Дроспіренон для гормональної замісної терапії

1. Фармацевтична композиція, яка містить дроспіренон у фармацевтично ефективній кількості разом з фармацевтично прийнятним носієм або наповнювачем, причому вказана композиція не містить естрогену, а дроспіренон знаходиться в мікронізованій формі. 2. Композиція за пунктом 1, в якій принаймні 80 % дроспіренону розчиняється з вказаної композиції впродовж 20 хвилин. 3. Композиція за пунктом 1 або 2, яка містить дроспіренон в кількості, що відповідає добовій дозі в інтервалі від приблизно 0,25 до 10 мг. 4. Композиція за пунктом 3, яка містить дроспіренон в кількості, що відповідає добовій дозі в інтервалі від приблизно 0,5 до 4,5 мг. 5. Композиція за пунктом 4, яка містить дроспіренон в кількості, що відповідає добовій дозі в інтервалі від приблизно 1,5 до 3,5 мг. 6. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка містить наповнювач. 7. Композиція за пунктом 6, в якій наповнювачем є цукор, цукровий спирт або крохмаль. 8. Композиція за пунктом 7, в якій цукор вибирають із групи, яка включає лактозу, глюкозу і сахарозу. 9. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка містить зв'язуючу речовину. 10. Композиція за пунктом 9, в якій зв'язуючу речовину вибирають із групи, яка включає полівінілпіролідон, карбоксиметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, 2 (19) 1 3 28. Композиція за пунктом 27, в якій зв'язуючу речовину вибирають із групи, яка включає полівінілпіролідон, карбоксиметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, метилцелюлозу і желатин. 29. Композиція за пунктом 28, в якій зв'язуючою речовиною є полівінілпіролідон. 30. Композиція за будь-яким з пунктів 19-29, яка містить змащуючу речовину. 31. Композиція за пунктом 30, в якій змащуючою речовиною є тальк або стеарат магнію. 32. Композиція за будь-яким з пунктів 19-31, яка знаходиться в пероральній дозованій формі. 33. Композиція за пунктом 32, де пероральна дозована форма є таблеткою, капсулою або пілюлею. 34. Композиція за пунктом 33, де пероральною дозованою формою є таблетка. 35. Композиція за пунктом 34, де вказана таблетка покрита плівкоутворюючим агентом. 36. Композиція за пунктом 35, в якій плівкоутворюючий агент є гідроксипропілметилцелюлозою. 37. Фармацевтична композиція, яка містить дроспіренон у фармацевтично ефективній кількості разом з фармацевтично прийнятним носієм або наповнювачем, причому вказана композиція не містить естрогену, а дроспіренон присутній у швидкорозчинній формі, яка характеризується тим, що принаймні 70 % дроспіренону розчиняється впродовж 30 хв при проведенні тесту на розчинення композиції в 900 мл води при 37 °С і при швидкості перемішування 50 об./хв відповідно до способу Фармакопеї США (USP) XXIII Paddle Method II. 38. Композиція за пунктом 37, в якій принаймні 80 % дроспіренону розчиняється з вказаної композиції впродовж 20 хвилин. 39. Композиція за пунктом 37 або 38, яка містить дроспіренон в кількості, що відповідає добовій дозі в інтервалі від приблизно 0,25 до 10 мг. 40. Композиція за пунктом 39, яка містить дроспіренон в кількості, що відповідає добовій дозі в інтервалі від приблизно 0,5 до 4,5 мг. 41. Композиція за пунктом 40, яка містить дроспіренон в кількості, що відповідає добовій дозі в інтервалі від приблизно 1,5 до 3,5 мг. 42. Композиція за будь-яким з пунктів 37-41, яка містить наповнювач. 43. Композиція за пунктом 42, в якій наповнювачем є цукор, цукровий спирт або крохмаль. 44. Композиція за пунктом 43, в якій цукор вибирають із групи, яка включає лактозу, глюкозу і сахарозу. 45. Композиція за будь-яким з пунктів 37-44, яка містить зв'язуючу речовину. 46. Композиція за пунктом 45, в якій зв'язуючу речовину вибирають із групи, яка включає полівінілпіролідон, карбоксиметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, метилцелюлозу і желатин. 47. Композиція за пунктом 46, в якій зв'язуючою речовиною є полівінілпіролідон. 48. Композиція за будь-яким з пунктів 37-47, яка містить змащуючу речовину. 49. Композиція за пунктом 48, в якій змащуючою речовиною є тальк або стеарат магнію. 89180 4 50. Композиція за будь-яким з пунктів 37-49, яка знаходиться в пероральній дозованій формі. 51. Композиція за пунктом 50, де пероральною дозованою формою є таблетка, капсула або пілюля. 52. Композиція за пунктом 51, де пероральною дозованою формою є таблетка. 53. Композиція за пунктом 52, де вказана таблетка покрита плівкоутворюючим агентом. 54. Композиція за пунктом 53, в якій плівкоутворюючий агент є гідроксипропілметилцелюлозою. 55. Фармацевтична композиція, яка містить частинки інертного носія, які містять на свої поверхні дроспіренон у фармацевтично ефективній кількості, причому вказана композиція не містить естрогену, а принаймні 70 % дроспіренону розчиняється впродовж 30 хв при проведенні тесту на розчинення композиції в 900 мл води при 37 °С і при швидкості перемішування 50 об./хв. відповідно до способу Фармакопеї США (USP) XXIII Paddle Method II. 56. Композиція за пунктом 55, в якій дроспіренон розпилений з його розчину на частинки інертного носія. 57. Композиція за пунктом 55 або 56, в якій принаймні 80 % дроспіренону розчиняється з вказаної композиції впродовж 20 хвилин. 58. Композиція за будь-яким з пунктів 55-57, яка містить дроспіренон в кількості, що відповідає добовій дозі в інтервалі від приблизно 0,25 до 10 мг. 59. Композиція за пунктом 58, яка містить дроспіренон в кількості, що відповідає добовій дозі в інтервалі від приблизно 0,5 до 4,5 мг. 60. Композиція за пунктом 59, яка містить дроспіренон в кількості, що відповідає добовій дозі в інтервалі від приблизно 1,5 до 3,5 мг. 61. Композиція за будь-яким з пунктів 55-60, яка містить наповнювач. 62. Композиція за пунктом 61, в якій наповнювачем є цукор, цукровий спирт або крохмаль. 63. Композиція за пунктом 62, в якій цукор вибирають із групи, яка включає лактозу, глюкозу і сахарозу. 64. Композиція за будь-яким з пунктів 55-63, яка містить зв'язуючу речовину. 65. Композиція за пунктом 64, в якій зв'язуючу речовину вибирають із групи, яка включає полівінілпіролідон, карбоксиметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, метилцелюлозу і желатин. 66. Композиція за пунктом 65, в якій зв'язуюча речовина є полівінілпіролідоном. 67. Композиція за будь-яким з пунктів 55-66, яка містить змащуючу речовину. 68. Композиція за пунктом 67, в якій змащуючою речовиною є тальк або стеарат магнію. 69. Композиція за будь-яким з пунктів 55-68, яка знаходиться в пероральній дозованій формі. 70. Композиція за пунктом 69, де пероральною дозованою формою є таблетка, капсула або пілюля. 71. Композиція за пунктом 70, де пероральною дозованою формою є таблетка. 72. Композиція за пунктом 71, де вказана таблетка покрита плівкоутворюючим агентом. 5 89180 6 73. Композиція за пунктом 72, в якій плівкоутворюючим агентом є гідроксипропілметилцелюлоза. 74. Фармацевтичний набір, який складається з ряду окремо упакованих добових дозованих одиниць, які вилучаються з упаковки індивідуально, як визначено в будь-якому з пунктів 14-18, 32-36, 5054, 69-73, вміщених в одиницю упаковки і призначених для перорального введення протягом періоду часу, щонайменше 21 день. 75. Спосіб захисту ендометрію від гіперплазії або злоякісного новоутворення, який включає введен ня композиції за будь-яким з пунктів 1-73 або фармацевтичного набору за пунктом 74. 76. Спосіб лікування ендометріозу, який включає введення композиції за будь-яким з пунктів 1-73 або фармацевтичного набору за пунктом 74. 77. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, як визначено в пункті 55 або 56, який включає розпилення розчину дроспіренону на поверхню частинок інертного носія з наступним включенням частинок в композицію. Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що включає дроспіренон і естроген, і до способів гормональної замісної терапії шляхом введення дроспіренону і естрогену жінкам з дефіцитом естрогенів. Очікуване збільшення тривалості життя і пов'язане з цим збільшення кількості жінок в пері- і постменопаузі привело до підвищення суспільної і медичної обізнаності про клімактеричний період життя, що знаходиться в фазі переходу від репродуктивного періоду. Менопауза, остання менструація, у більшості жінок наступає між 45 і 55 роками. Множина чинників, включаючи расу, спадковість, харчування, зростання, куріння, кількість родів живою дитиною, використання гормональної контрацепції, довжина менструального циклу і вік початку пубертату, вносять свій внесок, сприятливий або несприятливий, у вплив на вік настання останньої менструації. Під час цих фаз життя ендокринна активність жінки зазнає ряду змін, внаслідок яких на фізичне і психологічне благополуччя багатьох жінок виявляється несприятливий вплив. Гормональна замісна терапія направлена на поліпшення якості життя жінок під час цього природного процесу старіння, на полегшення симптомів, пов'язаних з цим часом переходу і на зниження ймовірності або сповільнення прогресування порушень і захворювань, пов'язаних зі зниженою гормональною активністю. Дроспіренон відомий з DE 26 52 761, в якому описане його застосування як діуретика. Гестаген-подібна активність дроспіренону і, як наслідок, його придатність як контрацептивного агента при рівні доз 0,5-50мг описана в DE 30 22 337. Застосування і роль гестагенів в інших формах гормональної замісної терапії вивчалося науковим співтовариством (Lobo R. А., 1992; Sobel N. В., 1994); це відноситься і до режимів, що включають естрогени і гестагени (Corson S. L., 1993; Jones K. Р., 1992). Застосування препарату для замісної терапії і для оральної контрацепції, що включає щонайменше один гестаген і щонайменше один естроген, в якому доза естрогену змінюється з такою періодичністю, що втрата крові практично не спостерігається, описане в РСТ/ЕР94/02997. Перший аспект даного винаходу відноситься до фармацевтичної композиції, що включає як перший активний агент естроген (або його натуральне або синтетичне похідне) в кількостях, достатніх для лікування захворювань, порушень і симптомів, пов'язаних з дефіцитом рівня ендогенного естрогену у жінок, і як другий активний агент - 6 , 7 ; 15 ; 16 -диметилен-3-оксо-17 -прег-4-ен21,17-карболактон (дроспіренон) в кількостях, достатніх для захисту ендометрію від несприятливих ефектів естрогену, разом з фармацевтично прийнятними наповнювачами або носіями. У другому аспекті, даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що включає як перший активний агент естрадіол в кількостях, відповідних добовій дозі від 1 до 3мг, для лікування захворювань, порушень і симптомів, пов'язаних з дефіцитом рівня ендогенного естрогену у жінок, і як другий активний агент - 6 , 7 ; 15 ; 16 диметилен-3-оксо-17 -прег-4-ен-21,17карболактон (дроспіренон) в кількостях, відповідних добовій дозі від 1 до 3,5мг, для захисту ендометрію від несприятливих ефектів естрогену, разом з фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм. Інший аспект даного винаходу відноситься до застосування комбінації естрогену і дроспіренону для виготовлення лікарського засобу, в якому кількість естрогену достатня для лікування захворювань, порушень і симптомів, пов'язаних з дефіцитом рівня ендогенного естрогену у жінок, а кількість дроспіренону достатня для захисту ендометрію від несприятливих ефектів естрогену. У ще одному аспекті даний винахід відноситься до способу лікування захворювань, порушень і симптомів, пов'язаних з дефіцитом рівня ендогенного естрогену у жінок, який включає введення естрогену в кількостях, достатніх для полегшення вказаних симптомів, і дроспіренону в кількостях, достатніх для захисту ендометрію від несприятливих ефектів естрогену. Крім того, даний винахід відноситься до способу лікування і профілактики захворювань, порушень і симптомів, пов'язаних з дефіцитом рівня ендогенного естрогену у жінок, який включає введення естрогену в кількостях, відповідних добовим дозам від 1 до 3мг, таких як 1, 2 або 3мг, і дроспіренону в кількостях, відповідних добовим дозам від 1 до 3,5мг, таких як 1, 1,5, 2, 2,5, 3 або 3,5мг. 7 У даному контексті термін "цикл" сам по собі або коли він пов'язаний з терміном "менструальний" означає кількість днів між менструаціями у жінки. Він може варіювати від 21 до 31 дня, звичайно 28 днів. У даному контексті під терміном "менопауза" розуміють останню природну (індуковану яєчниками) менструацію. Вона являє собою однократну подію і результат вікової дисфункції фолікулів яєчників. Менопауза є результатом зниження вироблення статевих гормонів естрогену і прогестерону яєчниками. Коли кількість фолікулів падає нижче певного порога (поріг кровотечі), яєчники не можуть більш продукувати зрілі фолікули і статеві гормони. Здатність до репродукції закінчується з менопаузою. Фаза періменопаузи починається з початком клімактеричних симптомів, коли цикл стає нерегулярним і закінчується через рік після менопаузи. Кінець фази періменопаузи можна визначити після тривалого періоду часу без кровотеч. Постменопауза являє собою фазу, яка починається з менопаузою і продовжується до смерті. Головною метою гормональної замісної терапії є відновлення рівнів статевих стероїдних гормонів у жінок, що знаходяться в природній або передчасній пременопаузі, менопаузі і постменопаузі, або встановлення вказаних рівнів у жінок із зниженою гормональною активністю статевих залоз. Монотерапія, також названа одиничною терапією, являє собою лікування тільки естрогенами. Екзогенні естрогени стимулюють проліферацію ендометрію. У терапії естрогенами протилежний ефект прогестерону, який зупиняє проліферацію, відсутній. Фаза десквамації, під час якої поверхневі шари ендометрію відторгаються, не спостерігається, і проліферація ендометрію відбувається в більшій мірі, ніж під час фаз аж до включеної фази пременопаузи. Результатом є гіперплазія, чинник ризику розвитку рака ендометрію. Комбінована терапія, також названа подвійною терапією, являє собою лікування, при якому для захисту ендометрію від гіперплазії додають гестаген. Застосування натурального прогестерону в комбінованій терапії обмежене низькою біодоступністю натурального прогестерону, навіть у мікронізованій формі. Був встановлений важливий факт, що комбінована терапія, що включає застосування дроспіренону як гестагену, є чудово ефективною. Дроспіренон (DRSP), похідне 17- -спіронолактону, являє собою синтетичний гестаген, який має дивно схожий з прогестероном фізіологічний профіль і набагато більш високу біодоступність. Він являє собою перший синтетичний гестаген, який має схожий з прогестероном фармакологічний профіль в тому, що є антиестрогеном, антиандрогеном і володіє антимінералокортикоїдною дією. Даний винахід охоплює фармацевтичну композицію, що включає естроген або його натуральне або синтетичне похідне, в кількостях, достатніх для лікування захворювань, порушень і симптомів, пов'язаних з дефіцитом рівня ендогенного естрогену у жінок, і як другий активний агент - 6 , 7 ; 15 ; 16 -диметилен-3-оксо-17 -прег-4-ен-21,17 89180 8 карболактон (дроспіренон) в кількостях, достатніх для захисту ендометрію від несприятливих ефектів естрогену, разом з фармацевтично прийнятними наповнювачами або носіями. Крім самих активних речовин, можна розглядати можливість застосування в даній композиції складного ефіру або проліків дроспіренону, наприклад, карболактону оксіімінопрегнану, як описано в WO 98/24801. Дефіцит рівня естрогену може спостерігатися з багатьох причин. Композиція може бути такою, щоб адекватно боротися з дефіцитом рівня естрогену, незалежно від його причини. Випадки, які мається намір лікувати за допомогою вказаної терапії, являють собою, без обмеження, природну пременопаузу, періменопаузу, постменопаузу, гіпогонадизм, кастрацію або первинну недостатність функції яєчників. Низькі рівні естрогену, незалежно від їх причини, приводять до зниження якості життя жінок у всіх сенсах. Симптоми, захворювання і порушення варіюють від простої незручності до станів, які загрожують життю. Композиція лікування, що пропонується, приблизно дає ефективне полегшення всіх фізіологічних і психологічних ознак дефіциту естрогенів. Скороминущі симптоми, такі як вазомоторні ознаки і психологічні симптоми, зрозуміло, включені в сферу лікування. Вазомоторні ознаки включають, без обмеження, приливи, надмірну пітливість, таку як нічний піт, і серцебиття. Психологічні симптоми дефіциту естрогенів включають, без обмеження, безсоння і інші порушення сну, погану пам'ять, втрату упевненості в собі, перепади настрою, тривожність, втрату лібідо, трудності із зосередженням, ускладнення в прийнятті рішень, зниження енергії і стимулу, дратівливість і плаксивість. Лікування згаданих вище симптомів може бути пов'язане з фазою періменопаузи в житті жінки або після неї, іноді набагато пізніше менопаузи. Очікується, що даний винахід буде мати застосування при даних і інших скороминущих симптомах під час фази періменопаузи, менопаузи або фази постменопаузи. Крім того, згадані вище симптоми можна полегшити, якщо причиною дефіциту естрогенів є гіпогонадизм, кастрація або первинна недостатність функції яєчників. У іншому варіанті здійснення даного винаходу вказану терапію використовують для лікування перманентних ефектів дефіциту естрогенів. Перманентні ефекти включають фізичні зміни, такі як урогенітальна атрофія, атрофія молочних залоз, серцево-судинне захворювання, зміни типу оволосіння, товщини волосся, зміни стану шкіри і остеопороз. Урогенітальна атрофія, стани, пов'язані з нею, такі як сухість піхви, підвищення рН вагінального секрету і подальші зміни флори, або явища, які приводять до вказаної атрофії, такі як зменшення кількості кровоносних судин, фрагментація еластичних волокон, злиття колагенових волокон або зменшення клітинного об'єму, являють собою симптоми, які, як представляється, особливо підходять для лікування за допомогою вказаної тера 9 пії. Крім цього, даний винахід, як представляється, особливо підходить для лікування інших урогенітальних змін, пов'язаних з дефіцитом естрогенів, таких як зменшення довжини і/або діаметра піхви, зменшення вироблення слизу, зміни клітинної популяції, зменшення вироблення глікогену, зменшення зростання молочнокислих бактерій або збільшення зростання стрептококів, стафілококів або коліформних бактерій. Інші пов'язані зміни, яким, як вважають, можна запобігти за допомогою даного винаходу, являють собою такі зміни, які можуть зробити піхву чутливою до пошкодження або інфекції, таким як ексудативні виділення, вагініт і диспареунія. Крім того, інфекції сечовивідних шляхів і неутримання сечі являють собою поширені симптоми, пов'язані із зниженими рівнями естрогенів. Інші варіанти здійснення даного винаходу включають запобігання або полегшенню фізичних змін, пов'язаних з дефіцитом естрогенів, таких як зміни шкіри, зміни оволосіння, товщини волосся, атрофія молочних залоз або остеопороз. Профілактика і лікування остеопорозу, особливо остеопорозу, пов'язаного з постменопаузою, являє собою особливо цікавий варіант здійснення даного винаходу. Крім того, демінералізація кісток, зменшення маси і щільності кісток, потоншення і розриви трабекул і/або подальше збільшення частоти переломів кісток або кісткових деформацій, як представляється, є особливо відповідними для лікування за даним винаходом. Профілактичне лікування остеопорозу являє собою цікаве терапевтичне застосування даного винаходу. Особливо цікавий варіант здійснення даного винаходу включає застосування композиції для зниження частоти, стійкості, тривалості і/або важкості приливів, пітливості, серцебиття, порушень сну, перепадів настрою, нервозності, тривожності, поганої пам'яті, втрати упевненості в собі, втрати лібідо, труднощів із зосередженням, зниження енергії і стимулу, дратівливості, урогенітальної атрофії, атрофії молочних залоз, серцевосудинного захворювання, змін оволосіння, товщини волосся, змін стану шкіри і остеопорозу, особливо, приливів, пітливості, серцебиття, порушень сну, перепадів настрою, нервозності, тривожності, урогенітальної атрофії, атрофії молочних залоз, або для профілактики або лікування остеопорозу. Фармацевтична композиція для ГЗТ, описана в цьому документі, включає естроген. У переважному варіанті здійснення даного винаходу, естроген вибирають з групи, що складається з естрадіолу, естрадіолсульфаматів, естрадіолвалеріату, естрадіолбензоату, етинілестрадіолу, естрону, естріолу, естріолсукцинату і кон'югованих естрогенів, включаючи кон'юговані кінські естрогени, такі як естронсульфат, 17 -естрадіолу сульфат, 17 естрадіолу сульфат, еквілінсульфат, 17 дигідроеквіліну сульфат, 17 -дигідроеквіліну сульфат, еквіленінсульфат, 17 -дигідроеквіленіну сульфат і 17 -дигідроеквіленіну сульфат, або їх сумішей. Особливо цікаві естрогени вибирають з групи, що складається з естрадіолу, естрадіолсульфаматів, естрадіолвалеріату, естрадіолбензоату, естрону і естронсульфату або їх сумішей, осо 89180 10 бливо, естрадіолу, естрадіолвалеріату, естрадіолбензоату і естрадіолсульфаматів. Найбільш переважними є естрадіол або естрадіолсульфамати, особливо естрадіол. Вважають, що особливо відповідними для даного винаходу є мікронізовані форми естрогенів, такі як мікронізований естрадіол, мікронізовані естрадіолсульфамати, мікронізований естрадіолвалеріат, мікронізований естрадіолбензоат, мікронізований естрон або мікронізований естронсульфат або їх суміші, особливо, мікронізований естрадіол, мікронізований естрадіолвалеріат, мікронізований естрадіолбензоат або мікронізовані естрадіолсульфамати. Найбільш переважним є мікронізований естрадіол або мікронізовані естрадіолсульфамати, особливо, мікронізований естрадіол. У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких композиція включає більше одного естрогену, один або більше естрогенів можуть бути в мікронізованій формі, наприклад, 2 або всі естрогени. Крім того, цікавий варіант здійснення даного винаходу включає композицію, в якій дроспіренон (DRSP) знаходиться в мікронізованій формі, наприклад, один або більше естрогенів і DRSP знаходяться в мікронізованій формі, переважно, і естроген і DRSP знаходяться в мікронізованій формі. Дроспіренон, який можна одержати, практично як описано, наприклад, в US 4 129 564 або WO 98/06738, являє собою речовину, помірно розчинну у воді і водних буферах з різними величинами рН. Крім того, дроспіренон в кислих умовах переходить в неактивний ізомер, і гідролізується в лужних умовах. Для того, щоб гарантувати хорошу біодоступність сполуки, її, таким чином, бажано виготовляти, в такій формі, яка сприяє її швидкому розчиненню. Було встановлено, що коли дроспіренон присутній в фармацевтичній композиції в мікронізованій формі, спостерігається швидке розчинення активної сполуки з композиції in vitro. Мікронізована речовина така, що тест-серія (приблизно 200мг) частинок, тут - частинок дроспіренону, має площу 2 поверхні більше 10000см /г, і має наступний розподіл розмірів частинок для дроспіренону, за результатами мікроскопії: не більше 2% частинок в даній серії (приблизно 200мг) з діаметром більше 30мкм, і, переважно, 10мкм і