1-окса-3-азадибензоазулени як інгібітори продукування фактора некрозу пухлини, спосіб їх одержання та їх використання

Даний винахід стосується похідних класу і-окса-3-аза-дибензоазуленів, їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів, способів їх одержання та проміжних речовин для їх одержання, а також їх протизапальної дії, зокрема інгібування продукування фактора-a некрозу пухлини (TNF-a) та інгібування продукування інтерлейкіну-1 (IL-1), а ще їх анальгетичної дії. До цього часу в літературі були описані похідні 1-тіа-дибензоазуленів, заміщені у 2-положенні метильною, метил-кетоновою, нітро групою або похідними карбоксильних груп [Cagniant PG, С. R. Hebd. Sceances Acad. Sci, 1976, 283: 683-686]. Деякі похідні 1,3-діаза-дибензоазулену та їх солі відомі як новий клас сполук із протизапальною дією [US 3,711,489, US 4,198,421 та СА 967,573). Похідні 1-тіадибензоазулену, що мають у 2-положенні алкілокси замісники [WO 01/878990], також мають сильну протизапальну дію. З дибензоазуленів класу оксазолу відомі сполуки, що містять гетероатоми лише у оксазольному кільці, а саме: їх дигідро похідні з 2-фенільним замісником [Schoshichiro K et al., Yakugaku Zasshi 1967, 87:861-866 і JP 45006811] та 2-аміно похідні [ZA 6801411], але вперше були отримані і розкриті тут інші повністю ненасичені (ароматичні) дибензоазулени класу оксазолу з гетероатомом (кисень, сірка або азот) на циклогептановій частині молекули, які і являють собою предмет даного винаходу. Наскільки нам відомо і наскільки відомо з наявної літератури, досі не було відомо, що ці сполуки можуть мати протизапальну (інгібітори секреції TNF-a та IL-1) або анальгетичну дію. У 1975p. TNF-a було визначено як фактор сироватки, що індукується ендотоксином та викликає некроз пухлини in vitro та in vivo [Carswell EA et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1975, 72:3666-3670). Окрім протипухлинної дії TNF-a справляє також іншу різноманітну біологічну дію, важливу для гомеостазу організму та при патофізіологічних станах. Основними джерелами TNF-a є моноцити-макрофаги, Тлімфоцити і мастоцити. Відкриття того, що анти-TNF-a антитіла (сА2) справляють дію при лікуванні пацієнтів із ревматоїдним артритом (PA) [Elliott Μ et аі., Lancet, 1994, 344:1105-1110], привело до підвищення зацікавленості у пошуках нових інгібіторів TNF-a як можливих сильних ліків проти РА. Ревматоїдний артрит - це автоімунне хронічне запальне захворювання, яке характеризується необоротними патологічними змінами в суглобах. Окрім випадків РА антагоністи TNF-a можуть також використовуватись при багатьох патологічних станах і захворюванням, таких як спондиліт, остеоартрит, подагра та інші артричні стани, сепсис, септичний шок, синдром токсичного шоку, атопічний дерматит, контактний дерматит, псоріаз, гломерулонефрит, червоний вовчак, склеродерма, астма, кахексія, хронічні обструктивні хвороби легень, припинення серцевої діяльності через закупорювання, резистентність до інсуліну, фіброз легень, розсіяний склероз, хвороба Крона, виразкові коліти, вірусні інфекції та СНІД. Підтвердження біологічної важливості TNF-a були отримані в експериментах in vivo на мишах, в яких позбавляли активності гени миші, що відповідають за TNF-a, або його рецептор. Ці тварини є стійкими до викликаного колагеном артриту [Mori L et аі., J. Immunol, 1996, 157:3178-3182] та спричиненого ендотоксином шоку [Pfeffer K et аі., Cell, 1993, 73:457-467]. У тих дослідах на тваринах, де рівень TNF-a був підвищеним, наставав хронічний запальний поліартрит [Georgopoulos S et аі., J.Inflamm., 1996, 46:86-97; Keffer J et аі., EMBO J., 1991, 70:4025-4031], а патологічну картину вдавалось покращити інгібіторами продукування TNF-a. Лікування таких запальних і патологічних станів, як правило, включає застосування нестероїдних протизапальних ліків, а у більш важких випадках вводять солі золота, D-пеніцилінамін або метотрексат. Ці ліки діють симптоматично, але не зупинять патологічний процес. Нові підходи у лікуванні ревматоїдного артриту ґрунтуються на таких ліках, як tenidap (тенідап), leflunomide (лефлуномід), циклоспорин, FK-506 та на біомолекулах, що нейтралізують дію TNF-a. Зараз комерційно доступними є etanercept (етанерцепт) (Enbrel, Immunex/Wyeth) - злитий білок з розчинного рецептора TNF-a та infliximab (інфліксімаб) з хімерними моноклональними людськими та мишачими антитілами (Remicade, Centocor). Окрім лікування РА етанерцепт та інфліксімаб зареєстровані як засоби для лікування хвороби Крона [Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9:103]. При лікуванні РА, окрім інгібування секреції TNF-a, також дуже важливим є інгібування секреції IL-1, оскільки IL-1 - важливий цитокін у регуляції клітин та імунорегуляцїї, а також при патофізіологічних станах, таких як запалення [Dinarello CA et al., Rev. Infect. Disease, 1984, 6:51]. Добре відомі такі види біологічної активності IL-1: активація Т-клітин, індукування підвищення температури, стимуляція секреції простагландину або колагенази, хемотаксія нейтрофілів та зменшення рівня заліза у плазмі [Dinarello CA, J. Clinical Immunology, 1985, 5:287]. Добре відомі два рецептори, з якими може зв'язуватись IL-1: IL-1RI та IL1RII. У той час, як IL-1RI здійснює внутрішньоклітинну передачу сигналу, IL-1RII розташовується на поверхні клітин і не передає сигнал всередину клітини. Оскільки IL1-RII зв'язує IL-1 так само, як ї IL1-RI, він може служити негативним регулятором активності IL-1. Окрім названого механізму регулювання передачі сигналу, у клітинах є ще один природний антагоніст рецептора IL-1 (IL-1ra). Цей білок зв'язується з IL-1RI, але не передає сигнал. Проте, його можливості у припиненні передачі сигналу не є значними, а його концентрація повинна перевищувати концентрацію IL-1 у 500 разів, щоб повністю припинити передачу сигналу. Рекомбінантний людський IL-1ra (Amgen) пройшов клінічні випробування [Bresnihan В et al., Arthrit Rheum., 1996, 59:73], і отримані результати свідчать про покращення клінічної картини у 472 пацієнтів з РА у порівнянні з плацебо. Ці результати показують важливість інгібування дії IL-1 при лікуванні таких захворювань, як РА, при яких продукування IL-1 порушене. Через існування синергічної дії TNF-a та IL-1 іокса-3-аза-дибензоазулени можуть використовуватись при лікуванні станів та захворювань, пов'язаних із збільшеною секрецією TNF-a та IL-1. Даний винахід стосується і-окса-з-аза-дибензоазуленів формули І де X може бути гетероатомом, таким як О, S, S(=O), S(=O)2 або NRa, де Ra є воднем або захисною групою; Υ та Ζ незалежно один від одного означають один чи кілька однакових чи різних замісників, зв'язаних з будь-яким з наявних атомів вуглецю, і можуть являти собою водень, галоген, С1-С4алкіл, С2-С4алкеніл, С2С4алкініл, гало-С1-С4алкіл, гідрокси, С1-С4алкокси, трифторметил, трифторметокси, С1-С4алканоїл, аміно, аміно-С1-С4алкіл, N-(С1-С4-алкіл)аміно, N,N-ді(С1-С4-алкіл)аміно, тіол, С1-С4алкілтіо, сульфоніл, С1С4алкілсульфоніл, сульфініл, С1-С4алкілсульфініл, карбокси, С1-С4алкоксикарбоніл, ціано, нітро; R1 може являти собою водень, С1-С7алкіл, СНО, (СН2)2СООН, (CH2)2CO2Et, (CH2)m L, де m означає 1 чи 3, і L означає ОН або Вr; або замісник формули II де R2 і R3 водночас або незалежно один від одного можуть являти собою водень, С1-С4алкіл, арил або разом з N означати необов'язково заміщений гетероцикл або гетероарил; m означає ціле число від 1 до 3; n означає ціле число від 0 до 3; Q1 і Q2 являють собою, незалежно один від одного, кисень, сірку чи групи: де замісники у1 та у2 незалежно один від одного можуть являти собою водень, галоген, С1-С4алкіл або арил, гідрокси, С1-С4алкокси, С1-С4алканоїл, тіол, С1-С4алкілтіо, сульфоніл, С1-С4алкілсульфоніл, сульфініл, С1С4алкілсульфініл, ціано, нітро або разом утворюють карбонільну чи іміно групу; а також їх фармацевтично прийнятних солей та сольватів. Більш прийнятними є такі сполуки: а) де X означає S або О; b) Υ і/або Ζ означає Н, СІ; с) R1 означає Н, СН3, СНО, (СН2)2СOOН, (CH2)2CO2Et; d) R1 означає (CH2)m L; e) символ m означає 1 чи 3; f) L означає ОН чи Br; g) R1 відповідає формулі II; h) m означає 1, n означає 1 чи 2, Q1 означає О, Q2 означає СН2 і R1 та R2 означають СН3. Термін "гало", "гал" чи "галоген" означає атом галогену, який може бути фтором, хлором, бромом чи йодом. Термін "алкіл" стосується алкільних груп, що означають алкани, з яких походять радикали, і ці радикали можуть бути нерозгалуженими, розгалуженими або циклічними або поєднанням нерозгалужених і циклічних та розгалужених і циклічних. Більш прийнятними нерозгалуженими або розгалуженими алкілами є, наприклад, метильні, етильні, пропільні, ізо-пропільні, бутильні, втор-бутильні і трет-бутильні групи. Більш прийнятними циклічними алкілами є, наприклад, циклопентил або циклогексил. Термін "галоалкіл" означає алкільні групи, обов'язково заміщені, принаймні, одним атомом галогену. Найбільш поширеними галоалкілами є, наприклад, хлорметил, дихлорметил, трифторметил або 1,2дихлорпропіл. Термін "алкеніл" стосується алкенільних груп, що означають вуглеводневі радикали, котрі можуть бути нерозгалуженими, розгалуженими або циклічними або поєднанням нерозгалужених і циклічних чи розгалужених і циклічних, але мають, принаймні, один подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок. Найбільш часто застосовуваними алкенілами є етеніл, пропеніл, бутеніл або циклогексеніл. Термін "алкініл" стосується алкінільних груп, що означають вуглеводневі радикали, що можуть бути нерозгалуженими або розгалуженими та містять, принаймні, один і, максимум, два потрійні вуглецьвуглецеві зв'язки. Найбільш часто застосовуваними алкінілами є етиніл, пропініл або бутиніл. Термін "алкокси" означає нерозгалужені чи розгалужені ланцюжки алкокси групи. Прикладами таких груп є метокси, пропокси, проп-2-окси, бутокси, бут-2-окси чи метилпроп-2-окси. Термін "арил" стосується груп, що означають ароматичне кільце, наприклад, фенільне, а також злиті ароматичні кільця. Арил містить одне кільце з, принаймні, 6 атомами вуглецю або два кільця, які разом містять 10 атомів вуглецю, що мають переміжні подвійні (резонансні) зв'язки між атомами вуглецю. Найбільш часто застосовуваними арилами є, наприклад, феніл чи нафтил. Загалом, арильні групи можуть бути приєднані до решти частини молекули у будь-якого наявного атому вуглецю, прямо чи через С1С4алкіленову групу, таку як метиленова чи етиленова. Термін "гетероарил" стосується груп, що є ароматичними чи частково ароматичними групами з моноциклічним або біциклічним кільцем із 4-12 атомами вуглецю, що містять, принаймні, один гетероатом, такий як О, S чи N, а наявний атом азоту або вуглецю є місцем зв'язування групи до решти частини молекули, прямо чи через С1-С4алкіленову групу, як визначено вище. Прикладами є тіофеніл, пїроліл, імідазоліл, піридиніл, оксазоліл, тіазоліл, піразоліл, тетразоліл, піримідиніл, піразиніл, хінолініл або триазиніл. Термін "гетероцикл" стосується п'ятичленних або шестичленних, повністю насичених або частково ненасичених гетероциклічних груп, що містять, принаймні, один гетероатом, такий як О, S чи N, а наявний атом азоту або вуглецю є місцем зв'язування групи до решти частини молекули, прямо чи через С1С4алкіленову групу, як визначено вище. Найбільш частими прикладами є морфолініл, піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, піразиніл або імідазоліл. Термін "алканоїлова" група означає нерозгалужені ланцюжки ацильної групи, такі як форміл, ацетил чи пропаноїл. Термін "ароїльна" група означає ароматичні ацильні групи, такі як бензоїл. Термін "необов'язково заміщений алкіл" означає алкільні групи, які можуть необов'язково додатково заміщеними одним, двома, трьома чи більшою кількістю замісників. Такі замісники можуть являти собою атом галогену (більш прийнятно, фтор, хлор чи бром), гідрокси, С1-С4алкокси (більш прийнятно, метокси чи етокси), тіол, С1-С4алкілтіо (більш прийнятно, метилтіо чи етилтіо), аміно, N-(C1-C4) алкіламіно (більш прийнятно, N-метиламіно або N-етиламіно), N,N-ді(С1-С4-алкіл)-аміно (більш прийнятно, диметиламіно або діетиламіно), сульфоніл, С1-С4алкілсульфоніл (більш прийнятно, метилсульфоніл або етилсульфоніл), сульфініл, С1-С4алкілсульфініл (більш прийнятно, метил сульфініл). Термін "необов'язково заміщений алкеніл" означає алкенільні групи, необов'язково додатково заміщені одним, двома чи трьома атомами галогену. Такими замісниками можуть бути, наприклад, 2-хлоретеніл, 1,2дихлоретеніл або 2-бром-пропен-1-іл. Термін "необов'язково заміщений арил, гетероарил чи гетероцикл" означає арильні, гетероарильні чи гетероциклічні групи, які можуть необов'язково додатково заміщеними одним чи двома замісниками. Такі замісники можуть являти собою галоген (більш прийнятно, хлор чи фтор), С1-С4алкіл (більш прийнятно, метил, етил чи ізопропіл), ціано, нітро, гідрокси, С1-С4алкокси (більш прийнятно, метокси чи етокси), тіол, С1-С4алкілтіо (більш прийнятно, метилтіо чи етилтіо), аміно, N-(С1-С4) алкіламіно (більш прийнятно, Nметиламіно або N-етиламіно), N,N-ді(С1-С4-алкіл)-аміно (більш прийнятно, N,N-диметиламіно або N,Nдіетиламіно), сульфоніл, С1-С4алкілсульфоніл (більш прийнятно, метилсульфоніл або етилсульфоніл), сульфініл, С1-С4алкілсульфініл (більш прийнятно, метил сульфініл). Якщо X означає NRa, і Ra означає захисну групу, то Ra означає такі групи, як алкіл (більш прийнятно, метил чи етил), алканоїл (більш прийнятно, ацетил), алкоксикарбоніл (більш прийнятно, метоксикарбоніл або тпрет-бутоксикарбоніл), арилметоксикарбоніл (більш прийнятно, бензилоксикарбоніл), ароїл (більш прийнятно, бензоїл), арилалкіл (більш прийнятно, бензил), алкілсиліл (більш прийнятно, триметилсиліл) або алкіл силілалкоксіалкіл (більш прийнятно, триметилсилілетоксиметил). Якщо R2 і R3 разом з N означають гетероарил або гетероцикл, це означає, що такі гетероарили чи гетероцикли мають, принаймні, один атом вуглецю, заміщений атомом азоту, через який групи приєднані до решти частини молекули. Прикладами таких груп є морфолін-4-іл, піперидин-1-іл, піролідин-1-іл, імідазол-1іл або піперазин-1-іл. Термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується солей сполук формули І та включає, наприклад, солі з С1-С4алкілгалідами (більш прийнятно, метилбромід, метилхлорид) (четвертинні солі амонію), неорганічними кислотами (соляна, бромисто-воднева, фосфорна, метафосфорна, азотна чи сірчана кислоти) або органічними кислотами (винна, оцтова, лимонна, малеїнова, молочна, фумарова, бензойна, бурштинова, метансульфонова або р-толуолсульфонова кислоти). Деякі сполуки формули І можуть утворювати солі із органічними чи неорганічними кислотами чи основами, і всі вони включені до цього винаходу. Сольвати (найбільш часто - гідрати), які можуть утворювати сполуки формули І чи їх солі, також є предметом цього винаходу. Залежно від природи конкретних замісників, сполуки формули І можуть мати геометричні ізомери та один чи кілька хіральних центрів так, що можуть існувати енантіомери чи діастереоізомери. Даний винахід також стосується таких ізомерів та їх сумішей, включаючи рацемати. Даний винахід також стосується усіх можливих таутомерних форм конкретних сполук формули І. Ще один предмет цього винаходу стосується отримання сполук формули І у способи, що включають a) для сполук формули І, циклізацію сполуки формули III де А означає -О- чи -NH-; b) для сполук формули І, де Q1 означає -О-, реакцію спиртів формули IV: з сполуками формули V: де R4 означає відщеплювану групу; c) для сполук формули І, де Q1 означає -О-, -NH-, -S- або -СºС-, реакцію сполук формули IVa: де L означає відщеплювану групу; з сполуками формули Va d) для сполук формули І, де Q1 означає гетероатом -О-, -NH- або -S-, реакцію сполук формули IVb з сполуками формули V, де R4 означає відщеплювану групу; e) для сполук формули І, де Q1 означає -С=С-, реакцію з сполуками формули IVb, де Q1 означає карбоніл, з фосфористими ілідами. Способи приготування: а) Циклізацію сполук формули III проводять із використанням методів, розкритих для отримання аналогічних сполук. Так, наприклад, сполуки формули III, де А означає -NH-, можна циклізувати шляхом проведення реакції із РОСІ3 в органічних розчинниках (більш прийнятно, бензолі чи толуолі) при температурі кипіння протягом 1-5 годин [Lombardino JG, J. Heterocycl. Chem., 1974, 11: 17-21], а циклізацію сполук формули III, де А означає -О-, проводять у присутності ацетату амонію в оцтовій кислоті при температурі кипіння протягом 5-10 годин. Отримані тетрациклічні продукти виділяють за допомогою хроматографії на силікагельній колонці або шляхом перекристалізації з підхожого розчинника. Вихідні сполуки для отримання сполук формули III - кетони формули VI, де R5 означає Н, вже відомі, або їх можна приготувати у способи, розкриті для отримання аналогічних сполук. Шляхом проведення реакції нітриту натрію у етанольній соляній кислоті з кетоном формули VI, де R5 означає Н, отримують відповідний оксим, який шляхом відновлення металом, таким як цинк, в оцтовій кислоті дає аміно сполуку формули VI, де R5 означає NH2 групу. Аналогічний хід реакції розкритий у [US 4,191,421]. Під дією мурашиної кислоти [Romo D et al., J. Am. Chem. Soc, 1998,120: 12237-12254] або кислих хлоридів відповідно до звичайного метода утворюються сполуки формули III, де А означає -NH-групу. Шляхом ацилоксилування відповідного кетону формули VI, де R5 означає атом Н, з Pb(OAc)4 [Cavill GWK, Organic Oxidation Processes; 1955, 4:4426-4429] отримують сполуки формули III, де А означає -О-. b) Сполуки формули І відповідно до цього способу можуть бути отримані шляхом проведення реакції спиртів формули IV та сполук формули V, де R4 означає відщеплювану групу, що може являти собою атом галогену (частіше за все - бром, йод чи хлор) або сульфонілокси групу (частіше за все трифторметилсульфонілокси чи р-толуолсульфонілокси). Реакцію конденсації можна проводити відповідно до методів, розкритих для отримання аналогічних сполук [Menozzi G et al., J. Heterocyclic Chem., 1997, 34:963-968 або WO 01/87890]. Реакцію проводять при температурі від 20°С до 100°С протягом 1-24 годин у двофазній системі (більш прийнятно, з 50% NaOH/толуол) у присутності міжфазного каталізатора (більш прийнятно, бензилтриетиламонійхлориду, бензилтриетиламонійброміду, цетилтриметилброміду). Після обробки реакційної суміші утворені продукти виділяють шляхом перекристалізації або за допомогою хроматографії на силікагельній колонці. Вихідні сполуки - спирти формули IV - можна отримати з сполук формули І, де R1 означає підхожу функціональну групу. Таким чином, наприклад, спирти формули IV можна отримати шляхом відновлення алканоїльної групи (наприклад, форміл) або алкілоксикарбонільної групи (наприклад, метилоксикарбоніл або етилоксикарбоніл) із використанням гідридів металів, таких як алюмогідрид літію або борогідрид натрію. Діла, спирти формули IV можна отримати шляхом гідролізу відповідних складних ефірів в лужному чи кислотному середовищі. Вихідні сполуки формули V вже відомі, або їх можна приготувати у способи, розкриті для отримання аналогічних сполук. с) Сполуки формули І відповідно до цього способу можуть бути отримані шляхом проведення реакції сполук формули IVa, де L означає відщеплювану групу, визначену вище для R4, та сполук формули Va, де Q1 означає кисень, азот, сірку чи -СºС-. Найбільш підхожими реакціями конденсації є реакції нуклеофільного заміщення по насиченому атому вуглецю, як це описано в літературі. Вихідні сполуки формули IVa (частіше за все - галіди) можна отримати шляхом галогенування (наприклад, бромування чи хлорування) спиртів формули IV із звичайними агентами галогенування (наприклад, бромисто-водневою кислотою, РВr3, SOCl2 або РСl5) у способи, описані в літературі. Отримані сполуки можуть виділятись або використовуватись без виділення в якості підхожих проміжних сполук для отримання сполук формули І. Вихідні сполуки формули Va вже відомі, або їх можна приготувати у способи, розкриті для отримання аналогічних сполук. d) Сполуки формули І, де Q1 означає -О-, -NH- або -S-, можна отримати шляхом конденсування сполук формули IVb та сполук формули V, де R4 означає визначену вище відщеплювану групу. Реакцію можна проводити в умовах, описаних для способу b), або як реакції нуклеофільного заміщення, описані в літературі. Вихідні спирти, аміни та тіоли можна одержати шляхом проведення реакції води, аміаку чи сірководню з сполуками IVa у способи, описані в літературі. e) Спирти формули IV можна окислити до відповідних сполук формули IVb, де Q1 означає карбоніл, і які можуть далі, шляхом реакції із відповідними ілідними реагентами, забезпечувати подовження ланцюжка та утворення алкенільного замісника з карбонільними чи складноефірними групами, як описано у патентній заявці [HR №20000310]. Окрім зазначених вище реакцій сполуки формули І можна отримати шляхом перетворення інших сполук формули І, і слід розуміти, що даний винахід також охоплює ці сполуки та способи. Особливим прикладом зміни функціональної групи є реакція альдегідної групи із вибраними фосфористими ілідами, яка дає подовження ланцюжка та утворення алкенільного замісника з карбонільними чи складноефірними групами, як описано у патентній заявці [HR №20000310]. Ці реакції проводять у розчинниках, таких як бензол, толуол чи гексан при підвищеній температурі (частіше за все - при температурі кипіння). Шляхом проведення реакції сполук формули IVa з 1-алкіном у лужному середовищі (такому як амід натрію в аміаку) отримують сполуки формули І, де Q1 - це -СºС-. Умови реакцій цього способу наведені в літературі. При аналогічний умовах реакції (нуклеофільне заміщення) можна отримати різні простоефірні, тіоефірні чи амінові похідні. Форматування сполук формули І у такі способи, як, наприклад, ацилування Вілсмеєра чи реакція n-BuLi та N,N-диметилформаміду є ще одним загальним прикладом перетворення. Умови реакцій цих способів добре відомі з літератури. Шляхом гідролізу сполук формули І, що мають нітрильні, амідні чи складноефірні групи, можна одержати сполуки із карбоксильною групою, які є придатними проміжними сполуками для отримання інших сполук із новими функціональними групами, як, наприклад, складні ефіри, аміди, галіди, ангідриди, спирти чи аміни. Реакції окислення чи відновлення являють собою ще одну можливість зміни замісників у сполуках формули І. Найбільш часто використовуваними окислювальними агентами є пероксиди (перекис водню, mхлорпербензойна кислота або пероксид бензоїлу) або іони перманганату, хромату чи перхлорату. Таким чином, наприклад, шляхом окислення спиртової групи піридинілдихроматом чи піридинілхлорхроматом утворюється альдегідна група, яку шляхом подальшого окислення можна перетворити на карбоксильну. Шляхом окислення сполук формули І, де R1 означає алкіл, тетраацетатом свинцю в оцтовій кислоті або iVбромсукцинімідом з використанням каталітичної кількості пероксиду бензоїлу отримують відповідну карбонільну похідну. Шляхом селективного окислення алкілтіо групи можна отримати алкілсульфініл чи алкілсульфоніл групи. Шляхом відновлення сполук із нітро групою можна приготувати аміно сполуки. Реакцію проводять при стандартних умовах каталітичної гідрогенізації або електрохімічно. Шляхом каталітичної гідрогенізації з використанням паладію на вугіллі можна перетворити алкенільні замісники на алкільні або нітрильні групи на аміноалкільні. Різні замісники ароматичної структури в сполуках формули І можна вводити шляхом проведення стандартних реакцій заміщення або шляхом звичайних змін окремих функціональних груп. Прикладами таких реакцій є ароматичні заміщення, алкілування, галогенування, гідроксилування, а також окислення чи відновлення замісників. Реагенти та умови реакцій відомі з літератури. Так, наприклад, шляхом ароматичного заміщення вводиться нітрогрупа у присутності концентрованої азотної кислоти і сірчаної кислоти. Шляхом використання ацилгалідів або алкілгалідів можна вводити ацильну групу чи алкільну групу. Реакцію проводять у присутності кислот Льюїса, таких як алюмінію- чи заліза-трихлорид в умовах реакції Фриделя-Крафтса. Шляхом відновлення нітрогрупи отримують аміногрупу, яку за допомогою реакції діазотування перетворюють на підхожу вихідну групу, котру можна замінити однією з таких груп: Н, CN, OH, Hal. Для запобігання небажаній взаємодії у хімічних реакціях часто виникає необхідність у захисті певних груп, таких як гідрокси, аміно, тіо чи карбокси. Для цього можуть використовуватись різноманітні захисні групи [Green TW, Wuts PGH, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999], a вибір, використання та усунення їх відповідають звичайним способам хімічного синтезу. Зручними захисними групами для захисту аміно чи алкіламіно груп є такі групи, як, наприклад, алканоїл (ацетил), алкоксикарбоніл (метоксикарбоніл, етоксикарбоніл або mpem-бутоксикарбоніл); арил метоксикарбоніл (бензилоксикарбоніл), ароїл (бензоїл) або алкілсиліл (триметилсиліл або триметилсилілетоксиметил) групи. Умови вилучення захисної групи залежать від вибору та характеристик цієї групи. Таким чином, наприклад, ацильні групи, такі як алканоїл, алкоксикарбоніл або ароїл можуть бути вилучені шляхом гідролізу у присутності основи (гідроксиду натрію або гідроксиду калію), третбутоксикарбоніл або алкілсиліл (триметилсиліл) можуть вилучатись шляхом обробки підхожою кислотою (соляною, сірчаною, фосфорною чи трифтороцтовою кислотою), а арилметоксикарбонільну групу (бензилоксикарбоніл) можна вилучити шляхом гідрогенізації з використанням такого каталізатора, як паладій на вугіллі. Солі сполук формули І можна приготувати у загально відомі способи, такі як, наприклад, шляхом проведення реакції сполук формули І з відповідною основою чи кислотою у відповідному розчиннику чи суміші розчинників, наприклад, простих ефірах (діетиловий ефір) чи спиртах (етанол, пропанол або ізопропанол). Іншим предмет даного винаходу стосується використання даних сполук у лікуванні запальних захворювань та станів, особливо усіх захворювань та станів, що викликаються надлишковою секрецією TNF-a та IL-1. Інгібітори продукування цитокінів або посередників запалення, що є предметом даного винаходу, або їх фармацевтично прийнятні солі можуть застосовуватись для виготовлення ліків для лікування та профілактики будь-якого патологічного стану чи хвороби, що викликається надлишковим нерегульованим продукуванням цитокінів або посередників запалення, причому ці ліки мають містить ефективну дозу зазначених інгібіторів. Даний винахід, зокрема, стосується ефективної дози інгібітору TNF-a, яку можна визначити у звичайні способи. Далі, цей винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять ефективну нетоксичну дозу даних сполук, а також фармацевтично прийнятні носії чи сольвенти. Приготування фармацевтичних композицій може включати змішування, гранулювання, таблетування та розчинення інгредієнтів. Хімічні носії можуть бути твердими чи рідкими. Твердими носіями може бути лактоза, сахароза, тальк, желатин, агар, пектин, стеарат магнію, жирні кислоти тощо. Рідкими носіями можуть бути сиропи, олії, такі як оливкова олія, соняшникова олія чи соєва олія, вода тощо. Аналогічно, носій може включати компонент для уповільненого вивільнення активного компонента, такий як, наприклад, гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат. Можуть використовуватись різні форми фармацевтичних композицій. Так, у випадку використання твердого носія ці форми можуть бути таблетками, твердими желатиновими капсулами, порошком чи гранулами, що можуть вводитись per os у капсулах. Кількість твердого носія може бути різною, але зазвичай вона становить від 25мг до 1г. Якщо використовується рідкий носій, композиція може бути у формі сиропу, емульсії, м'яких желатинових капсул, стерильних ін'єкційних рідин, таких як ампули чи неводні рідкі суспензії. Сполуки відповідно до цього винаходу можуть вводитись per os, парентерально, локально, інтраназально, інтраректально і інтравагінально. Парентеральний шлях введення означає тут внутрішньовенне, внутрішньом'язове та підшкірне введення. Відповідні композиції даних сполук можуть використовуватись для профілактики, а також лікування різних захворювань і патологічних запальних станів, викликаних надлишковим нерегульованим продукуванням цитокінів або посередників запалення, в основному TNF-a. Вони включають ревматоїдний артрит, ревматоїдний спондиліт, остеоартрит та інші артричні патологічні стани та захворювання, екземи, псоріаз та інші запальні стани шкіри, такі як опіки, викликані УФ променями (сонячні промені та випромінювання від інших таких УФ джерел), запальні захворювання очей, хворобу Крона, виразкові коліти та астму. Інгібіторну активність сполук цього винаходу на секрецію TNF-a та IL-1 визначали у таких експериментах in vitro та m vivo: Визначення секреції TNF-a та IL-1 in vitro в мононуклеарних клітинах периферичної крові людини Мононуклеари периферичної крові людини (РВМС) готували з гепаринізованої суцільної крові, а потім відділяли РВМС на Ficoll-PaqueÔ Plus (Amersham-Pharmacia). Для визначення рівня TNF-a, 3,5'5´104 клітин культивували у загальному об'ємі 200мкл протягом 18-24 годин на плашках для титрування із плоским дном (96 лунок, Falcon) у середовищі RPMI 1640, в яке додавали 10% FBS (фетальної бичачої сироватки, Biowhittaker), попередньо інактивованої при 54°С/30хвил, 10од/мл пеніциліну, 100мг/мл стрептоміцину та 20мМ HEPES (GIBCO). Клітини інкубували при 37°С в атмосфері з 5% СО2 і вологістю 90%. У негативному контролі клітини інкубували лише у середовищі (NC), а у позитивному контролі секрецію TNF-a ініціювали додаванням 1нг/мл ліпополісахаридів [LPS, Е. соIі серотип 0111:В4, SIGMA] (PC). Ефект випробуваних сполук на секрецію TNF-a вивчали після додавання їх у культури клітин, стимульовані LPS (TS). Рівень TNF-a у надосадовій рідині клітин вимірювали за допомогою ELISA (імуносорбентний аналіз із застосуванням фіксованих ферментів) відповідно до рекомендацій виробника (R&D Systems). Чутливість тесту становила