Спосіб отримання похідних піридіну

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК 07 D 401/12, 235/28, 213/68 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И СТНРЫТИЯМ ПРИ ГННТ СССР (21) 3947161/23-04 (22) 14.08.85 (31) 171069/84 •,. (32) 16.08.84 (33) JP (46) 07.09.89. Бюл. * 33 (71) Такеда Кемикал Индастдэиз, Лтд (JP) (72) Акира Нохара и Ёситака Маки (JP) (53) 547.712.5 (088.8; (56) Патент США № 4255431, кл. А 61 К 31/44, опублик. 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНА (57) Изобретение касается получения производных пиридина, в частности соединений общей ф-лы (I) UL.S(O)n-CH. N Изобретение относится к органической химии, а именно к получению производных пиридина, которые могут быть использованы в качестве противоязвенных препаратов. Целью изббретения является разработка способа получения новых производных пиридина, оказывающих ингибирующее действие на выделение желудочной кислоты, защищающих при этом слизистую оболочку желудка и оказы°вающих улучшенное противоязвенное действие. где R f - водород, метокси или трифторметил, Кг и R 5 независимо - Н или СН3 , R 5 - фторированный С^-Суалкил; п - 0 или 1, которые могут быть использованы как противоязвенные средства. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут реакцией соединений ф-л % 1 J -wH-x. 00 ' І R (III) где R 1 - R 4 - см. Bbmiej один из Х | и Хг~ SH, другой - галоид. При необходимости полученное соединение окисляют надккслотой. Новые вещества оказывают ингибирующее действие на выделение желудочной кислоты при защите слизистой оболочки желудка в дозе 0,1~3 мг/кг при низкой токсичности. 9 табл. Общая методика получения. Производное пиридина (п*0 или О общей формулы N может быть получено путем взаимодействия соединений формул о ливв 150721 -бутанол, или вода. Указанные растворители могут использоваться по отдельности или в смеси друг с другом. u и N Предпочтительно использовать окислитель в эквивалентном или в несколько H большем по сравнению с эквивалентным где R, - водород, иетокси или триколичеством в отношении соединения фторметил^ формулы (t) (n=0). В частности, он R 2 и R 3 - Н или СН3 і 10 берется в количестве 1-3, предпочтиR + - фторированный С2-С 5-алкил; тельно 1-5 эквивалентов. Реакцию прое один из X, и Х 2 - атом галоида, а водят при температуре от ниже 0 С другой - группа SH, до температуры кипения используемого с последующим в случае необходимости растворителя, предпочтительно при окислением полученного сульфидного температуре от ниже 0°С до комнатной 15 производного пиридина (1), где п=0, температуры, наиболее предпочтительнадкислотой в сульфинильное производно при 0-10°С. Продолжительность реное пиридина, где п = 1. акции составляет примерно 0,1-24, предпочтительно 0,1-4 ч. Реакцию соединений (II) и (III) предпочтительно проводить в присут- 20 Целевое соединение формулы (1), ствии основания. В качестве основания полученное указанным способом, может можно использовать гидрид щелочного быть выделено из реакционной смеси и металла, например гидрид натрия или подвергнуто очистке обычным образом, калия, щелочной металл, например мен-апример, с помощью перекристаллиталлический натрий, алкоголят натрия, 25 зации и хроматографии. например метоксид или этоксид натрия, Исходные соединения формулы (III) карбонат щелочного металла, например могут быть получены следующим образом, карбонат калия или натрия, и органиСпособ 1. ческие амины, например триэтиламин. Примером растворителя, используемого 30 для проведения реакции, являются спирты, например метанол и этанол, а также диметилформамид. Основание обычно используется в небольшом избытке по сравнению с требуемым эквивалентным количеством. Можно, однако, 35 брать и в большом избытке. Так, в частности, основание берется в количестве 1-10, предпочтительно 1-4 эквивалентов . Реакцию обычно проводят при температуре от ^0°С до темпера- 40 туры кипения используемого растворителя, предпочтительно в интервале 2080°С. Продолжительность реакции составляет 0,2-24, предпочтительно 0,5-2 ч. 45 і Примерами подходящих надкислот Нитросоединение формулы (IV), в їіри окислении соединения формулы которой R^. и Rj имеют приведенные Ф (п « 0) являются № -хлорпербен-> определения, подвергают взаимодейстэойная, надуксусная, трифторнадук50 вию со спиртом R 0H формулы (V), в 4 сусная и пермалеиновая кислоты.Прикоторой R. имеет приведенное опредемерами растворителя, используемого ление, в присутствии основания с обдля проведения реакции окисления, разованием в результате алкоксипроявляются галогенированные углеводороды, например хлороформ и дихлорме- 55 изводного формулы (VI), в которой Rg, R s и R^ имеют приведенные определетан, простые эфиры, например тетрания. Примерами основания являютгидрофуран и диоксан, амиды, наприся щелочной металл, например лимер диметилформамид, спирты, напритий, натрий или калий, гидрид щеМер метанол, этанол, пропанол и н 507211 форной кислоты, в частности дифениллочногч) металла, например гидфосфорилхлоридом. В результате этой рид натрия или калия, алкоголят реакции образуется соединение формущелочного металла, например третбутоксид палия или пропоксид натрия, g лы (III), Количество хлорирующего ,агента, используемого для проведения карбонат или гидрокарбонат щелочнореакции, обычно колеблется в предего металла, например карбонат калия, лах от одного эквивалента до большонатрия или лития, или гидрокарбонат го избытка относительно соединения калия или натрия, или гидрооксись формулы (VIII). Примерами раствощелочного металла, например гидро10 рителя, используемого для проведеокись натрия или калия. Примерами ния реакции, являются хлороформ, растворителя, используемого для проднхлорметан и тетрахлорэтан. Реакведения реакции, являются, помимо цию обычно проводят при температуре самого R 4 0H, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан, а так- 15 от "' лы (VII), в которой R 2 , R э и R 4 . зуемого для проведения реакции, моимеют приведенные определения. Прогут быть хлороформ» дихлорметан, чедолжительность реакции обычно составляет примерно 0,1-10 ч. 3 5 тыреххлористый углерод или ацетонитрил. Реакцию обычно проводят при темПосле этого полученное соединение пературе от ниже 0°С до температуры, формулы (VII) подвергают щелочному близкой к температуре кипения исгидролизу, в результате чего обрапользуемого растворителя. Продолжизуется 2-оксиметилпиридиновое протельность реакции обычно составляет изводное формулы (VIII), в которой 40 от нескольких минут до нескольких чаи R4 имеют приведенные опреR .j, сов. Предпочтительно полученное таделения. Примерами щелочи являются' ким образом соединение формулы (III) гидроокиси натрия и калия, а также сразу же использовать для взаимодейкарбонаты натрия и калия. Примерами ствия с соединением формулы (II). .растворителя, испЪльзуемого для про- 45 Способ 2 S ведения реакции, являются метанол, этанол и вода. Реакцию обычно прово- ' дят при температуре примерно 20-60 С. Продолжительность реакции составляет примерно 0,1-2 ч. 5Q Полученное соединение формулы (VIII) далеа подвергают взаимодействию с хлорирующим агентом, например тионилхлоридомэили подвергают этерифицированию, например, хлорангидридом j c органической сульфокислоти, в част(VIIO ности метансульфонилхлоридом или jjuiopангидридом п-толуолсульфокислоты, или хлорангидридом органической фосMeOSO, OCH 3 1507211 8 нагревают в течение 4,5 дня при 70В случае реакции, аналогичной опи80 С при перемешивании и отфильтросанной при осуществлении способа 1, соединение формулы (IX), в которбй вывают нерастворившийся остаток. Rj и R^ имеют приведенные определеФильтрат концентрируют и добавляют к ния, переводят в соединение формулы концентрату воду. Полученную смесь (X), в которой R A | R 3 и R, имеют * подвергают экстракции этилацетатом. приведенные определения. Раствор экстракта высушивают с помощью сульфата магния и растворитель После этого полученное соединение формулы (X) подвергают реакции меj0 отгоняют. Остаток подвергают хроматилирования с диметилсульфатом, в тографии на колонке, заполненной результате которой образуется соеди50 г силикагеля. Элюирование осущенение формулы (XI), в которой R a , R э ствляют смесью хлороформа и метанола и R^ имеют приведенные определения. в соотношении 10:1. После перекрисРеакцию можно проводить без раство15 таллизации продукта из смеси этилрителя. Температура, при которой проацетата и циклогексана получают 2,4 г водят реакцию, находится в пределах 2,3-диметил-4-(2,2,3 ,3,3-пентафтор100-120 С. Продолжительность реакпропокси)пиридин-1-оксида в виде ции составляет примерно 0,1-4 ч. бесцветных игл, т.пл. 148-149°С. После этого соединение формулы 20 Аналогичным образом, используя в ка(XI) подвергают взаимодействию с честве исходного материала соединеисточником радикалов, например перния формулы (IV) , получают соединесульфатом аммония или другим перния формулы (VI) (см.табл.2). сульфатом 3 в среде метанола, в реП р и м е р 3 . К раствору 2,6 г зультате чего образуется соединение 25 2,3-диметил~4-(2,2,3,3-тетрафторпроформулы (VIII). Реакцию проводят при покси)пиридин-1-оксида в 8 мл уксустемпературе примерно 20-80°С. Продолного ангидрида добавляют 2 капли конжительность реакции составляет прицентрированной серной кислоты» смесь мерно 0^5-4 ч. перемешивают в течение 4 ч при 110 С П р и м е р 1. Растворяют 2 г 30 и затем концентрируют, Остаток р а с т 2,З-димётил-4-нитропиридин-1-оксида воряют в 20 мл метанола и добавляют в 10 мл 2,2,3,3-тетрафторпрспанола к полученному раствору 5 мл- воды; и к полученному раствору небольшими Смесь перемешивают в течение 30 мин порциями добавляют при комнатной темпри комнатной температуре, после пературе 1,6 г трет-бутоксида калия. 35 чего подвергают ее экстракции этилСмесь нагревают затем в течение 22 ч ацетатом. Экстракт высушивают с попри 80-90 е С, разбавляют водой и подмощью сульфата магния и затем отговергают экстрациии хлороформом. Экстняют из него растворитель. Остаток ракт высушивают сульфатом магния и подвергают хроматографии на колонке, концентрируют. Концентрат подвер40 заполненной 50 г силикагеля. Элюирогают хроматографии на колонке, заполвание осуществляют смесью хлороформа ненной 70 г силикагеля. Элюирование и метанола в соотношении 1 0 : 1 . После осуществляют смесью метанола и хлороперекристаллизации продукта из и з о форма в соотношении 1:10. Перекриспропилового эфира получают 1,6 г таллизацию полученного продукта осу45 2 - о к с и м е т и л - 3 - м е т и л - 4 - ( 2 , 2 , 3 , 3 - т е т р а ществляют из смеси этнлацетата и гекфторпропокси)пиридина в виде желтых сана. В результате получают 2,6 г кристаллов, т . п л . б7-68°С. 2,3-диметил-4-(2,2,3л 3—тетрафтопроАналогичным образом, используя в покси)пиридин-1-оксида в виде бескачестве исходного материала соедицветных игл, т.пл. 138-139 С. нения формулы ( V I ) , получают соеди5П Аналогичным образом из соединений нения формулы ( V I I I ) t ( с м . т а б л . 3 ) . формулы (IV) получают соединения формулы (VI) (см.табл.1). П р и м е р 4 . К раствору 2,0 г П р и м е р 2. Смесь 2,0 г 2,33,5-диметил-4-нитропиридин-1-оксида -диметил-4-нитропиридин-1-оксида, в 10 г 2,2,3,3,3-пентафторпропанола 5добавляют небольшими порциями в т е 20 мл метйлэтилкетона, 3,05 мл чение 15 мин 2 г трет-бутоксида калия, 2,2,3,3,3-пентафторпропанола, 3,29 г Смесь перемешивают в течение 18 ч при безводного карбоната калия и 2,07 г 60 С, после чего добавляют к ней хлотриамида гексаметилфосфорной кислоты 507211 роформ й и фильтруют через целит.Фильтрат подвергают хроматографии на колонке, заполненной 80 г силикагеля, Элюирование осуществляют смесью этил-'г ацетата и гексана в соотношении 1:1, а затем 20% метанола в этилацстате. После перекристаллизации продукта из смеси эфира и гексана получают 2,6 г 3,5-диметил-4-(2,2,3,3,3-пеитафтор10 пропокси)пиридин-1-оксида в виде кристаллов с т.пл. 89-91°С. Аналогичным образом, используя в качестве исходного материала соединения формулы (IX), получают сое-- 15 динения формулы (X), (см.табл.4). П р и м е р 5. Смесь 2,5 г 3,5-диметил-4-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-1-оксида и 1 мл диме20 тилсульфата нагревают в течение 30 мин при 120 С, после чего добавляют к ней 12,5 мл метанола. К полученной смеси добавляют по каплям в течение 30 мин раствор 4 ( 3 г персуль25 фата аммония в смеси 20 мл,,метанола и 10 мл воды и перемешивают ее в-течение еще 30 мин, после чего концентрируют образующийся раствор. К остатку добавляют лед и нейтрализуют 30 его карбонатом натрия, после чего подвергают экстракции хлороформом. Экстракт высушивают с помощью сульфата натрия и отгоняют растворитель. В результате получают 2,2 г 3,5-диметил-2-оксиметил-4-(2,2,3,3,3-пента- 35 фторпропокси)пиридина в виде масляной жидкости. 10 натрия и высушивают с помощью сульфата магния. Растворитель отгоняют, а остаток подвергают хроматографии на колонке, заполненной 20 г сили- ' кагеля. Элюирование осуществляют с помощью смеси этилацетата и гексана в соотношении 2:1. После перекристаллизации продукта из смеси этилацетата и гексана получают полугидрат 370 мг 2-[3-метил-4-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пирид-2-ил ]-метилтиобензимидазола в виде бесцветных пластинок с т.пл. 145-146°С. Аналогичным образом путем взаимодействия соединений формулы (II) и (III) получают соединения формулы (I) (см.табл.6). П р и м е р 7. К раствору 2,2 г 2-[3-метил-4~(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пирид-2-ил]метилтиобензимидазола в 20 мл хлороформа добавляют по каплям в течение 30 мин при охлаждении льдом раствор 1,3 г w-хлорбензойной кислоты в 15 мл хлороформа. Раствор промывают затем насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, высушивают с помощью сульфата магния и концентрируют. Остаток подвергают хроматографии на колонке, заполненной 50 г силикагеля. Злюирование осуществляют этилацетатом. После перекристаллизации продукта из смеси ацетона и изопропилового эфира получают 1,78 г 2-[3-метил-4-(2,2,3,3,3-П-ента-' фторпропокси)пярид-2-илі-метилсуль- • финилбензимидаэола в виде бледно-жел-, тых призм» т.пл. 161-163°С (с разложением) . • Аналогичным образом, используя в качестве исходного материала соедиАналогичным образом из соединений нения формулы (X), получают соеди40 формулы (Ї) (п=0) получают соединения нения формулы (VIII) (см.табл.5). формулы (I) (п=1) (см.табл.7). П р и м е р 6. К раствору 350 мг ' Фармакологическое действие предла2-оксиметил-3-метил-4-(2,2,3,3,3-пеи— гаемых соединений. В качестве моделей тафтОрпропокси)пиридина в 10 мл язв желудочно-кишечного тракта испольхлороформа добавляют 0,2 мл тионил45 зовались водно-иммерсионная, индуцихлорида, кипятят смесь в течение руемая стрессом и при ограничении 30 мин с обратным холодильником и движений язва, индуцируемая индомеконцентрируют. Остаток растворяют в тацином, и индуцируемые этанолом раны 5 мл метанола и добавляют полученслизистой оболочки желудка. ный раствор к смеси 200 мг 2-меркап- 50 Методика эксперимента. Семинедель- * тобензимидазола, 1 мл 28%-ного растным самцам крыс Sprague-Dawley не вора метоксида натрия и 6 мл метанодавали есть в течение 24 ч. После ; ла и кипятят полученную смесь в теэтого животным вводили испытуемые чение 30 мин с обратным холодильником. Из полученной реакционной сме- 55 соединения ,в желудок с помощью желудочного зонда. Через 30 мин им си отгоняют метанол, добавляют к осподкожно вводили индометацин в котатку воду и проводят экстракцию личестве 30 мг/кг. В течение 30этилацетатом. Экстракт промывают 1 90 мин после введения индометацина разбавленным раствором гидроокиси 11 1507211 давали вдоволь таблетнрованной пищи (Япония, Clea, CE-2). Через 5 ч после введения индометацииа животным в хвостовую вену вводили 1 мл 1%-ного голубого Эванса и затем умерщвляли их с помощью газообразной двуокиси углерода. У умерщвленных животных удаляли желудок с нижней частью пищевода и двенадцатиперстной кишкой. Пищевод пережимали, в желудок через двенадцатиперстную кишку вводили 10 мл 1%-ного раствора формалина,после чего двенадцатиперстную кишку также пережимали и весь желудок погружали в 1%-ный раствор формалина. Спустя 15 мин желудки вскрывали по большей кривой. Площадь ран в слизистой оболочке желудка определяли с помощью анатомического микроскопа с квадратной сеткой в окуляре (*10).Оп ределяли общее количество ран у каждого животного и рассчитывали среднее значение для каждой группы. Скорость ингибирования определяли по разности между средними значениями каждой из испытуемых и контрольной групп. Испытуемые соединения и индометацин суспендировали в 5%-ном растворе гумиарабика и вводили в количестве 2 мл/кг (см.табл.8), 12 ствие на слизистую оболочку. Кроме того, они обладают низкой токсичностью и являются сравнительно устойчивыми химическими соединениями. Поэтому соединения формулы (1) могут использоваться для профилактики и лечения язв органов пищеварения (например, яявы желудка и двенадцатиперсной кишки) и гастритов у мле10 копитающих (например, мышей, крыс, кроликов, собак, кошек и человека). При использовании соединений формулы (1) в качестве противоязвенных 15 препаратов для лечения язв органов пищеварения у млекопитающих их можно вводить орально в виде капсул,таблеток, гранул и т.д.,в которых они находятся в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, инертным на20 полнителем, разбавителем и т.д. Дневная доза их составляет примерно 0,0130, предпочтительно примерно 0,13 мкг/кг. 25 30 Как видно из приведенных данных, предлагаемые соединения обладают более высокой противоязвенной активностью (примерно в t,5-20 рач или выше) по сравнению с известными соединениями. Кроме того, соединения формулы (I) оказывают высокое ингибирующее действие на выделение желудочной кислоты, защищая тем самым слизистую оболочку желудка и предотвращая яэвообразование. Что касается токсичности соединений формулы (I), то при оральном вве45 дении мышам соединения, использовавшегося в опытах по определению антиязвенной активности (соединение, в котором R , - Н» R г - СН3-, R 3 - Н; R^ - CH^CF-^F^ n = 1 ) , даже в коли50 честве 2000 мг/кг не наблюдалось смертельного исхода, т.е. соединения формулы (I) обладают низкой токсичностью . Как указывалось, соединения фор55 мулы (I) оказывают контролирующее действие на выделение желудочной кислоты, обладают противоязвенной активностью и оказывают защитное дей Таким образом, получаемые предлагаемым способом соединения оказывают улучшенное противоязвенное действие и могут быть использованы для профилактики и лечения1 язв органов пищеварения (например, язвы желудка или двенадцатиперсной кишки) и гастритов. П р и м е р 8, К 2,2 г 2-гидроксиметил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридина в хлороформе (30 мл) добавляют 1,1 мл тионилхлорида. После нагревания смеси при 60°С в течение )0 мин образовавшиеся кристаллы фильтруют. Кристаллы и 0,95 г тиомочевины в этаноле (30 мл) нагревают и дефлегмируют в течение 2 ч, затем добавляют 6 н. раствор гидроксида натрия, полученную смесь нагревают и дефлегмируют в течение 1 ч в токе азота. К полученному продукту добавляют 7 мл 1 Н. СОЛЯНОЙ КИСЛОТЫ И 5 МЛ ВОДЫ. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом , промывают водой и затем сушат над сульфатом магния, после чего растворитель выпаривают, добавляют 6 н. соляную кислоту в метаноле (5 мл) и затем растворитель выпаривают. В полученный остаток добавляют диэтиловый эфир, кристаллизуют, фильтруют и сушат, получая 2,1 г 3-метил-2-меркаптометил-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин гидрохлорид в форме бледно-желтых кристаллов. ЯМР rf(DMSO-d£): 2,27 (ЗН,с),4,16 (2В, шир.с), 5,21 (21, кв, J = 9 Hz)-, 14 1507211 13 7,62 (1H, д, J = 7Hz), 8,73