Мікронізований кристалічний тіотропійбромід

1. Мікронізований кристалічний тіотропійбромід, який відрізняється величиною частинок Х50 від 1,0 до 3,5 мкм при значенні Q(5,8) більше 60 %, значенням питомої поверхні від 2 до 5 м 2/г, питомою теплотою розчинення більше 65 Вт-с/г, а також вологовмістом від 1 до 4,5 %. 2. Мікронізований кристалічний тіотропійбромід за п. 1, який відрізняється тим, що величина його частинок Х50 становить від 1,1 до 3,3 мкм при значенні Q(5,8) більше 70 %. 3. Мікронізований кристалічний тіотропійбромід за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що значення його питомої поверхні становить від 2,5 до 4,5 м 2/г. 4. Мікронізований кристалічний тіотропійбромід за будь-яким з пп. 1, 2 або 3, який відрізняється питомою теплотою розчинення більше 71 Вт-с/г. 2 (11) 1 3 78295 4 робочий тиск 2-8 бар, 16. Лікарський засіб за п. 15, який відрізняється тиск подачі 2-8 бар, тим, що він являє собою інгаляційний порошок. робочий газ/транспортуючий газ азот, 17. Лікарський засіб за п. 16, який відрізняється швидкість подачі розмелюваного ма5-35 тим, що інгаляційний порошок містить принаймні теріалу г/хв. 0,03 % мікронізованого кристалічного тіотропійб9. Спосіб за будь-яким з пп. 6, 7 або 8, який відріроміду за будь-яким з пп. 1-5 або за п. 12 у суміші зняється тим, що на стадії б) отриманий на стадії з фізіологічно нешкідливою допоміжною речовиа) продукт витримують в атмосфері водяної пари з ною, яка являє собою суміш із допоміжної речовитемпературою від 20 до 35°С при відносній волони, представленої у вигляді частинок більшої вегості від 50 до 95 % протягом періоду часу, що личини із середнім розміром від 15 до 80 мкм, і становить від 12 до 48 год. допоміжної речовини, представленої у вигляді 10. Спосіб за будь-яким з пп. 6-9, який відрізнячастинок меншої величини із середнім розміром ється тим, що використовуваний як вихідний провід 1 до 9 мкм, при цьому на частку допоміжної дукт кристалічний моногідрат тіотропійброміду речовини, представленої у вигляді частинок менодержують наступним шляхом: шої величини, припадає від 1 до 20 % від усієї кіа) тіотропійбромід розчиняють у воді, лькості допоміжної речовини. б) отриману суміш нагрівають, 18. Лікарський засіб за п. 17, який відрізняється в) додають активоване вугілля й тим, що інгаляційний порошок містить від 0,05 до 1 г) після відділення активованого вугілля повільно %, переважно від 0,1 до 0,8 %, мікронізованого кристалізують моногідрат тіотропійброміду при кристалічного тіотропійброміду за будь-яким з пп. повільному охолодженні водного розчину. 1-5 або за п. 12. 11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що 19. Лікарський засіб за п. 17 або 18, який відріза) на моль використовуваного тіотропійброміду няється тим, що допоміжна речовина являє соводу використовують у кількості від 0,4 до 1,5 кг, бою суміш із допоміжної речовини, представленої б) отриману суміш нагрівають до температури виу вигляді більших частинок із середнім розміром ще 50°С, від 17 до 50 мкм, і допоміжної речовини, представ) на моль використовуваного тіотропійброміду вленої у вигляді дрібніших частинок із середнім активоване вугілля використовують у кількості від розміром від 2 до 8 мкм. 10 до 50 г і після завершення його додавання пе20. Лікарський засіб за будь-яким з пп. 17, 18 або ремішування продовжують протягом 5-60 хв., 19, який відрізняється тим, що на частку допоміг) отриману суміш фільтрують й отриманий фільтжної речовини, представленої у вигляді більш дрірат охолоджують до температури 20-25°С зі швидбних частинок, припадає від 3 до 15 % від усієї кістю охолодження 1-10°С кожні 10-30 хв., кристакількості допоміжної речовини. лізуючи при цьому моногідрат тіотропійброміду. 21. Лікарський засіб за будь-яким з пп. 17-20, який 12. Мікронізований кристалічний тіотропійбромід, відрізняє ться тим, що допоміжними речовинами який одержують способом за будь-яким з пп. 6-11. є моносахариди, дисахариди, оліго- і полісахари13. Застосування мікронізованого кристалічного ди, поліспирти, солі або суміші цих допоміжних тіотропійброміду за будь-яким з пп. 1-5 або за п. речовин. 12 для одержання лікарського засобу, призначено22. Лікарський засіб за п. 21, який відрізняється го для лікування захворювань, при яких використим, що допоміжними речовинами є глюкоза, аратання антихолінергічного засобу може виявляти біноза, лактоза, сахароза, мальтоза, трегалоза, ефективну терапевтичну дію. декстрани, сорбіт, маніт, ксиліт, хлорид натрію, 14. Застосування за п. 13, яке відрізняється тим, карбонат кальцію або суміші цих допоміжних рещо вказаними захворюваннями є астма або хронічовин. чне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ). 23. Лікарський засіб за п. 22, який відрізняється 15. Лікарський засіб, який відрізняється тим, що тим, що допоміжними речовинами є глюкоза або він містить мікронізований кристалічний тіотропійлактоза або суміші цих допоміжних речовин. бромід за будь-яким з пп. 1-5 або за п. 12. Даний винахід стосується мікронізованого кристалічного (1a,2b,4b,5a,7b)-7-[(гідроксиди-2тієнілацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9азоніатрицикло[3.3.1.02,4]нонанброміду, способу його одержання, а також його застосування для одержання лікарського засобу, насамперед для одержання лікарського засобу, який має антихолінергічну дію. Сполука (1a,2b,4b,5a,7b)-7-[(гідроксиди-2тієнілацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9азоніатрицикло[3.3.1.02,4]нонанбромід відома із заявки ЕР 418716 А1 і має наступну хімічну стр уктуру: Ця сполука має цінні фармакологічні властивості й відома під найменуванням тіотропійбромід (ВА679). Тіотропійбромід являє собою високоефективний антихолінергічний засіб і тому може виявляти ефективну терапевтичну дію при лікуванні 5 78295 6 астми або хронічного обструктивного захворювантропійброміду, який можна одержувати в кристаліня легень (ХОЗЛ). чній формі за рахунок вибору особливих умов Тіотропійбромід вводять в організм переважно проведення реакції. шляхом інгаляції. При цьому можуть використовуДля одержання подібного кристалічного моноватися відповідні інгаляційні порошки, які розфагідрату тіотропійбромід, отриманий, наприклад, за совані в придатні для цієї мети капсули (інгалетки) методом, описаним в [ЕР 418716 А1], необхідно і які вводять із допомогою відповідних інгаляторів розчинити у воді, нагріти отриманий розчин, піддадля порошків. Альтернативно до цього для інгаляти його очищенню з використанням активованого ційного введення діючої речовини в організм мовугілля й після відділення активованого вугілля жуть також використовува тися відповідні інгаляповільно кристалізувати моногідрат тіотропійброційні аерозолі. До подібних аерозолів належать міду при повільному охолодженні. Відповідно до також порошкові інгаляційні аерозолі, які як пропевинаходу переважно працюють у такий спосіб. лент містять, наприклад, HFA134a, HFA227 або їх Спочатку в реакторі прийнятних розмірів тіотросуміш. пійбромід, отриманий, наприклад, за описаним в Одна з основних вимог, якими визначається [ЕР 418716 А1] методом, змішують із розчинником. можливість введення тіотропійброміду в організм Як такий розчинник використовують воду в кількошляхом інгаляції, полягає в одержанні цієї діючої сті від 0,4 до 1,5кг, переважно від 0,6 до 1кг, найречовини у високодисперсній (відповідно мікронібільш переважно приблизно 0,8кг, на моль викозованій) формі. При цьому середня величина часристовуваного тіотропійброміду. Отриману суміш тинок діючої речовини переважно повинна станонагрівають при перемішуванні, переважно до темвити від 0,5 до 10мкм, більш переважно від 1 до ператури вище 50°С, найбільш переважно до тем6мкм, найбільш переважно від 1,5 до 5мкм. Діючу ператури вище 60°С. Вибір максимального знаречовину із частинками вказаної вище величини чення температури визначається температурою звичайно одержують її подрібненням або розмекипіння використовуваного розчинника, тобто волюванням (так званою мікронізацією). Оскільки ди. Суміш при цьому переважно нагрівати до темнезважаючи на наявність жорстких умов, які переператури порядку 80-90°С. Потім у цей розчин важають у технологічному процесі, у ході цього додають сухе або зволожене водою активоване процесу необхідно практично повністю виключити вугілля. Активоване вугілля переважно використодеструкцію лікарської діючої речовини, яка супровувати в кількості від 10 до 50г, більш переважно воджує її мікронізацію, обов'язковою вимогою, якій від 15 до 35г, найбільш переважно приблизно 25г, повинна задовольняти діюча речовина, є її висока на моль використовуваного тіотропійброміду. При стабільність, яка забезпечує збереження нею своїх необхідності активоване вугілля до його додаванвластивостей у процесі розмелювання. При цьому ня до розчину, який містить тіотропійбромід, каланеобхідно враховувати той факт, що в процесі мутять у воді. Для подібного каламучення активорозмелювання діючої речовини за певних умов ваного вугілля воду використовують у кількості від можуть відбуватися певні зміни її твердофазних 70 до 200г, переважно від 100 до 160г, найбільш властивостей, які можуть вплинути на фармаколопереважно приблизно 135г, на моль використовугічні властивості лікарської діючої речовини, приваного тіотропійброміду. Якщо активоване вугілля значеної для введення в організм шляхом інгалядо його додаваннядо розчину, який містить тіоції. тропійбромід, попередньо каламутять у воді, то Як такі методи мікронізації лікарських діючих його доцільно потім промивати тією ж кількістю речовин відомі з рівня техніки. В основу ж даного води. Після додавання активованого вугілля розвинаходу була покладена задача розробити спочин продовжують перемішувати при постійній темсіб, який дозволяв би одержувати мікронізованій пературі протягом 5-60хв, переважно протягом 10тіотропійбромід у формі, яка задовольняє високим 30хв, найбільш переважно протягом приблизно вимогам, які пред'являються до призначеної для 15хв, після чого отриману суміш фільтрують для введення в організм шляхом інгаляції діючій речовідділення від неї активованого вугілля. Потім вині, і який одночасно із цим дозволяв би врахувафільтр додатково промивають водою. Із цією мети особливі властивості тіотропійброміду. тою воду використовують у кількості від 140 до Відповідно до винаходу було встановлено, що 400г, переважно від 200 до 320г, найбільш перетіотропійбромід залежно від вибору умов, які можважно приблизно 270г, на моль використовуваного на використати для очищення отриманого в протіотропійброміду. Далі фільтрат повільно охоломисловому масштабі сирого продукту, утворюєтьджують, переважно до температури 20-25°С. Філься в різних кристалічних модифікаціях, так званих трат при цьому переважно охолоджувати зі швидполіморфних модифікаціях. кістю, що становить від 1 до 10°С кожні 10-30хв, Так, зокрема, було встановлено, що можлибільш переважно від 2 до 8°С кожні 10-30хв, найвість цілеспрямованого одержання подібних різних більш переважно від 3 до 5°С кожні 10-20хв, особмодифікацій значною мірою визначається вибором ливо переважно від 3 до 5°С приблизно кожні використовуваних для кристалізації розчинників, а 20хв. Після охолодження до температури 20-25°С також вибором технологічних умов проведення фільтрат при необхідності можна додатково охопроцесу кристалізації. лодити до температури нижче 20°С, найбільш пеДля вирішення поставленої у винаході задачі з реважно до температури порядку 10-15°С. Після одержання тіотропійброміду в придатній для його охолодження суміш для повного завершення провведення в організм шляхом інгаляції мікронізовацесу кристалізації перемішують протягом проміжку ній формі найбільш доцільно використовувати, як часу, що становить від 20хв до 3год, переважно було встановлено, кристалічний моногідрат тіовід 40хв до 2год, найбільш переважно приблизно 7 78295 8 одну годину. Утворені кристали потім відокремлюОтриманий таким шляхом розмелений продукт ють від розчинника шляхом звичайної фільтрації після цього піддають подальшій переробці при або вакуум-фільтрації. Якщо отримані кристали вказаних нижче особливих умовах. Із цією метою потрібно піддати додатковій стадії промивання, то отриманий мікронізований продукт витримують в як промивний розчинник доцільно використати атмосфері водяної пари з температурою від 15 до воду або ацетон. Такий розчинник для промивання 40°С, переважно від 20 до 35°С, найбільш переотриманих кристалів моногідрату тіотропійброміду важно від 25 до 30°С, при відносній вологості, яка можна використати в кількості від 0,1 до 1,0л, педорівнює принаймні 40%. Більш переважно витриреважно від 0,2 до 0,5л, найбільш переважно примувати мікронізований продукт при відносній волоблизно 0,3л, на моль використовуваного тіотрогості, яка становить від 50 до 95%, більш переважпійброміду. При необхідності таку стадію но від 60 до 90%, найбільш переважно від 70 до промивання можна провести повторно. На завер80%. Під відносною вологістю (ВВ) у контексті дашення отриманий продукт сушать у вакуумі або в ного винаходу мається на увазі відношення пружпотоці нагрітого циркулюючого повітря до залишності водяної пари (парціального тиску водної пакового вмісту води, що дорівнює 2,5-4,0%. ри) до пружності насиченої водяної пари при тій же Отриманий таким шляхом кристалічний монотемпературі. Отриманий у результаті описаного гідрат тіотропійброміду піддають потім розмелювище процесу розмелювання мікронізований прованню (мікронізації) його переробкою в описаному дукт переважно витримувати при вказаних ви ще нижче процесі. Для проведення цього процесу умовах протягом принаймні 6год. Більш переважможна використати традиційні млини. Мікронізаціно, однак, витримувати мікронізований продукт ию переважно при цьому проводити в умовах, які при описаних вище умовах протягом періоду часу, виключають доступ вологи, найбільш переважно з що становить від приблизно 12 до 48год, більш використанням відповідного інертного газу, наприпереважно від приблизно 18 до приблизно 36год, клад азоту. Пневматичні струминні млини, у яких найбільш переважно від приблизно 20 до приблиподрібнення розмелювального матеріалу відбувазно 28год. ється в результаті співударяння частинок між соЩе одним об'єктом даного винаходу є відповібою, а також у результаті їх удар у об стінку помодно до цього мікронізований кристалічний моногільної камери, зарекомендували себе як особливо драт тіотропійброміду, отриманий описаним вище переважні для застосування в вказані вище цілях. способом. Як робочий газ у подібного типу млинах відповідно Частинки одержуваного описаним вище сподо винаходу переважно використовувати азот. собом запропонованого у винаході мікронізованого Розмелювальний матеріал переміщуєтьтіотропійброміду мають характерну величину Х50 у ся/транспортується робочим газом при особливих межах від 1,0 до 3,5мкм, переважно від 1,1 до значеннях тиску (робочого тиску). Відповідно до 3,3мкм, найбільш переважно від 1,2 до 3,0мкм, при даного винаходу такий робочий тиск звичайно значенні Q(5,8) більше 60%, переважно більше встановлюють на значення в інтервалі від прибли70%, найбільш переважно більше 80%. Показник зно 2 до приблизно 8бар, переважно від приблизХ50 при цьому являє собою середнє значення вено 3 до приблизно 7бар, найбільш переважно від личини частинок, менше якого знаходиться розмір приблизно 3,5 до приблизно 6,5бари. Розмелюва50% частинок від усієї їх кількості в перерахунку на льний матеріал подається в пневматичний струоб'ємний розподіл окремих частинок. Показник минний млин за допомогою транспортуючого газу Q(5,8) відповідає кількості частинок, розмір яких у при особливих значеннях тиску (тиску подачі). Згіперерахунку на об'ємний розподіл частинок станодно із даним винаходом оптимальний тиск подачі вить менш 5,8мкм. Величину частинок згідно із становить від приблизно 2 до приблизно 8бар, даним винаходом визначали методом лазерної переважно від приблизно 3 до приблизно 7бар, дифракції (дифракція Фраунгофера). Більш докланайбільш переважно від приблизно 3,5 до приблидна інформація відносно методу визначення велизно 6бар. Як транспортуючий газ також переважно чини частинок наведена в наступному описі в розвикористати інертний газ, як який також найбільш ділі, присвяченому експериментальній частині. переважно застосовувати азот. Розмелювальний Іншим характерним показником запропоноваматеріал (кристалічний моногідрат тіотропійброміного у винаході мікронізованого тіотропію, отримаду) можна при цьому подавати в млин зі швидкістю ного описаним вище способом, є значення його або витратою приблизно від 5 до 35г/хв, переважпитомої поверхні, яка знаходиться у межах від 2 но приблизно від 10 до 30г/хв. Як приклад пневмадо 5м 2/г, переважно від 2,5 до 4,5м 2/г, найбільш тичного струминного млина, що не обмежує обсяг переважно від 3,0 до 4,0м 2/г. винаходу, який можна використати в передбачеЗапропонований у винаході мікронізований них винаходом цілях, можна назвати 2-дюймовий тіотропійбромід при його одержанні запропоновамікронний колоїдний млин, обладнаний робочим ним у винаході способом відрізняється далі особкільцем з отвором 0,8мм, фірми Sturtevant Inc., ливими значеннями питомої теплоти розчинення. розташованої за адресою: 348 Circuit Street, Питома теплота розчинення в запропонованого у Hanover, MA 02239, USA. При використанні цього винаході мікронізованого тіотропійброміду перемлина процес розмелювання переважно прововажно перевищує 65Вт-с/г, переважно перевищує дять при наступних параметрах: 71Вт-с/г. Значення питомої теплоти розчинення в робочий тиск: приблизно 4,5-6,5бари, запропонованого у винаході мікронізованого протиск подачі: приблизно 4,5-6,5бари, дукту найбільш переважно перевищує 74Вт-с/г. швидкість подачі розмелювального матеріалу: Більш докладна інформація відносно визначення приблизно 17-21г/хв. ентальпії розчинення наведена в наступному описі 9 78295 10 в розділі, присвяченому експериментальній часВказані вище у відсотках дані про вміст компотині. нентів в інгаляційному порошку являють собою Мікронізований тіотропійбромід, який можна масові відсотки (мас.%). одержувати описаним вище способом, відрізняВідповідно до винаходу переважні інгаляційні ється далі тим, що його вологовміст становить від порошки, які містять від приблизно 0,05 до приприблизно 1 до приблизно 4,5%, переважно від близно 1%, переважно від приблизно 0,1 до приприблизно 1,4 до 4,2%, найбільш переважно від близно 0,8%, найбільш переважно від приблизно приблизно 2,4 до 4,1%. Найбільш переважний від0,2 до приблизно 0,5%, мікронізованого тіотропійповідно до винаходу мікронізований тіотропійброброміду, одержуваного описаним вище способом й мід відрізняється тим, що його вологовміст станоякий має відрізняючі характеристики одержуваного вить від приблизно 2,6 до приблизно 4,0%, більш відповідно до винаходу мікронізованого продукту. переважно приблизно від 2,8 до 3,9%, найбільш Інгаляційні порошки, які містять запропоновапереважно приблизно від 2,9 до 3,8%. ний у винаході мікронізований продукт, в переважЩе одним об'єктом даного винаходу є відповіному варіанті відрізняються тим, що допоміжна дно до цього мікронізований тіотропійброміду, речовина являє собою суміш із допоміжної речоякий має описані вище характеристики. вини, представленої у вигляді частинок більшої При згадуванні в описі даного винаходу мікровеличини із середнім розміром від 17 до 50мкм, нізованого тіотропійброміду у всі х випадках, якщо найбільш переважно від 20 до 30мкм, і допоміжної не вказане інше, мається на увазі мікронізований речовини, представленої у вигляді частинок менкристалічний тіотропійбромід, якому властиві вкашої величини із середнім розміром від 2 до 8мкм, зані вище характеристики і який отриманий описанайбільш переважно від 3 до 7мкм. При цьому під ним вище запропонованим у винаході способом середнім розміром, відповідно середньою величи(шляхом мікронізації з наступною переробкою відною частинок у контексті даного винаходу мається повідно до вищеописаних параметрів). на увазі розмір 50% всіх частинок, об'ємний розОскільки запропонований у винаході мікроніподіл яких за величиною вимірювали за допомозований продукт має фармацевтичну ефективгою лазерної дифракції за методом сухого дисперність, ще одним об'єктом даного винаходу є також гування. Переважні інгаляційні порошки, у яких на застосування запропонованого в ньому мікронізочастку допоміжної речовини, представленої у виваного тіотропійброміду як лікарського засобу. гляді частинок меншої величини, припадає від 3 Наступним об'єктом даного винаходу є інгалядо 15%, найбільш переважно від 5 до 10%, від ційний порошок, який відрізняється тим, що він загальної кількості суміші допоміжних речовин. містить запропонований у винаході мікронізований Під поняттям, яке згадує в даному описі, "сутіотропійбромід. міш" у контексті даного винаходу у всі х випадках Враховуючи наявність у тіотропійброміду анмається на увазі суміш, отримана змішуванням тихолінергічної дії, ще одним об'єктом даного виміж собою заздалегідь точно визначених компоненаходу є застосування запропонованого в ньому нтів. Відповідно до цього під сумішшю, наприклад, мікронізованого тіотропійброміду для одержання допоміжних речовин, одна з яких представлена у лікарського засобу, призначеного для лікування вигляді частинок більшої величини, а інша - у визахворювань, при яких застосування антихолінергляді частинок меншої величини, маються на увазі гічного засобу може виявляти ефективну терапевтільки такі суміші, які одержують змішуванням дотичну дію. Запропонований у винаході мікронізопоміжної речовини, яка є компонентом із частинваний тіотропійбромід переважно при цьому ками більшої величини, з допоміжною речовиною, застосовувати для одержання лікарського засобу, яка є компонентом із частинками меншої велипризначеного для лікування астми або ХОЗЛ. чини. Одержуваний запропонованим у винаході споПри використанні як допоміжної речовини собом мікронізований тіотропійбромід найбільш компонентів, представлених у вигляді частинок придатний для одержання на його основі фармабільшої й меншої величини, такі компоненти моцевтичних препаратів. Найбільш переважно викожуть являти собою хімічно ідентичні або хімічно ристовувати його для одержання на його основі різні речовини, при цьому переважні інгаляційні інгаляційних порошків. Відповідно до цього в дапорошки, у яких допоміжна речовина, представленому винаході пропонується також інгаляційний на у вигляді частинок більшої величини, і допоміжпорошок, який містить принаймні приблизно на речовина, представлена у вигляді частинок 0,03%, переважно менше 5%, найбільш переважно меншої величини, є тією самою хімічною споменше 3%, одержуваного описаним вище спосолукою. бом мікронізованого тіотропійброміду в суміші з Як приклад фізіологічно сумісних допоміжних фізіологічно нешкідливою допоміжною речовиною і речовин, які можуть використовуватися для одерякий відрізняється тим, що допоміжна речовина жання інгаляційних порошків, які містять запропоявляє собою суміш із допоміжної речовини, преднований у винаході мікронізований продукт, можна ставленої у вигляді частинок більшої величини із назвати моносахариди (наприклад глюкозу або середнім розміром від 15 до 80мкм, і допоміжної арабінозу), дисахариди (наприклад лактозу, са харечовини, представленої у вигляді частинок менрозу, мальтозу або трегалозу), оліго- і полісахаришої величини із середнім розміром від 1 до 9мкм, ди (наприклад декстрани), поліспирти (наприклад при цьому на частку допоміжної речовини, предсорбіт, маніт, ксиліт), солі (наприклад хлорид наставленої у вигляді частинок меншої величини, трію, карбонат кальцію) або суміші цих допоміжних припадає від 1 до 20% від усієї кількості допоміжречовин між собою. Переважно застосовувати ної речовини. моно- або дисахариди, при цьому особливо пере 11 78295 12 важно застосування лактози, глюкози або трегалорозміром отворів сита від 0,1 до 2мм, більш перези, переважно лактози або глюкози, насамперед, важно від 0,3 до 1мм, найбільш переважно від 0,3 але не винятково, у формі їх гідратів. Особливо до 0,6мм. При цьому в змішувач переважно спочапереважним відповідно до винаходу є застосувантку завантажувати допоміжну речовину, представня як допоміжної речовини лактози, найбільш пелену у вигляді частинок більшої величини, а потім реважно у вигляді її моногідрату. подавати в нього допоміжну речовину, представІнгаляційні порошки, які містять запропоновалену у вигляді частинок меншої величини. При ний у винаході мікронізований продукт, можна такій технології змішування обидва компоненти вводити в організм, наприклад, за допомогою інгасуміші переважно подавати окремими порціями, ляторів, у яких разова доза з видаткової ємності завантажуючи в змішувач спочатку частину доповидається за допомогою дозувальної камери наміжної речовини, представленої у вигляді частинок приклад згідно із [US 4570630] або за допомогою більшої величини, а потім почергово додаючи в інших пристроїв наприклад згідно із [DE 3625685 нього допоміжні речовини, представлені у вигляді А]. Очевидно, що подібні інгаляційні порошки печастинок меншої й більшої величини. При одерреважно розфасовува ти в капсули (з одержанням жанні суміші допоміжних речовин найбільш перетак званих інгалеток), які застосовуються в інгаляважним є почергове, пошарове просіювання обох торах, описаних, наприклад, в [WO 94/28958]. Яккомпонентів. У цьому випадку обидва компоненти що запропоновані у винаході інгаляційні порошки з переважно просіювати по черзі шарами, кількість урахуванням вищевказаного переважного їх заяких для кожного компонента становить по 15-45 стосування передбачається розфасовувати в капшарів, переважно по 20-40 шарів. Обидві допоміжсули (з одержанням інгалеток), а також в упаковки ні речовини можна змішувати між собою вже в інших типів, розраховані на разову дозу препарапроцесі подачі обох цих компонентів у змішувач. ту, то кожну капсулу доцільно заповнювати інгаляБільш переважно, однак, починати змішування ційним порошком у кількості від 3 до 10мг, найобох компонентів суміші тільки після їх пошаровобільш переважно від 4 до 6мг. го просіювання. Одна з відрізняючих рис інгаляційних порошПісля приготування суміші допоміжних речоків, які містять запропонований у винаході мікронівин її й діючу речовину, тобто запропонований у зований тіотропійбромід, полягає в можливості їх винаході мікронізований тіотропійбромід, завантавведення в організм із стабільно високою точністю жують у відповідний змішувач. Середня величина однократного дозування. При цьому коливання частинок використовуваної діючої речовини станокількостей інгаляційного порошку, які вводять за влять від 0,5 до 10мкм, переважно від 1 до 6мкм, один раз, становлять менше 8%, переважно меннайбільш переважно від 1,5 до 5мкм. Обидва ці ше 6%, найбільш переважно менше 4%. компоненти переважно подавати в змішувач через Інгаляційні порошки, які містять запропоноваситовий гранулятор з розміром отворів сита від 0,1 ний у винаході мікронізований тіотропійбромід, до 2мм, більш переважно від 0,3 до 1мм, найбільш одержують описаним нижче методом. Після відміпереважно від 0,3 до 0,6мм. При цьому в змішувач рювання зважуванням необхідних порцій вихідних переважно спочатку завантажувати суміш допоміматеріалів спочатку з певних фракцій допоміжної жних речовин, а потім подавати в нього діючу реречовини, одна з яких представлена у вигляді часчовину. При такій технології змішування обидва тинок більшої величини, а інша - у вигляді частикомпоненти суміші переважно подавати окремими нок меншої величини, готують суміш допоміжних порціями. При цьому найбільш переважним є їх речовин. Потім із суміші допоміжних речовин і діюпочергове, пошарове просіювання. У цьому випадчої речовини одержують інгаляційний порошок. ку обидва компоненти переважно просіювати по Якщо інгаляційний порошок передбачається ввочерзі шарами, кількість яких для кожного компонедити в організм за допомогою інгалеток з викориснта становить по 25-65 шарів, переважно по 30-60 танням придатних для цієї мети інгаляторів, то шарів. Суміш допоміжних речовин можна змішувапісля одержання інгаляційного порошку виготовти з діючою речовиною вже в процесі подачі обох ляють капсули, які його містять. цих компонентів у змішувач. Більш переважно, У розглянуті нижче методах одержання інгаоднак, починати змішування обох компонентів ляційних порошків вказані компоненти застосовутільки після їх пошарового просіювання. Отриману ють у масових кількостях, які відповідають кількостаким шляхом порошкову суміш при необхідності тям, вказаним вище при описі складів можна повторно одно- або багаторазово пропусказапропонованих у винаході інгаляційних порошків. ти через ситовий гранулятор і потім кожного разу Запропоновані у винаході інгаляційні порошки після чергового просіювання піддавати її подальодержують змішуванням відповідних кількостей шому процесу змішування. допоміжної речовини, представленої у вигляді Відповідно до цього ще одним об'єктом даного частинок більшої величини, з відповідними кільковинаходу є інгаляційний порошок, який містить стями допоміжної речовини, представленої у визапропонований у винаході мікронізований тіотрогляді частинок меншої величини, і наступного зміпійбромід й одержуваний описаним вище спосошування отриманої таким шляхом суміші бом. допоміжних речовин з діючою речовиною. Для Наведене нижче детальний опис експерименприготування суміші допоміжних речовин ці допотів служить для більш докладного пояснення даноміжні речовини, представлені у вигляді частинок го винаходу, обсяг якого, однак, не обмежений більшої й меншої величини, завантажують у відпорозглянутими нижче як приклад конкретними варівідний змішувач. Обидва ці компоненти переважно антами його здійснення. подавати в змішувач через ситовий гранулятор з А) Одержання кристалічного моногідрату тіо 13 78295 14 тропійброміду них, порівняно широкий ендотермічний сигнал, У відповідний реактор в 25,7кг води завантаякий знаходиться у діапазоні від 50 до 120°С, зужують 15,0кг тіотропійброміду, який можна одермовлений зневодненням моногідрату тіотропійбжувати, наприклад, відповідно до експериментароміду до безводної форми. Другий, порівняно льного методу, описаного в ЕР 418716 А1. Суміш вузький ендотермічний пік, який припадає на темнагрівають до температури 80-90°С і перемішують пературу 230±5°С, зв'язаний з розплавленням репри цій температурі до утворення прозорого розчовини. Ці дані були отримані за допомогою причину. В 4,4кг води суспендують зволожене водою ладу Mettler DSC 821, а для обробки активоване вугілля (0,8кг), цю суміш додають до використовували пакет програм STAR фірми розчину, який містить тіотропійбромід, й додатково Mettler. Дані одержували при швидкості нагрівання промивають 4,3кг води. Отриману таким шляхом 10К/хв. суміш перемішують принаймні протягом 15хв при Оскільки плавлення речовини супроводжуєть80-90°С і потім подають через фільтр, який обігріся її розкладанням (інконгруентний процес плаввається, в апарат із оболонкою, попередньо нагрілення), виявлена температура плавлення значно тою до температури 70°С. Фільтр додатково прозалежить від швидкості нагрівання. При менших мивають 8,6кг води. Потім вміст апарата швидкостях нагрівання процес плавленохолоджують зі швидкістю 3-5°С кожні 20хв до ня/розкладання спостерігається при значно більш температури 20-25°С. Далі апарат охолоджують низьких температурах; так, наприклад, при швиддо 10-15°С за допомогою холодної води й заверкості нагрівання 3К/хв вказаний процес спостерігашують кристалізацію шляхом наступного переміється при температурі 220±5°С. Крім цього в дешування принаймні протягом однієї години. Крисяких випадках може спостерігатися розщеплення талізат відокремлюють пропусканням через піка плавлення. При цьому подібне розщеплення сушарку з нутч-фільтром і потім відділену суспенпіка плавлення стає тим більш виражене, чим мезію кристалів промивають 9л холодної води (10нша швидкість нагрівання при проведенні ДСК15°С) і холодним ацетоном (10-15°С). Отримані дослідження. кристали сушать при 25°С впродовж 2год у потоці Характеристики кристалічного моногідрату тіоазоту. тропійброміду визначали також за допомогою ІЧВихід: 13,4кг моногідрату тіотропійброміду спектроскопії. Експериментальні дані одержували (86% від теорії). за допомогою ІЧ-спектрометра з фур'єБ) Визначення характеристик кристалічного перетворенням (ІЧФП-спектрометр) фірми Nicolet, моногідрату тіотропійброміду а для їх обробки використали розроблений фірОтриманий описаним вище способом моногідмою Nicolet пакет програм OMNIC, версія 3.1. Вират тіотропійброміду досліджували за допомогою мірювання проводили з використанням 2,5мкмолів ДСК (диференціальна сканувальна калориметрія). моногідрату тіотропійброміду в 300мг КВr. Дані для На отриманій для моногідрату тіотропійброміду основних смуг отриманого ІЧ-спектра наведені ДСК-діаграмі є два характерні сигнали. Перший з нижче в таблиці 1. Таблиця 1 Співвіднесення характерних смуг Хвильове число (см -1) 3570, 3410 3105 1730 1260 1035 720 Приналежність О-Н арил С-Н C=O епоксид О складний ефір С-СО тіофен Характеристики кристалічного моногідрату тіотропійброміду визначали також рентгеноструктурним аналізом. Інтенсивність дифракції рентгенівських променів вимірювали за допомогою 4кругового дифрактометра типу AFC7R (Rigaku) з використанням монохроматичного Καвипромінювання міді. Для уточнення структурних Тип коливань валентне коливання зв'язку валентне коливання зв'язку валентне коливання зв'язку валентне коливання зв'язку валентне коливання зв'язку позаплощинне коливання циклу особливостей і деталізації кристалічної структури використали прямі методи (програма SHELXS86) і FMLQ-де талізацію (програма TeXsan). Експериментальні дані щодо кристалічної структури, уточнення її особливостей й її деталізацій представлені нижче в таблиці 2. 15 78295 16 Таблиця 2 Експериментальні дані, отримані за результатами структурного аналізу кристалів моногідрату тіотропійброміду А. Характеристики кристалів Емпірична формула Формульна маса Колір, форма кристала Розміри кристала Сингонія Тип ґратки Просторова група [C19H22NO4S2]Br·H2O 472,43+18,00 безбарвний, призматична 0,2´0,3´0,3мм моноклінна примітивна Р 2I/n а=18,0774Å b=11,9711Å с=9,9321Å b=102,691° V=2096,96Å3 Постійні ґратки Кількість структурних комірок, що відповідають хімічній формулі речовини Б. Вимірювання інтенсивності Дифрактометр Джерело рентгенівського випромінювання Довжина хвилі Напруга, сила струму Кут між падаючим й відбитим променями Склад кристалів Відстань між кристалом і детектором Розміри отвору детектора Температура Визначення постійних ґратки Тип сканування Швидкість сканування Ширина сканування 2qmах Кількість циклів вимірювання Кількість незалежних рефлексів Поправки В. Деталізація структури Рефлекси (Ι>3sΙ) Змінні Відношення рефлекси/параметр R-показники: R, Rw 4 Rigaku AFC7R Rigaku RU200 l=1,54178Å (монохроматичне Κa-випромінювання міді) 50кв, 100мА 6° насичені водяною парою капіляри 235мм 3,0мм по вертикалі й горизонталі 18°С 25 рефлексів (50,8°