделили, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали. Растворитель отогнали при пониженном давлении, в результате получили 1,5-дийодо-2(S)-метокси-3-окса-пентан С 4 (1,2 г, выход 86%). ТСХ на Кизельгуре F254 (Merck), элюир ующий растворитель - метиленхлорид, коричневое при Rf = 0,54, после нагревания пластины тонкослойной хроматограммы, предварительно обработанной серной кислотой. Данные ЯМР-спектра (200МГц, CDCI3) d: 3,15 (m, 4H, J-CH2 -CH2-OCH- CH2-J); 3,40 (s, 3H, OCH 3); 3,80 (m, 2Н, JСН2СН2-O), 4,62 (t, J=5,6Гц, 1Н, O-СН-СН 2). Пример 11. Получение З'-деамино-[2"(S)-метокси-4"- морфолинил]-доксорубицина А4. К раствору гидрохлорида доксорубицина (80мг, 0,138ммоль) в сухом диметилформамиде (4мл) добавили 1,5-дийодо-2(S)-метокси-3-оксапентан (С4, 0,8 г, 2,0ммоль) и триэтиламин (0,056мл, 0,388ммоль). Реакционную смесь выдержали при комнатной температуре при перемешивании в течение 36 ч, затем смесь вылили в воду и проэкстрагировали метиленхлоридом. После стандартной обработки сырой продукт очистили на колонке из кремниевой кислоты, используя в качестве элюирующего растворителя смесь метиленхлорид/метанол 97,5/2,5, в результате получили после обработки метанольным раствором безводного хлористого водорода 40 мг (выход 45%) озаглавленного соединения в виде хлористоводородной соли. ТСХ на Кизельгуре F254 (Merck), использовав в качестве элюирующей системы метиленхлорид/метанол 19/1, Rf= 0,15. Параметры ЯМР-спектра (400МГц, CDCI3) свободного основания d: 13,98 (s, 1Н, 6-OH); 13,27 (s, 1H, 11-OH.); 8,03 (dd, J=1,1, 7,7Гц, 1Н, 1-H); 7,78 (dd, J=7,7, 8,6Гц, 1Н, 2-H); 7,39 (dd, J=1.1,8,6Гц, 1Н, 3-Н); 5,55 (m, 1H, 1'-Н); 5,30 (dd, J=2,1, 4,1Гц, 1Н, 7-H); 4,74 (d, J=4,5, 14-СН2-OH); 4,74 (s. 1H, 9-OH); 4,49 [dd, J=2,6, 4,1Гц, 1Н, NCH2-СН/ОСН3/О]; 4,08 (s, 3Н, 4-OCH 3); 3,94 (q, J=6,6Гц, 1Н, 5'-H); 3.93 [m, 1Н, NCH 2CH/H/O]; 3,67 (m,1H, 4'-H); 3,54 (m, 1Н, NCH2CH/H/O); 3,38 (s, 3H, NCH2CH-OCH3); 3,27 (dd, J=19, 18,8Гц, 1Н, 10-H-eq); 3,04 (d, J=18,8Гц, 1Н, 10-Hax); 3,00 (t, J=4,5 Гц, 1Н, CH2 OH); 2,60 (dd, J=4,1, 11,4 Гц, 1Н NCH/H/CHOCH 3); 2,6-2,5 (m, ЗН, NCH/H/-CHOCH3, NCH2CH2O); 2,4-2,3 (m, 2Н, 8-Heq, 3'-H); 2,15 (dd, J=4,1, 14,7 Гц, 8-Hax); 1,76 (m, 2Н, 2'-СH2); 1,26 (d, J=6,6Гц, ЗН, 5'-СН3). Пример 12. Получение 1,5-дигидрокси-2(В)-метокси-3-окта-пентана Е5. Озаглавленное соединение было получено в соответствии с процедурой, описанной в примере 8, с использованием в качестве исходного материала 1,5-диоксо2(R)-метокси-3-окса-пентана D5, который в свою очередь может быть получен в соответствии с методиками (Methods Carbohydrate Chemistry. - Acad.Press., 1962, т.1, c.445). ТСХ на Кизельгуре F254 (Merck), элюирующий растворитель - метиленхлорид/ метанол, коричневое пятно при Rf=0,24 после нагревания пластины тонкослойной хроматограммы, предварительно опрысканной серной кислотой. Пример 13. Получение 1,5-ди-(пара-толуолсульфонил)окси- 2(R)-метокси-3-окса-пентана F5. 1,5- Дигидрокси-2(R)метокси-3- окса-пентан Е5, полученный в соответствии с процедурой, описанной-в примере 12, был переведен в озаглавленное соединение F5 согласно процедуре, описанной в примере 9. ТСХ на Кизельгуре F254 (Merck), элюирующий растворитель - метиленхлорид/ ацетон 95/5, коричневое пятно при Rf=0,55 после нагревания пластины тонкослойной хроматограммы, предварительно обработанной (опрысканной) серной кислотой. Пример 14. Получение 1,5-дийодо-2(В)-метокси-3-окса-пентана С5.1,5-Ди(пара-толуолсульфонил)окси-2(R)метокси-3- окса-пентан F5, полученный в соответствии с примером 13, был превращен в дийодопроизводное С5 в соответствии с процедурой, описанной в примере 10. ТСХ на Кизельгуре F254 (Merck), элюирующий растворитель - метиленхлорид, коричневое пятно при Rf=0,54 после нагревания пластины тонкослойной хроматограммы, предварительно опрысканной серной кислотой. Пример 15. Получение 3'-деамино-[2"(R)-метокси-4" морфо-линил]-доксорубицина А5. Озаглавленное соединение было получено путем конденсации гидрохлорида доксорубицина с 1,5-дийодо-2(Р)-метокси-3-окса-пентаном С 5, полученным как описано выше в соответствии с процедурой примера 11. ТСХ на Кизельгуре F254 (Merck), элюирующий растворитель - метиленхлорид/ метанол 19/1 Rf=0,13. Параметры ЯМР-спектра свободного основания (400МГц CDCI3) d: 13,97 (s, 1Н, 6-OH); 13,25 (s, 1Н, 11-OH); 8,03 (dd, J=1,1, 7,7Гц, 1Н, 1-Н); 7,78 (dd, J=7,6, 7,7Гц, 1Н, 2-H); 7,39 (dd, J=1,1, 7,6Гц, 1Н, 3-H): 5,53 (d, J=3,4 Гц, 1Н, 1'-Н); 5,29 (dd, J=2,5, 4,1Гц, 1H, 7-Н); 4,75 (s, 2H, 14- CH 2ОН; 4,71 (s, 1Н, 9-OH); 4,46 (dd, J=2,6, 4,7 Гц, 1Н, NCH 2-CH(OCH3)O); 4,08 (s, ЗН, 4-ОСН3); 3,93 (q, J=6,6 Гц, 1Н, 5'-Н); 3,92 [m, 1Н, NCH2 CH/H/O]; 3,70 (m, 1Н, 4'-H); 3,56 (m, 1Н, NCH2CH/H/O); 3,40(s, ЗН, NСН2СН-ОСH3); 3,26 (dd, J=19, 19,9Гц, 1H, 10-Heg); 3,03 (d, J=19,9Гц, 1H, 10-Нах); 2,66 (dd, J=2,6, 11,4Гц, 1Н NCH/H/CHOCH 3); 2,53 (m, 1H, NCH/H/CH2O); 2,5-2,3 (m, 4H, NCH/H/CH2O, NCH/H/CHOCH3 8-H-eq, З'H); 2,15 (dd, J=4,1, 14,7Гц, 8-Hax); 1,8-1,7 (m, 2Н, 2'-CH 2); 1,36 (d, J=6,6Гц, ЗН, 5'-СН3). Биологическая активность З'-деамино-[2"-(8)-метокси-4"- морфолинил] доксо-рубицина А4 и 3'-деамино-[2"-(R)меток-си-4"- морфолинил] доксорубицина А5. Эти соединения были исследованы в отдельно взятой экспериментальной системе с целью определения их цитотоксичности и противоопухолевой активности на экспериментальных животных в сравнении с родственным препаратом Доксору-бицином. Новые антрациклины оказались более цитотоксичними, чем родственный лекарственный препарат в отношении LoVo и LoVo доксорубицин-устойчивых клеточных линий (LoVo/Dx) (табл. 1) и активны in vivo в отношении доксорубицин-устойчивых линий клеток. Первоначальный скрининг in vivo был проведен на мышах BDF1, пораженных Р388 Доксорубицин-устойчивой лейкемией Johnsen's (P388/Dx 105 клеток/мышь). Лекарство вводили внутривенно в первый день после инокуляции опухоли. Результаты приведены в табл. 2. Оба соединения были активны и более действенны чем Доксорубицин. Соединение А4 было также проверено на доксорубицин-устойчивых клетках Р388 Schabel in vitro (табл. 3) и in vivo на мышах (BDF1/105 клеток на мышь). Лечение проводили путем внутривенного введения препарата в первый день после инокуляции опухоли (табл. 4). Наконец, соединение 1-а было изучено на однородной опухоли, такой как опухоль молочной железы мышей/крыс и карциноме (Мх1) человека при пероральном и внутривенном введении препарата (табл. 5 и 6).