Спосіб одержання сульфаілзаміщаних похідних фенетіламіна, а також їх кислотно-адитивних солей

Способ получения сульфамоилзамещенных производных фенэтиламина общей формулы где R^ - аминогруппа; К у - низший алкильный или алкоксирадикал, гидроксигруппа; R^ - водород, галоген, низший алкильный радикал; К-4~ ^9 ~ водород, или низший ал~ кильный радикал; R 1o - водород, низший алкильный или алкоксирадикал; Y - кислород или метиленовая группа, причем в том случае а когда R 2 ~ гидроксильная группа, Y - кислород, а также их кислотио-аддитивных солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что с о единение общей формулы І -сІ 8 N-C-CH-Y І І І где R - водород или низшая алкильная группа; ІЦ, R*, R.-R. и Y имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с галондирукицим агентом в среде органического растворителя, а затем при і еобходимости полученный при этом галоидированный продукт восстанавливают водородом в присутствии катализатора в среде органического растворитепя и выделяют целевой продукт в свободном или в виде соли. 00 о 1082320 1 Изобретение относится к способу агентов, а также в качестве средств получения новых химических соединедля лечения застойной сердечной нений, в частности сульфамоилзамещендостаточности . ных производных фенэтиламина, которые проявляют сильное с£ -адреноблокируюИзвестен 5-[1-окси-2(2-(2-метоксищее действие, и могут быть использофенокси)-этил]-2-метилбензолсульфонваны в качестве антигипертенэивных амид формулы Ъ2Щ$ - СН 2 СН Г 0 0CH3 к о т о р о е п р о я в л я е т сильную оі и чоблокирующую а к т и в н о с т ь [ l j . 15 Ш Известно также соединение общей формулы Ш) где R 1 - гидроксильная группа, метил, метоксигруппа; R2 - атом водорода, метил; R- - фенил, бензил или гидрокси- 25 льная группа, метил-, метоксн-, этокси-, хлор- или бромзамещенный фенильный или бензиловый радикал; Ил. ~ атом водорода. 30 Такиа соединения проявляют cL -адреноблокирующую активность и обладают также антигппертензивным действи ем [2]. R, где R R 4~R9 Y Однако известные соединения проявляют недостаточно высокую биологическую активность. Целью изобретения является разработка способа получения новых сульфамоилзамещенных производных фен этиламина, проявляющих повышенное оі-адреноблокирующее действие. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения сульфамоилзамещенных производных фенэтиламина общей формулы -C-CH-T аминогруппа; низший алкильный или алкоксирадикал, гидроксигруппа; водород, галоген, низший 45 алкильный радикал; водород или низший алкильный радикал; водород, низший алкильный 50 или алкоксирадикал; - кислород или метиленовая группа, причем в том случае, когда Ro - гидроксильная группа, a Y - кислород, а также их кислотно-аддитивных солей, основанному на известных реакциях замещения спиртового гидроксила на галоген с помощью галоидирумцего агента - галогенводорода, тионилгалогенида фосфора, тионилхлорида [3] и восстановления галоидированного про* дукта в присутствии катализатора никеля Ренея, палладия, окиси платины С4], и закчючающемуся в том, что соединение общей формупы Rio C-C-N-C-CH-TI I 1 1082320 г т е R - водород или низшая алкильная , вании с использованием галоидирующегруппа; го агента, в частности хлористого R ^ R . , R.~R. и Y имеют указанные тионила, хлористого водорода, бромизначения, стого водорода, трихлорида фосфора, пентахлорида фосфора, оксихлорида подвергают взаимодействию с галоидифосфора, бромистого тионила. рующим агентом в среде органического растворителя, а затем при необходимоСтадия 2. Восстановление галоисти полученный при этом галоидиродираванного продукта можно проводить ванный продукт восстанавливают водо-в среде органического растворителя, родом в присутствии катализатора в в частности метанола, этанола, толусреде органического растворителя и ола, ацетонитрила, тетрагидрофурана, выделяют целевой продукт в свободном в токе водорода при нормальной темвиде или в виде соли. пературе и нормальном давлении с использованием катализатора, в частноПри осуществлении каждой стадии сти окиси платины, нанесенного на способа создают следующие реакционуголь палладия. ные условия. і Стадия 1. Галоидирование соединений формулы (IV) можно проводить Исходные соединения формулы (IV), в органическом растворителе, в частгде R - водород, и формулы (I), где ности в толуоле, метилэтилкетоне, 20 R - низшая алкильная группа, могут ацетонитриле, іетрагидрофуране при быть получены реакцией соединений, комнатной температуре или при нагреотвечающих следующей общей формуле где R - водород или низшая алкильная Выделение и очистку соединений 30 общей формулы (III) проводят фильтгруппа; рованием, экстракционной обработкой растворителем, разделительной хрома R V R_, P ""R-irt" ^ имеют указанные тографической обработкой в колонке, значения, с реактивом Гриньяперекристаллизацией. ра (низший алкил - галогенид ; П р и м е р I . магния ). В I000 мл ацетонитрила суспенди45 руют 17 г 5-[2-(2-(2-этоксифенокси) -этиламино)-1-окси-^-метилэгил}-2-метоксибензолсульфонамида гидрохло^ рнда и при комнатной температуре с перемешиванием приготовленной суспензии в нее добавляют по каплям 9 г 50 тионилхлорида, вследствие чего продукт сразу ?^е растворяется, а затем постепенно кристаллизуется. После перемешивания смеси в течение 2 дней образовавиїиуся кристаллы отделяют 55 фильтрованием, промпвагот хлороформом и высушивают, в ретульглте чего получают 15 г гі'дроллорида 5-[3-хлор -2-(2-(2-этоксифенокси)-этиламино)-2-метилэтил-2-метоксибензолсульфонамида. Полученный продукт обладает следующими физико-химическими свойствами. Температура плавления 197-200 С. Вычислено, %: С 50,1!; Н 5,89; N 5,84. C H K S 20 2-. 2°5 Найдено, %: Г 50,06; !1 5,96; N 5,95. Спектр ЯНР (CDjOD). 1 1 (У 1,30 (ЗН, g, СН-Оу, 1,40 (ЗН, с н 2 - с н 3 ) ; з , б з (2н, т, сн 2 -сн -н 5 1082320 * 4,01 (ЗН/С, О-СНя); 4,12 (2Н, кв. Соединения примеров 2 и 3 получа ют аналогично примеру 1. С Н э - С Н г - О); 4 ,3 6 (211, Т , С ї ^ С І ^ О ) ) 4 3 6 (21 Т П р и м е р 2. 5 , 3 0 ( I I I , g, C l - C H ) . H2N02S сн э о CHCH 2 NHCH 2 CH 2 O 5- [і -Хлор-2-(2-(2-метоксифенокси)-этиламино) -этил) -2-метилбензолсульфонамида гидрохлорид, выход 83,3%. Физико-химические свойства. Температура плавления 190-191 С. І о 15 Вычислено, %: С 4 9 , 6 6 ; Н 5 , 5 6 ; N 6,43. НС1 Найдено, %: С 4 9 , 5 1 ; Н 5 , 7 0 ; N 6,53. Спектр ЯМР (d 6 - DMCO)\ сГ: 2 , 6 f ( З Н , С , — 3,64 (ЗН, С, - ^ J ? - O C H 3 ) ; 5 , 6 6 СН-С1). П р и м е р пг= 3. СН 3 О Гидрохлорид 5~Гі-хлор-2-(2-(2-метоксифенокси)-этиламино)-2~метилэтил Найдено, %: С 4 9 , 0 2 ; Н 5 , 6 4 ; -2-метоксибензолсульфонамида, выход N 6,08. 30 56,3%. Физико-химические свойства. Спектр ЯМР (CD3OD + d f c - DMCO), Температура плавления 195-І97°С сЛ-.],18 (ЗН, g = СН-СНЭ)-, 3 , 8 0 (с разложением). и 3 , 9 5 (ЗН + ЗН, С, -О-СН 3 )-, 5 , 5 6 (1Н, g = СН-С1). Вычислено, %: С 49,04; Н 5,63; П р и м е р 4. N 6,02 v 35 неї CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 O В 150 мл метанола растворяют 3,8 г 5-[I-хлор-2- (2-(2-метоксифенокси )-этиламино )-этнл]-2-метоксибензол4 сульфонамида гидрохлорида и после 5 добавления в раствор 0,5 г 10%-ного палладия, нанесенного на уголь, в токе водорода при нормальных температуре и давпении проводят дехлориро50 вание. Затем палладий, нанесенный на уголь, отфильтровывают и фильтрат концентрируют под пониженным давлением, в результате чего получают 3,1 г гидрохлорида 2-метокси-5-[2-(2-(2S5 -метоксифенокги)--этил амино)-этил J-бензолсульфоначида, который перекристаллитоньшают из 120 мл смеси метанола с этанолом (в объемном соот осн 3 ношении 1 :4), в результате чего получают 2,3 г бесцветных кристаллов. Этот продукт обладает следующими физико-химическими свойствами. Температура плавления 196-198°С, Вычислено, %: С 51,86; Н 6,04; N 6.72. C 1fl H.^N 0 5 S • НС1 Начдено, %: С 51,72; Н 6,23; N 6,68. Спектр ЯМР (CD 3 0D). 0^3,84 и 3,98 (ЗН+ЗН, С, -ПСН )• 3 4,24 (2Н, Т, -0-0СН9^ . ' Соединения в примерах 5-23 бьши получены аналогично примеру 4. П р и м е р 5. 1082320 2 гч v g неї з 5-С2-(2-(2-Метоксифенокси)-этил-этпп j-2-метилбенэолсульфонамида гидрохлорид, выход 41,6%. Физико-химические свойства. Температура плавления 173-175 d C. Вычислено, X: С 5 3 , 9 3 ; Н 6,28; N 6,99. C ^ I U - N C S . ПСІ Н а й д е н о , %: С 5 3 , 8 3 ; Н 6 , 2 7 ; N 6,97. С п е к т р ЯМР ( C D ? O D ) . (зн, с, (ЗН, С , - О С Н 3 ) ; 4 , 2 8 ( 2 Н , Т , - О С И А П р и м е р 6. НС1 5-[2,2-(2-(2-Чтоксифенокси)-этил~ амино)-этил]-2-метилбензолсульфонамида гидрохлорид, вылод 62,3%. Физико-химические свойства. Температура плавления 180-181,5 С Вычислено, %: С 5,00; Н 6,56; N 6,75. Г П М П Q Н а й д е н о , %: С 5 4 , 8 1 ; Н 6 , 5 6 ; N 6,89. С п е к т р ЯМР (CD^OD), 25 сгм ,36 (зн, т -осн 2 сн 3 ); 2,64 (2Н, кв UC4 5~[2-(2- (2-Ме токсифенокси)-1-метилэтиламино)-я1илЗ-2-метилбензолсульфонамида гидрохлорид, выход 52,8%. Физико-химические свойства Л Температура її іавления 169-І 71 °С. Вычислено, %: С 55,00; И 6,56; N 6,75. С1Ч Н 9 , HC1 5-[2-(3-(2-»стоксифенил)-1-метилпропипамино)-этилЗ-2-метилбенэолсульфонамида гндрохлорид, выход 70%. Физико-химические свойства. Температура тмнпения 198~2ОО°С. 55 В ы ч и с л е н о , %: С S 8 , ! 7 ; М 7 , 0 8 ; N 6,78. f Найдено, %: С 54,89; Н 6 , 6 0 ; N 6,76. Спектр ЯМР (CD 3 OD). сГ.І,15 (ЗН, g = СН-СН3>; 2,64 (зн, с, счг-{/%)> -осн 5 ). П р и м е р з,8о (зн, с, 8, 3 Найдено, 7~: г 5 8 , 0 9 ; И 7 , 0 1 ; N 6,62. С п е к т р ЯМР /d fc-I)IIC0) ^•1,35 (ЗН, о = СН-СН,); 2 , 5 5 (ЗН, с С Н 3 7R Г ^ 7 - ). ' П р и м е р 9 он, г, -осн,ь 10 1082320 Sp 2 NH z 2-Окси~5-[2-(2-(2-метоксифенокси)-этиламино)-этил/ -бензолсульфонамид, выход 44,3%. 10 Физико-химические свойства, Температура плавления 97-99 С. Вычислено, %: С 53,10; Н 6 , 2 9 ; 2~Метокси-5~[2-(2-(2-метоксифенок-20 си)-этиламнно)-2-метилэтил ]-бензолсульфонамида гидрохлорид, выход 79,2%. Физико-химические свойства. Температура плавления свыще 250 С. 25 Вычислено, %;' С 52,96; Н 6,31; N 6,50. C H N H n 22 1°5 2° Найдено, %: С 52,75; Н 6,22; N 7,09. Спектр ЯМР (dfc-DMCO). (ЗН, С, -ОСН )\ 4,04 v (f'3,76 Т, -ОСН 2 -). П р и м е р Ш. (2Н, C 1 9 H 2 6 N 2 O S S HC1 Найдено, %: С 52,44; Н 6,31; N 6,47. Спектр ЯМР (d^-DMCO) . сг.1, із (зн, р = сп-сн 3 ); 3,78 и 3,90 (ЗН+31*, С, -ОСН )", 4,38 (2Н, Т , - 2,08-2,40 Пример 12, неї Гидрохлорид 2-МЄТИЛ-5-[2-(2-феноксиэтиламино)-этил} -бензолсульфонамида, выход 72,BZ. физико-химические свойства. Температура ппавления 20В,5-210 С,55 Вычислено, %\ С 5 5 , 0 5 ; Н 6 , 2 5 ; N 7,55. Найдено, %: С 5 4 , 8 3 ; Н 6 , 2 3 ; N 7,48. Спектр ЯМР (CD^ 0D). сГ1.2,65 (ЗН, С, (2Н, Т, -ОСН 2 -). П р и м е р !3. II 12 1082320 SO 2 NH 2 5-[2-(2-(2-Метоксифенокси)-этиламино)-2,2-диметилэтил 3-2-метилбенчолсульфонамида гидрохлорид, выход 70,3%. 10 Физико-химические свойства. о Н а й д е н о , %: С 54 , 5 0 ; II 7 , 1 7 ; N 6 , 14. С п е к т р ЯМР ( -DT ІС0) ^ ' . 1 , 2 4 ( 6 Н , С » —с-Си 3 К 2,56 (ЗН, 3 ,74 (ЗН Температура плавления 199-202 С. Вычислено, %: С 54,71; Н 7,21; N 6,08. )) • 4 , 8 0 V - O C H 3 ) t 4 , 6 2 ( П І , СН, -СН W O ) . П р и м е р (ЗН, С, -СН ),' u , та3 17. CH^-O-CH^H^H-C-CH^O-Q-HCl 5—[~2— (2-(2-Метоксифенокси)-1 , 1 - . -диметилэтиленамино)-этилJ-2-метилбензолсульфонамида гидрохлорид, выход 90,9% е Физико-химические с в о й с т в а . Температура плавления 191 — 193 °С Бычиспено, %: С 5 6 , 0 0 ; Н 6 , 8 1 ; N 6,53. C M H 2 e N 2 0 4 S • HC1 5-[2-(2-(2~Метоксифснокси)-этил-2-метиламнно)-этил j - 2 - м е т и л б е н з о л суіїьфонамкда г идрохлорид, выход 85,7%. Физико-химические с в о й с т в а . Температуря плавления 169-171 °С. Вычислено, %: С 5 5 , 0 0 ; Н 6 , 5 6 ; N 6,75. 15 Н а й д е н о , %: С 5 5 , 8 3 ; Н 6 , 8 6 ; N 6_,32. С п е к т р ЯМР (d -S V 'CO) .