Композиція, що містить молекулярно диспергований дроспіренон

1. Тверда або напівтверда композиція, пристосована для перорального введення, що містить дроспіренон, молекулярно диспергований принаймні в одному фармацевтично прийнятному носії. 2. Композиція за п. 1 у твердій формі, у якій принаймні один з фармацевтично прийнятних носіїв є твердим при кімнатній температурі та/або має точку плавлення в діапазоні від 40 до 80 °С та вибра 2 (19) 1 3 90263 4 обробки, інтенсивного змішування, перемішування та/або екструзії при плавленні. 10. Спосіб за будь-яким з п. 8 або п. 9, у якому принаймні один з фармацевтично прийнятних носіїв є твердим при кімнатній температурі та/або має точку плавлення в діапазоні від 40 до 80 °С і вибраний із групи, яка складається з поліетиленгліколю 6000, рослинних олій, рослинних жирів, частково синтетичних тригліцеридів, синтетичних тригліцеридів, суміші естерів жирних кислот гліцерину, суміші моно-, ди- і тригліцеридів, поліоксіетиленових естерів жирних кислот гліцерину, жирних кислот, естерів жирних кислот, восків, парафінів і їх сумішей. 11. Спосіб за будь-яким з п. 8 або п. 9, у якому фармацевтично прийнятний носій являє собою полімер. 12. Спосіб за п. 11, у якому згаданий полімер являє собою гідрофільний полімер. 13. Спосіб за п. 12, у якому гідрофільний полімер вибраний із групи, яка складається з полівінілпіролідону; полівінілацетату; полівінілового спирту; фталату полівінілового спирту; поліетиленгліколю; поліетиленоксиду; желатину; карбомеру; співполімеру метакрилової кислоти; співполімеру метакрилату амонію; целюлози, карбоксиметилцелюлози; метилцелюлози; гідроксіетилцелюлози; гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілцелюлози; фталату ацетату целюлози і фталату гідроксипропілметилцелюлози; кросповідону; крохмального гліколяту натрію; кроскармелози та їх співполімерів, і їх сумішей. Представлений винахід відноситься до галузі фармацевтичної розробки, зокрема до способів поліпшення розчинності і біодоступності ліпофільних сполук, таких як стероїдні молекули, особливо, що стосується дроспіренону. Специфічний спосіб одержання лікарської форми, описаний в даному винаході, стосується загальних принципів одержання дроспіренону в молекулярно диспергованій формі. Вільний дроспіренон погано абсорбується в шлунково-кишковому тракті, частково через його недостатню розчинність у воді, а також через його низьку швидкість розчинення у воді. Крім того, дроспіренон має погану хімічну стабільність у кислих середовищах, включаючи умови, що створені в шлунковому соку в шлунку. Фактично, майже 50 % дроспіренону перетворюється в його терапевтично неактивний ізомер протягом 30 хвилин після контакту з розчином соляної кислоти, рН якої становить приблизно 1,0. Внаслідок цього можна запропонувати застосування кишково-розчинних покриттів. Передбачається, що дроспіренон, як стероїдна молекула за своєю природою, повинна всмоктуватися у верхній частині шлунковокишкового тракту (ШК тракту), як наприклад слизовою оболонкою шлунка та/або слизовою дванадцятипалої кишки, що вимагає повного розчинення дроспіренону вже на початку ШК тракту. Виявлено, що при підготовці дроспіренону в мікронізованій формі, розчинення in-vitro є високим. Наприклад, принаймні 70 % дроспіренону розчиняється через 30 хвилин після початку випробування на розчинення. Однак, методика мікронізації вимагає спеціального устаткування, дорога і може бути складною в застосуванні. Може виникнути необхідність у композиціях, альтернативних тим, які містять у собі мікронізовані форми дроспіренону. Для приготування фармацевтичних композицій, що містять активний компонент у суміші з рідкою, напівтвердою або твердою допоміжною речовиною, відомі різні методи одержання лікарських форм. Однак, такі методи просто спрямовані на одержання надтонкодисперсних часток активної речовини, однорідно диспергованих з допоміжними речовинами, а не на одержання активної сполуки, диспергованої на молекулярному рівні, з допоміжними речовинами. Крім того, такі способи одержання композицій не припускають спосіб одержання композиції, у якому активну сполуку на початковому критичному етапі розчиняють у носії, що потім становить кінцеву композицію або принаймні її частину. В WO0245693 описуються лікарські форми активних речовин, які підходять для застосування в тих випадках, коли бажане маскування смаку або очікується ймовірність ушкодження оболонки. Лікарські форми включають активну речовину як однорідно дисперговану або розчинену в матриксі, вибраному із групи, яка складається з парафіну, жирних спиртів, тригліцеридів, залишків гліцеридів і естерів жирних кислот. Патент US 5 789 442 стосується композиції активних сполук із включенням стандартних допоміжних речовин, таких як рідких, напіврідких, твердих органічних або неорганічних носіїв, для парентерального або внутрішньочеревного введення. Патент US 5 569 652 стосується приготування композиції з активних сполук шляхом обробки активної речовини носіями і розріджувачами. Патент US 5 656 622 стосується нових похідних естрадіолу, який у комбінації із дроспіреноном може бути представлений у вигляді капсули або таблетки. ЕР 1 260 225 стосується композицій, що включають естроген. В WO 2004/041289 описується дроспіренон у фармацевтичному препараті у вигляді таблетки, одержаний шляхом застосування стандартної технології із псевдо зрідженим шаром. WO 2004/0222065 стосується композицій, що включають похідну тестостерону, і необов'язково прогестаген (дроспіренон зазначений), у який лікарський засіб знаходиться у водній або масляній суспензії. Крім того, інші методи пропонують застосовувати активну речовину в мікронізованій формі з 5 метою покращення біодоступності за рахунок досягнення швидкого розчинення активної сполуки у воді. В WO 01/52857 представлені композиції, що містять дроспіренон, у яких дроспіренон був розчинений у придатному розчиннику, наприклад, метанолі або етилацетаті, перед розпиленням на інертний носій. Незважаючи на те, що попередні зусилля вже привели до деякого поліпшення біодоступності дроспіренону при пероральному застосовувані, ці зусилля не усунули початковий етап розчинення дроспіренону в шлунково-кишковому соку до початку всмоктування лікарського засобу. У даному винаході представлена фармацевтична композиція, що містить принаймні один стероїдний лікарський засіб, такий як прогестин (наприклад, дроспіренон, прогестерон, еплеренон, етоногестрел) та/або естроген (естрадіол і його естери) у молекулярно диспергованій формі. Тобто, композиція включає стероїдний лікарський засіб, переважно дроспіренон, що присутній у композиції не у формі часток. Те, що лікарський засіб присутній у молекулярно диспергованій формі, означає, що він знаходиться в розчиненому стані в допоміжній речовині. Молекулярно диспергований лікарський засіб буде вивільнятися дуже швидко, оскільки розчинення відбувається негайно після розкладання лікарської форми. У фармацевтичній композиції, у якій лікарський засіб молекулярно диспергований, час розкладання фактично визначає швидкість вивільнення лікарського засобу, що означає можливість значного поліпшення біодоступності відповідно до даного винаходу. Переважно, щоб композиції були представлені у твердій, напівтвердій або рідкій формі, переважно, щоб всі лікарські форми у свою чергу були пристосовані для перорального застосування і, переважно, повинні контактувати зі шлунковим соком і потім всмоктуватися в шлунковокишковому тракті. Виявлено, що композиції такого типу мають високу біодоступність, гарну хімічну стабільність і високу швидкість вивільнення при розчиненні in vitro та можуть вироблятися в умовах, які не вимагають дорогого устаткування або засобів безпеки. Даний винахід стосується не тільки фармацевтичних композицій, але також і способів для приготування і застосування композицій такого типу. Композиції, описані в даному винаході, одержують відповідно до способу, що включає наступні етапи: a) забезпечення дроспіренону і одного або більше носіїв; і b) повне розчинення дроспіренону в одному або більше носіях; і c) необов'язково, просушування суміші, одержаної на етапі b). Виявлено, що фармацевтичні композиції, які містять дроспіренон у молекулярно диспергованій формі, демонструють кращі показники щодо виробничого процесу, фізичної або хімічної стабільності, розчинення in vitro, in vitro проникності в людські клітини кишечнику і біодоступності in vivo. 90263 6 Відповідно до першого аспекту, винахід забезпечує композицію, що містить дроспіренон, молекулярно диспергований у фармацевтично прийнятному носії. Інакше кажучи, винахід охоплює композицію, що містить дроспіренон у розчиненій формі у фармацевтично прийнятному носії, причому композиція представлена у твердій, напівтвердій або рідкій формі. Спільна ознака всіх композицій полягає в тому, що дроспіренон розчинений на молекулярному рівні в фармацевтично прийнятному носії, і поводитися подібно розчиненому дроспіренону, при цьому не являючи собою стандартний розчин дроспіренону. Як правило, дроспіренон не можна виявити за допомогою рентгеноструктурного аналізу або інших придатних методів, таких як оптична мікроскопія, електронна мікроскопія або розчинення. Оскільки лікарський засіб уже є присутнім у розчиненій формі, а саме, молекулярно диспергованим, розчинення буде відбуватися негайно після розкладання лікарської форми. Тому, спільна ознака лікарської форми полягає в тому, що при порівнянні часу розкладання лікарської форми з часом розчинення, ці обидва процеси відбудуться одночасно в межах погрішностей, пов'язаних з методами аналізу. Інакше кажучи, винахід охоплює композицію, що містить дроспіренон у розчиненій формі у фармацевтично прийнятному носії, де композиція представлена у твердій, напівтвердій або рідкій формі. Спільна ознака всіх композицій полягає в тому, що дроспіренон розчинений на молекулярному рівні у фармацевтично прийнятному носії, і поводитися подібно розчиненому дроспіренону, при цьому не являючи собою стандартний розчин дроспіренону. Композиції, описані в даному винаході, демонструють переважно швидке розчинення дроспіренону in vitro. Швидке розчинення визначається як розчинення не менше 70 % дроспіренону з композиції через 30 хвилин після початку випробування на розчинення in vitro, особливо не менше 80 % за масою дроспіренону через 20 хвилин після початку випробування на розчинення in vitro, ще більш бажано - не менше 85 % за масою дроспіренону через 15 хвилин після початку випробування на розчинення in vitro. Випробування виконують з використанням як середовища для розчинення 900 мл води при 37°С, та як приладу з лопатевою мішалкою, для випробування на розчинення, прилад - USP XXVIII Paddle apparatus 2, при 50-100 обертах на хвилину, наприклад при 50 або 75 обертах на хвилину. Як зазначено, висока біодоступність може бути досягнута шляхом застосування мікронізованого лікарського засобу. Але ця технологія має деякі недоліки, тому що мікронізований лікарський засіб має тенденцію до флокуляції під час виробництва, і персонал, що контактує з ним, може легко піддатися впливу цього пилу. Вказаних недоліків можна уникнути шляхом застосування даного процесу виробництва, що приводить до меншої кількості етапів виробництва, зменшенню пилоутворення під час виробництва, більш високому рівню захисту, більш високому рівню екологічної безпеки і 7 безпеки персоналу, зниженню виробничих витрат, поліпшенню однорідності суміші та підвищенню однорідності дозування. Бажано, щоб композиції, описані в даному винаході, були представлені у твердій, напівтвердій або рідкій формі. Тверді композиції відповідно до даного винаходу можуть згадуватися як тверді розчини. Напівтверді і рідкі композиції відповідно до даного винаходу призначені для визначення розчинів, що містять дроспіренон у розчиненій формі, у яких розчинник має в'язкість та/або точку плавлення, що визначають, чи є дана композиція напівтвердою або рідкою. Термін "молекулярно диспергований" або "молекулярна дисперсія" використовується для опису будь-якої твердої, напівтвердої та рідкої системи, у якій компонент А (як наприклад дроспіренон) диспергований на молекулярному рівні в іншому компоненті В (такому як розчинник або полімер) таким чином, що компонент А не може бути виявлений у кристалічній формі за допомогою рентгеноструктурного аналізу, не бути виявлений у вигляді часток, у кристалічній або аморфній формі за допомогою будь-якого методу мікроскопії. Під терміном "молекулярна дисперсія" варто також мати на увазі, що дроспіренон розчинений у компоненті В незалежно від його природи. Тобто, термін "молекулярно диспергований" можна взаємно замінити терміном "молекулярно розчинений". Термін "тверда дисперсія" відноситься до стану, у якому дроспіренон знаходиться значною мірою не у формі часток і диспергований у полімерній матриці. Цей стан може також згадуватися як "твердий розчин". Альтернативно, дроспіренон знаходиться в кристалічній формі та диспергований у полімерній матриці таким чином, що кристали є настільки дрібними, що їх не можливо виявити за допомогою рентгеноструктурного аналізу. У контексті даного винаходу термін "значною мірою не у формі часток" стосується стану, у якому більше ніж 90 % дроспіренону знаходиться не у формі часток. Альтернативно, відсутність часток, таких як кристали і аморфні частки, може досліджуватися за допомогою мікроскопії. У контексті даного винаходу термін "значною мірою не у формі часток" стосується стану, у якому більше ніж 90 % дроспіренону знаходиться не у формі часток, при аналізі за допомогою мікроскопії. Термін "твердий розчин" застосовується для опису будь-якої твердої системи, у якій компонент диспергований на молекулярному рівні в іншому компоненті. Зокрема, твердий розчин характеризується наявністю дроспіренону (або іншого активного компоненту), що молекулярно диспергований у розчиннику, який адсорбований на твердому носії, здатному до адсорбування розчиннику, залишаючись при цьому у твердій формі. Тобто, дроспіренон повністю розчинений у розчиннику, що находиться на поверхні носія. Тверді розчини такого типу утворюються шляхом повного розчинення дроспіренону в розчиннику і потім перетворення розчиннику у тверду речовину за допомогою додавання твердого носія, який адсорбує розчинник, при цьому зберігаючи дроспіренон у розчиненій формі. Зазнача 90263 8 ють, що твердий розчин містить дроспіренон молекулярно диспергований у композиції, а більш конкретно - у розчиннику. Термін "розчин" застосовується для опису будь-якої напівтвердої і рідкої системи, у якій компонент диспергований на молекулярному рівні в іншому компоненті. Таким чином, мається на увазі, що композиції, описані в даному винаході, включають дроспіренон не у формі часток, наприклад, коли дроспіренон не присутній у складі у формі мікронізованих часток або часток у нано-діапазоні. Отже, термін "молекулярно диспергований" власне кажучи виключає композиції, у яких дуже дрібні частки дроспіренону, такі як мікронізовані частки або нано-частки, знаходяться у сухій суміші з фармацевтично прийнятними компонентами або носіями, або в яких кінцева композиція усе ще містить дроспіренон у вигляді часток. Термін "перенасичений розчин" застосовується для опису розчину, що містить концентрацію лікарського засобу, яка перевищує його концентрацію при насиченні, визначену при кімнатній температурі. Тобто, незважаючи на більш високий вміст дроспіренону за допомогою порошкового рентгеноструктурного аналізу неможливо виявити будь-яку кількість лікарського засобу в кристалічній формі. В основному, очікується, що перенасичені розчини є термодинамічно нестабільними, що в результаті приводить до утворення насиченого розчину та утворення кристалів лікарського засобу. Термін "стабілізований перенасичений розчин" застосовується для опису перенасиченого розчину, у якому за допомогою рентгеноструктурного аналізу неможливо виявити будь-яку кількість лікарського засобу, що випав у вигляді кристалів. Наприклад, можливо досягнути стабілізації за допомогою додавання засобу, що інгібує кристалізацію. Термін "мікроемульсія" застосовується для описання злегка непрозорої, опалесцентної, ненепрозорої або в значній мірі не-непрозорої колоїдної дисперсії, що утворюється спонтанно або головним чином спонтанно при контакті її компонентів з водним середовищем. Мікроемульсія є термодинамічно стабільною і містить крапельки або нано-частки рідини, середній діаметр яких становить приблизно менше 2 мкм. Як правило, ліпофільний лікарський засіб, включений у мікроемульсію, присутній у розчиненій формі всередині згаданих крапельок або нано-часток рідини. Термін "предконцентрат мікроемульсії" стосується композиції, що спонтанно утворює мікроемульсію у водному середовищі, наприклад, у воді, наприклад при розведенні від 1:1 до 1:10, наприклад, 1:10, або в шлунковому соку після перорального застосування. В одному варіанті здійснення даного винаходу, композиція знаходиться в рідкій формі. Таким чином, композиція включає фармацевтично прийнятний розчинник, що є рідиною при кімнатній температурі та/або має точку плавлення нижче 40°С. Такі розчинники можуть бути вибрані з нижче наведеного списку h) - u). В іншому варіанті здійснення, фармацевтично прийнятний розчинник є напівтвердим при кімнатній температурі та/або має точку плавлення нижче 40°. Такі розчинники можуть бути вибрані з нижче наведеного списку h) - u). 9 В загальному, розчинники для застосування в рідких або напівтвердих композиціях, описаних у даному винаході, і які представлені або в рідкій, або в напівтвердій формі при кімнатній температурі, включають (але не обмежуються наведеними речовинами): етанол, ізопропанол, гліцерин, пропіленгліколь, транскутол® (етилендиглікольмоноетилефір), поліоли, естери лимонної кислоти, моногліцериди, дигліцериди, рослинні олії, рослинні жири, частково синтетичні тригліцериди (наприклад, тригліцериди з середньою довжиною ланцюга (МСТ), такі як мігліол®), синтетичні тригліцериди, суміші естерів жирних кислот гліцерину, такі як імвітор (Imwitor®), жирні спирти, ефіри жирних спиртів, жирні кислоти, естери жирних кислот, воски, парафін, очищену воду та їх суміші. Крім того, можуть застосовуватися поверхнево-активні речовини і спів-розчинники. Фахівці, кваліфіковані в даній галузі, усвідомлюють, що точка плавлення декількох з вищезгаданих розчинників залежить, наприклад, від довжини вуглеводневого ланцюга та кількості замісників. Тому, кваліфікованому фахівцеві буде легко вибрати належний розчинник для одержання рідкої або напівтвердої композиції. Бажано, розчинники вибирають із групи, що включає: етанол; пропіленгліколь; частково синтетичні тригліцериди; або рослинні олії. Типовими прикладами поліолів є гліцерин, пропіленгліколь, сорбіт, маніт, інозит, пентаеритрит, мальтит, лактит. Типовими прикладами естерів лимонної кислоти є трибутилцитрат, триетилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, гліцеролстеаратцитрат. Типовими прикладами моногліцеридів є гліцеролмоностеарат, гліцеролмонопальмітат, гліцеролмоноолеат, гліцеролмонолінолеат. Типовими прикладами дигліцеридів є гліцеролдибегенат, гліцеролдистеарат. Типовими прикладами рослинних олій є маслинова олія, арахісова олія, рицинова олія. Типовим прикладом жирів є свинячий жир. Типовими прикладами синтетичних і частково синтетичних тригліцеридів є нейтральне масло, софтізан®, вітепсол®, суппоцир®. Типовими прикладами естерів жирних кислот гліцерину є гліцеролмонокаприлат, гліцероллаурат, гліцериди каприлової/капринової кислот, гліцеролстеарат. Типовими прикладами жирних спиртів є октанол, деканол, додеканол, тетрадеканол, гексадеканол, октадеканол, олеїловий спирт, лінолієвий спирт, рицинол. Типовими прикладами простих ефірів жирних спиртів є олеїлолеат, цетилпальмітат, етилолеат. Типовими прикладами жирних кислот є капринова кислота, каприлова кислота, лауринова кислота, пальмітинова кислота, цетилова кислота, стеаринова кислота, олеїнова кислота, лінолієва кислота. Типовими прикладами естерів жирних кислот є естери лауринової кислоти, каприлової кислоти, капринової кислота, стеаринової кислоти. Типовими прикладами восків є віск білий, бджолиний віск. 90263 10 До придатних поверхнево-активних речовин відносяться, але не обмежені зазначеними речовинами: a) лецитин, b) блок-кополімери етиленоксиду і пропіленоксиду, такі як Плуронік (Pluronic®) і Полоксамер (Poloxamer®), c) естери гліцерину і естери поліоксіетиленгліцерину, а також їх суміші, такі як Гелуцир (Gelucire®), Лабрафіл (Labrafil®) і Лабразол (Labrasol®), d) естери пропіленгліколю, такі як Лаурогліколь (Lauroglycol®) і Капріол (Capryol®), e) естери сахарози і жирних кислот, такі як Сукроестерс (Sucroesters®), f) естери сорбіту і жирної кислоти і естери поліоксіетиленсорбиту і жирної кислоти, а також їх суміші, такі як Спан (Span®) і Твін (Tween®), g) поліоксіетиленові ефіри жирних кислот, поліоксіетиленові ефіри жирних спиртів і поліоксіетиленові естери моно-, ди- і тригліцеридів, а також їх суміші, такі як Кремофор (Cremophor®). У поточних цікавих варіантах здійснення даного винаходу, рідкі або напів-тверді композиції, описані у винаході містять як розчинник: h) тригліцериди із середньою довжиною ланцюга, і) рицинову олію, j) Імвітор 308 (Imwitor® 308) (гліцеролмонокаприлат), к) Кремофор EL (Cremophor® EL), l) Кремофор RH 40 (Cremophor® RH 40) (поліоксіетилен-40-гліцерол-гідроксистеарат), m) поліетиленгліколь 400, η) Транскутол Ρ (transcutol® P) (етилендиглікольмоноетилефір), о) триетилцитрат, p) суміш 7% за масою гліцерину і 93% за масою поліетиленгліколю 400, q) суміш 50% за масою Імвітору 308 (Imwitor 308) і 50% за масою поліетиленгліколю 400, r) суміш 50% за масою рицинової олії і 50% за масою трибутилцитрату, s) суміш 50% за масою рицинової олії і 50 % за масою поліетиленгліколю 400, t) суміш 75% за масою Імвітору 742 (Imwitor® 742) і 25% за масою поліетиленгліколю 400, u) суміш 75% за масою Імвітору 742, 15% за масою поліетиленгліколю 400 і 10% за масою етанолу, або суміші будь-яких розчинників від h) до u). Тому, у деяких варіантах здійснення даного винаходу, принаймні один фармацевтично прийнятний носій, вибирають із групи, що складається із тригліцеридів із середньою довжиною ланцюга, рицинової олії, гліцеролмонокаприлату (Imwitor® 308), гліцеридів каприлової/капринової кислот (Imwitor 742®), поліоксіетилен-35-гліцеролтририцинолеату (Cremophor EL®), поліоксіетилен40-гліцеролгідрокси-стеарату (Cremophor® RH 40), поліетиленгліколю 400, етилендиглікольмоноетилефіру (transcutol® Ρ), триетилцитрату і їх суміші. Особливо, суміш гліцерину і поліетиленгліколю 400, суміш гліцеролмонокаприлату (Imwitor® 308) і поліетиленгліколю 400, суміш рицинової олії і трибутилцитрату, суміш рицинової олії і поліетиленг 11 ліколю 400, суміш гліцеридів каприлової/капринової кислот (Imwitor® 742) і поліетиленгліколю 400, суміш гліцеридів каприлової/капринової кислот (Imwitor® 742), поліетиленгліколю 400 і етанолу. В загальному, кількість дроспіренону в 2 г таких рідких або напівтвердих композицій коливається в діапазоні від 1 мг до 30 мг, переважно становить 8 мг. Всі рідкі композиції такого типу можуть бути закапсульовані, наприклад у м'які желатинові капсули. У наступних варіантах здійснення даного винаходу, композиція представлена у вигляді предконцентрату мікроемульсії. Такі варіанти здійснення включають, як правило, рідкий і напівтвердий розчинник, як зазначено вище, але можуть додатково містити принаймні один емульгатор. До придатних у контексті даного винаходу емульгаторів відносяться поліоксіетилен-35гліцеролтририцинолеат (Cremophor® EL), поліоксіетилен-40-гліцеролгідроксистеарат (Cremophor® RH 40), поліоксіетилен-400-монорицинолеат, поліоксіетиленові естери жирних кислот гліцерину (Gelucire®, Labrafil®, Labrasol®) та інші. Емульгатор може бути змішаний з придатними співемульгаторами та/або спів-розчинником, такими як етилендиглікольмоноетилефір (Transcutol® Ρ), гліцеролмонокаприлат (Imwitor® 308) та ефіри пропіленгліколю (Lauroglycol®, Capryol®). В усе ще додаткових варіантах здійснення даного винаходу, композиція знаходиться у твердій формі. В одному варіанті здійснення, композиція містить фармацевтично прийнятний носій, що є твердим при кімнатній температурі та/або точка плавлення якого вище 40°С, наприклад у діапазоні від 40 до 80°С. У якості придатних твердих носіїв можна згадати тверді поліетиленгліколі, такі як поліетиленгліколь 6000, рослинні олії і жири, частково синтетичні тригліцериди, синтетичні тригліцериди, суміші естерів жирних кислот гліцерину, такі як Imwitor®, суміші моно-, ди- і тригліцеридів, поліоксіетиленові естери жирних кислот гліцерину, такі як Gelucire®, жирні кислоти, ефіри жирних кислот, воски, парафін або суміші цих речовин. У деяких варіантах здійснення, молекулярна дисперсія містить дроспіренон, по суті однорідно диспергований у матриксі, що складається із суміші, яка включає принаймні один жирний спирт і принаймні один твердий парафін. В інших варіантах здійснення матрикс містить принаймні один тригліцерид і принаймні один твердий парафін або принаймні один частковий гліцерид і принаймні один твердий парафін або принаймні один ефір жирної кислоти і принаймні один твердий парафін. Переважно, щоб препарати такого типу містили мікросфери. В іншій формі твердої композиції, описаної в даному винаході, фармацевтично прийнятний носій являє собою полімер. Полімер переважно являє собою гідрофільний полімер, що містить вільні гідрофільні групи, такого типу як полімери з функціональними групами в бічних ланцюгах, такими як вільні гідрофільні функціональні групи, типу карбо 90263 12 ксильної, естерної, гідрокси-, аміно-, амідо-, галогено- або сульфогрупи. До типових прикладів гідрофільних полімерів, які є водорозчинними, відносяться (але не обмежуючись зазначеними речовинами): полівінілпіролідон (Повідон (Povidone®), Колідон (Kollidon®)); полівінілацетат; полівініловий спирт; фталат полівінілового спирту; поліетиленгліколь (ПЕГ); поліетиленоксид; желатин; карбомер; кополімер метакрилової кислоти; кополімер метакрилату амонію; целюлоза, карбоксиметилцелюлоза; метилцелюлоза; гідроксіетилцелюлоза; гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ), гідроксипропілцелюлоза (ГПЦ); фталат ацетату целюлози і фталат гідроксипропілметилцелюлози або їх кополімери або суміші. Гідрофільний полімер може також бути водонерозчинним полімером, включаючи, але не обмежуючись зазначеними, кросповідон; крохмальний гліколят натрію і кроскармелозу. Бажано, щоб полімер був вибраний із групи, яка включає полівінілпіролідон (Повідон®, Колідон®) і поліетиленгліколь (ПЕГ), особлива перевага надається полівінілпіролідону. При застосуванні водонерозчинного полімеру, перевагу надають кросповідону. Всі вищезгадані полімери добре відомі в даній галузі техніки. Полівінілпіролідон являє собою полімери 1вініл-2-піролідону. Він доступний комерційно за назвою Повідон або Колідон, із середньою масою в межах від приблизно 2 000 до приблизно 1 500 000. Як правило, використовуваний половінілпіролідон має середню масу в діапазоні від приблизно 7 000 до приблизно 54 000, переважно - приблизно від 28 000 до 54 000. Кросповідон являє собою водонерозчинні синтетичні гомополімери N-вініл-2-піролідону сітчастої структури. Як правило, розміри часток кросповідону становлять приблизно від 20 мкм до 250 мкм, і переважно - приблизно від 50 мкм до 250 мкм (див., наприклад, Колідон, полівінілпіролідон для фармацевтичної промисловості, виробництва BASF). Бажано, щоб співвідношення дроспіренону до полімеру становило приблизно від 1:1 до 1:100, більш бажано приблизно - від 1:2 до 1:20, і найбільш бажано - приблизно від 1:5 до 1:10. При одержанні молекулярної дисперсії, описаної в даному винаході, за допомогою розчинення дроспіренону і полімеру в органічному розчиннику або суміші органічних розчинників, до придатних органічних розчинників відносяться метиленхлорид, метанол, етанол, ізопропанол, ацетон, тетрагідрофуран або їх суміші (але не обмежують наведеними речовинами). Розчинник можна видалити стандартними способами: наприклад, за допомогою випаровування розчиннику у витяжній шафі; застосування двухбарабанної сушарки, або розпилювальної сушарки або за допомогою процесу суперкритичної рідинної екстракції. Мається на увазі, що дана композиція може також бути застосована до молекул діючих речовин, відмінних від дроспіренону, і до комбінацій двох або більше видів молекул діючих речовин. Таким чином, композиції, описані в даному винаході, можуть містити будь-яку сполу 13 ка, що є ліпофільною і має погану розчинність у воді при 25°С. Як правило, сполука має розчинність нижче 1 мг/мл у воді при 25°С, як наприклад нижче ніж 0,5, 0,1, 0,05 або 0,01 мг/мл. Як правило, сполука є стероїдною молекулою та/або гормоном/антигормоном, у цілому. Застосування даної технології може бути вигідним для великого діапазону інших активних фармацевтичних компонентів, таких як альбендазол, аміноглутетімід, аміносаліцилові кислоти (3-, 4- або 5-аміносаліцилова кислота), аміодарон, астемізол, імуран, бекламід, бенорилат, бенперідол, безафібрат, біотин, бромокріптин, бромокріптину мезилат, буметанід, бусульфан, каберголін, карбамазепін, цефіксим, хенодезоксихолева кислота, хлорамбуцил, хлорохін, хлорпропамід, хлорпротиксен, хлорталідон, цинаризин, циноксацин, клобазам, клофазимін, клофібрат, клоназепам, циклопентіазид, циклоспорин А, дапсон, демеклоциклін, діазоксид, дифлунізал, дигітоксин, дигоксин, дисульфірам, домперідон, дроперідол, еноксацин, епотілон, етіонамід, етретинат, фелодипін, фенбуфен, фексофенадин, флумазеніл, фолієва кислота, фуросемід, гліпізид, гліхідон, грізеофульвін, галоперідол, гідрохлоротіазид, гідрофлумтіазид, ібупрофен, ілопрост, метіндол, ізокарбоксазид, ізосорбід-динітрат, ізотретиноїн, ізрадипін, ітраконазол, кетазолам, кетоконазол, кетопрофен, ланзопразол, ліотіронін натрію, лізурид, лоперамід, лоратадин, лоразепам, ловастатин, мебендазол, медазепам, мефенамінова кислота, менадіон, мехітазин, метотрексат, мізопростол, морфій, ніклозамід, ніфедипін, німодипін, нітразепам, омепразол, оксазепам, окситетрациклін, пантопразол, перфеназин, фенілбутазон, пімозид, піндолол, пробенецид, пробукол, пірантельембонат, піриметамін, ретинол, рибофлавін, симвастатин, стільбестрол, суліндак, сульфадіазин, сульфаметоксазол, сульфасалазин, сульпірид, тамоксифен, темазепам, тіабендазол, тіогуанін, токоферол, толбутамід, третиноїн, триамтерен, триазолам, триметоприм і зопіклон. Як зазначено, сполука, описана в даному винаході, може бути молекулою стероїду або, інакше, гормону з яких можна вказати: - андрогени, такі як тестостерон і його естери (тестостерону енантат, тестостерону ундеканоат, тестостерону ципіонат, тестостерону пропіонат) - естрогени / антиестрогени, такі як естрадіол і його естери (естрадіолу валерат, естрадіолу енантат, естрадіолу ципіонат, естрадіолу ундецилат), естриол, естрон, кон'юговані естрогени, еквілін, етинілестрадіол, фенестрел, местранол, нілестриол, хінестрол, кломіфен, альфа агоністи рецептору до естрогену, альфа антагоністи рецептору до естрогену, бета антагоністи рецептору до естрогену, бета антагоністи рецептору естрогену, регулятори рецептору до естрогену. - кортикостероїди, такі як кортизони і глюкокортикоїди, наприклад беклометазону дипропіонат, бетаметазон, бетаметазону валерат, будезонід, клобетазолу пропіонат, клобетазону бутират, кортизону ацетат, дексаметазон, флудрокортизону ацетат, преднізолон, преднізон. - прогестини / антиандрогени, такі як ципротерон, етоногестрел, дезогестрел, гестоден, левоно 90263 14 ргестрел, норетістерони, норгестимат, норетиндрон, норетиндрону ацетат, норетинодрел, норгестимат, норгестрел, медрогестон, медроксипрогестерону ацетат, прогестерон, специфічні ліганди рецептору А до прогестерону, специфічні ліганди рецептору В до прогестерону, мезопрогестини, антипрогестини, азопринзил, азопринзилу екамат. - антагоністи до альдостерону, такі як спіронолактони, еплеренон, канреноат, канренон, дициренон, мексреноат, прореноат, епостан, меспіренон, окспреноат, спіроренон, спіроксазон, проренон. - Гормони вітаміну D, такі як альфакальцидол, кальцифедіол, кальциферол, кальцитриол. Мається на увазі, що композиції, описані в даному винаході, можуть містити більше однієї активної речовини, наприклад комбінацію двох або більше діючих речовин. Наприклад, композиція в контексті даного винаходу може містити терапевтично ефективну дозу дроспіренону і терапевтично ефективну дозу естрогену. Лікарські форми Композиція, що містить молекулярну дисперсію може, необов'язково, додатково включати один або більше додаткових активних компонентів та/або допоміжних речовин, вибраних із групи, яка складається з дезінтегрантів, любрикантів, глідантів, штучних підсолоджувачів, наповнювачів, барвників і одного або більше ароматизаторів. Композиція, що містить молекулярну дисперсію, може виготовлятися у твердих лікарських формах. До твердих лікарських форм відносяться таблетки, таблетки, покриті оболонкою, гранули, пелети, пігулки, капсули і порошки, включаючи, наприклад, будь-яку із зазначених лікарських форм з модифікованим вивільненням, такі як лікарські форми з покриттям з відстроченим вивільненням і уповільненим вивільненням, з кишково-розчинним покриттям, лікарські форми з негайними вивільненням, шипучі лікарські форми і жувальні лікарські форми. До капсул відносяться, наприклад, м'які желатинові капсули, тверді желатинові капсули, капсули з гідроксипропілметилцелюлози (ГПМЦ) і капсули з карагінану. У деяких варіантах здійснення композиції можуть бути спеціально призначені для букального або сублінгвального введення. Наприклад, у вигляді льодяників, що містять дроспіренон у молекулярній дисперсії на ароматизованій основі або у вигляді пастилок на інертній основі з желатину, гліцерину, сахарози або камеді. Тверді розчини дроспіренону на полімерних плівках можна також помістити безпосередньо на слизову оболонку щоки без додаткової обробки. Рідкі композиції можуть бути придатними для букального або сублінгвального введення за допомогою розпилення. Всі лікарські форми можуть бути виготовлені за допомогою методів, відомих у даній галузі техніки. Як правило, кількість дроспіренону коливається приблизно від 1 до 50% за масою в молекулярно диспергованих композиціях, переважно приблизно від 5 до 50% за масою; і вона коливається приблизно від 0,1 до 5,0% за масою в лікарській формі, типу таблеток, гранул, пеллет або порош 15 ків, переважно приблизно від 1,0 до 5,0% за масою. Тобто, як правило, молекулярно диспергована композиція коливається в діапазоні приблизно від 5 до 100% за масою в лікарській формі, переважно приблизно від 10 до 50% за масою. Допоміжні речовини Як зазначено вище, композиції, описані в даному винаході, містять ряд додаткових допоміжних речовин, крім необхідних полімеру, розчиннику, поверхнево-активної речовини й інгібітору кристалізації. Придатні дезінтегранти вибирають із групи, яка складається з кроскармелози натрію (полімер сітчастої структури з карбоксиметилцелюлози натрію), кросповідону, крохмалю NF; полакрилину натрію або калію і крохмального гліколяту натрію. Фахівці, кваліфіковані в даній галузі, визнають, що для компресованих таблеток бажано розпадатися протягом 30 хвилин, більш бажано - протягом 10 хвилин, і найбільш бажано - протягом 5 хвилин; тому, застосування дезінтегранту переважно приводить до розпадання таблетки протягом 30 хвилин, більш бажано - протягом 10 хвилин, і найбільш бажано - протягом 5 хвилин. До придатних любрикантів відносяться тальк, стеарат магнію, стеарат кальцію, стеаринова кислота, гідрогенізовані рослинні олії і т.п.. Бажано застосовувати стеарат магнію. До придатних глідантів відносяться пірогенні кремнеземи, тальк і т.п. До придатних наповнювачів відносяться ксиліт, маніт, цукри з можливістю стискання, лактоза, фосфат кальцію і мікрокристалічні целюлози. До придатних штучних підсолоджувачів відносяться сахарин, цикламати і аспартам. Якщо бажано, у композицію можна додати відомі ароматизатори та відомі барвники FD&C. Спосіб одержання молекулярних дисперсій дроспіренону. 1. Композиції, описані в даному винаході, одержують за допомогою способу, що включає наступні етапи: a) забезпечення дроспіренону і одного або більше носіїв; і b) повне розчинення дроспіренону в одному або більше носіях; та c) необов'язково, просушування суміші, одержаної на етапі b). У вищеописаному способі розчинення дроспіренону на етапі b) бажано виконувати способом, вибраним з нагрівання, ультразвукової обробки, інтенсивного змішування, перемішування та/або екструзії при плавленні. Просушування суміші, одержаної на етапі b, може включати розпилювальне сушіння або інші методи, відомі в даній галузі. Мається на увазі, що спосіб можна виконувати, використовуючи вищезгадані фармацевтично прийнятні носії, і вищезгадані активні сполуки. Спосіб і композиції для приготування предконцентратів мікроемульсій описані в прикладах 1 - 6. Загалом, предконцентрат мікроемульсії одержують за допомогою способу, що включає змішування рідкого або напівтвердого розчиннику або їх суміші і дроспіренону за умов, що забезпечують 90263 16 повне розчинення дроспіренону в рідкому/напівтвердому розчиннику, наприклад, за допомогою ультразвукової бані при 50 С Приклади рідких або напівтвердих розчинників дивіться вище, особливо розчинників, зазначених у пунктах h) - u). Одержаний предконцентрат може містити від 1 мг дроспіренону в 1500 мг концентрату до 1 мг в 100 мг концентрату, переважно від 1 мг дроспіренону в 1000 мг концентрату до 1 мг в 150 мг концентрату, як наприклад 1 мг дроспіренону в 750 мг або 250 мг концентрату. Необов'язково, у рідкий/напівтвердий розчинник також додають принаймні один емульгатор, як згадано вище. Після додавання води в предконцентрат, спонтанно утворюється опалесцентна мікроемульсія, готова до введення. Як правило, кількість доданої води коливається в межах від 2 мл до 100 мл на 1 г концентрату, як наприклад від 4 мл до 80 мл на 1 г концентрату, або від 5 мл до 70 мл на 1 г концентрату. Одержана мікроемульсія не демонструє будьяких ознак седиментації або кристалізації протягом принаймні трьох днів, і центрифугування (6000 U, 10 хвилин) не викликає утворення осаду або кристалізації. Спосіб і кращі композиції для приготування рідких композицій, які містять молекулярно диспергований дроспіренон описані в прикладі 7. Рідкі композиції, що містять молекулярно диспергований дроспіренон, одержують шляхом розчинення певної кількості дроспіренону в розчиннику за допомогою перемішування при 25-40°С, розчинник являє собою рідину при кімнатній температурі і визначений вище. Як правило, дроспіренон застосовують у кількості від 1 мг до 30 мг, переважно 8 мг на 2 г рідини. Типові приклади придатних розчинників згадані вище, особливо, розчинники, перераховані вище в пунктах h) - u). Композиції відповідно до прикладів 1 - 7 можуть бути інкапсульовані. В основному, композиції відповідно до прикладів 1-6 бажано інкапсулюють у тверді желатинові капсули, які запаюють після заповнення; а композиції відповідно до прикладів 7 переважно інкапсулюють у м'які желатинові капсули. Приклад 8 показує, що вибір розчинників і поверхнево-активних речовин у рідких і напівтвердих композиціях відповідно до даного винаходу не змінює швидкість розчинення і проникність дроспіренону; дроспіренон швидко всмоктується із всіх досліджених композицій. Однак, неочікувано було виявлено, що композиція відповідно до прикладу 2 має більш низький ступінь розпадання дроспіренону. Приклади 9 - 13 і 24 описують спосіб одержання твердих розчинів і бажаних композицій. В основному, існує два способи одержання твердих розчинів. В одному варіанті здійснення (приклад 12, 13 і 24) активну речовину змішують із сухим порошкоподібним полімером або сумішшю полімерів і, необов'язково, добавкою, такою як поверхневоактивна речовина, подібною до складного ефіру сахарози. Цю суміш безперервно екструдують за допомогою одно-черв'ячного екструдера або здво 17 єного черв'ячного екструдера або подібного устаткування при швидкості обертання в діапазоні 10 100 обертів на хвилину. Необов'язково, температуру екструдера можна контролювати шляхом нагрівання і охолодження, відповідно, так, щоб температура способу перебувала в діапазоні, наприклад, 40 - 150°С. У ході цього способу суміш у цілому перетворюється в рідину при результуючому тиску і температурі, таким чином, розчиняючи активну речовину в полімері. Одержаний повторно затверділий екструдат можна розрізати або розбити на частини, перемолоти і просіяти для подальшої обробки. Отримані дані розчинення in vitro можна подивитися в прикладі 25. В іншому варіанті здійснення (приклади 10 і 11) твердий розчин одержують за допомогою розпилювального сушіння з розчину, що містить активну речовину і полімер, а також, необов'язково, добавку, таку як поверхнево-активна речовина в розчиненій формі. Фахівці, кваліфіковані в даній галузі, знають, що умови розпилювального сушіння повинні бути пристосовані відповідно до використовуваного устаткування. Висушений за допомогою розпилювального сушіння продукт далі просушують у сушильній шафі або при зберіганні в ексикаторі з використанням агенту, що осушує, такого як оксид фосфору (V). Як зазначено вище, полімер переважно є гідрофільним полімером, що містить вільні гідрофільні групи, такого типу як полімери з функціональними групами в бічних ланцюгах, такими як вільні гідрофільні функціональні групи, типу карбоксильної, естерної, гідрокси-, аміно-, амідо-, галогенабо сульфогрупи. До типових прикладів гідрофільних полімерів, які є водорозчинними, відносяться: полівінілпіролідон (Повідон®, Колідон®); полівінілацетат; полівініловий спирт; фталат полівінілового спирту; поліетиленгліколь (ПЕГ); поліетиленоксид; желатин; карбомер; кополімер метакрилової кислоти; кополімер метакрилату амонію; целюлоза, карбоксиметилцелюлоза; метилцелюлоза; гідроксіетилцелюлоза; гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ), гідроксипропілцелюлоза (ГПЦ); фталат ацетату целюлози і фталат гідроксипропілметилцелюлози або їх кополімери або суміші (але не обмежуючись цими речовинами). Гідрофільний полімер може також бути водонерозчинним полімером, включаючи, але не обмежуючись, кросповідон; крохмальний гліколят натрію і кроскармелозу. Бажано, щоб полімер був вибраний із групи, що включає полівінілпіролідон (Повідон®, Колідон®) і поліетиленгліколь (ПЕГ), особливу перевагу надають полівінілпіролідону. При застосуванні водонерозчинного полімеру, перевагу надають кросповідону. Приклади 14-17 описують спосіб включення твердих розчинів у лікарські форми для перорального застосування, як наприклад таблетки. Фахівець, кваліфікований у даній галузі техніки, легко встановить, що подібними композиціями можна також наповнити тверді желатинові капсули. Бажані композиції в основному включають вищевказані гідрофільні полімери, щоб прискорити розподілення лікарського засобу в кишковій рідині. 90263 18 Спосіб одержання твердих розчинів у вигляді тонких полімерних плівок описаний у прикладі 18. В основному, розчин або суспензія лікарського засобу і описаних вище полімерів, а також додаткові добавки витягують в тонку плівку на машині для витягування плівок за допомогою ножа в діапазоні 100 - 1000 мкм. Отриману плівку висушують у сушильній шафі і розрізають на певні одиниці. Цей вид композиції може застосовуватися перорально (приклад 20), а також букально і сублінгвально (приклад 19). Останній має перевагу, яка полягає в тому, що дозування можна легко пристосувати до індивідуальної потреби кожного конкретного пацієнта. Отримані дані розчинення in vitro можна подивитися у прикладі 26. Інший метод букального і сублінгвального застосування описаний у прикладах 21 - 23, забезпечуючи одержання розчину з низкою або середньою в'язкістю, який розпорошують безпосередньо на ділянку адсорбції. Приклади Приклад 1 Предконцентрат мікроемульсії одержують шляхом змішування 18,9 г Кремофор® RH 40, 2,1 г Транскутол® Ρ і 9,0 г тригліцеридів із середньою довжиною ланцюга при 50°С. Потім, додають 40 мг дроспіренону і змішують із застосуванням ультразвукової бані протягом 10 хвилин при 50 С. 750 мг одержаного предконцентрату мікроемульсії містить 1 мг дроспіренону. При додаванні 100 мл води спонтанно утворюється опалесцентна мікроемульсія. Одержана мікроемульсія не демонструє будьяких ознак седиментації або кристалізації протягом принаймні трьох днів. Центрифугування (6000 U, 10 хвилин) не викликає утворення осаду або кристалізації. Той самий результат спостерігається при додаванні 2000 мл води. Приклад 2 Композиція, одержана відповідно до Прикладу 1 з використанням 120 мг дроспіренону замість 40 мг має ті ж властивості, але 250 мг одержаного предконцентрату мікроемульсії містить 1 мг дроспіренону. Приклад 3 Предконцентрат мікроемульсії одержують шляхом змішування 18,9г Кремофор® EL, 2,1 г Транскутол® Ρ і 9,0 г тригліцеридів із середньою довжиною ланцюга при 50°С. Потім, додають 40 мг дроспіренону і змішують із застосуванням ультразвукової бані протягом 15 хвилин при 50°С. 750 мг одержаного предконцентрату мікроемульсії містить 1 мг дроспіренону. При додаванні 100 мл води спонтанно утворюється злегка непрозора мікроемульсія. Одержана мікроемульсія не демонструє будьяких ознак седиментації або кристалізації протягом принаймні трьох днів. Центрифугування (6000 U, 10 хвилин) не викликає утворення осаду або кристалізації. Той самий результат спостерігається при додаванні 2000 мл води. Приклад 4 19 Композиція, одержана відповідно до Прикладу 3 з використанням 120 мг дроспіренону замість 40 мг має ті ж властивості, але 250 мг одержаного предконцентрату мікроемульсії містить 1 мг дроспіренону. Приклад 5 Предконцентрат мікроемульсії одержують шляхом змішування 18,9г Кремофор® EL, 2,1 г Транскутол® Ρ і 9,0 г рицинової олії при 50°С. Потім, додають 40 мг дроспіренону і змішують із застосуванням ультразвукової бані протягом 5 хвилин при 50°С. 750 мг одержаного предконцентрату мікроемульсії містить 1 мг дроспіренону. При додаванні 100 мл води спонтанно утворюється опалесцентна мікроемульсія. Одержана мікроемульсія не демонструє будьяких ознак седиментації або кристалізації протягом принаймні трьох днів. Центрифугування (6000 U, 10 хвилин) не викликає утворення осаду або кристалізації. Той самий результат спостерігається при додаванні 2000 мл води. Приклад 6 Композиція, одержана відповідно до Прикладу 5 з використанням 120 мг дроспіренону замість 40 мг має ті ж властивості, але 250 мг одержаного предконцентрату мікроемульсії містить 1 мг дроспіренону. Приклад 7 Рідкі композиції, що містять молекулярно диспергований дроспіренон, одержують шляхом розчинення певної кількості дроспіренону в діапазоні від 1 мг до 30 мг, переважно 8 мг, в 1992 г однієї із зазначених нижче рідин за допомогою перемішування при 25-40°С: h) тригліцериди із середньою довжиною ланцюга, і) рицинова олія, j) гліцеролмонокаприлат (наприклад, Imwitor® 308), k) поліоксіетилен-35-гліцеролтририцинолеат (наприклад, Кремофор® EL), l) поліоксіетилен-40-гліцеролгідроксистеарат (Кремофор® RH 40), m) поліетиленгліколь 400, n) Транскутол® Р, о) триетилцитрат, p) суміш 7% гліцерину і 93% поліетиленгліколю 400, q) суміш 50% гліцеролмонокаприлату (наприклад Імвітор® 308) і 50% поліетиленгліколю 400, r) суміш 50% рицинової олії і 50% трибутилцитрату, s) суміш 50% рицинової олії і 50 % поліетиленгліколю 400, t) суміш 75% каприлового/капринового гліцеридів (наприклад, Імвітор® 742) і 25% поліетиленгліколю 400, u) суміш 75% каприлового/капринового гліцеридів (наприклад, Імвітор® 742), 15% поліетиленгліколю 400 і 10% етанолу. У випадку, якщо одержання виконують із застосуванням 8 мг дроспіренону, 250 мг одержаного предконцентрату мікроемульсії містить 1 мг дроспіренону. 90263 20 Всі ці композиції, а також їх суміші, можуть бути інкапсульовані, наприклад, у м'які желатинові капсули. Приклад 8 Композиції, що містять дроспіренон у молекулярно диспергованій формі, відповідно до прикладів 2, 4, 6 і 7, були досліджені в комбінованому дослідженні розчинення in vitro - проникності in vitro. Композиції, 250 мг кожної, диспергували в 250 мл ізотонічного буферизованого сольового розчину. Отримані рідини, 1 мл, були протестовані в дослідженні на проникність Сасо-2 протягом 120 хвилин. Принцип досліджень Сасо-2 добре описаний у літературі, наприклад, Haltner Ε, Schmitz S, Gindorf С. In vitro Permeabilitatsuntersuchungen als Ersatz fur Tier- und Humanstudien - welche Voraussetzungen müssen erfüllt sein? ALTEX 18(2001): 81-87; and Le Ferrec E, Chesne C, Artursson P, Brayden D, Fabre G, Gires P, Guillou F, Rousset M, Rubas W. In vitro models of the intestinal barrier: The report and recommendations of ECVAM workshop 46. ATLA Alternatives to Laboratory Animals. 29(2001): 649-668. В основному, визначається проникність сполуки крізь моношар клітин карциноми кишечнику людини. Крім того, досліджується метаболізм і хімічна стабільність у кишечнику щодо перетворення дроспіренону в його неактивний ізомер. Розчинення in vitro визначається з використанням як середовища для розчинення 900 мл води при 37°С і як прилад з лопатевою мішалкою для випробування на розчинення - прилад USP XXVIII Paddle apparatus 2, при 50 обертах на хвилину. Ефективна проникність дроспіренону крізь людські клітини кишечнику для всіх досліджених композицій знаходилася в діапазоні між 200 і 350 нм/с, показуючи високу проникність без будь-яких істотних розбіжностей. Однак, були виявлені розбіжності щодо ступеня розкладання внаслідок ізомеризації дроспіренону. Розкладання дроспіренону (тобто перетворення в неактивний ізомер) визначалося спочатку (після приготування композицій), - після розчинення, перед початком дослідження на проникність - і наприкінці дослідження на проникність, тобто після 120 хвилин контактування із клітинами кишечнику: Приклад 9 Напівтверді композиції, що містять молекулярно диспергований дроспіренон одержують розчиненням певної кількості дроспіренону в діапазоні від 1 мг до 30 мг у суміші 1,05 г воску білого, 2 г 21 тригліцеридів із середньою довжиною ланцюга і 0,07 г лецитину шляхом розплавлення всіх компонентів при приблизно 100°С і перемішування. Дана композиція може бути інкапсульована в м'які желатинові капсули або тверді желатинові капсули. Приклад 10 Тверді розчини дроспіренону одержують за допомогою розпилювального сушіння: 1 г дроспіренону, 8 г Колідон® К30 і 1г ефіру сахарози WE 15 диспергують шляхом перемішування в 300 мл очищеної води. Дисперсію нагрівають до 60°С і безперервно перемішують до розчинення всіх допоміжних речовин. Одержаний розчин сушать за допомогою розпилювального сушіння за допомогою пристрою Mini Spray Dryer Büchi 190 (температура на вході 120°С, температура на виході 80°С, швидкість потоку 4 г/хвилину). Висушений у такий спосіб продукт залишають на принаймні 24 години у ексикаторі, із застосуванням оксиду фосфору (V) як осушуючого агенту. Приклад 11 Тверді розчини дроспіренону одержують за допомогою розпилювального сушіння: 1 г дроспіренону, 8 г кополімеру вінілпіролідону - вінілацетату (Колідон® VA 64) і 1г Gelucire® 44/14 диспергують шляхом перемішування в 300 мл очищеної води. Дисперсію нагрівають до 60°С і безперервно перемішують до розчинення всіх допоміжних речовин. Одержаний розчин сушать шляхом розпилювального сушіння за допомогою пристрою Mini Spray Dryer Büchi 190 (температура на вході 120°С, температура на виході 80°С, швидкість потоку 4 г/хвилину). Висушений у такий спосіб продукт залишають на принаймні 24 години у ексикаторі, із застосуванням оксиду фосфору (V) як осушую чого агент. Приклад 12 Тверді розчини дроспіренону одержують за допомогою екструзії при плавленні: 10% дроспіренону, 50% полівінілпіролідону і 50% моноолеату сахарози змішують. Суміш безперервно екструдують за допомогою одне-черв'ячного екструдера при 60°С і 50 обертах на хвилину. Приклад 13 Тверді розчини дроспіренону одержують за допомогою екструзії при плавленні: 30% дроспіренону, 30% поліетиленгліколю 6000 і 40% моноолеату сахарози змішують. Суміш безперервно екструдують за допомогою одне-черв'ячного екструдера при 60°С і 50 обертах на хвилину. Приклад 14 Композиції відповідно до прикладів 10-12 можна одержати у вигляді таблеток. Із цією метою 300 г відповідної композиції змішують із 490 г мікрокристалічної целюлози, потім додають 10 г стеарату магнію, і суміш знову змішують протягом 1 хвилини. Отриману масу безпосередньо таблетують, внаслідок чого одержують таблетки вагою 80 мг. Кожна окрема таблетка містить 3 мг дроспіренону. Приклад 15 Композиції відповідно до прикладів 10-12 можна одержати у вигляді таблеток. Із цією метою 300 90263 22 г відповідної композиції змішують із 490 г лактози, потім додають 10 г стеарату магнію, і суміш знову змішують протягом 1 хвилини. Отриману масу безпосередньо таблетують, внаслідок чого одержують таблетки вагою 80 мг. Кожна окрема таблетка містить 3 мг дроспіренону. Приклад 16 Композиції відповідно до прикладів 10-12 можна одержати у вигляді таблеток. Із цією метою 300 г відповідної композиції змішують із 490 г мікрокристалічної целюлози, потім додають 10 г пірогенного кремнезему, і суміш знову змішують протягом 1 хвилини. Отриману масу безпосередньо таблетують, внаслідок чого одержують таблетки вагою 80 мг. Кожна окрема таблетка містить 3 мг дроспіренону. Приклад 17 100 г композиції відповідно до прикладу 13 змішують із 395 г мікрокристалічної целюлози, потім додають 5 г стеарату магнію, і суміш знову змішують протягом 1 хвилини. Отриману масу безпосередньо таблетують, внаслідок чого одержують таблетки вагою 50 мг. Кожна окрема таблетка містить 3 мг дроспіренону. Приклад 18 1 г дроспіренону і 1 г кополімеру поліоксіетилену-поліоксипропілену розчиняють в 94 г етанолу при перемішуванні. До одержаного розчину рівномірно додають порошкову суміш 17 г гідроксипропілцелюлози і 17 г целюлози. Отриману суспензію витягають у тонку плівку на машині для витягування плівок, використовуючи 500-мкм ніж. Після сушіння одержують суху, майже білу папероподібну плівку, товщиною приблизно 180 мкм. Одна одиниця цієї плівки, тобто пластина приблизно 3 см2 містить 1 мг дроспіренону. Приклад 19 Композицію, одержану відповідно до прикладу 18, можна розрізати на шматки, площею приблизно 1 - 15 см , які безпосередньо застосовують букально, при цьому в слизову оболонку щоки вивільняється від 0,33 до 5 мг дроспіренону. Приклад 20 Композицію, отриману відповідно до прикладу 18, можна розрізати на шматки і наповнити тверді желатинові капсули для перорального застосування. Приклад 21 5 г дроспіренону, 1 г токоферолацетату й 5 крапель м'ятної олії доводять за допомогою етанолу до об'єму 1000 мл і розчиняють шляхом перемішування. Одержаний розчин розливають у скляні флакони на 10 мл і закривають насадкою для розприскування. При однократному застосуванні вивільняється 0,1 мл розчину, що містить 0,5 мг дроспіренону. Приклад 22 5 г дроспіренону, 1 г аскорбілпальмітату, 50 г тригліцеридів із середньою довжиною ланцюга, 300 г Кремофор® EL і 20 г моноефіру гліцерину доводять за допомогою етанолу до об'єму 1000 мл і розчиняють шляхом перемішування. Одержаний розчин розливають у скляні флакони на 10 мл і закривають насадкою для розприскування. При 23 90263 однократному застосуванні вивільняється 0,1 мл розчину, що містить 0,5 мг дроспіренону. Приклад 23 Розчини відповідно до прикладів 21 і 22 окремо застосовують у вигляді сублінгвального спрею, наприклад, при шестиразовому розприскуванні вивільняється 3 мг дроспіренону. Лікарська форма відповідно до прикладу 22 забезпечує тривалу присутність речовини на слизовій оболонці щоки. Приклад 24 Твердий розчин дроспіренону одержують за допомогою екструзії при плавленні: 10% дроспіренону і 90% поліетиленгліколю 6000 змішують. Суміш безперервно екструдують за допомогою однечерв'ячного екструдера при 60°С і 50 обертах на хвилину. Приклад 25 30 мг композиції відповідно до прикладу 24 досліджували у випробуванні на розчинення in vitro з використанням як середовища для розчинення 900 мл води при 37°С і як прилад з лопатевою мішалкою для випробування на розчинення прилад USP XXVIII Paddle apparatus 2, при 50 обе Комп’ютерна верстка І.Скворцова 24 ртах на хвилину. Дроспіренон, що міститься в композиції був повністю розчинений протягом 10 хвилин. Таким чином, мається на увазі, що відбувається швидке розчинення в межах часу руйнування лікарської форми. Тому етап розчинення не визначає швидкість вивільнення дроспіренону. Мається на увазі, що в даному прикладі дроспіренон уже присутній в "розчиненій формі", тобто молекулярно диспергирований, інакше не було б досягнуто швидкого розчинення. Приклад 26 Композицію, одержану відповідно до прикладу 18, розрізають на шматки, площею 9 см (що містять по 3 мг дроспіренону) і проводять випробування на розчинення in vitro з використанням як середовища для розчинення 900 мл води при 37°С і як прилад з лопатевою мішалкою для випробування на розчинення - прилад USP XXVIII Paddle apparatus 2, при 50 обертах на хвилину. Отримано наступні результати: вивільнення дроспіренону через 10 хвилин: 95,0 %, через 20 хвилин: 97,1 %, і через 30 хвилин: 97,2 %. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601