Спосіб пригнічення надлишкового продукування фактора некрозу пухлин альфа , спосіб полегшення шкідливих ефектів надлишкового продукування фактора некрозу пухлин альфа та спосіб лікування запального стану або за

Изобретение относится к замещенным в кольце производным К-252а для использования в способах, направленных на облегчение повреждающих воздействий различных заболеваний, расстройств и состояний. 1. Индолокарбазол К-252а К-252а представляет собой соединение, имеющее индолокарбазольный скелет. [Японские публикации непрошедших экспертизу патентных заявок №41489/85 (США №4555402)] со стереохимией, показанной в формуле I. I Ранее сообщалось, что К-252а является мощным ингибитором протеинкиназы С (РКС), играющей центральную роль в регуляции клеточных функций, и имеет различные виды активности, такие как ингибирующее действие на сокращение гладкой мускулатуры (Jpn. J. Pharmacol. 43 (suppl.): 284, 1987), ингибирующее действие на секрецию серотонина (Biochem. Biophys. Res. Commun., 144:35, 1987) ингибирующее действие на удлинение аксонов (нейронов) (J. Neuroscience, 8:715, 1988), ингибирующее действие на высвобождение гистамина (Allergy, 43:100, 1988), ингибирующее действие на MLCK гладкой мускулатуры (J. Biol. Chem., 263:6215, 1988) противовоспалительное действие (Acta Physiol. Hung 80:423, 1992) и способность влиять на выживание клеток (J. Neurocheraistry, 64:1502, 1995). Также в Experimental Cell Research. 193:175-182, 1991 было показано, что К-252а подавляет выработку интерлейкина 2. Кроме того, сообщалось, что производные К-252а подавляют активность РКС, ингибируют секрецию гистамина [Японские публикации непрошедших экспертизу патентных заявок №295588/88], имеют противоопухолевую активность [Японские публикации непрошедших экспертизу патентных заявок №168689/89 (США 4 877 776), WO 88/07045, (США 4 923 986), WO94/04541, способны увеличивать количество тромбоцитов [WО 94/06799 (ЕР 630898 А)], имеют вазодепрессорную активность [Японские публикации непрошедших экспертизу патентных заявок №120388/87/89], способны ускорять холинергические функции нейронов [WO 94/02483 (США 5461146 и США 5621100)] и оказывать лечебный эффект при раке предстательной железы [WO 94/27982 (США 5 516 771)]. Отобранные аминосодержащие тринденовые соединения были получены перегруппировкой Бекмана из соответствующи х стауроспориновых оксимов (WО 97/05140). Индолокарбазолы в целом липофильны. Благодаря этому свойству, индолокарбазолы способны относительно легко, по сравнению с белками, проникать через биологические мембраны. Также индолокарбазолы в целом имеют более длинный, чем у белков, период полувыведения in vivo. Кроме того, сам К-252а, различные его производные были синтезированы и исследованы на биологическую активность. Показано, что среди производных К-252а биологическую активность имеет соединение раскрытое Lewis et al., в патентах США №№ 5 461 146 и 5 621 100 и РСТ публикации WO 94/02488, и именуемое в них как «соединение ll-51». Показано, что соединение ll-51 усиливает функцию холинергических нейронов, стриарных нейронов и сенсорных нейронов. 2. Нейродегенеративные заболевания и расстройства Болезнь Паркинсона является нейродегенеративным расстройством, при котором происходит прогрессирующая и избирательная потеря допаминергических нейронов нигро-стриарного пути (Agid, Lancet: 337:1991). Введение 1-метил-4-фенил-1,2,3,5-тетрагидропиридина (МРТР) мышам приводит к дегенерации допаминергических нейронов, и служит в качестве экспериментальной модели потери допаминергических нейронов и нарушений поведения, наблюдаемых при болезни Паркинсона. Периферическое применение МРТР приводит к высокоизбирательной дегенерации системы допаминергических нигро-стриарных нейронов у людей, обезьян и мышей (Heikkila et al., Science 224; 14511453, 1984; Burns et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:4546-4550, 1983). Дегенерация нейронов, вызванная МРТР на модели у мышей, достаточно полно описана. Системное введение МРТР вызывает избирательную селективную потерю содержания допамина (и метаболитов), активности тирозингидроксилазы и участков поглощения допамина в допаминергических нейронах полосатого тела мыши (Heikkila et al., Nature: 311:467-469, 1984a,b; Tipton et al., J. Neurochem. 61:11911206, 1993). Этот эффект является дозо-зависимым. Максимальная потеря происходит между третьим и седьмым днем после поражения (Jackson-Lewis et al., Neurodegeneration 4:257-269, 1955). Органеллы допаминергических клеток черной субстанции менее чувствительны к токсическому действию МРТР, чем их соответствующие нервные окончания. При высоких дозах МРТР или множественных инъекциях МРТР существенная потеря ТН-иммуноположительных клеток в черной субстанции, происходит в пределах 1 недели (Heikkila et al., Science 224; 1451-1453, 1984; Jackson-Lewis et al., Neurodegeneration 4:257-269, 1995). При более низких дозах МРТР или при однократной инъекции потеря черной субстанции тирозингидроксилаза-положительных клеток происходит позднее (Tatton et al., J. Neuroscience. Res. 30:666672, 1991). Таким образом, при более низких дозах МРТР и коротком периоде после повреждения стриарное поражение может наблюдаться в отсутствие потери тирозингидроксилаза-положительных клеток черной субстанции. Эта неиродегенеративная последовательность сходна с последовательностью, наблюдаемой при заболевании. Модель является признанной и широко используемой моделью для изучения болезни Паркинсона с использованием МРТР у мышей. Нехолинергические нейроны использующие в качестве нейротрансмиттера гамма аминомасляную кислоту (ГАМК) (так называемые ГАМК-ергические нейроны) распространены по всему объему мозга. Например, они обнаружены в крупноклеточном базальном узле у грызунов (аналогичная область в мозге человека называется базальное ядро Мейнерта), область базального отдела переднего мозга, играющая важную роль для функций внимания и памяти. Повреждение ГАМК-ергических нейронов в базальном отделе переднего мозга также может вызывать нарушение поведения при нейродегенеративных заболеваниях, такие как болезнь Альцгеймера (Dekker et al., Neurosci and Biobeh. Rev., 15:299-317, 1991; Gallagher et al., Seminars in Neuroscience 6:351-358, 1994, Torres et al., Neuroscience, 63:95-122, 1994). Нейроны в базальном отделе переднего мозга погибают при нескольких заболеваниях центральной нервной системы, в частности, при болезни Альцгеймера. (Arendt et al., Acta Neuropathol. (Berl.) 61:101-108, 1983; Iraizoz et al., Neuroscience, 43:33-40, 1991; Vogels et al., Neurobiol. Aging 11:3-13, 1990). Важным фактором, влияющим на гибель таких нейронов, является связанная с перевозбуждением токсичность глутамата, т.е. гиперстимуляция нейронов избытком глутамата (Choi, Neuron 1:623-634, 1988). Соответственно в ряде экспериментальных моделей болезни Альцгеймера, глутамат или его аналоги используются для моделирования эксцитотоксической гибели клеток в базальных отделах переднего мозга, где и происходит гибель нейронов, т.е. в крупноклеточном базальном узле (Wenk, Ben. Brain Res., 72:17-24, 1996). Сначала патология нейронов при болезни Альцгеймера наблюдается в коре, и по мере прогрессирования заболевания потеря нейронов в этой области становится выраженной (Braak et al., Acta Neuropathol, 82:239-259, 1991; Hyman et al., Ann Neurol. 20:472-481, 1986). Нейроны во 2-ом слое энторинальной коры проецируются в зубчатую извилину гиппокампа, и этот нейронный путь играет важную роль в формировании памяти (Levisohnet al., Brain Res. 564:230-244, 1991; Olton et al., Brain. Res. 139:295308, 1978; Stewart et al., Brain. Res. Bull., 2:41-48, 1977). Нейроны во 2-ом слое энторинальной коры, подобно множеству др уги х нейронов коры головного мозга, используют глутамат в качестве нейротрансмиттера (Mattson et al., Neuron 1:865-876, 1988; White et al., Nature 270:356-357, 1977). Таким образом, потеря глутаматергичєских нейронов в энторинальной коре влияет на нарушения поведения, наблюдаемые при болезни Альцгеймера и других неврологических расстройствах. 3. Периферические невропатии. Периферической невропатией обычно именуют как расстройство, поражающее периферические нервы, наиболее часто проявляющиеся как изолированное или комбинированное нарушение моторной, сенсорной, сенсорномоторной или автономной функций. Каждое из широкого разнообразия морфологии, проявляющееся при периферических невропатиях, может быть удивительно связано с большим множеством причин. Например, периферические невропатии могут быть приобретены генетически, могут возникать в результате системных заболеваний или могут быть вызваны токсическим агентом. Нейротоксические воздействия могут оказывать лекарственные препараты, противоопухолевые средства, примеси в пищевых продуктах или медикаментах, факторы загрязнения окружающей среды и промышленные загрязняющие факторы. В частности, известны химиотерапевтические средства, являющиеся причиной сенсорных и/или моторных невропатий, включая винкристин, противоопухолевое средство, используемое для лечения злокачественных гематологических заболеваний и сарком. Нейротоксичность зависит от дозы и проявляется в виде сниженной моторики кишечника и периферической невропатии, в особенности, дистальных мышц кистей рук и стоп как постуральной гипотонии и атонии мочевого пузыря. Сходные нарушения были отмечены при использовании таксола и цисплатина (Mollman, 1990 New Eng. Jour. Med. 322:126-1267), хотя связанная с цисплатином неиротоксичность может быть облегчена фактором роста нервов (NGF) (Apfel et al., 1992, Annals neurolology 31:76-80). Хотя неиротоксичность иногда является обратимой после отмены нейротоксичного агента, восстановление может быть очень медленным процессом (Legha 1986, Medical Toxicology 1:421-427; Olsen et al., 1991 Drug Safety 6:302-314). Существует ряд наследственных периферических невропатий, включая болезнь Рефсума, Абеталипопротеинемию, болезнь Танжера, болезнь Краббса, метахроматическую лейкодистрофию, болезнь Фабри, синдром Дежерена-Соттаса и другие. Среди всех наследственных невропатий известных издавна наиболее частым является болезнь Шарко-Мари-Туса (для дополнительной информации по периферическим невропатиям см. также патент США № 5 420 112). 4. Цитокины Как известно, фактор некроза опухолей альфа(TNF-a) и интерлейкин-1b (IL-1b) являются полипептидами, вовлеченными в ряд воспалительных и метаболических процессов in vivo. Информацию о роли TNF-a в воспалительных заболеваниях, включая септический шок, см. также в Ann. Rev. Imunnol. 7:625(1980), и Clinical Trials for Treament of Sepsis, Sibbald W.J. and Vincent J.-L (Eds), Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1995. Принято считать, что избыточная или неадекватная выработка TNF-a ответственна за ряд патологических состояний, включая септический шок (Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology 62:p. Sll (1992) и различные другие аллергические и воспалительные состояния или заболевания, включая, но не ограничиваясь ревматоидным артритом, остеоартритом, астмой, бронхитом, хроническим обструктивным заболеванием дыхательных путей, псориазом, аллергическим ринитом, дерматитом и воспалительным заболеванием кишечника и другими аутоиммунными заболеваниями (Immunol. Res. 10:122 (1991), Science 229:896 (1985) and Proc. Natl. Acad. Sci. 89:7375 (1992). В целом, изобретение представляет способы облегчения вредных эффектов различных заболеваний, расстройств и состояний с помощью лечения нуждающегося в нем субъекта терапевтически эффективным количеством соединения А. Более конкретно изобретение представляет способ лечения вредных эффектов заболеваний, расстройств и состояний, приводящих к смерти или являющихся ее причиной, либо приводящих к подавлению функций определенных нейронов или являющихся его причиной с помощью усиления функции или выживания допаминергических, ГАМК-ергических или глутаматергических нейронов у млекопитающих, включающий этап контактирования нейрона с соединением А. Обычно млекопитающим, у которого обнаруживается нейрон, является человек. Обычно функция допаминергических, ГАМК-ергических или глутаматергических нейронов, контактировавших с соединением А, нарушена или им угрожает риск гибели из-за нейродегенеративного заболевания. Обычно нейродегенеративным заболеванием является болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера. Более конкретно изобретение также представляет способ уменьшения периферической невропатии, включающей введение млекопитающему количества соединения А, уменьшающего невропатию. Хотя уже сообщалось, индолокарбазольное соединение К-252а снижает летальность в результате введения эндотоксина, эту способность связывали со способностью К-252а ингибировать протеинкиназы, в особенности протеинкиназу С (Ihaba et al., Jpn. J. Surg. 23-234 (1993). Неожиданно было обнаружено, что соединение А, которое обладает небольшим ингибирующим действием на РКС или вообще его не имеет, проявляет удивительно высокую активность в качестве ингибитора выработки TNF-a и цитокина IL-1b. Поэтому, еще одной особенностью изобретения является то, что оно предоставляет способ подавления выработки TNF-a и IL-1b у млекопитающего, и способ лечения или облегчения воспалительных состояний или заболеваний, включая, но не ограничиваясь, септическим шоком, ревматоидным артритом, остеоартритом, астмой, бронхитом, хроническим обструктивным заболеванием дыхательных путей, псориазом, аллергическим ринитом, дерматитом, воспалительным заболеванием кишечника и другими аутоиммунными заболеваниями, причем способ включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения А и его фармацевтически приемлемых солей в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Использованный здесь термин «соединение А» обозначает соединение, химическая структура которого представлена ниже. А Соединение А также именуется соединением ll-51 (Lewis et аі., патенты США № 5 461 146 и 5 621 100; WO 94/02488). Использованный здесь термин «облегчать» или «облегчающий» обозначают терапевтически улучшать и/или терапевтически уменьшить, и/или делать более терапевтически переносимым. Использованный здесь термин «вредный» обозначает повреждающий и/или опасный, и/или отрицательный. Использованное здесь слово «избыточная выработка», когда используется для обозначения изменений выработки TNF-a и/или IL-1b, обозначает выработку TNF-a и/или IL-1b, приводящую к патологическим состояниям, таким, например, как септический шок, аллергические состояния, воспалительные состояния и т.д. Использованные здесь термины «ингибировать» или «ингибирующий» означают, что наличие соединения А оказывает сравнительно больший эффект на уменьшение и/или прекращение, и/или предотвращение выработки материала, контактирующего с соединением А, чем сравнительного материала, не контактировавшего с соединением А. Использованные здесь термины «усиливать» или «усиливающий», при использовании для модификации терминов «функция» или «выживание» обозначает, что наличие соединения А имеет сравнительно больший эффект на функцию и/или выживание определенного нейрона, чем сравнительного нейрона, не контактировавшего с соединением А. Например (но не в виде ограничения), что касается выживания, например, допаминергического нейрона, соединение А должно свидетельствовать об усилении функции популяции допаминергических нейронов, под угрозой гибели (вследствие повреждения, патологического состояния, дегенеративного состояния или естественного прогрессирования) при сравнении с популяцией допаминергических нейронов, не контактировавших с соединением А, если подвергшаяся его действию популяция имеет относительно больший период функциональности, чем не обработанная популяция. Использованный здесь термин «допаминергическии нейрон» обозначает нейрон, использующий в качестве нейротрансмиттера допамин. Использованный здесь термин «ГАМК-ергический нейрон» обозначает нейрон, использующий в качестве нейротрансмиттера гамма-аминомасляную кислоту. Использованный здесь термин «глутаматергический нейрон» обозначает нейрон, использующий в качестве нейротрансмиттера глутам. Использованный здесь термин "nbm" обозначает крупноклеточное базальное ядро. В случае отсутствия други х определений, все использованные здесь технические и научные термины имеют такое же значение как и термины, обычно понятные рядовому специалисту в этой области, которому предназначено это изобретение. Хотя способы и материалы аналогичные или эквивалентны описанным здесь, далее могут использоваться на практике или при испытании настоящего изобретения, ниже описаны предпочтительные способы и материалы. Все публикации, заявки на патенты, патенты и другие ссылки, упомянутые здесь, включены в качестве ссылок. В случае конфликта настоящий документ, включая определения, будет служить контролем. При отсутствии други х определений, описанные здесь материалы, способы и примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения. Различные признаки и преимущества изобретения станут очевидны из следующего подробного описания и из формулы изобретения. Фиг.1 представляет собой графическое представление данных, показывающих, что соединение А не является ингибитором моноаминоксидазы А. ИК50 для клоргилина составило 21нМоль. Треугольники вверх вершиной клоргилин; перевернутые треугольники соединение А; квадраты L-депренил. Фиг.2 представляет собой графическое представление данных, показывающих, что соединение А не является ингибитором моноаминоксидазы В. ИК50 для клоргилина составило 21нМоль. Треугольники вверх вершиной клоргилин; перевернутые треугольники соединение А; квадраты L-депренил. Фиг.3 представляет собой столбцовую диаграмму, показывающую, что животные, получавшие соединение А (светлые столбики), имели значительно больше меченных фторзолотом нейронов в клювовидной части поврежденного nbm (более 400мкм от средней точки повреждения), по сравнению с имеющими повреждение животными, получавшими только носитель (темные столбики). *=Р