Спосіб отримання похідних сульфонілмочевин

СОЮЗ СОВЕТСНИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИН (19) SIL154593 (51)5 А 61 К 3 1 / 6 4 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ ПРИ ГННТ СССР ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ 1 (21) 4028196/23-04 . (22) 2 2 . 0 9 . 8 6 (31) 7 7 9 . J 5 4 ; 888.675 (32) 2 3 . 0 9 : 8 5 ; 2 4 . 0 7 . 8 6 (33) US (46) 2 3 . 0 2 о 9 0 . Бюл. (f 7 (71) Эли Лилли Энд Компани (US) (72) Джеймс Джеффри Хауберт, Джеральд Аустон Пур, Брент Джеффри Ридер, Ричард Волтц Харпер, Эдди ВиПинг Tao (US) и Джеймс Абрахам Айкинс (GH) (53) 547.541.52.07(088.8) (56) Chronicles of Drug Discovery. /Под ред. Bindra, Lednicer. V. 2 New Jork, 1982, p . 189-205. Burchenal et a l . Clinical Studies on 6-mercaptopurine, Annals, New Jork, Academy Science, 60, 1954, p. 359-368. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ СУЛЬФОНИЛМОЧШШ ( 5 7 ) И з о б р е т е н и е к а с а е т с я амидов с у л ь ф о к и с л о т , в ч а с т н о с т и с п о с о б а по* лучения производных сульфонилмочевин обшей формулы I Z-S(O)i-NH-C(O)-NH -С = CH-CR,=CR.,-CH = СИ, где Z группа формулы: С = С -СИ = С - С^ Н Н -D-СНг-А; А=>0; >N-CH ^ , £lfa или -СІЦ-О-; D =3 А =>С1Ц или -О; R 7 ~ I или г ало re if, R ^ = галоген, I проявляющих антиопухолевую активность, что может быть использовано в медицине . Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения формулы I I Y - C = C H - C R 1 = CR 1 -CH=CH где Y = -NH 2 или -NCO; R, и R ^ - см. выше, с сульфонильным соединением формулы III: Z - SO 2 ~X, где X = -NC0, -NH, или -141l-C(O)OR3; Z - см. выше; R , = С,-Сз~ а лкил, при условии, что , если X = -NCO или -N!1-C(O)OR3, то Y = -Nil2 или X = -Nil,, то Y = -NCO. Новые соединения имеют терапевтический показатель около 4 и в дозах '300 мг/кг практически не токсичны, против терапевтического показателя менее 2 и сильной токсичности в дозе 22,5 мг/кг для нитро-чомочевины. 4 табл. С ел СО Изобретение относится к сульфонимочевинам, в частности к способу получения производных сульфонилмочевин обшей формулы I о где А - группа - 0 - , -NCH 3 , -СН г -, -СІЦСН.,- или -СН.3О-; , D - -СН,- или - 0 - ; ' R 1 - атом водорода или галогена; Кг - г а л о г е н , которые проявляют антиопухолевую а к тивность и могут быть использованы в медицине. П р и м е р I . N- 5Ц4-ХлорЛенил) амино] карбоннл} -2,3-диі идро-1 Ії-инден-5-сульфонамид. К раствору 93,2 і 2,З-дигидро-5-инденилсульфонамидл в 300 мл ацето 4 З 15459 19 на добавляют 490 мл 1 н.раствора гидВычислено, %: С 53,52; Н 5 , 6 1 ; роокиси натрия. К реакционной смеси N 5,20. при перемешивании добавляют 79,36 г 4-хлорфенилиэоцианата в 250 мл а ц е т о Найдено, %: С 53,76; Н 5 , 7 1 ; на. После перемешивания при комнатной N 5,08. температуре в течение 18 ч реакционПолучение N- П(^~ х л О РФенил)амино] ную смесь фильтруют и к Лильтрату карбонил \-2,3-дигидро-1Н-инден-5-сульдобавляют 490 мл 1 н.соляной кислоты, фонамида. получая тонкий белый осадок. Добавля- ,Q Раствор 2,69 г этилового эфира ют I л воды и твердое вещество*-отде[(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)сульфоляют фильтрованием с получением нил]карбаминовой кислоты и 1,27 г 144,86 г целевого продукта с т . п л . 4-хлоранйпииа в 50 мл диоксана н а г р е 169 - 172°С. вают с обратным холодильником в т е ч е Вычислено, %: С 54,78; Н 4 , 3 1 ; , 5 ние 16 ч в атмосфере а з о т а . Раствор N 7,79. добавляют к воде и экстрагируют этилCflHfsCl№),S ацетатом. Органический экстракт сушат Найдено, %: С 5 4 , 9 5 ; Н 4 , 4 3 ; над сульфатом натрия и концентрируют N 7,94. в вакууме с получением кристалличесП р и м е р 2. N- ([(4-Хлорфенил) JQ кого твердого вещества. Твердое вешеамино]карбонил}-5,6,7,8-тетрагидро-2ство перетирают с толуолом и фильтру -нафталиносульфонамид. * ют с получением 1,6 г целевого проЦелевое соединение получают аналод у к т а , т . п л . 175 - 177 С С. гично примеру 1 с выходом 56% из Вычислено, %: С 54,78; Н 4 , 3 1 ; 5,6,7,8~тетрагидро-2~нафтапинсульфон- 25 N 7 , 7 9 . амида и 4-хлорАенилизоцианата, т . п л . C U H ^ClN^OgS 163 - 165°С. Найдено, %: С 5 4 , 6 3 ; И 4 , 4 7 ; Вычислено, %: С 55,96; Н 4 , 7 0 ; N 7,84. N 7,68; S 8 , 7 9 . П р и м е р 4 . N- *[[(4-Хлорфенил) амино]карбонилJ-2,3-дигидро-5-бензоС цН її CIN2O3S 30 фурансульфонамид. Найдено, %: С 5 5 , 9 1 ; Н 4 , 6 2 ; Целевой продукт получают с выходом N 7,56; S 9,00. 26,1 % из 2,3-дигидро-5-6ензофурансуль П р и м е р 3 . N- ([(4-Хлорфенил) фониламида и 4-хлорфенилизоцианата амино]карбонил j-2,3-дигидро-1Н-инден -5-суль(Ьонамид (вариант получения ) , аналогично примеру 1, т . п л . 190 Получение этилового эфира С С 2 , 3 194°С. -дигидро-1Н-инден-5-ил )-сульфонил] Вычислено, %: С 5 1 , 0 7 ; Н 3 , 7 1 ; карбаминовой кислоты. N 7,94; S 9,07. 280 г карбоната калия добавляют к С И Н 13 C1N^O 4 S раствору 181,4 г 2,3~дигидро-5-инде~ дд Найдено, %: С 51,32; Н 4 , 0 0 ; нилсульфонамида в 3 л метилэтилкетоN 7,73; S 9,02. н а . Суспензию перемешивают в течение П р и м е р 5 . N- ^Ц4-Хлорфенил) 45 мин и при этом по каплям добавляют амино]карбонил j-2,3-дигидро-1-метил98 мл этилхлорформата. После переме-1Н-индол-5-сульфонамид. шивания в течение 1 ч при комнатной дс температуре смесь нагревают с обратАналогично примеру 3 целевое с о е ным холодильником и перемешивают д о динение получают с выходом 60% из полнительно в течение 3 ч . После охэтилового эфира [2,3-дигидро-1-метиллаждения смесь вливают в воду с -1Н-индол-5)-ил]-сульфонипкарбаминольдом, отфильтровывают, доводят до вой кислоты и 4-хлоранилина, т . п л . рН І и экстрагируют три раза этилаце- 50 145 - 147°С. татом. Объединенные орг анические э к Вычислено, %: С 5 2 , 5 3 ; Н 4 , 4 1 ; стракты промывают водой и насыщенным N 11,49; S 8 , 7 6 . раствором хлористого натрия, сушат C f 4 H 1 t ClN 3 O 3 S над сульфатом натрия и выпаривают д о Найдено, %: С 5 2 , 7 8 ; И 4 , 4 7 ; суха в вакууме. Кристаллизация о с 55 N 11,19; S 8,56. татка ич толуола приводит к получению П р и м е р 6. N- ^[(3,4-Дихлорфенил)амино]карбонил ]-29 і-дпгидро-ІІІ176,2 г целевого интермедиатл, г . п л . ~инден-5-сульфонлмид. 92 - 95 С С. 15459Ї9 Раствор 2,6/ і J,