Альфа-йодо або альфа-бромоамід та спосіб їх одержання

1 Альфа-йодо или альфа-бромоамид формулы (І): (D где Y является I или Br, R является водородом или алкилом из 1-5 атомов углерода, R4 является OR5 или NHR5, где R5 является алкилом из 1-5 атомов углерода, как промежуточное соединение для получения а,р-ненасыщенных амидов 2 Соединение по п 1, отличающееся тем, что R3 является метилом, a R4 является -ОСНз или -NH-Tбутилом 3 Способ получения альфа-йодо или альфабромоамида формулы (I) Изобретение относится к области химии, в частности - к стероидам, а также к гетероциклическим соединениям Известен способ а-йодирования или абромированияа, р-насыщенной прямой цепи, разветвленной цепи или циклического амина, подобного лактаму или азастероиду Так, известен многоэтапный способ введения да где Y является I или Вг, R является водородом или алкилом из 1-5 атомов углерода, R4 является OR5 или NHR5, где R5 является алкилом из 1-5 атомов углерода, включающий реакцию йодирования или бромирования в а-положение 3оксо-4-азастероида, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы (I), где Y является водородом, с (Рз)Э|Х, где X является I, Вг или CI, и R - это метил, этил или н-пропил, в присутствии Ь или Вг2 в апротонном органическом растворителе, выбранном из толуола, метиленхлорида и тетрагидрофурана, в присутствии основания, выбранного из диамина тетраметилэтилена, триэтиламина и метилдиэтиламина 4 Способ по п 3, отличающийся тем, что R3 является метилом, a R4 является -ОСНз или -NHтрет-бутилом 5 Способ по п 3 или 4, отличающийся тем, что соединение формулы (I) является промежуточным соединением для синтеза Д-1 азастероида, полученного дегидрогалогенированием соединения формулы (I), где Y является I или Вг 1,2-двойной связи в З-оксо-4-азастероид, включающий обработку хлоридом оксалила, бромирование с последующим самопроизвольным in siti дегидробромированием для удаления атома брома в 3-ей позиции, освобождение от защиты, обычно этилендиамином, дегидробромирование для удаления атома брома в 2-ой позиции и введение 1,2 -двойной связи [патент ЕР-А-0428366, О 00 го 43824 1991] Такой способ достаточно сложный, поскольку он многоэтапный Наиболее близким к изобретению является вещество и способ его получения, в котором производят а-метиленовое галогенирование азоцин2-(ІН)-онов разными методами, включая обработку бромом и фосфорным трибромидом и обработку избыточным фосфорным пентахлоридом, с последующим каталитическим гидрогенированием,а а-метиленовые галогенированные соединения используют как промежуточные соединения для получения 3-замещенных 5,6,7,8тетрагидроазоцин-2-(1Н)-онов и для получения аненасыщенных амидов [Ridley and Simpton, in Aust J Chem , 1981, 34, 569-81] Недостатком данного способа, как и предыдущего, является его сложность, а также низкая производительность, дорогостоящие реагенты, нежелательные побочные продукты и использование токсичных селеновых катализаторов а-метиленовые галогенированные соединения, полученные указанным способом, являются недостаточно эффективными как промежуточные соединения для получения а-ненасыщенных амидов В основу изобретения поставлена задача создания способа а-йодирования или абромирования а, р-насыщенной прямой цепи, разветвленной цепи или циклического амина, подобно лактаму или азастероиду, который был бы простым, имел бы более высокую производительность, в процессе которого не использовались бы дорогостоящие реагенты и токсичные катализаторы, который не давал бы также нежелательных побочных продуктов, а соединения, полученные данным способом, эффективно использовались бы в качестве исходных материалов для изготовления а, р-ненасыщенных аминов Поставленная задача решается получением а-йодо- или а-бромо-амида формулы (I) гле Y является азастероида, согласно изобретению осуществляют взаимодействие З-оксо-4-азастероида с триалкилсилилом-Х, R3S1-X, где X является I, Вг или Cl, a R является этилом, метилом или нпропилом, в присутствии І2 или Вг2 в апротонном органическом растворителе, выбранном из толуола, хлористого метилена и тетрагидрофурана, в присутствии основания, выбранного из диамина тетраметилетилена, тритиламина и метилдиэтиламина, и выделяют йодированный или бромированный продукт а-йодированные или а-бромированные продукты этого способа могут быть использованы для получения а, р-непасыщенного амида с помощью методов дегидрогалогенирования, что показано на схеме I СХЕМА I IT-CHj-C-N-E D H С а) -R2 R 3 S±-X У О Н СЬ) где X - это b) - Вг или c) - CI, Y-это a) -1 или b) - Вг, R1 - это а) - (СНз)і 5-, в) - арил-, c) - {СН2)і 5-арил-, d) - (мета или пара)-замещенный арил- или e) - СНг)і 5-арил-, где арил -это замещенный арил, R2 - это водород, необязательное соединение которого образует (а) - (СН2)і 5-, в) - замещенный низший алкил, c) - арил, d) - замещенный арил-, е) или Вг 5 FT является OR или NHR5, где R5 является алкилом из 1-5 атомов углерода, как промежуточного соединения для получения а, р-ненасыщенных амидов В данном соединении R4 может быть -ОСНз или NH-s-бутилом, а также -ОСНз-ОН или NHтретичным бутилом Поставленная задача решается также тем, что в способе получения а-йодо- или а-бромоамида формулы (I) путем йодирования или бромирования а-метиленового углерода З-оксо-4 где R - это а) - водород или в-R 5 , R - это а) - ОН в) - OR или с) - NHR5 и R - это низший алкил с 1-5 атомами углерода Под низшим алкилом подразумевается алкил, прямая или разветвленная цепи которого содержат от 1 до 5 атомов углерода Арил включает фенил или нафтил Замещенный алкил или арил 43824 означают алкил или арил, замещенные одним или двумя заместителями, выбранными из -R5, OR5, -CO9R5, -NR52, -CONR52, -CONHR52, -COарил, -SR , - галоген R3S1-X - это посредник триалкилсилил-Х, где X и R определены выше В одном из вариантов осуществления предлагаемого изобретения R -это водород, а прямая цепь амида, обозначенная на Схеме 2 как l-s, преобразуется в а-йодо- или а-бромо-амид, обозначенный на Схеме 2 как ll-s СХЕМА 2 О Н О Н I-S II-s 1 где значения X, Y и R определены выше В другом варианте осуществления предлагаемого изобретения R2 -без изменения, алактам 1-1 в приведенной ниже Схеме 3 преобразуется в а- йодо- или а-бромо-лактам II-I i-l "-і В предпочтительном варианте осуществления предлагаемого изобретения в качестве исходного амина используют З-кето-4-азастероид Этот способ оптимизирован и, как показано на Схеме 4 внизу, его применение по отношению к соединению формулы 1-а дает в результате соединение формулы П-а Соединение 11-а используют для получения путем дегидрогалогенирования Д- азастероида, используемого в качестве ингибитора 5-а-редуктазы СХЕМА 4 7-а и-в где значения X и Y определены выше, R1 - это а) - водород или в) -R5$ R4 - это a) -OR5, в) -NH-R5, с)-ОН Взаимодействие цикличного вторичного амида, подобного лактаму или азастероиду, с триалкилсилилом-Х позволяет получить промежуточные соединения - а -йодо- или а -бромо-амиды, которые легко дегидгогалогенируются в а,[3ненасыщенный амид Предлагаемый способ а йодирования или а-бромирования аметиленового углерода прямой цепи, разветвленной цепи или циклического вторичного амида является простым и точным Условия, описанные ниже, оптимизированы для азастероидных амидов (Пример 3), но применимы и к лактамам, и к вторичным амидам, содержащим какие-либо соединения Посредник TMSX включается в реакцию между 0,5 и 10 молярными эквивалентами, предпочтительно в эквимолярном количестве, таком как у с азастероидов TMSCI коммерчески доступен и сравнительно дешев TMSI можно легко получить посредством включения Ь ( с почти 2-кратным молярным превышением) в реакции, использующие TMSCI в качестве посредника Для бромированных продуктов в качестве посредника можно использовать либо TMSBr, либо TMSI, при 2-5кратном молярном превышении Вг2 Однако в этом случае для полного преобразования исходного материала в искомый продукт требуется присутствие некоторого количества йода При этом соотношение между йодом и бромом определяет соотношение 2-бромо к 2-йодо полученного продукта (Пример 3) Реакция протекает в инертной атмосфере, например в азоте, при температуре, колеблющейся от -20°С до комнатной, предпочтительно от -15°С до 0°С В качестве растворителей используют толуол, хлорид метилена и тетрагидрофуран Добавление основания, такого как N, N, N1,N1 -тетраметилэтилендиамин, триэтиламин или диэтилметиламин, соли галогеновой кислоты которого плохо растворимы в указанных растворителях, способствует увеличению перехода 1-а в Н-а Ход реакции требует контроля Обычно на нее затрачивается от 30 минут до 3 часов, после чего ее прерывают путем добавления водного раствора сернистокислого натрия После выделения 2-бромо или 2-йодо азастероида можно получить Д-l азастероид Ш-а, для чего используют реакцию дегидрогалогенирования Это достигается путем добавления соответствующего основания с десятикратным молярным превышением В качестве такого основания можно использовать фтористый тетрабутиламмонии или лучше калиевый терт-бутилат (Пример 2) Приведенное в Примере 1 TMSC1- посредническое йодирование азастероида в присутствии І2 способствует повышению выхода 2-йодо-4азастероида Этот продукт может быть использован при синтезе других функциональных групп Так, в Примере 2 продукт, взятый из Примера 1, преобразуется в активный Д-1-олефиновый ингибитор 5-а-редуктазы В Примере 3 в виде Таблицы приведены различные условия для получения бромированных или йодированных азастероидов В Примере 4 и Примере 5 показано йодирование семичленных лактамов Здесь видно, что описанный способ не ограничивается йодированием шестичленного или стероидного лактама Кроме того, приведенный в Примере 7 способ применен к прямой цепи амида Приводимые примеры должны способствовать расширению определения, а не ограничению 43824 сферы, охватываемой предлагаемым изобретением Пример 1 2-йодо-3-оксо-4-аза-5-а-андростан-17р-1\1-(1,1диметилэтил)-карбоксамид 20,Ог (5,3 х 1 0 2 молей) а-азастероидного амида, 200мл толуола и 25мл (1,7 х 10 1 молей) тетраэтил-этилен-диамида (ТМЭДА) были охлаждены при перемешивании в присутствии азота до температуры -15°С затем было добавлено 13,5мл (1,1 х Ю" молей) TMSC1 Полученная смесь перемешивалась в течение 5 минут и в нее было добавлено 20,5г (8,1 х Ю"2 молей) йода Реакция продолжалась при повышении температуры до 0°С, а ее завершение было проконтролировано с помощью HPLC Реакция была прервана с помощью 100мл 10% сернисто-кислого натрия и 13% хлористого натрия при 0°С, после чего фазы были разделены Органическая фаза была разжижена с помощью 100мл изопропилового спирта, а затем промыта с помощью еще 100мл 10% сернистокислого натрия и 13% хлористого натрия с последующим промыванием 13% хлористым натрием После этого объединенные водные фазы были снова экстрагированы в толуол с помощью 20мл 33% изопропилового спирта, а органические фазы - объединены При нагревании в вакууме объем органических фаз уменьшился до 40мл Затем при комнатной температуре и помешивании было медленно добавлено 100мл гексанов Выкристаллизовавшееся твердое вещество было отфильтровано и высушено в вакууме при температуре 60°С, после чего получена требуемая смесь бледнооранжевого цвета Вариант 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Молярные эквиваленты ТМЭДА -NHtBu 5 -NHtBu 5 -NHtBu 5 -NHtBu 5 -NHtBu 5 -NHtBu 5 -NHtBu 3 -NHtBu 3 -NHtBu 4 -OMe 5 -OMe 3 -NHtBu e -OH f -NHtBu g -OH 5 TMSX Br, 5 1,1 1,1 1,1 I, 0 2 Cl, 1 Cl, 2 Cl, 2 Cl, 3 I, 0 5 Cl, 2 Cl, 3 Cl, 3 Cl, 3 Cl, 4 (Если нет других указаний, то реакция протекает в СН2СІ2) Пояснения к Таблице ИМ- исходный материал, -NHtBu - третичный бутиламин, -Оме - метокси, -ОН - гидрокси, а) выделение 95%, в) в толуоле 0°С, с) ТГФ, -10°С , d) выделение 96%, е) использованы 4 молярных эквивалента триэтиламина, f) использованы 4 эквивалента диэтилметиламина, д) использованы 4 эквивалента диизопропилэтиламина Как видно из Таблицы, достаточно всего 0,5 8 Пример 2 3-оксо-4-аза-5-а-анд рост-1 -ан-17p-N-(1,1 диметилэтил)-карбоксамид 8,0г (7,0 х 10 молей) т-бутилата калия были растворены в 20мл сухого ДМФ при перемешивании, после чего раствор охладили до -10°С Затем по каплям был добавлен раствор из 3,5г (7,1 х Ю 3 молей) 2-йодо-а-амида в 15мл сухого ДМФ Смесь тщательно перемешивали в течение 10 мин Реакция была прекращена путем добавления по каплям 7,2мл (7,1 х 10 2) уксусной кислоты при температуре ниже 10°С В течение 5 мин производили перемешивание, после чего при температуре 0°С было медленно добавлено 200мл 2 1 % хлористого натрия, что в результате привело к кристаллизации стероида В течение всей ночи производили перемешивание реактива при температуре 0°С Затем с помощью фильтрации образец был выделен и высушен в вакуумной печи при 60°С, что дало в результате 2,5г белого твердого вещества в чистом виде (93,3мас %) Полученную смесь дала перекристаллизация из уксуснокислого изопропила Пример 3 Иодирование и бромирование производных 4-аза-5-а-андростан-3-она Для оптимизации условий проведения реакции некоторые параметры были изменены, а результирующий выход полученного бромированного или йодированного азастероида приведен в Таблице Йодирование и бромирование производных 4-аза-5-а-апдростан-3-она І2 2 2 15 15 15 25 2 2 2 2 2 3 Соотношение (LC площ %) ИМ 2-Br Br2 5 50 50 5 90 2 22 25 20 0,8 59 2 2-І 10 78 100 75 80 100а 100° 100е 100 100° 100 99 2 41 98 молярного эквивалента TMSI, чтобы катализировать полное йодирование J, при R = -Оме (вариант 10) Реакция галогенирования одинаково хорошо проходит в растворах хлористого метила, толуола и тетрагидрофурана (вариант 7, 8, 9) Было выявлено, что N, N, N, N - тетра метил эти лендиамин (ТМЭДА, варианты 1-11 и 15), триэтиламин (EtsN, вариант 12) и диэтилметиламин (Et2MeN, вариант 14) являются подходящими основаниями для этой реакции Выявлено, что диизопропилэтиламин в хло 43824 ристом метиле позволяет получить смесь исходного материала 2-йодопродукта в соотношении 59 41 (вариант 14), в то время как в толуоле при сходных условиях можно наблюдать только следы 2-йодопродукта Соли галоид новодородной кислоты ТМЭДА, Et3N, Et2MeN используют за счет их слабой растворимости в приведенных выше растворителях, в отличие от применения диизопроилэтиламина, которое дает неудовлетворительные результаты Благодаря осаждению этих солей можно удалить из реактива достаточное количество кислоты, вследствие чего равновесие смещается в сторону продукта, что позволяет продолжать реакцию до полного ее завершения Присутствие йода в реагирующей смеси является решающим для достижения реакцией 100% превращения Если использовать 5 эквивалентов TMSBr и 5 эквивалентов брома, то реакция никогда не достигнет превращения, а даст смесь исходного материала 2-бромопродукта в соотношении 50 50 (вариант 1) Однако, манипулируя количествами TMSI и брома, можно регулировать соотношение получаемых 2-бромо и 2йодопродуктов С помощью йодоэквивалента и 5 эквивалентов брома получено сотношение 2бромопродукта 2-йодопродукта 90 10 (вариант 2) Понижение количества брома до 2 эквивалентов дает соотношение 2-бромо к 2 йодо 22 78 (вариант 3) Используя 1 эквивалент TMSI и два эквивалента йода, можно получить 100% 2йодопродукта (вариант 4) Дальнейшее уменьшение TMSI до уровня 0,2 эквивалента при одновременном сохранении йода на уровне 2 эквивалентов дает в сходных условиях всего 75% преобразования в 2-йодопродукт (вариант 5) Можно также получить TMSI в лаборатории из TMSCI и йода Однако в этом случае требуется несколько большее количество TMSCI, чем когда используют только TMSI При I эквиваленте TMSCI и 1,5 эквивалентах йода реакция протекает только до 80% преобразования (вариант 6), но если увеличить уровень TMSCI до 2 эквивалентов, сохраняя уровень йода, равный 1,5 эквивалентам, то можно добиться 100% преобразования (вариант 7) В позиции С-17 в реакцию могут быть допущены функциональные группы сложных эфиров и карбоновой кислоты, что позволяет получить соответствующие 2-йодоаналоги при отличном выходе продукта (вариант 10, 11) Никакого дигалогенирования не наблюдалось ПРИМЕР 4 TMSI в качестве посредника при производстве а - йодо-є-капролактама є-капролактам (1,78 г, 1,57x10 2молей) и ТМЭДА (12,0 мл, 7,95x10 2 молей) были растворены в 60мл сухого СН2СІ2 и охлаждены до -10°С в атмосфере азота TMSI (6,9мл, 4,85 х 102 молей) медленно добавляли и смесь перемешивали в течение 15 мин Температура реакции поддерживалась на уровне -10°С, а 1г (6,0г, 2,31 х 10" молей) додавляли сразу Реакция протекала в течение 30 минут при температуре -10°С и была прекращена с помощью сернисто-кислого натрия (100мл, 10% водный раствор) Слои разделили, после чего фаза CH2CL2 была промыта с помощью 20мл 1,2 NHCI Фаза CH2CI2 была отде 10 лена, высушена и извлечена В результате получена искомая смесь желтоватого цвета І д {вдк ( 3 0 0 , H H s ) . 6 . 4 4 , 4 70 < t , 3=Ъ.7Вг, 1 В ) , 2 9 0 - 3 . 1 2 (ш, 1 Н ) , 2 . 5 9 - 2 90 < т , З Н ) . ПРИМЕР 6 2-йодо-3-оксо-4-аза-5а-андростан-17[3карбоновая кислота В суспензию 3-оксо -4аза-5а-андростан-17 ркарбоновой кислоты (1 г, 3,13молей) в толуоле (20мл) были добавлены тетраметилэтилендиамин (1,8мл, 12ммолей) и хлористый триметилсилил (1,14мл, Эмолей) После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа раствор был охлажден в ледяной ванне Затем был добавлен йод (1,51г, бмолей) и смесь взбалтывали при охлаждении в течение 6 часов После извлечения раствора толуола с помощью 10% водного раствора бисульфита натрия последовало подкисление осажденного продукта с помощью IN HCI, который затем был извлечен фильтрацией После промывания в толуоле и ацетонитриле было получено 1,3г искомой смеси в виде бесцветных кристаллов, структура которых была подтверждена с помощью ЯМР и FAB-MS ІН ИМВ ГСІЬСО-^І 5 4 . 9 6