Застосування композиції і спосіб лікування інфекційних захворювань у великої рогатої худоби та свиней

1. Застосування композиції, що містить флуніксин або одну з його фармацевтично прийнятних солей та сполуку Формули І: F OZ O CH2 C2 2 (19) 1 3 81629 4 9. Застосування за п. 6, яке відрізняється тим, що композиція містить: а) від приблизно 10 % до приблизно 50 % в/о [R(R*,R*)]-N-[1-(фторметил)-2-гідрокси-2-(4(метилсульфоніл)феніл)етил]-2,2дихлорацетаміду(флорфенікол); б) від приблизно 1 % до приблизно 10 % в/о меглуміну флуніксину; в) від приблизно 25 % до приблизно 60 % апротонного розчинника. 10. Застосування за п. 6, яке відрізняється тим, що композиція додатково містить другий розчинник, де другий розчинник вибирають з групи, яка містить воду, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, триацетин, поліетиленгліколь, що має середню молекулярну вагу від 200 до 400, диметилізосорбід, етанол, ізопропанол, гліцерин, 1,2-пропандіол, гліколеві етери, бензиловий спирт і їх комбінації. 11. Застосування за п. 6, яке відрізняється тим, що композиція містить стабілізатор, де стабілізатором є лимонна кислота. 12. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що лікарський засіб являє собою підшкірну композицію для лікування мікробної інфекції у тварини, що містить: а) приблизно 300 мг/мл [R-(R*,R*)]-N-[1(фторметил)-2-гідрокси-2-(4(метилсульфоніл)феніл)етил]-2,2дихлорацетаміду (флорфенікол); б) приблизно 16,5 мг/мл флуніксину або однієї з його фармацевтично прийнятних солей; і в) від приблизно 5 % до приблизно 80 % апротонного полярного розчинника, де згадана підшкірна композиція проявляє стосовно флуніксину Смакс приблизно 1500 нг/мл, Тмакс приблизно 1 годину і має площу під кривою від приблизно 6 до приблизно 7, коли вводиться підшкірно жуйним тваринам з дозою флуніксину приблизно 2,2 мг/кг. 13. Застосування за п. 12, яке відрізняється тим, що апротонний полярний розчинник вибирають з групи, яка містить піролідоновий розчинник, N,Nдиметилацетамід, N,N-диметилформамід, ДМСО, ацетон і гліцеринформаль і їх комбінації. 14. Застосування за п. 13, де апротонним полярним розчинником є піролідоновий розчинник і піролідоновим розчинником є N-метил-2піролідон або 2-піролідон. 15. Застосування за п. 12, де апротонний полярний розчинник присутній в кількості від приблизно 5 % до приблизно 80%. 16. Застосування за п. 12, яке відрізняється тим, що композиція містить: а) від приблизно 10 % до приблизно 50 % в/о флорфеніколу; б) від приблизно 1 % до приблизно 10 % в/о меглуміну флуніксину; в) від приблизно 25 % до приблизно 60 % апротонного розчинника. 17. Застосування за п. 12, яке відрізняється тим, що композиція також містить другий розчинник, де другий розчинник вибирають з групи, яка містить воду, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, триацетин, поліетиленгліколь, що має середню молекулярну вагу від 200 до 400, диметилізосорбід, етанол, ізопропанол, гліцерин, 1,2-пропандіол, гліколеві етери, бензиловий спирт і їх комбінації. 18. Застосування за п. 12, яке відрізняється тим, що композиція додатково містить стабілізатор, де стабілізатором є лимонна кислота. 19. Спосіб лікування захворювання, що вибирають з групи, яка включає респіраторне захворювання корів, респіраторне захворювання свиней, гноїння копит, гострий мастит, рожеві очі, метрит і ентерит у тварини, що включає стадію підшкірного введення тварині, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості лікарського засобу, одержаного за будь-яким з пп. 1-18. 20. Спосіб згідно з п. 19, який відрізняється тим, що результатом лікування є зменшення ректальної температури у тварини. 21. Спосіб згідно з п. 20, який відрізняється тим, що зменшенням ректальної температури у тварини є зменшення принаймні на 3°F протягом перших 24 годин після початку лікування. 22. Спосіб згідно з п. 21, який відрізняється тим, що зменшенням ректальної температури у тварини є зменшення принаймні на 3°F протягом перших 6 годин після початку лікування. 23. Спосіб згідно з п. 19, який відрізняється тим, що результатом лікування є зменшення консолідації легені. 24. Спосіб згідно з п. 23, який відрізняється тим, що зменшення значення консолідації легені відбувається до рівня приблизно 14. Пріоритет даної заявки заявляється в попередній патентній [заявці США 60/382,015, що подана 20 травня 2002]. Винахід стосується композицій і способів лікування інфекційних захворювань у тварин. Більш особливо, винахід стосується композиції, що містить антибіотик і нестероїдний протизапальний лікарський засіб для використання при лікуванні інфекційних захворювань у тварин, таких як велика рогата худоба і свині. Всі посилання (рекомендації), що сюди включені, приводяться у всій своїй повноті. Респіраторне захворювання корів (РЗК) зустрічається у великої рогатої худоби як молочної, так і м'ясної породи і є однією з головних причин економічних втрат у скотарстві в усьому світі. Ці економічні втрати, обумовлені надмірною смертністю, зниженням приростів ваги, а також витратами на лікування і попередження захворювань. РЗК часто згадується як "комплекс респіраторних захворювань великої рогатої худоби" завдяки багатофакторній етіології. 5 Вартість втрат від гибелі обумовленої респіраторними захворюваннями відрізняється в світі. Втрати від гибелі в США за оцінками наближаються до $ 1 мільярда щорічно. Втрати в різних Європейських країнах становлять від 75 $ до 120 $ мільйонів. Велика рогата худоба, що хворіє на клінічне або субклінічне РЗК не набирає у вазі або продукує менше молока порівняно із здоровими тваринами. Велика рогата худоба м'ясної породи, що хворіє на РЗК набирає менше ваги, має знижену ефективність кормління і часто має більш низький сорт туші при забиванні. [Perino L. J., Арlеу М., Bovine Resparatory Disease, in Current Veterinary Therapy 4 (Food Animal Practice), 4th ed. 446-455 (Howard J. L, Smith R. Α., eds., 1999)]. Безпосередня кореляція між легеневими ураженнями, що спостерігаються при забої, і зменшенні ваги, що досягається, була встановлена у великої рогатої худоби з субклінічними інфекціями. [Whittem Τ. Ε. et al., J. Am. Vet. Med. Assoc, 209:814-818(1996)]. На додаток до виробничих витрат обумовлених смертністю і захворюваннями, значні витратами пов'язані з лікуванням РЗК завдяки вартості різних терапевтичних агентів і зусиль необхідних для введення цих агентів, разом з додатковими витратами на відокремлення і обстеження цих тварин. Патогенез РЗК, як припускають, є наслідком взаємодії факторів оточуючого середовища і фізіологічних навантажень з інфекційними агентами. Маnnhеіmіа (Pasteurella) haemolytica, Pasteurella multocida i Haemophilus somnus розглядаються як частина нормальної флори верхньої частини респіраторного тракту великої рогатої худоби. Коли фактори оточуючого середовища і фізіологічні навантаження зменшують природну стійкість і інгібують механізми захисту легенів, ці організми розмножуються і колонізують нижню частину респіраторного тракту. Крім того, різні віруси великої рогатої худоби, такі як вірус інфекційного ринотрахеїту корів (IBRV), вірус інфекційної діареї корів (BVDV), синцитіальний респіраторний вірус корів (BRSV) і вірус парагрипу З (РІ-3) відомі, як такі, що проявляють імуносупресивну дію на легені. Подібно, респіраторне захворювання свиней (РЗС) також має багатофункціональну етіологію. Бактеріальні інфекції викликані P. multocida, Η. parasuis, Bordetella bronchiseptica, Actinobacillus pleuropneumoniae, Streptococcus suis, Salmonella cholerasuis і Mycoplasma sp. можуть призводити до респіраторного захворювання у свиней, і таким чином обумовлювати значні економічні втрати. Стреси, такі як скупчення, змішування і рухи свиней і короткочасні вірусні інфекції можуть сприяти інтенсифікації захворювання. Ці організми можуть стимулювати надзвичайні запальні процеси в легенях шляхом продукування різних токсинів, що стимулюють вивільнення різних цитокінів, які підвищують регуляцію запального процесу. М. haemolytica, розглядається як найбільш вірулентний з цих організмів, також продукує лейкотоксин, що інгібує фагоцити 81629 6 лейкоцитами, таким чином збільшуючи їх здатність колонізувати нижній респіраторний тракт. Цей процес часто призводить до бактеріальної бронхопневмонії. Легеневі пошкодження, що призводять до смерті або захворювань є результатом надзвичайної запальної відповіді на патогени, що проникли в організм. Пошкоджувачами хазяйських тканин є нейтрофіли, легеневі альвеолярні макрофаги і природні клітини-вбивці, що руйнують інфіковані клітини. Як пошкоджувач клітинних мембран виступає арахідонова кислота. Арахідонова кислота є субстратом для формування різних простагландинів і інших ейкозаноїдів. Вивільнення цих біологічно активних субстратів є критичним для проходження запальної відповіді, і що призводить до легеневих пошкоджень. [Mosier D. Α., Vet. Clin. North Am. Food Animal Prac, 13: 483-493 (1997)]. Зазвичай, терапія РЗК повинна орієнтуватись на досягнення наступних цілей: 1. Контролювання інфекції - У тварин, в яких інфекційний процес зупиняється на початковій стадії, потребують повторного лікування значно менше [дивіться Apley M. D. & Fajt V. R., Vet. Clin. North Am. Food Anim. Prac. , 14: 291-313 (1998)]. Підбір підходящої протимікробної сполуки повинен базуватись на протимікробній чутливості втягнутого організму, рівнів протимікробних агентів в респіраторному тракті, легкості введення, можливість ін'єктування в місце пошкодженої тканини і режим дозування, що мінімізує біль і стрес обумовлені лікуванням. 2. Зменшення легеневого ушкодження - Як рівень запалення і подальшого легеневого ушкодження збільшується, можливість повторного лікування збільшується і норма приросту ваги зменшується. [Lekeux P., Bovine Practitioner, 29: 71-75 (1995); Scott P. R., J. Dairy Sci., 76 (2): 414420 (1993)]. 3. Зменшення лихоманки - Контролювання інфекції і зменшення запалення буде зменшувати лихоманку (жар), що таким чином призводить до збільшення потенційного одужання. Почуття покращується, що супроводжується зменшенням лихоманки також може покращити всмоктування поживних речовин завдяки усунення втрати апетиту обумовленого захворюванням і лихоманки. З роками протимікробна терапія підтримує терапію РЗК. На сьогодні доступна велика кількість ефективних протимікробних агентів для лікування РЗК. НУФЛОР, рецептура для ін'єктування антибіотику широкого спектру дії флорфеніколу, є одним з ведучих антибіотиків глобального масштабу. її призначають для лікування і контролювання РЗК обумовленого [М. haemolytica, P. multocida і Η. Somnus], також як і для попередження респіраторного захворювання у великої рогатої худоби з високим ризиком розвитку РЗК обумовленого цими бактеріями. НУФЛОР також призначають для лікування інтердиджитальної флегмони корів (гноїння копит, гострого інтердиджитального некробацильозу, інфекційного пододерматиту) викликаного 7 Fusobacterium necrophorum і Bacteroides melaninogenicus. НУФЛОР можна вводити підшкірно, також як і внутрішньом'язово. Патогенез РЗК включає розвиток значного запального процесу в легенях і подальший розвиток легеневих пошкоджень, що часто призводить до легеневої консолідації. Ступінь цього запального процесу можна визначити, коли захворювання призводить до смерті, хронічного "недостатнього виконавця" або тварині повертається здоров'я. Були досліджені різні протизапальні агенти на їх здатність зменшувати лихоманку, консолідацію легені і втрату ваги обумовлену РЗК. Використання кортикостероїдів зазвичай є протипоказаним як допоміжна терапія при РЗК внаслідок їх здатності викликати серйозну імуносупресію. Однак, використання нестероїдних протизапальних лікарських засобів (NSAIDs) у поєднанні з антибіотиками має перевагу при лікуванні респіраторного захворювання корів. Не стероїдний протизапальний агент, меглумін флуніксину, демонструє ефективне швидке зменшення лихоманки викликаної РЗК. Флуніксин також демонструє зменшення легеневої консолідації і необхідність для повторного лікування антибіотиками. Меглумін флуніксину є активним інгредієнтом ФІНАДИН і BANAMIH (обидва розповсюджуються Schering-Plough Animal Health Corporation, Union, NJ). Він є одним з ведучих NSAID для додаткової терапії РЗК. Меглумін флуніксину екстенсивно досліджується стосовно його спільного застосування з антибіотиками для лікування РЗК. В той час як він широко використовується для цих цілей, він не може використовуватись в комбінації в одній рецептурі з флорфеніколом, оскільки основним шляхом введення флуніксину є внутрішньовенне впорскування, а флорфенікол вводиться внутрішньом'язово або підшкірно. Однак, рецептури флорфеніколу розроблялись для забезпечення тривалого збереження рівній в крові антибіотику і флуніксин, як і очікувалось, не має адекватної біодоступності в таких рецептурах. Крім того, у цьому відношенні флорфенікол і флуніксин повинні бути сумісними в таких рецептурах. Меглумін флуніксину використовується у поєднанні з окситетрацикліном і продукти, що містять меглумін флуніксину і окситетрациклін є комерційно доступними в Європі. Однак, такі комбіновані продукти необхідно вводити оди раз на день протягом 3 - 5 днів. Крім того, стійкість до окситетрациклічного антибіотику стає звичайною у бактеріальних патогенів, включаючи ті, що зазвичай викликають РЗК. Відповідно, існує потреба у зручних для введення і стабільних композиціях, що контролюють і попереджають інфекції і зменшують запалення обумовлене респіраторним захворюванням корів і іншими інфекційними захворюваннями, і в той же час зменшують біль і стрес у тварини обумовлений захворюванням і 81629 8 прийнятних для ін'єктування у місця пошкодженої тканини. Представлений винахід задовольняє цю потребу шляхом забезпечення покращених композицій і способів лікування респіраторного захворювання корів і інших інфекцій великої рогатої худоби і свиней. Представлений винахід стосується композиції для лікування мікробної інфекції у тварини, що містить флуніксин або одну з його фармацевтично прийнятних солей і сполуку Формули І: в якій R є членом, що вибирають з групи, яка містить метил або етил або його галогеноване похідне, дигапогендейтерометил, 1-галоген-1дейтероетил, 1,2-дигалоген-1-дейтероетил, азидометил і метилсульфонілметил; кожен з X і X' є членом, що незалежно вибирають з групи, яка містить NO2 SO2R1, SOR1 SR1 SONH2, SO2NH2, SONHR1 SO2NHR1 COR1, OR1, R1, CN, галоген, водень, феніл і феніл заміщений галогеном, NO2, R1 PO2R1, CONHR1 NHR1 NR1R2, CONR1R2, OCOR1 або OR1 де кожен з R1 і R2 є членом, що незалежно вибирають з групи, яка містить метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, бутил, т-бутил, ізобутил і феніл; і Ζ є водень або ацильна група вуглеводневокарбонової кислоти, що має до 16 атомів вуглецю або ацильна групи аміновуглеводневокарбонової кислоти, що має до 12 атомів вуглецю; і фармацевтично прийнятні солі згаданих ацильних груп. В переважному втіленні, композиція для лікування мікробної інфекції у тварини містить (а) флорфенікол; (б) флуніксин або одну з його фармацевтично прийнятних солей; і (в) від приблизно 5% до приблизно 80% апротонного полярного розчинника. Представлений винахід також стосується способу лікування мікробної інфекції у тварини, що включає стадію підшкірного введення тварині, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості композиції, що містить флуніксин або одну з його фармацевтично прийнятних солей і сполуку Формули І. В переважному втіленні, мікробну інфекцію вибирають з групи, яка містить респіраторне захворювання корів, респіраторне захворювання 9 свиней, гноїння копит, гострий мастит, рожеві очі, метрит і ентерит. Представлений винахід також стосується способу попередження мікробної інфекції у тварини сприйнятливої до такої інфекції, що включає стадію підшкірного введення тварині сприйнятливої до такої інфекції профілактичної кількості композиції, що містить флуніксин або одну з його фармацевтично прийнятних солей і сполуку Формули І. В переважному втіленні, мікробною інфекцією є респіраторне захворювання корів. Фігура 1 є кривою, що показує значення концентрації флорфеніколу в плазмі (+/-СК) в залежності від часу після однієї підшкірної ін'єкції НУФЛОР (флорфенікол) або композиції представленого винаходу, що містить флорфенікол і меглумін флуніксину. Фігура 2 є кривою, що показує значення концентрації флуніксину в плазмі в залежності від часу після парентерального введення БАНАМІН/ФІНАДИН меглумін флуніксину або комбінації флорфенікол-меглумін флуніксину, композиції представленого винаходу. Фігура 3 є кривою, що показує дію флуніксину в межах комбінації флорфенікол-меглумін флуніксину, композиції представленого винаходу. Фігура 4 є кривою, що показує лікувальну дію комбінації флорфенікол-меглумін флуніксину, композиції представленого винаходу, що виявляється у жарозниженні у корів з РЗК. Фігура 5 є кривою, що показує лікувальну дію комбінації флорфенікол-меглумін флуніксину, композиції представленого винаходу, що виявляється у зміні швидкості консолідації легені. Фігура 6 є кривою, що показує лікувальну дію комбінації флорфенікол-меглумін флуніксину, композиції представленого винаходу, що проявляється у швидкості клінічного одужання. Коли флуніксин вводиться підшкірно в комбінації з антибіотиком, його біодоступність значно зменшується. Очікується, що це буде призводити до зменшення клінічної ефективності, коли він вводиться таким чином, порівняно з підшкірним введенням використовуючи внутрішньовенне введення. Однак, неочікувано було встановлено, що недивлячись на зменшення біодоступності при підшкірному введенні меглуміну флуніксину, таж сама доза меглуміну флуніксину, коли вводиться з деякими рецептурами, що містять фторований аналог/похідне антибіотику хлорамфеніколу або тіамфеніколу, проявляють клінічну дію такого ж самого порядку як і при внутрішньовенному введенні меглуміну флуніксину у поєднанні з окремим підшкірним введенням антибіотику. Як тут використовується, наступні терміни, якщо не вказано інше, повинні розумітись як такі, що мають наступні значення: "Ацил" означає Н-С(О)-, алкіл-С(О)-, алкенілС(О)-, алкініл-С(О)-, циклоалкіл-С(О)-, циклоалкеніл-С(О)- або циклоалкініл-С(О)-, де різні групи є такими як було описано раніше. З'єднання з основним замісником здійснюється через карбоніл. Переважні ацили містять нижчий 81629 10 алкіл. Необмежуючими прикладами придатних ацильних груп є форміл, ацетил, пропаноїл, 2метилпропаноїл, бутаноїл і циклогексаноїл. "Алкіл" означає аліфатичну вуглеводневу групу, яка може бути розгалуженою або нерозгалуженою, що містить від 1 до приблизно 20 атомів вуглецю в ланцюзі. Переважні алкільні групи містять від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю в ланцюзі. Більш переважні алкіл групи містять від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю в ланцюзі. Розгалужений означає, що одна або більша кількість нижчих алкільних груп, таких як метил, етил або пропіл, є приєднаними до лінійного алкільного ланцюга. "Нижчий алкіл" означає груп, що містить від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю в ланцюзі, який може бути нерозгалуженим або розгалуженим. Термін "заміщений алкіл" означає, що алкільна група може бути заміщеною одним або більшою кількістю замісників, які можуть бути однаковими або різними. "Арил" означає ароматичну моноциклічну або поліциклічну кільцеву систему, що містить від 6 до приблизно 14 атомів вуглецю, переважно від приблизно 6 до приблизно 10 атомів вуглецю. Арильна група може бути необов'язково заміщена одним або більшою кількістю "замісників кільцевої системи", які можуть бути однаковими або різними, і є такими як визначено тут. "Алкокси" означає алкіл-О-групу, в якій алкільна група є такою як описано раніше. Необмежуючими прикладами придатних алкоксигруп є метокси, етокси, ізопропокси і нбутокси. З'єднання з основним замісником здійснюється через етерний кисень. "Азидо" стосується N3 групи. "Гало" і "галогено" означає фтор, хлор, бром або йод. Переважним є фтор, хлор або бром, і більш переважним є фтор і хлор. "Галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. Переважним є фтор, хлор або бром, і більш переважним є фтор і хлор. "Галоалкіл" і "галогеналкіл" означає алкільну групу як визначено вище, де один або більша кількість атомів водню на алкілі є заміненою галогеном визначеним вище. "Замісник кільцевої системи" означає замісник приєднаний до ароматичної або неароматичної кільцевої системи, який, наприклад, замінює доступний водень на кільцевій системі. Замісники кільцевої системи можуть бути однаковими або різними. Термін "необов'язково заміщений" означає необов'язкове заміщення специфічними групами, радикалами або замісниками. Як тут використовується, термін "композиція" призначений для охоплення продукту, що містить специфічні інгредієнти в специфічних кількостях, також як будь-який продукт одержуваний, безпосереднім або небезпосереднім комбінуванням певних інгредієнтів в певних кількостях. "Ефективна кількість" є дозою необхідною для полегшення конкретних симптомів інфекції або 11 захворювання або для захисту тварини від інфекцій або хвороб. Як тут використовується, термін "корова" стосується тварин виду Bos, таких як велика рогата худоба. Термін "пусторогі жуйні тварини" стосується тварин з родини Bovidae, яка включає копитних, пусторогих жуйних, таких як велика рогата худоба, вівці, кози, буйволи, рогата худоба і т.і. Як тут використовується, термін "свині" стосується тварин родини Suidae, яка включає свиней, хряків, бородовочників і т.і. Меглумін флуніксину на сьогодні широко схвалений для використання при лікуванні РЗК. Він став одним з основних препаратів у ветеринарній практиці при лікуванні запальних станів. Оскільки у ветеринарії він часто вводиться при терапії NSAID з антибіотиком, бажаним є розробка комбінованого продукту флуніксинантибіотик придатного для ін'єкційного введення. Меглумін флуніксину є комерційно доступним з, наприклад, ISP (Wayne, NJ), або може бути одержаний згідно з відомими з літератури способами, наприклад, способами описаними в [патентах US №3,337,570, 3,478,040 і 3,839,344]. Фторвмісні аналоги хлорамфеніколових і тіамфеніколових антибіотиків проявляють антибіотичну активність, до організмів чутливих до хлорамфеніколу і тіамфеніколову, так і стійких до згаданих антибіотиків. Дивіться [Schafer, Т. W. et al.,"Novel Fluorine-Containing Analogs of Chloramphenicol and Thiamphenicol: Antibacterial and Biological Properties," in Current chemotherapy andinfectious disease proceedings of the 1 1th icc and the 19th icaac American society of microbiology 1980, 444-446]. Приклади таких сполук і способи їх одержання описуються і заявляються в [патенті US №4,235,892]. Медики стають все більше зацікавленими у перенесенні бактеріальної стійкості на людей, коли антибіотики, що використовуються при лікуванні людей, вводяться великій рогатій худобі. Оскільки антибіотики хлорамфеніколової групи зараз рідко використовуються для лікування людей, їх похідні є особливо прийнятними для ветеринарного використання. Особливий інтерес викликають 3фтор, 3-деоксипохідні. Винахід забезпечує нові композиції для лікування інфекційних захворювань, таких як респіраторне захворювання корів у великої рогатої худоби. Ці композиції є рецептурами, що містять флуніксин у комбінації з деякими похідними хлорамфеніколу. Початкове тестування цих рецептур показало відносно низький рівень флуніксину у сироватці великої рогатої худоби після введення однієї дози. В наступних клінічних дослідженнях, рецептури представленого винаходу показали надзвичайно високий ступінь ефективності порівняно з негативною контрольною групою, також як і з групою, що отримувала одночасно флорфенікол і флуніксин, але в окремих рецептурах. Композиції представленого винаходу містять меглумін флуніксину і, принаймні, один антибіотик Формули І: 81629 12 в якій R є членом, що вибирають з групи, яка містить метил або етил або його галогеноване похідне, дигалогендейтерометил, 1-галоген-1дейтероетил, 1,2-дигалоген-1-дейтероетил, азидометил і метилсульфонілметил; кожен з X і X' є членом, що незалежно вибирають з групи, яка містить NO2, SO2R1, SOR1 SR1, SONH2, SO2NH2, SONHR1 SO2NHR1, COR1, OR1, R1, CN, галоген, водень, феніл і феніл заміщений галогеном, NO2, R1, PO2R1, CONHR1 NHR1, NR1R2, CONR1R2, OCOR1 або OR1 де кожен з R1 i R2 є членом, що незалежно вибирають з групи, яка містить метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, бутил, т-бутил, ізобутил і феніл; і Ζ є водень або ацильна група вуглеводневокарбонової кислоти (переважно, вуглеводневодикарбонової кислоти), що має до 16 атомів вуглецю або ацильна групи аміновуглеводневокарбонової кислоти, що має до 12 атомів вуглецю; і фармацевтично прийнятні солі згаданих ацильних груп. Під галогенованими групами розуміють для замісника R у Формулі І моно-, ди- і три-фтор, моно-, ди- і три-хлор-, моно- і ди-бром-, і йодметильні групи, також як і моно- і ди-фтор-, моно- і ди-хлор-, моно- і ди-бром-, і йод-етильні групи, де галогенові замісники переважно розташовані на альфа вуглеці карбонільної функції. Також включеними є змішані дигалогеналкільні групи, в яких галогени переважно зв'язані з альфавуглецем карбонільних груп, наприклад, груп, таких як фторхлор-, фторбром- і хлорбром-метил і -етил, також як тригалоген-метильні групи, такі як дихлорфтор- і дифторхлорметил. Також включеними в сполуки Формули І є естерні похідні, наприклад, 1вуглеводневікарбоксилати Формули І, де Ζ є ацильною групою вуглеводневокарбонової кислоти, що має до 16 атомів вуглецю, що може бути насиченою, ненасиченою, нерозгалуженою або розгалуженою, аліфатичною, циклічною, циклічно-аліфатичною, ароматичною, арилаліфатичною або апкіл-ароматичною і може бути заміщеною гідрокси, алкокси, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, карбоксилом, NO2, NHR1, NR1R2, SR1, SOR1 або галогеном, де R1 і R2 є такими як визначено вище. 13 Іншими антибактеріально активними похідними естерів Формули І є сполуки, в яких Ζ є ацильною групою амінокислоти, що містить до 12 атомів вуглецю, що може бути насиченою, ненасиченою, нерозгалуженою, розгалуженою або циклічною, що може містити ароматичну групу і що може бути заміщеною гідроксигрупами. Переважними похідними естерів є сполуки, що є похідними диосновних вуглеводневих карбоксилатів, наприклад, естери 1-сукцинату і 1пальмітату, які забезпечують водорозчинність фармацевтично прийнятним катіонним солям, наприклад, натрієвим або калієвим солям, також як і солям з аміном, наприклад, триметиламіном. Також переважними є похідні естерів амінокислот, які забезпечують водорозчинність фармацевтично прийнятним кислотно-адитивним солям з мінеральними або органічними кислотами, наприклад, хлорводневою або сірчаною кислотою, або бурштиновою кислотою. Як тут використовується термін "фармацевтично прийнятні солі", таким чином включає солі, в яких кислотний водень в диосновному естері вуглеводневого карбоксилату цього винаходу замінений катіоном (наприклад, D(тpeo)-1-п-нітрофеніл-2-дихлорацетамідо-3-фтор1-пропілгемісукцинат натрію), також як і солі, в яких кислотний водень утворює кислотно-адитивну сіль з аміном (наприклад, D-(тpeo)-1-п-нітрофеніл2-дихлорацетамідо-3-фтор-1-пропілгемісукцинат N-триметиламіну). Також включені кислотноадитивні солі одержані з мінеральних або органічних кислот і аміну амінокислотних естерів сполук Формули І (наприклад, D-(тpeo)-1-пнітрофеніл-2-дихлорацетамідо-3-фтор-1пропілгліцинату гідрохлорид). Фармацевтично прийнятними катіонними солями диосновних вуглевоводневокарбоксилатних естерів Формули І є солі лужних і лужноземельних металів (наприклад, натрію, калію, кальцію, алюмінію) і солі з аміном, таким як триалкіламіни, прокаїн, дибензиламін, N-бензил-бета-фенетиламін, Ν,Ν’дибензилетилендіамін, N-(нижчий)алкілпіперидини (наприклад, N-етилпіперидин) і Ν-метилглюкамін. Переважно R є галогенованим похідним метилу або етилу, Ζ є водень, X є феніл, COR1 або SO2R1, R1 є метил, і X' є водень. Більш переважно R є СНСІ2 або CHF2. Переважними антибіотиками є флорфенікол (D-(трео)-1-п-метилсульфонілфеніл-2дихлорацетамідо-3-фтор-1-пропанол). Іншим переважним антибіотиком є D-(трео)-1-пметилсульфонілфеніл-2-дифторацетамідо-3-фтор1-пропанол. Способи одержання цих переважних антибіотиків і проміжних сполук корисних при їх одержанні описуються в [патентах US 4,311,857; 4,582,918; 4,973,750; 4,876,352; 5,227,494; 4,743,700; 5,567,844; 5,105,009; 5,382,673; 5,352,832 і 5,663,361]. Дослідження рецептури комбінованого продукту спрямоване на збереження бажаного фармакокінетичного профілю флорфеніколу дозволяє одноразове введення великій рогатій худобі з РЗК. Розробляли рецептуру, що містить 81629 14 300мг/мл флорфеніколу і 16,5мг/мл флуніксину і вводили в дозі 40мг/кг флорфеніколу і дозі 2,2мг/кг меглумін флуніксину. Представлені дані показали, що біодоступність флорфеніколу не змінюється (дивіться Фігуру 1). Однак, флуніксиновий компонент діє з еквівалентною клінікою як і у ФІНАДИН. В клінічних дослідженнях, в яких рецептура порівнювалась з тією ж самою рецептурою, в якій вдвічі більше флуніксину і НУФЛОР, користь лікування флуніксином явно очевидна. Але очевидно, що не збільшується і користь із збільшенням дози флуніксину (дивіться Фігуру 3). Клінічні дослідження підтвердили добре встановлену користь флуніксину при лікуванні респіраторного захворювання корів в одиницях покращення клінічної відповіді, жарозниження і зменшення консолідації легені. Була очевидна перевага антибіотичного застосування, особливо в критичні перші 24 години після діагностування і лікування (дивіться Фігури 4, 5 і 6). На додаток до збільшення зручності і полегшення використання, зрозуміло, що підшкірне введення один раз на добу комбінованого продукту у відповідності з представленим винаходом буде сприяти гуманному поводженню з твариною через зменшення кількості ін'єкцій необхідних для лікування тварин і забезпечуватиме більш швидке полегшення симптомів захворювання. Завдяки зменшенню кількості ін'єкцій, також буде значно зменшуватись вартість робочої сили. В рецептурах представленого винаходу, концентрація флуніксину типово знаходиться в межах від приблизно 1 до приблизно 10ваг.%, з переважним рівнем, що знаходиться в межах від приблизно 1,5% до приблизно 3,5%, і навіть більш переважним рівнем є значення 1,65ваг.%. Концентрація флорфеніколу або іншого типового антибіотику становить від приблизно 10% до приблизно 50% в/о, з переважним рівнем від приблизно 20% до приблизно 40% в/о, навіть більш переважно становить, принаймні, приблизно 30% в/о. Частину рецептур представленого винаходу, що залишилась, складає фармацевтично прийнятний носій, що містить, принаймні, один розчинник. Фармацевтично прийнятний носій складає від приблизно 40% до приблизно 80% рецептури. Флорфенікол зазвичай розчиняється в апротонних полярних розчинниках, таких як піролідонові розчинники, або Ν,Νдиметилацетамід, Ν,Ν-диметилформамід, ДМСО, ацетон або гліцеринформаль. Переважними піролідоновими розчинниками є N-метил-2піролідон і 2- піролідон. Відповідно, такий апротонний полярний розчинник (або комбінація таких розчинників) є переважним для використання в рецептурах представленого винаходу, що містять флорфенікол або подібні антибіотики. Переважно такий розчинник присутній в кількості від приблизно 5% до приблизно 80ваг.% рецептури. Більш переважно, такий 15 розчинник присутній в кількості від приблизно 10% до приблизно 35% рецептури. Інші фармацевтично прийнятні розчинники можуть бути присутні в рецептурах представленого винаходу. Придатними розчинниками є вода, етанол, ізопропанол, 1,2пропандіол, гліцерин, бензиловий спирт, диметилізосорбід, триацетин, гліколеві етери, пропіленглікольь і поліетиленглікольь (ПЕГ). Особливо переважними розчинниками є ПЕГ, що має середню молекулярну вагу від приблизно 200 до приблизно 400, триацетин, диметилізосорбід, етанол і вода, і їх комбінації. Ці розчинники можуть складати від 0% до приблизно 75% рецептури. Переважно вони складають від приблизно 15% до приблизно 60%. Більш переважно вони складають від приблизно 40% до приблизно 55% рецептури. Додавання одного або більшої кількості таких додаткових розчинників може бути бажаним для зменшення в'язкості рецептури для забезпечення продукту придатного для впорскування через шприць. Прикладами розчинників особливо корисних для регулювання в'язкості рецептур представленого винаходу є вода, етанол, ізопропанол, пропіленгліколь, диметилізосорбід і триацетин, і їх комбінації. При бажанні до представленої композиції можуть бути додані інші інертні інгредієнти. Такими інгредієнтами є консерванти, хелатуючі агенти, антиоксиданти і стабілізатори. Прикладами консервантів є метил п-гідроксибензоат (метилпарабен) і пропіл п-гідроксибензоат (пропілпарабен). Прикладами хелатуючих агентів є едетеат натрію. Прикладами антиоксидантів є бутильований гідроксианізол і монотіогліцерин натрію. Для попередження деградації будь-яких активних інгредієнтів в рецептурах представленого винаходу, додають, принаймні, один стабілізатор, що має бути корисним. Переважним стабілізатором є лимонна кислота. Для того щоб одержати композицію представленого винаходу, розчинник(и) або частину розчиннику(ів), додають до посудини для змішування, після чого додають екціпієнти, що залишились, і активні речовини. Суміш перемішують до розчинення всіх твердих речовин. Розчинником, що залишився, доводять композицію до кінцевого об'єму, якщо це необхідно. Добавки, такі як ті що приведені вище, також можна внести в посудину і змішати з рецептурою (порядок додавання не є критичним). Композиції згідно з представленим винаходом зазвичай вводять великій рогатій худобі в кількості від приблизно 1мг до приблизно 100мг антибактеріального агенту на кілограм ваги тіла на день, і від приблизно 0,5мг до приблизно 5мг меглуміну флуніксину на кілограм ваги тіла на день. Переважно композиції представленого винаходу вводять коровам в кількості від приблизно 20мг до приблизно 50мг антибактеріального агенту на кілограм ваги тіла. Більш переважна доза буде складати приблизно 40мг/кг антибактеріального агенту. Переважно композиції представленого винаходу будуть 81629 16 вводитись в кількості від приблизно 1мг до приблизно 3мг меглумін флуніксину на кілограм ваги тіла. Композиції згідно з представленим винаходом зазвичай вводяться свиням в дозі від приблизно 15мг до приблизно 100мг антибактеріального агенту на кілограм ваги тіла на день, і від приблизно 0,5мг до приблизно 5мг меглумін флуніксину на кілограм ваги тіла на день. Переважно композиції представленого винаходу вводять свиням в кількості від приблизно 20мг до приблизно 50мг антибактеріального агенту на кілограм ваги тіла і від приблизно 1мг до приблизно 2мг меглумін флуніксину на кілограм ваги тіла. Композиції можна вводити один раз на день або у вигляді розподілених доз. Часто буде достатньо однієї дози для лікування інфекції. В деяких випадках другу дозу вводять через 48 годин після введення першої дози і цього буде достатньо для лікування тварини. Точна доза буде залежати від стану і складності інфекції, сприйняття композиції інфікованим організмом і індивідуальних характеристик тварини, що лікується, що буде зрозуміло для середнього спеціаліста в цій галузі. Композиції згідно з представленим винаходом є особливо корисними для великої рогатої худоби і інших жуйних тварин, свиней і інших великих тварин. На додаток до лікування респіраторного захворювання корів, композиції цього винаходу також придатні для лікування інфекційних захворювань пов'язаних з запаленням, таких як респіраторне захворювання свиней, гноїння копит, гострий мастит, рожеві очі (інфекції кератокон'юнктиви), гостра пневмонія, метрит і ентерит. Режим дозування для лікування таких захворювань буде таким як описано вище. Мастит є комплексним захворюванням, що зустрічається у лактуючих самиць і є особливо важливим з економічної точки зору у молочних корів і кіз. В цей стан можуть бути втягнуто декілька патогенних агентів, включаючи Staphylococcus aureus, E. coli і Streptococcus. Гострі форми маститу виникають раптово, вим'я збільшується, є гарячим на дотик і м'яким; зазвичай уражені тварини будуть мати лихоманку. Якщо негайно не почати лікування, вим'я може надовго пошкоджуватись і продукування молока зменшується або припиняється. Донедавна, гострий мастит лікували антибіотиками, протизапальними агентами і окситоцинами. Застосування рецептур представленого винаходу повинно покращувати існуючі способи лікування маститу, оскільки вони об'єднують одні з найбільш ефективних стандартних методик лікування в одну легку для введення рецептуру. Рожеві очі є гострим інфекційним захворюванням великої рогатої худоби, овець і інших тварин, що характеризується запаленням тканини очей, супроводжується назальними виділеннями, сльозотечею і вільними окулярними виділеннями. Уражені тварини можуть зазнавати значного дискомфорту, що призводить до падіння 17 продукування молока; у надзвичайних випадках зустрічається постійна сліпота. Захворювання, яке викликається Moraxella bovis у великої рогатої худоби, є широко розповсюдженим, особливо серед велико рогатої худоби на пасовиськах і загонах для відгодівлі худоби, і є найбільш економічно важливим у розведенні великої рогатої худоби. Донедавна, рожеві очі лікувались шляхом введення різних антибіотиків. Застосування рецептур представленого винаходу повинно покращувати існуючі способи лікування рожевих очей, оскільки вони забезпечують добру антибіотичну терапію разом з NSAID зменшуючи окулярне запалення. Гноїння копит (інтердиджитальна флегмона) є гострою інфекцією інтердиджитального місця, що зустрічається по всьому світу у великої рогатої худоби м'ясної і молочної порід. Fusobacterium necrophorum є основною причиною гноїння копит, хоча інші організми, включаючи Bacteroides melaninogenicus, можуть бути втягнуті. Основними симптомами є біль, тяжка хромота, лихоманка, анорексія і зменшення продукування молока. Донедавна, гноїння копит лікувалось за допомогою антибіотиків; рекомендоване лікування може включати лікування до п'яти днів. Застосування рецептур представленого винаходу для лікування гноїння копит повинно покращувати існуючі способи лікування, оскільки буде забезпечувати доказану ефективність флорфеніколу (проти лихоманки), разом з NSAID, що зменшують запалення викликане гноїнням копит і робить почуття тварин кращими. Композиції представленого винаходу також є корисними для попередження цих захворювань у тварин з високим ризиком розвитку цих захворювань. Наприклад, заявлені композиції можуть вводитись великій рогатій худобі з високим ризиком розвитку респіраторного захворювання корів в тих же самих дозах, що рекомендовані для лікування респіраторного захворювання корів. Представлений винахід більш особливо описується в наступних прикладах, які призначені тільки для ілюстрації і їх модифікації і варіації будуть очевидні для спеціаліста в цій галузі. Приклад 1 N-метил-2-піролідон, пропіленгліколь і приблизно 90% необхідного ПЕГ 300 завантажували у посудину для змішування і добре перемішували. При перемішуванні до розчинення всіх твердих речовин додавали флорфенікол і 81629 18 меглумін флуніксину. Об'їм доводили до необхідного ПЕГ 300, що залишився. Приклад 2 Фармакокінетика флорфеніколу в комбінованому продукті Рецептуру 1А Прикладу 1 (SCH 529752) оцінювали в пілотному фармакокінетичному дослідженні, що включає 12 тварин, з яких 6 підшкірно вводили флорфенікол (НУФЛОР) і 6 іншим підшкірно Рецептуру 1А. Використовували дозу 40мг/кг флорфеніколу і дозу 2,2мг/кг флуніксину. Результати показані на Фігурі 1. Це попереднє дослідження забезпечує добрі докази, що фармакокінетика флорфеніколу, рецептури представленого винаходу, є дуже подібною тій, що забезпечується вже відомим на ринку продуктом, НУФЛОР. Приклад 3 Фармакокінетика флуніксину в комбінованому продукті В другому дослідженні, визначали фармакокінетичний профіль другого активного компоненту Рецептури 1А, флуніксину. Фармакокінетичний профіль флуніксину оцінювали введенням великій рогатій худобі схваленої одиничної дози меглуміну флуниксину, ФІНАДИН, і комбінованого продукту Рецептури 1А. Це дослідження проводили в чотири стадії використовуючи шість тварин (велика рогата худоба) (3 самиць, 3 самців). Всі тварини одержували ФІНАДИН внутрішньовенно (ВВ) на першій стадії. Після завершення періоду вимивання внутрішньом'язово вводили ФІНАДИН (ВМ) 3 коровам і ФІНАДИН підшкірно (ПШ) 3 коровам. На наступній стадії тварин перемішували і вводили ФІНАДИН ВМ або ПШ. На останній стадії, всім шести тваринам вводили комбінований продукт флуніксин/флорфенікол (Рецептура 1 А). Всім тваринам вводили флуніксин в дозі 2,2мг/кг, незалежно від рецептури або шляху введення. Відбирали зразки крові для визначення концентрації флуніксину 0, 0,17, 0,5, 0,75,1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 і 24 годин після введення. Результати зводили в Таблицю 1 нижче і на Фігуру 2. На кінцевій стадії дослідження, 6 коровам вводили Рецептуру 1А в дозі 10мг на 75кг ПШ (еквівалент 40мг/кг флорфеніколу і 2,2мг/кг флуніксину). Кінетика флуніксину, коли вводиться як Рецептура 1А, відрізняється від кінетики флуніксину, коли вводиться як ФІНАДИН. По суті, клінічна відповідь на дозу Рецептури 1А встановлювали в наступному дослідженні (описується нижче). Приклад 4 Клінічна відповідь великої рогатої худоби на комбінований продукт флуніксину Дослідження 19 Прикладу 3 демонструє, що біодоступність флуніксину з комбінованої рецептури (Рецептура 1А) була нижчою, ніж у апробованого окремо введеного продукту, ФІНАДИН, клінічне дослідження здійснене для порівняння клінічної відповіді великої рогатої худоби на флуніксин, що вводився в двох різних концентраціях флуніксину в межах комбінованих рецептур (Рецептура 1А і Рецептура 1Б). Дев'яносто шести (96) головам великої рогатої худоби, що мають класичні симптоми респіраторного захворювання корів випадково вводили одну з трьох наступних лікувальних доз 20мл/150кг ваги тіла (ВТ): Всі три рецептури вводили підшкірно в кількості 40мг/кг ВТ флорфеніколу (20мл/150кг ВТ). Рецептура 1А вивільнювала флуніксин в дозі 2,2мг/кг ВТ. Рецептура 1Б вивільнювала флуніксин в дозі 4,4мг/кг ВТ. Знімали ректальну температуру в різний час після початку дослідження. Результати показані на Фігурі 3. Жарознижуюча відповідь була подібною і в групах, які лікували комбінованими рецептурами, і в групі обробленій НУФЛОР, протягом всього часу дослідження. На закінчення, слід відзначити, що не збільшувалась користь при збільшенні концентрації флуніксину в комбінованій рецептурі. Приклад 5 Дослідження для визначення дози флуніксину Оптимальну дозу флуніксину визначену в дослідженні Прикладу 4 використовували в дозопідтверджуючому дослідженні. Для цього дослідження відбирали сто сімдесят п'ять (175) корів, що годують телят, що проявлять клінічні ознаки гострого РЗК. Список обмежувався коровами, що проявляли наступні клінічні ознаки: - Клінічний індекс хвороби 2 (середня ступень захворювання) або 3 (складне захворювання) - Принаймні, дві респіраторні характеристики фіксували як ненормальні (поліпное, задуха, кашель, слизистогнійні назальні виділення) - Лихоманка >104,5°F Відібраним коровам випадково вводили один з трьох 3 лікувальних препаратів: Об'єктом цього дослідження було порівняння відповіді на лікування комбінованою рецептурою 81629 20 представленого винаходу до апробованого позитивного контролю (ФІНАДИН і НУФЛОР, кожний вводили використовуючи їх прийнятний шлях введення) і негативного (НУФЛОР, тільки) контролю. Ефективність оцінювали виходячи з клінічних симптомів, ректальної температури і загальної консолідації легенів. Після відбору і лікування на День 0, у корів, що отелились, вимірювали ректальну температуру на приблизно 2, 6 і 10 годинах після лікування. Корів, що отелились, потім щоденно клінічно оглядали на День 1, 2, 3 і 4; вимірювали ректальну температуру щоденно після ранкового огляду. Успішність лікування оцінювали в дослідженні День 4. Тварин класифікували як успішне лікування, якщо тварина мала ректальну температуру 103,5°F, клінічний індекс хвороби