Заміщені 3-арилсульфонілпіразоло[1,5-а]піримідини, антагоністи серотонінових 5-ht6 рецепторів, і їх застосування

Реферат: Даний винахід стосується нових заміщених 3-арилсульфонілпіразоло[1,5-а]піримідинів загальної формули 1, їх фармацевтично прийнятних солей та/або гідратів, антагоністів серотонінових 5-НТ6 рецепторів і фармацевтичних композицій, а також способу лікування і попередження розвитку різних захворювань центральної нервової системи у людей і теплокровних тварин, патогенез яких пов'язаний з 5-НТ6 рецепторами, зокрема хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, шизофренії, інших нейродегенеративних захворювань, когнітивних розладів і ожиріння. У загальній формулі 1 R 4 X O N 3 5 O N R R S N R 2 R 1 1 1 X=S, SO або NH; R є атом водню, необов'язково заміщений С1-С3алкіл, циклоалкіл, адамантил, 2 арил або гетероцикліл; R є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщений С1-С3алкіл, 3 заміщений гідроксил, арилдіазеніл або необов'язково заміщена аміногрупа; R є атом водню, необов'язково заміщений С1-С3алкіл, заміщений гідроксил, піридил або необов'язково заміщена 1 2 3 аміногрупа, до того, у випадках, коли X=S або X=NH, принаймні один з R , R або R є заміщений С1-С3алкіл, циклоалкіл, адамантил, арил, гетероцикліл, атом галогену, заміщений 1 2 3 гідроксил, необов'язково заміщена аміногрупа, арилдіазеніл, або принаймні два з R , R або R 4 5 являють собою атом водню; R є С1-С3алкіл; R є атом водню, один або два атоми галогену, С1С3алкіл або необов'язково заміщений гідроксил. UA 103339 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Область техніки Даний винахід належить до нових заміщених 3-арилсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідинів, антагоністів серотонінових 5-НТ6 рецепторів, лікарських основ і фармацевтичних композицій, що містять лікарські основи у вигляді зазначених сполук, а також до способу лікування та попередження розвитку різних захворювань центральної нервової системи (ЦНС), когнітивних і нейродегенеративних захворювань. У підставі фармакологічного ефекту нових лікарських основ полягає їх здатність взаємодіяти з серотоніновими 5-НТ6 рецепторами, що відіграють важливу роль для лікування захворювань ЦНС, зокрема, хвороби Альцгеймера (ХА), хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, шизофренії, інших нейродегенеративних захворювань, когнітивних розладів та ожиріння. Попередній рівень техніки Використання ефективних і селективних антагоністів серотонінових 5-НТ6 рецепторів для лікування захворювань ЦНС, зокрема, шизофренії, ХА та інших нейродегенеративних захворювань і когнітивних розладів є перспективним напрямком для отримання нових ліків [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299]. Ці рецептори у ссавців знаходяться виключно в центральній нервовій системі (ЦНС), до того, головним чином в ділянках головного мозку, що відповідають за навчання і пам'ять [Gerrard C., Martres M.-P., Lefe'vre K., Miquel M.-C., Verger D., Lanfumey L., Doucet E., Hamon M., El Mestikawy S. Immuno-localisation of serotonin 5-НТ6 receptor-like material in the rat central nervous system. Brain Research. 1997; 746:207-219]. Крім того, показано [Dawson L.A., Nguyen H.Q., Li P. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 selectively enhances excitatory neurotransmission in the rat frontal cortex and hippocampus. Neuropsychopharmacology. 2001; 25:662-668], що 5-НТ6 рецептори є модуляторами декількох нейромедіаторних систем, уключаючи холінергічну, норадренергічну, глутаматергічну і допамінергічну. Зважаючи на фундаментальну роль цих систем у нормальних когнітивних процесах, а також їх дисфункцію при нейродегенерації, стає очевидною виняткова роль 5-НТ6 рецепторів у формуванні нормальної або "патологічної" пам'яті. У великій кількості сучасних робіт показано, що блокування 5-НТ6 рецепторів призводить до значного посилення консолідації пам'яті в різних тваринних моделях навчання-запам'ятовування-відтворювання [Foley A.G., Murphy K.J., Hirst W.D., Gallagher H.C., Hagan J.J., Upton N., Walsh F.S., Regan C.M. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29:93-100. Riemer C, Borroni E., Levet-Trafit B., Martin J.R., Poli S., Porter R.H., Bos M. Influence of the 5-HT6 receptor on acetylcholine release in the cortex: pharmacological characterization of 4-(2-bromo-6-pyrrolidin-1ylpyridine-4-sulfonyl)phenylamine, a potent and selective 5-HT6 receptor antagonist. J. Med Chem. 2003; 46:1273-1276. King M.V., Woolley M.L., Topham I.A., Sleight A.J., Marsden C.A., Fone K.C. 5HT6 receptor antagonists reverse delay-dependent deficits in novel object discrimination by enhancing consolidation e an effect sensitive to NMDA receptor antagonism. Neuropharmacology 2004; 47:195-204]. Також показано значне поліпшення когнітивних функцій у старих щурів у моделі водного лабіринту Моррісона при дії антагоністом 5-НТ6 рецепторів [Foley A.G., Murphy K.J., Hirst W.D., Gallagher H.C., Hagan J.J., Upton N., Walsh F.S., Regan CM. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29:93-100]. Останнім часом досягнуте не тільки більш глибоке розуміння ролі 5-НТ6 рецепторів у когнітивних процесах, але чіткіше формування уявлень про можливі фармакофорні властивості їх антагоністів [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299]. Це призвело до створення високоафінних селективних лігандів ("молекулярних інструментів"), а потім і клінічних кандидатів. В даний час ряд антагоністів 5-НТ6 рецепторів знаходяться на різних стадіях клінічних випробувань як лікарські кандидати для лікування ХА, хвороби Хантінгтона, шизофренії (антипсихотики), та інших нейродегенеративних та когнітивних захворювань (таблиця 1) [http://integrity.prous.com]. 1 UA 103339 C2 Таблиця 1 Антагоністи 5-НТб рецепторів як лікарські кандидати. Ліки Клінічна фаза випробувань Розробник Dimebon™ GlaxoSmithKline Фаза І/IIа Фаза II Medivation (USA) (Росія) Фаза І Epix Pharm. SB-737050A BVT-74316 Фаза II Фаза І GlaxoSmithKline Biovitrum SAM-315 Фаза І Wyeth Pharm. SYN-114 Фаза І Roche, Synosis Ther. BGC-20-761 Предклініка BTG (London) FMPO Dimebon™ 25 Фаза II PRX-07034 20 Lilly, Saegis Dimebon™ Dimebon™ 15 Фаза II SB-742457 10 Medivation (USA) SGS-518 5 Фаза III Предклініка Предклініка Lilly (Росія) Терапевтична група Лікування хвороби Альцгеймера Лікування когнітивних захворювань Лікування хвороби Альцгеймера; Антипсихотик Лікування хвороби Хантінгтона Антипсихотик Лікування надмірної ваги; Антипсихотик; Лікування когнітивних захворювань Антипсихотик Лікування надмірної ваги Лікування хвороби Альцгеймера Лікування когнітивних захворювань Антипсихотик; Лікування когнітивних захворювань Антипсихотик Лікування інсульту Ще однією привабливою властивістю антагоністів 5-НТ6 рецепторів є їх здатність пригнічувати апетит, що може призвести до створення на їх основі принципово нових засобів для зниження надмірної ваги й ожиріння [Vicker S.P., Dourish C.T. Serotonin receptor ligands and the treatment of obesity. Curr. Opin. Investig. Drugs. 2004; 5:377-388]. Цей ефект підтверджений у багатьох дослідженнях [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299. Davies S.L. Drug discovery targets: 5-НТ6 receptor. Drug Future. 2005; 30:479-495], його механізм заснований на придушенні антагоністами 5-НТ6 рецепторів сигналінгу гамма-аміномасляної кислоти та збільшенні викиду гормону, що стимулює альфа-меланоціт, та зрештою наводить до зменшення потреби в їжі [Woolley M.L. 5ht6 receptors. Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. 2004; 3:59-79]. У теперішній час два антагоніста 5-НТ6 рецепторів знаходяться на першій стадії клінічних випробувань як лікарські кандидати для лікування надмірної ваги (таблиця 1) [http://integrity.prous.com]. У цьому зв'язку пошук селективних та ефективних антагоністів серотонінових 5-НТ6 рецепторів є оригінальним і перспективним підходом до створення нових лікарських засобів для лікування широкого кола захворювань ЦНС. В тому числі невралгічних і нейродегенеративних захворювань і когнітивних розладів. У літературі є значна кількість публікацій, присвячених різним біологічно активним сульфонілпохідним азагетероциклів, в тому числі лігандам серотонінових рецепторів. Так, наприклад, відомі заміщені 1-(2-аміноетил)-4-арилсульфоніл-піразоли загальної формули А1, як ліганди серотонінових 5-HT2c рецепторів [WO 2003057674 А1] та 7-аміно-3-сульфонілпіразоло[1,5-а]піримідини А2, як антагоністи серотонінових 5-НТ6 рецепторів [ЕР 941994 А1,1999]. 2 UA 103339 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 2 3 4 А1: Аr = алкіл, арил; R і R = Н, ОН, алкіл, алкокси; R і R = Н, алкіл, арил. 1 2 3 А2: Аr = арил, гетероцикліл; R = Н, алкіл, алкілтіо; R = Н, алкіл, галоген; R = Н, алкіл, 4 5 4 5 гідроксиалкіл; R і R = Н; NR R = піперазиніл. З метою розробки нових високоефективних нейропротекторних лікарських препаратів авторами даного винаходу виконані широкі дослідження в ряду заміщених 3-арилсульфонілпіразоло[1,5-а]піримідинів, в результаті чого знайдено нові заміщені 3-арилсульфонілпіразоло[1,5-а]піримідини і лікарські основи, що являють собою селективні антагоністи 5-НТ6 рецепторів. Розкриття винаходу Нижче наведено визначення термінів, які використані в описі цього винаходу. "Агоністи" означає ліганди, які, зв'язуючись з рецепторами даного типу, активно сприяють передачі цими рецепторами властивого їм специфічного сигналу і тим самим викликають біологічну відповідь клітини. "Алкіл" означає аліфатичну вуглеводневу лінійну або розгалужену групу, з 1-12 атомами вуглецю у ланцюгу. Розгалужена означає, що алкільний ланцюг має один або декілька "нижчих алкільних" замісників. Алкіл може мати один або декілька однакових або різних замісників ("алкільних замісників"), уключаючи галоген, алкенілокси, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, ароїл, ціано, гідрокси, алкокси, карбокси, алкінілокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбоніл, алкілтіо, гетероарилтіо, аралкілтіо, арилсульфоніл, алкілсульфоніл, гетероаралкілокси, анелований гетероарилциклоалкеніл, анелований гетероарилциклоалкіл, анелований гетероарилгетероцикленіл, анелований гетероарилгетероцикліл, анелований арилциклоалкеніл, анелований арилциклоалкіл, анелований арилгетероцикленіл, анелований арилгетероцикліл, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, гетероаралкілоксикарбоніл або a a a a a a a a a a Rk Rk+1 N-, Rk Rk+1 NC(=O)-, Rk Rk+1 NC(=S)-, Rk Rk+1 NSO2-, де Rk і Rk+1 незалежно один від одного є "замісники аміногрупи", значення яких визначено в цьому розділі, наприклад, атом a a водню, алкіл, арил, аралкіл, гетероаралкіл, гетероцикліл або гетероарил, або Rk і Rk+1 разом з a a атомом N, з яким вони пов'язані, утворюють через Rk і Rk+1 4-7 членний гетероцикліл або гетероцикленіл. Кращими алкільними групами є метил, трифторметил, циклопропілметил, циклопентилметил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиетил, карбоксиметил, метоксикарбонілметил, етоксикарбонілметил, бензилоксикарбонілметил та піридилметилоксикарбонілметил. Кращими "алкільними замісниками" є циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, гідрокси, алкокси, алкоксикарбоніл, аралкокси, арилокси, алкілтіо, гетероарилтіо, аралкілтіо, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, a a a a алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, гетероаралкілоксикарбоніл або R k Rk+1 N-, Rk Rk+1 NC(=O), анелований арилгетероцикленіл, анелований арилгетероцикліл. "Алкілокси" означає алкіл-О- групу, в якій алкільні групи визначені у цьому розділі. Кращими алкілокси групами є метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси і н-бутокси. "Алкілоксиалкіл" означає CnH2n+1OCmH2m- групу, в якій алкіл визначений у цьому розділі. "Антагоністи" означають ліганди, які зв'язуються з рецепторами певного типу та не викликають активної клітинної відповіді. Антагоністи перешкоджають зв'язування агоністів з рецепторами і тим самим блокують передачу специфічного рецепторного сигналу. "Арил" означає ароматичну моноциклічну або поліциклічну систему, що містить від 6 до 14 атомів вуглецю, переважно від 6 до 10 атомів вуглецю. Арил може містити один або більше "замісників циклічної системи", які можуть бути однаковими або різними. Представниками арильних груп є феніл або нафтил, заміщений феніл або заміщений нафтил. Арил може бути анелований з неароматичною циклічною системою або гетероциклом. "Арилсульфоніл" означає арил-SO2-групу, в якій значення арил визначено в даному розділі. "Галоген" означає фтор, хлор, бром і йод. Кращими є фтор, хлор і бром. 3 UA 103339 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 "Гідроксиалкіл" означає HOCmH2m-групу, в якій алкіл визначений у цьому розділі. "Замісник" означає хімічний радикал, що приєднується до скефолда (фрагмента), наприклад, "замісник алкільний", "замісник аміногрупи", "замісник карбамоїльний", "замісник циклічної системи", значення яких визначено в даному розділі. "Замісник гідроксигрупи" означає замісник, приєднаний до гідроксигрупи, включаючи алкіл, арил, гетероарил, аралкіл, гетероаралкіл, гідроксиалкіл, ацил, ароїл, алкілоксиалкіл, арилоксиалкіл, гетероциклілоксиалкіл і т.ін. "Лікарська основа" (лікарська речовина, лікарська субстанція, drug-substance) означає фізіологічно активну речовину синтетичного або іншого (біотехнологічного, рослинного, тваринного, мікробного та іншого) походження, що має фармакологічну активність та є активною основою фармацевтичної композиції, що використовується для виробництва та виготовлення лікарського препарату (засобу). "Лікарський засіб" (препарат) - речовина (або суміш речовин у вигляді фармацевтичної композиції), у вигляді таблеток, пігулок, капсул, ін'єкцій, мазей та інших готових форм, призначена для відновлення, виправлення або зміни фізіологічних функцій у людині та тварин, а також для лікування і профілактики хвороб, діагностики, анестезії, контрацепції, косметології та іншого. "Ліганди" (від латинського ligo - зв'язувати) є хімічні речовини (мала молекула, неорганічний іон, пептид, білок та інше), що здатні взаємодіяти з рецепторами, які трансформують цю взаємодію в специфічний сигнал. "Нижчий алкіл" означає лінійний або розгалужений алкіл з 1-4 атомами вуглецю. "Сульфанільна група" означає R-S- групу, в якій R являє собою алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, анелований гетероарилциклоалкеніл, анелований гетероарилциклоалкіл, анелований гетероарилгетероцикленіл, анелований гетероарилгетероцикліл, анелований арилциклоалкеніл, анелований арилциклоалкіл, анелований арилгетероцикленіл, анелований арилгетероцикліл, значення яких визначено в даному розділі. "Сульфінільна група" означає R-SO- групу, в якій R являє собою алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, анелований гетероарилциклоалкеніл, анелований гетероарилциклоалкіл, анелований гетероарилгетероцикленіл, анелований гетероарилгетероцикліл, анелований арилциклоалкеніл, анелований арилциклоалкіл, анелований арилгетероцикленіл, анелований арилгетероцикліл, значення яких визначено в даному розділі. "Сульфонільна група" означає R-SO2- группу, в якій R являє собою алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, анелований гетероарилциклоалкеніл, анелований гетероарилциклоалкіл, анелований гетероарилгетероцикленіл, анелований гетероарилгетероцикліл, анелований арилциклоалкеніл, анелований арилциклоалкіл, анелований арилгетероцикленіл, анелований арилгетероцикліл, значення яких визначено в даному розділі. "Терапевтичний коктейль" є комбінація, що одночасно адмініструється, двох та більше лікарських препаратів, що володіють різним механізмом фармакологічної дії та спрямовані на різні біомішені, що беруть участь у патогенезі захворювання. "Фармацевтична композиція" позначує композицію, що містить лікарську основу (або кілька таких) та, принаймні, один з компонентів, вибраних з групи, що складається з фармацевтично прийнятних та фармакологічно сумісних наповнювачів, розчинників, розріджувачів, носіїв, допоміжних засобів і засобів, що розподіляють та сприймають, засобів доставки, таких як консерванти, стабілізатори, наповнювачі, подрібнювачі, зволожувачі, емульгатори, агенти, що суспендують, загусники, підсолоджувані, віддушки, ароматизатори, антибактеріальні агенти, фунгіциди, лубріканти, регулювальники пролонгованої доставки, вибір і співвідношення яких залежить від природи і способу призначення та дозування. Прикладами агентів, що суспендують, є етоксилірований ізостеариловий спирт, поліоксиетилен, сорбітол і сорбітовий ефір, мікрокристалічна целюлоза, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакант, а також суміші цих речовин. Захист від дії мікроорганізмів може бути забезпечений за допомогою різноманітних антибактеріальних та протигрибкових агентів, наприклад, таких як, парабени, хлорбутанол, сорбінова кислота та подібні до них сполуки. Композиція може включати також ізотонічні агенти, наприклад, цукри, хлористий натрій та до них подібні. Пролонгована дія композиції може бути забезпечена за допомогою агентів, що уповільнюють абсорбцію активної основи, наприклад, моностеарат алюмінію та желатин. Прикладами відповідних носіїв, розчинників, розріджувачів та засобів доставки є вода, етанол, поліспирти, а також їх суміші, рослинні олії (такі, як маслинна олія) та ін'єкційні органічні естери (такі, як етил олеат). 4 UA 103339 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Прикладами наповнювачів є лактоза, молочний цукор, цитрат натрію, карбонат кальцію, фосфат кальцію та до них подібні. Прикладами подрібнювачів і засобів, що розподіляють, є крохмаль, алгінова кислота та її солі, силікати. Прикладами лубрикантів є стеарат магнію, лаурилсульфат натрію, тальк, а також поліетиленгліколь з високою молекулярною вагою. Фармацевтична композиція для перорального, сублінгвального, трансдермального, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, підшкірного, місцевого або ректального введення активної основи, одної або в комбінації з іншою активною основою, може бути введена тваринам і людям у стандартній формі введення, у вигляді суміші з традиційними фармацевтичними носіями. Придатні стандартні форми введення включають пероральні форми, такі як таблетки, желатинові капсули, пігулки, порошки, гранули, жувальні гумки та пероральні розчини або суспензії, сублінгвальні та трансбукальні форми введення, аерозолі, імплантати, місцеві, трансдермальні, підшкірні, внутрішньом'язові, внутрішньовенні, інтраназальні або внутрішньоочні форми введення та ректальні форми введення. Фармацевтичні композиції, як правило, одержують за допомогою стандартних процедур, які передбачають змішування активної сполуки з рідким або тонко подрібненим твердим носієм. "Фармацевтично прийнятна сіль" означає відносно нетоксичні органічні та неорганічні солі кислот та основ, заявлених у цьому винаході. Ці солі можуть бути отримані in situ в процесі синтезу, виділення або очищення сполук або приготовлені спеціально. Зокрема, солі основ можуть бути отримані спеціально, виходячи з очищеної вільної основи заявленої сполуки та відповідної органічної або неорганічної кислоти. Прикладами одержаних таким чином солей є гідрохлорид, гідробромид, сульфати, бісульфат, фосфати, нітрати, ацетати, оксалати, валеріати, олеати, пальмітати, стеарати, лаурати, борати, бензоати, лактати, тозілати, цитрати, малеати, фумарати, сукцінати, тартрати, мезилати, малонати, саліцилати, пропіонати, етансульфонати, бензолсульфонати, сульфамати та до них подібні. (Детальний опис властивостей таких солей дано у Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19.). Солі заявлених кислот також можуть бути спеціально одержані реакцією очищеної кислоти з відповідною основою, при цьому можуть бути синтезовані солі металів та амінів. До металевих відносяться солі натрію, калію, кальцію, барію, цинку, магнію, літію та алюмінію, кращими з яких є солі натрію та калію. Відповідними неорганічними основами, з яких можуть бути одержані солі металів є гідроксид, карбонат, бікарбонат та гідрид натрію, гідроксид та бікарбонат калію, поташ, гідроксид літію, гідроксид кальцію, гідроксид магнію, гідроксид цинку. Як органічні основи, з яких можуть бути одержані солі заявлених кислот, вибрані аміни та амінокислоти, що володіють достатньою основністю, щоб утворити стійку сіль, і придатні для використання в медичних цілях (зокрема, вони повинні володіти низькою токсичністю). До таких амінів відносяться аміак, метиламін, диметиламін, триметиламін, етиламін, диетиламін, триетиламін, бензиламін, дибензиламін, дициклогексиламін, піперазин, етилпіперидин, трис(гідроксиметил)амінометан та подібні до них. Крім того, для солеутворення можуть бути використані гідроокиси тетраалкіламонія, наприклад, такі як, холін, тетраметиламоній, тетраетиламоній та подібні до них. Як амінокислоти можуть бути використані основні амінокислоти - лізин, орнітин та аргінін. Предметом даного винаходу є нові заміщені 3-арилсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідини загальної формули 1 та їх фармацевтично прийнятні солі та/або гідрати, де: X=S, SO або NH, 1 R є атом водню, необов'язково заміщений С1-С3алкіл, циклоалкіл, адамантіл, арил або гетероцикліл; 2 R є атом водню, атом галогену, необов'язково заміщений С 1-С3алкіл, заміщений гідроксил, арилдиазеніл або необов'язково заміщена аміногрупа; 3 R є атом водню, необов'язково заміщений С1-С3алкіл, заміщений гідроксил, піридил або необов'язково заміщена аміногрупа, до того, у випадках, коли X=S або X=NH, принаймні, один з 1 2 3 R , R або R є заміщений С1-С3алкіл, циклоалкіл, адамантіл, арил, гетероцикліл, атом галогену, 5 UA 103339 C2 5 заміщений гідроксил, необов'язково заміщену аміногрупу, арилдиазеніл або, принаймні, два з 1 2 3 R , R або R являють собою атом водню; 4 R є С1-С3алкіл; 5 R є атом водню, один або два атома галогену, С 1-С3алкіл або необов'язково заміщений гідроксил. Кращими заміщеними 3-арилсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідинами загальної формули 1 є сполуки загальної формули 1.1, 1.2 та їх фармацевтично прийнятні солі та/або гідрати, 1 10 4 15 20 25 30 35 2 3 4 5 де: R , R , R , R і R мають вищевказане значення. Кращими заміщеними 3-арилсульфоніл-2-алкілсульфаніл-піразоло[1,5-а]піримідинами загальної формули 1.1 є сполуки загальної формули 1.1.1, 1.1.2, 1.1.3, 1.1.4, 1.1.5, 1.1.6, 1.1.7, 1.1.8, 1.1.9 і 1.1.10, 5 де: R і R мають вищевказане значення; 6 7 R і R незалежно один від одного являють собою водень або С1-С3алкіл; 8 R є замісник гідроксигрупи; 9 R є С1-С3алкіл або піридил; Ру є піридил. Найкращими заміщеними 2-метилсульфаніл-3-арилсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідинами загальної формули 1.1 і 1.1.1-1.1.10 є: 2-метилсульфаніл-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.1(1), 2-метилсульфаніл-3(4-фторфенілсульфоніл)-піразоло [1,5-а]піримідин 1.1.1(2), 2-метилсульфаніл-3-(3фторфенілсульфоніл)-піразоло [1,5-а]піримідин 1.1.1(3), 2-метилсульфаніл-3-(3хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.1(4), 2-метилсульфаніл-3-(4-фтор-3хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.1(5) 5-метил-2-метилсульфаніл-3фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.2(1), 5-метил-2-метилсульфаніл-3-(4фторфенілсульфоніл)-піразоло [1,5-а] піримідин 1.1.2(2), 5-метил-2-метилсульфаніл-3-(3фторфенілсульфоніл)-піразоло [1,5-а] піримідин 1.1.2(3), 5-метил-2-метилсульфаніл-3-(3хлорфенілсульфоніл)-піразоло [1,5-а]піримідин 1.1.2(4), 5-метил-2-метилсульфаніл-3-(4-фтор-3хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.2(5), 7-метил-2-метилсульфаніл-3фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.3(1), 7-метил-2-метилсульфаніл-3-(4фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.3(2), 7-метил-2-метилсульфаніл-3-(3фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.3(3), 7-метил-2-метилсульфаніл-3-(3хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.3(4), 7-метил-2-метилсульфаніл-3-(4-фтор-3хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.3(5), 5-метил-2-метилсульфаніл-7 6 UA 103339 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (метоксиметил)-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.4(1), 5-метил-2-метилсульфаніл7-(метоксиметил)-3-(4-фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.4(2), 5-метил-2метилсульфаніл-7-(метоксиметил)-3-(3-фторфенілсульфоніл)-піразоло [1,5-а]піримідин 1.1.4(3), 5-метил-2-метилсульфаніл-7-(метоксиметил)-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5а]піримідин 1.1.4(4), 5-метил-2-метилсульфаніл-7-(метоксиметил)-3-(4-фтор-3хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а] піримідин 1.1.4(5), 7-метил-2-метилсульфаніл-5(метоксиметил)-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.5(1), 7-метил-2-метилсульфаніл5-(метоксиметил)-3-(4-фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.5(2), 7-метил-2метилсульфаніл-5-(метоксиметил)-3-(3-фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.5(3), 7-метил-2-метилсульфаніл-5-(метоксиметил)-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5а]піримідин 1.1.5(4), 7-метил-2-метилсульфаніл-5-(метоксиметил)-3-(4-фтор-3хлорфенілсульфоніл)-піразоло [1,5-а]піримідин 1.1.5(5), 7-(гідроксиметил)-5-метил-2метилсульфаніл-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.6(1), 7-(гідроксиметил)-5-метил2-метилсульфаніл-3-(4-фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.6(2), 7(гідроксиметил)-5-метил-2-метилсульфаніл-3-(3-фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.6(3), 7-(гідроксиметил)-5-метил-2-метилсульфаніл-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло [1,5-а] піримідин 1.1.6(4), 7-(гідроксиметил)-5-метил-2-метилсульфаніл-3-(4-фтор-3хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.6(5), 5-(гідроксиметил)-7-метил-2метилсульфаніл-3-фенілсульфоніл-піразоло [1,5-а]піримідин 1.1.7(1), 5-(гідроксиметил)-7метил-2-метилсульфаніл-3-(4-фторфенілсульфоніл)-піразоло [1,5-а]піримідин 1.1.7(2), 5(гідроксиметил)-7-метил-2-метилсульфаніл-3-(3-фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.7(3), 5-(гідроксиметил)-7-метил-2-метилсульфаніл-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5а]піримідин 1.1.7(4) і 5-(гідроксиметил)-7-метил-2-метилсульфаніл-3-(4-фтор-3хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.7(5). 2-метилсульфаніл-7-метокси-5-(піридин2-іл)-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.8(1), 2-метилсульфаніл-7-метокси-5(піридин-2-іл)-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.8(2), 2-метилсульфаніл-7-метокси5-(піридин-3-іл)-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.8(3), 2-метилсульфаніл-7метокси-5-(піридин-4-іл)-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.8(4), 5-метил-2метилсульфаніл-7-метокси-3-(4-фторфенілсульфоніл)-піразоло [1,5-а]піримідин 1.1.8(5), 2метилсульфаніл-5-(піридин-2-іл)-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.9(1), 2метилсульфаніл-5-(піридин-3-іл)-3-фенілсульфоніл-піразоло [1,5-а]піримідин 1.1.9(2), 2метилсульфаніл-5-(піридин-4-іл)-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.9(3), 2метилсульфаніл-5-(піридин-4-іл)-3-(3-фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.9(4), 2метилсульфаніл-5-(піридин-4-іл)-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.9(5), 7метил-2-метилсульфаніл-5-(піридин-2-іл)-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.9(6), 7метил-2-метилсульфаніл-5-(піридин-3-іл)-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.9(7), 7метил-2-метилсульфаніл-5-(піридин-4-іл)-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.9(8), 7метил-2-метилсульфаніл-5-(піридин-4-іл)-3-(3-фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.9(9), 7-метил-2-метилсульфаніл-5-(піридин-4-іл)-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5а]піримідин 1.1.9(10), 2-метилсульфаніл-7-(піридин-2-іл)-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5а]піримідин 1.1.10(1), 2-метилсульфаніл-7-(піридин-3-іл)-3-фенілсульфоніл-піразоло [1,5а]піримідин 1.1.10(2), 2-метилсульфаніл-7-(піридин-4-іл)-3-фенілсульфоніл-піразоло [1,5а]піримідин 1.1.10(3), 2-метилсульфаніл-7-(піридин-4-іл)-3-(3-фторфенілсульфоніл)-піразоло [1,5-а]піримідин 1.1.10(4), 2-метилсульфаніл-7-(піридин-4-іл)-3-(3-хлорфенілсульфоніл)піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.10(5), 5-метил-2-метилсульфаніл-7-(піридин-2-іл)-3фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.10(6), 5-метил-2-метилсульфаніл-7-(піридин-3-іл)3-фенілсульфоніл-піразоло [1,5 -а] піримідин 1.1.10(7), 5-метил-2-метилсульфаніл-7-(піридин-4іл)-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.10(8), 5-метил-2-метилсульфаніл-7-(піридин4-іл)-3-(3-фторфенілсульфоніл)-піразоло [1,5-а]піримідин 1.1.10(9), 5-метил-2-метилсульфаніл7-(піридин-4-іл)-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.10(10) та їх фармацевтично прийнятні солі та/або гідрати. Кращими заміщеними 2-алкілсульфаніл-3-арилсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідинами загальної формули 1.1 є естери загальної формули 1.1.11, 1.1.12 і 1.1.13, 7 UA 103339 C2 5 де: R має вищевказане значення, n = 0, 1, 2 або 3. Кращими заміщеними 2-алкілсульфаніл-3-арилсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідинами загальної формули 1.1 є кислоти загальної формули 1.1.14, 1.1.15 і 1.1.16, 5 10 15 20 5 де: n і R мають вищевказане значення. Кращими заміщеними 2-алкілсульфаніл-3-арилсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідинами загальної формули 1.1 є аміди загальної формули 1.1.17, 1.1.18 і 1.1.19, 5 10 11 де: n і R мають вищевказане значення; R і R є атом водню, необов'язково заміщений С110 11 С3алкіл або R і R разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють необов'язково заміщений азагетероцикліл. Кращими заміщеними 2-алкілсульфаніл-3-арилсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідинами загальної формули 1.1 є сполуки загальної формули 1.1.20, 1.1.21 і 1.1.22, 5 10 11 де: n і R , R і R , мають вищевказане значення. Найкращими діамінами загальної формули 1.1.20, 1.1.21 і 1.1.22 є: 6-аміно-5,7-диметил-2метилсульфаніл-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.20(1), 6-(амінометил)-5,7диметил-2-метилсульфаніл-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.20(2), 6-(2аміноетил)-5,7-диметил-2-метилсульфаніл-3-фенілсульфоніл-тразоло[1,5-а]піримідин 1.1.20(3), 6-(3-амінопропил)-5,7-диметил-2-метилсульфаніл-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.20(4), 6-(амінометил)-5,7-диметил-2-метилсульфаніл-3-(3-хлорфенілсульфоніл) 8 UA 103339 C2 5 10 15 20 25 30 піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.20(5), 6-(амінометил)-5,7-диметил-2-метилсульфаніл-3-(3фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.20(6), 6-(амінометил)-5,7-диметил-2метилсульфаніл-3-(4-фтор-3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.20(7), 6-(2аміноетил)-5,7-диметил-2-метилсульфаніл-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.20(8), 6-(2-аміноетил)-5,7-диметил-2-метилсульфаніл-3-(3-фторфенілсульфоніл)піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.20(9), 5,7-диметил-6-(диметиламінометил)-2-метилсульфаніл-3фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.20(10), 5,7-диметил-6-диметиламінометил-2метилсульфаніл-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло [1,5-а]піримідин 1.1.20(11), 5,7-диметил-6(диметиламінометил)-2-метилсульфаніл-3-(3-фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.20(12), 5,7-диметил-6-(диметиламінометил)-2-метилсульфаніл-3-(4-фтор-3хлорфенілсульфоніл)-піразоло [1,5-а]піримідин 1.1.20(13), 5,7-диметил-6-(2-диметиламіно)етил2-метилсульфаніл-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.20(14), 5,7-диметил-6-(2диметиламіно)-етил-2-метилсульфаніл-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло [1,5 -а]піримідин 1.1.20(15), 5,7-диметил-6-(2-диметиламіно)-етил-2-метилсульфаніл-3-(3-фторфенілсульфоніл)піразоло [1,5-а]піримідин 1.1.20(16), 5,7-диметил-6-(2-диметиламіно)етил-2-метилсульфаніл-3(4-фтор-3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.20(17), 5-(амінометил)-7-метил-2метилсульфаніл-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.21(1), 5-(2-аміноетил)-7-метил2-метилсульфаніл-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.21(2), 5-(диметиламінометил)7-метил-2-метилсульфаніл-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.21(3), 5(диметиламінометил)-7-метил-2-метилсульфаніл-3-(4-фтор-3-хлорфенілсульфоніл)піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.21(4), 5-(2-диметиламіноетил)-7-метил-2-метилсульфаніл-3фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.21(5), 7-(амінометил)-5-метил-2-метилсульфаніл3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.22(1), 7-(2-аміноетил)-5-метил-2метилсульфаніл-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.22(2), 7-(диметиламінометил)-5метил-2-метилсульфаніл-3-фенілсульфоніл-піразоло [1,5 -а] піримідин 1.1.22(3), 7(диметиламінометил)-5-метил-2-метилсульфаніл-3-(4-фтор-3-хлор-фенілсульфоніл)піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.22(4), 7-(2-диметиламіноетил)-5-метил-2-метилсульфаніл-3фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1.22(5) та їх фармацевтично прийнятні солі та/або гідрати. Найкращими заміщеними 2-алкіламіно-3-арилсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідинами загальної формули 1.2 є сполуки загальної формули 1.2.1, 1.2.2, 1.2.3, 1.2.4, 1.2.5, 1.2.6, 1.2.7, 1.2.8, 1.2.9, 1.2.10, 1.2.11 і 1.2.12, 1 4 5 6 7 8 9 де: R , R , R , R , R , R , R іРу мають вищевказане значення; 9 UA 103339 C2 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11 10 11 R i R незалежно один від одного являють собою водень або С 1-С3алкіл або R і R разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють необов'язково заміщений азагетероцикліл. Найкращими заміщеними 2-алкіламіно-3-арилсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідинами загальної формули 1.2 є: 2-метиламіно-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.1(1), 2метиламіно-3-(4-фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.1(2), 2-метиламіно-3-(3фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.1(3), 2-метиламіно-3-(3хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.1(4), 2-метиламіно-3-(4-фтор-3хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.1(5), 5-метил-2-метиламіно-3фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.2(1), 5-метил-2-метиламіно-3-(4фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.2(2), 5-метил-2-метиламіно-3-(3фторфенілсульфоніл)-піразоло [1,5 -а]піримідин 1.2.2(3), 5-метил-2-метиламіно-3-(3хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.2(4), 5-метил-2-метиламіно-3-(4-фтор-3хлорфенілсульфоніл)-піразоло [1,5-а]піримідин 1.2.2(5), 7-метил-2-метиламіно-3фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.3(1), 7-метил-2-метиламіно-3-(4фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.3(2), 7-метил-2-метиламіно-3-(3фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.3(3), 7-метил-2-метиламіно-3-(3хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.3(4), 7-метил-2-метиламіно-3-(4-фтор-3хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.3(5), 5-метил-2-метиламіно-7(метоксиметил)-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.4(1), 5-метил-2-метиламіно-7(метоксиметил)-3-(4-фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.4(2), 5-метил-2метиламіно-7-(метоксиметил)-3-(3-фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.4(3), 5метил-2-метиламіно-7-(метоксиметил)-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло [1,5-а]піримідин 1.2.4(4), 5-метил-2-метиламіно-7-(метоксиметил)-3-(4-фтор-3-хлорфенілсульфоніл)піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.4(5), 7-метил-2-метиламіно-5-(метоксиметил)-3-фенілсульфонілпіразоло[1,5-а] піримідин 1.2.5(1), 7-метил-2-метиламіно-5-(метоксиметил)-3-(4фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.5(2), 7-метил-2-метиламіно-5(метоксиметил)-3-(3-фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.5(3), 7-метил-2метиламіно-5-(метоксиметил)-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.5(4), 7метил-2-метиламіно-5-(метоксиметил)-3-(4-фтор-3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а] піримідин 1.2.5(5), 7-(гідроксиметил)-5-метил-2-метиламіно-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5а]піримідин 1.2.6(1), 7-(гідроксиметил)-5-метил-2-метиламіно-3-(4-фторфенілсульфоніл)піразоло[1,5-а] піримідин 1.2.6(2), 7-(гідроксиметил)-5-метил-2-метиламіно-3-(3фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.6(3), 7-(гідроксиметил)-5-метил-2метиламіно-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.6(4), 7-(гідроксиметил)-5метил-2-метиламіно-3-(4-фтор-3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.6(5), 5(гідроксиметил)-7-метил-2-метиламіно-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.7(1), 5(гідроксиметил)-7-метил-2-метиламіно-3-(4-фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.7(2), 5-(гідроксиметил)-7-метил-2-метиламіно-3-(3-фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5а]піримідин 1.2.7(3), 5-(гідроксиметил)-7-метил-2-метиламіно-3-(3-хлорфенілсульфоніл)піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.7(4) і 5-(гідроксиметил)-7-метил-2-метиламіно-3-(4-фтор-3хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.7(5). 2-метиламіно-5-(піридин-2-іл)-3фенілсульфоніл-піразоло [1,5-а]піримідин 1.2.8(1), 2-метиламіно-5-(піридин-3-іл)-3 фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.8(2), 2-метиламіно-5-(піридин-4-іл)-3фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.8(3), 2-метиламіно-5-(піридин-4-іл)-3-(3фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.8(4), 2-метиламіно-5-(піридин-4-іл)-3-(3хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.21.8(5), 7-метил-2-метиламіно-5-(піридин-2-іл)3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.8(6), 7-метил-2-метиламіно-5-(піридин-3-іл)-3фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.8(7), 7-метил-2-метиламіно-5-(піридин-4-іл)-3фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.8(8), 7-метил-2-метиламіно-5-(піридин-4-іл)-3-(3фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.8(9), 7-метил-2-метиламіно-5-(піридин-4-іл)3-(3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.8(10), 2-метиламіно-7-(піридин-2-іл)-3фенілсульфоніл-піразоло [1,5-а]піримідин 1.2.9(1), 2-метиламіно-7-(піридин-3-іл)-3фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.9(2), 2-метиламіно-7-(піридин-4-іл)-3фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.9(3), 2-метиламіно-7-(піридин-4-іл)-3-(3фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.9(4), 2-метиламіно-7-(піридин-4-іл)-3-(3хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.9(5), 5-метил-2-метиламіно-7-(піридин-2-іл)-3фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.9(6), 5-метил-2-метиламіно-7-(піридин-3-іл)-3фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.9(7), 5-метил-2-метиламіно-7-(піридин-4-іл)-3фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.9(8), 5-метил-2-метиламіно-7-(піридин-4-іл)-3-(3 10 UA 103339 C2 5 10 15 20 25 30 фторфенілсульфоніл)-піразоло [1,5-а]піримідин 1.2.9(9), 5-метил-2-метиламіно-7-(піридин-4-іл)3-(3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.9(10), 2-метиламіно-7-метокси-(5піридин-2-іл)-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.10(1), 2-метиламіно-7-метокси-5(піридин-2-іл)-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.10(2), 2-метиламіно-7-метокси-5(піридин-3-іл)-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.10(3), 2-метиламіно-7-метокси-5(піридин-4-іл)-3-фенілсульфоніл-піразоло [1,5-а]піримідин 1.2.10(4), 5-метил-2-метиламіно-7метокси-3-(4-фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.10(5), 7-аміно-5-метил-2метиламіно-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.11(1), 7-аміно-5-метил-2метиламіно-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.11(2), 5-(адамантан-1-іл)-7аміно-2-метиламіно-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.11(3), 7-аміно-2-метиламіно5-феніл-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.11(4), 7-аміно-2-метиламіно-3фенілсульфоніл-5-(3-хлорфеніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.11(5), 7-аміно-2-метиламіно-3фенілсульфоніл-5-(фуран-2-іл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.11(6), 7-аміно-2-метиламіно-5(фуран-2-іл)-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло [1,5-а]піримідин 1.2.11 (7), 7-аміно-2метиламіно-5-(1-метилиндол-3-іл)-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.11(8), 7-аміно2-метиламіно-5-(1-метилиндол-3-іл)-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.11 (9), 7-аміно-2-метиламіно-5-(1-метилиндол-3-іл)-3-(3-фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5а]піримідин 1.2.11(10), 2,7-ди(метиламіно)-5-метил-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.12(1), 7-диметиламіно-5-метил-2-метиламіно-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.12(2), 7-(2-диметиламіноетил)аміно-5-метил-2-метиламіно-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5а]піримідин 1.2.12(3), 5-метил-2-метиламіно-7-(4-метилпиперидин-1-іл)-3-фенілсульфонілпіразоло [1,5-а]піримідин 1.2.12(4), 5-метил-2-метиламіно-7-(морфолин-4-іл)-3-фенілсульфонілпіразоло[1,5-а]піримідин 1.2.12(5), 7-[(2-диметиламіноетил)-метиламіно]-2-метиламіно-5-феніл3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.12(6), 7-(2-диметиламіноетил)-аміно-2метиламіно-3-фенілсульфоніл-5-(фуран-2-іл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.12(7), 7диметиламіно-2-метиламіно-5-(піридин-2-іл)-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.12(8), 7-диметиламіно-2-метиламіно-5-(піридин-3-іл)-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5а]піримідин 1.2.12(9), 7-диметиламіно-2-метиламіно-5-(піридин-4-іл)-3-фенілсульфоніл-піразоло [1,5-а]піримідин 1.2.12(10) та їх фармацевтично прийнятні солі та/або гідрати. Кращими заміщеними 2-алкіламіно-3-арилсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідинами загальної формули 1.2 є естери загальної формули 1.2.13, 1.2.14 і 1.2.15, 5 35 де: n і R мають вищевказане значення. Кращими заміщеними 2-алкіламіно-3-арилсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідинами загальної формули 1.2 є кислоти загальної формули 1.2.16, 1.2.17 і 1.2.18, 5 де: n і R мають вищевказане значення. Кращими заміщеними 2-алкіламіно-3-арилсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідинами загальної формули 1.2 є аміди загальної формули 1.2.19, 1.2.20 і 1.2.21, 11 UA 103339 C2 5 10 11 5 10 11 де: n і R , R і R , мають вищевказане значення. Кращими заміщеними 2-алкіламіно-3-арилсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідинами загальної формули 1.2 є діаміни загальної формули 1.2.22, 1.2.23 або 1.2.24, 5 10 15 20 25 30 35 40 де: n і R , R і R , мають вищевказане значення. Найкращими діамінами загальної формули 1.2 і 1.2.22 є: 6-аміно-5,7-диметил-2-метиламіно3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.22(1), 6-амінометил-5,7-диметил-2-метиламіно-3фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.22(2), 6-(2-аміноетил)-5,7-диметил-2-метиламіно-3фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.22(3), 6-(3-амінопропил)-5,7-диметил-2метиламіно-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.22(4), 6-(амінометил)-5,7-диметил-2метиламіно-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.22(5), 6-(амінометил)-5,7диметил-2-метиламіно-3-(3-фторфенілсульфоніл)-піразоло [1,5-а]піримідин 1.2.22(6), 6(амінометил)-5,7-диметил-2-метиламіно-3-(4-фтор-3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло [1,5а]піримідин 1.2.22(7), 6-(2-аміноетил)-5,7-диметил-2-метиламіно-3-(3-хлорфенілсульфоніл)піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.22(8), 6-(2-аміноетил)-5,7-диметил-2-метиламіно-3-(3фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.22(9), 5,7-диметил-6-(диметиламінометил)-2метиламіно-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.22(10), 5,7-диметил-6(диметиламінометил)-2-метиламіно-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.22(11), 5,7-диметил-6-(диметиламінометил)-2-метиламіно-3-(3-фторфенілсульфоніл)піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.22(12), 5,7-диметил-6-(диметиламінометил)-2-метиламіно-3-(4фтор-3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.22(13), 5,7-диметил-6-(2диметиламіно)етил-2-метиламіно-3-фенілсульфоніл-піразоло [1,5-а]піримідин 1.2.22(14), 5,7диметил-6-(2-диметиламіно)етил-2-метиламіно-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5а]піримідин 1.2.22(15), 5,7-диметил-6-(2-диметиламіно)етил-2-метиламіно-3-(3фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.22(16), 5,7-диметил-6-(2-диметиламіно)етил2-метиламіно-3-(4-фтор-3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло [1,5-а]піримідин 1.2.22(17) та їх фармацевтично прийнятні солі та/або гідрати. Найкращими діамінами загальної формули 1.2 і 1.2.23 є: 5-(амінометил)-5,7-диметил-2метиламіно-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.23(1), 5-(амінометил)-5,7-диметил-2метиламіно-3-(4-фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.23(2), 5-(2-аміноетил)-5,7диметил-2-метиламіно-3-феніл сульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.23(3), 5-(3-амінопропил)5,7-диметил-2-метиламіно-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.23(4), 5-(амінометил)5,7-диметил-2-метиламіно-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло [1,5-а]піримідин 1.2.23(5), 5(амінометил)-5,7-диметил-2-метиламіно-3-(3-фторфенілсульфоніл)-піразоло [1,5-а]піримідин 1.2.23(6), 5-(амінометил)-5,7-диметил-2-метиламіно-3-(4-фтор-3-хлорфенілсульфоніл)піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.23(7), 5-(2-аміноетил)-5,7-диметил-2-метиламіно-3-(3хлорфенілсульфоніл)-піразоло [1,5-а] піримідин 1.2.23(8), 5-(2-аміноетил)-5,7-диметил-2метиламіно-3-(3-фторфенілсульфоніл)-піразоло [1,5-а]піримідин 1.2.23(9), 5,7-диметил-5(диметиламінометил)-2-метиламіно-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.23(10), 5,7 12 UA 103339 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 диметил-5-(диметиламінометил)-2-метиламіно-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5а]піримідин 1.2.23(11), 5,7-диметил-5-(диметиламінометил)-2-метиламіно-3-(3фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.23(12), 5,7-диметил-5-(диметиламінометил)2-метиламіно-3-(4-фтор-3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.23(13), 5,7диметил-5-(2-диметиламіно)етил-2-метиламіно-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.23(14), 5,7-диметил-5-(2-диметиламіно)етил-2-метиламіно-3-(3-хлорфенілсульфоніл)піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.23(15), 5,7-диметил-5-(2-диметиламіно)етил-2-метиламіно-3-(3фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.23(16), 5,7-диметил-5-(2-диметиламіно)етил2-метиламіно-3-(4-фтор-3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло [1,5-а]піримідин 1.2.23(17) та їх фармацевтично прийнятні солі та/або гідрати. Найкращими діамінами загальної формули 1.2 і 1.2.24 є: 7-(амінометил)-5,7-диметил-2метиламіно-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.24(1), 7-(амінометил)-5,7-диметил-2метиламіно-3-(4-фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.24(2), 7-(2-аміноетил)-5,7диметил-2-метиламіно-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.24(3), 7-(3-амінопропил)5,7-диметил-2-метиламіно-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.24(4), 7-(амінометил)5,7-диметил-2-метиламіно-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло [1,5-а]піримідин 1.2.24(5), 7(амінометил)-5,7-диметил-2-метиламшо-3-(3-фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.24(6), 7-(амінометил)-5,7-диметил-2-метиламіно-3-(4-фтор-3-хлорфенілсульфоніл)піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.24(7), 7-(2-аміноетил)-5,7-диметил-2-метиламіно-3-(3хлорфенілсульфоніл)-піразоло [1,5-а]піримідин 1.2.24(8), 7-(2-аміноетил)-5,7-диметил-2метиламіно-3-(3-фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.24(9), 5,7-диметил-7(диметиламінометил)-2-метиламіно-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.24(10), 5,7диметил-7-(диметиламінометил)-2-метиламіно-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5а]піримідин 1.2.24(11), 5,7-диметил-7-(диметиламінометил)-2-метиламіно-3-(3фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.24(12), 5,7-диметил-7-(диметиламінометил)2-метиламіно-3-(4-фтор-3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.24(13), 5,7диметил-7-(2-диметиламіно)етил-2-метиламіно-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.24(14), 5,7-диметил-7-(2-диметиламіно)етил-2-метиламіно-3-(3-хлорфенілсульфоніл)піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.24(15), 5,7-диметил-7-(2-диметиламіно)етил-2-метиламіно-3-(3фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.24(16), 5,7-диметил-7-(2-диметиламіно)етил2-метиламіно-3-(4-фтор-3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.2.24(17) та їх фармацевтично прийнятні солі та/або гідрати. Предметом даного винаходу є спосіб одержання заміщених 3-арилсульфоніл-піразоло[1,5а]піримідинів загальної формули 1 та їх фармацевтично прийнятних солей та/або гідратів взаємодією 3-аміно-4-сульфоніл-2Н-піразолів загальної формули 2 з відповідними βдикетонами загальної формули 3 з подальшим виділенням або поділянням продуктів реакції (А, В) за схемою, що наведена нижче. У разі, якщо використовують симетрично заміщені β1 3 дикетони загальної формули 3, в яких R =R , продуктом реакції є один 2-алкіламіно-3арилсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1А = 1В. Якщо використовують несиметрично заміщені 1 3 β-дикетони загальної формули 3, в яких R ≠ R , то утворюється суміш 2-алкіламіно-3арилсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідинів 1А і 1В, яку поділяють кристалізацією або хроматографією, 1 45 2 3 4 5 де: R , R , R , R і R мають вищевказане значення. Предметом даного винаходу є спосіб одержання заміщених 2-сульфініл-3-арилсульфонілпіразоло[1,5-а]піримідинів загальної формули 1, в яких X=SO, окисленням 2-сульфаніл-3арилсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідинів загальної формули 1, в яких X=S, за схемою, що наведена нижче, 13 UA 103339 C2 1 5 2 3 4 10 5 5 6 де: X, R , R і R мають вищевказане значення. Предметом даного винаходу є також спосіб одержування заміщених 3-арилсульфонілпіразоло[1,5-а]піримідинів загальної формули 1.1.2, 1.1.3, 1.2.2, 1.2.3 взаємодією 3-аміно-4сульфоніл-2Н-піразолів загальної формули 2 з 1-заміщеним 3,3-диалкілокси-пропаноном 3.2 з подальшим виділенням або поділянням продуктів реакції за схемою, що наведена нижче, 5 20 5 де: X, R і R мають вищевказане значення. Предметом даного винаходу є також спосіб одержування заміщених 3-арилсульфонілпіразоло[1,5-а]піримідинів загальної формули 1.1.2, 1.2.2 відновленням хлорпохідних загальної формули 4, 4 15 4 де: R , R , R , R і R мають вищевказане значення. Предметом даного винаходу є також спосіб одержування заміщених 3-арилсульфонілпіразоло[1,5-а]піримідинів загальної формули 1.1.1, 1.2.1 взаємодією 3-аміно-4-сульфоніл-2Нпіразолів загальної формули 2 з тетраацеталем малонового альдегіду 3.1 за схемою, що наведена нижче, 6 де: X, R, R і R мають вищевказане значення. Предметом даного винаходу є також спосіб одержування заміщених алкілокси заміщених 3арилсульфошл-піразоло[1,5-а]піримідинів загальної формули 1.1.4, 1.1.5, 1.2.4, 1.2.5 взаємодією 3-аміно-4-сульфоніл-2Н-піразолів загальної формули 2 з 1-метокси-пентан-2,4діоном 3.3 з подальшим виділенням або поділянням продуктів реакції за схемою, що наведена нижче, 14 UA 103339 C2 4 15 7 5 6 7 4 10 6 4 5 5 5 6 7 де: X, R , R , R і R мають вищевказане значення. Предметом даного винаходу є також спосіб одержування заміщених 7-гідроксиметил-3арилсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідинів загальної формули 1.1.6, 1.2.6 дією трибромідом бору на 3-арилсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідини загальної формули 1.1.4, 1.2.4 за схемою, що наведена нижче, де: X, R , R , R і R мають вищевказане значення. Предметом даного винаходу є також спосіб одержування заміщених 3-арилсульфоніл-5гідроксиметил-піразоло[1,5-а]піримідинів загальної формули 1.1.7, 1.2.7 дією трибромідом бору на 3-арилсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідини загальної формули 1.1.5, 1.2.5 за схемою, що наведена нижче, де: X, R , R , R і R мають вищевказане значення. Предметом даного винаходу є також спосіб одержування заміщених 3-арилсульфонілпіразоло[1,5-а]піримідинів загальної формули 1.1.8, 1.2.10 взаємодією хлорпохідних загальної формули 4 з алкоголятами лужних металів загальної формули 6, 4 20 5 8 9 де: X, R , R , R і R мають вищевказане значення; М являє собою катіон лужного металу. Предметом даного винаходу є також спосіб одержування піридинил заміщених 3арилсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідинів загальної формули 1.1.9, 1.1.10, 1.2.8, 1.2.9 взаємодією 3-аміно-4-арилсульфоніл-2Н-піразолів загальної формули 2 з дикетоном 3.4 з подальшим виділенням або поділянням продуктів реакції за схемою, що наведена нижче, 15 UA 103339 C2 4 5 5 6 де: X, R , R , R і Ру мають вищевказане значення. Предметом даного винаходу є спосіб одержування естерів загальної формули 1.1.11, 1.2.13 взаємодією 3-аміно-4-сульфоніл-2Н-піразолів загальної формули 2 з відповідними βдикарбонільними сполуками загальної формули 3.5 за схемою, що наведена нижче, 1 10 1 15 20 3 4 5 в яких: n, X, R , R , R і R мають вищевказане значення. Предметом даного винаходу є також спосіб одержування естерів загальної формули 1.1.12, 1.1.13, 1.2.14, 1.2.15 взаємодією 3-аміно-4-сульфоніл-2Н-піразолів загальної формули 2 з відповідними β-дикарбонільними сполуками загальної формули 3.6 з подальшим виділенням і очищенням або поділянням продуктів реакції за схемою, що наведена нижче, 3 4 5 в яких: n, R , R , R і Ri мають вищевказане значення. Предметом даного винаходу є також спосіб одержування кислот загальної формули 1.1.15, 1.1.16, 1.2.16, 1.2.17, 1.2.18 гідролізом відповідних естерів загальної формули 1.1.12, 1.1.13, 1.2.13, 1.2.14, 1.2.15. Предметом даного винаходу є також спосіб одержування амідів загальної формули 1.1.18, 1.1.1.19, 1.2.19, 1.2.20, 1.2.21 взаємодією відповідних кислот загальної формули 1.1.15, 1.1.16, 1.2.16, 1.2.17, 1.2.18 або їх похідних з амінами загальної формули 5, 10 11 1.1.14, 1.1.11, 1.1.17, 1.1.14, в якій: R і R мають вищевказане значення. Предметом даного винаходу є також спосіб одержування амідів загальної формули 1.1.17, 1.2.19 взаємодією 3-аміно-4-сульфоніл-2Н-піразолів загальної формули 2 з відповідними βдикарбонільними сполуками загальної формули 6 16 UA 103339 C2 1 10 15 10 1 5 3 3 11 в якій: n, R , R , R і R мають вищевказане значення. Предметом даного винаходу є також спосіб одержування амідів загальної формули 1.1.18, 1.1.1.19, 1.2.20, 1.2.21 взаємодією 3-аміно-4-сульфоніл-2Н-піразолів загальної формули 2 з відповідними β-дикарбонільними сполуками загальної формули 3.7 з подальшим виділенням і очищенням або поділянням продуктів реакції за схемою, що наведена нижче 4 5 10 11 в яких: n, X, R , R , R , Ri , R і R мають вищевказане значення. Предметом даного винаходу є також спосіб одержування амінів загальної формули 1.1.20, 1.2.22, 1.1.21, 1.2.23, 1.1.22, 1.2.24, та їх фармацевтично прийнятних солей та/або гідратів послідовним перетворенням кислот 1.1.14, 1.1.15, 1.1.16, 1.2.16, 1.2.17, 1.2.18 в ацилазиди 7.1, 7.2, 7.3, останніх в ізоціанати 8.1, 8.2, 8.3, а останніх в аміни 1.1.20, 1.2.22, 1.1.21, 1.2.23, 1.1.22, 1.2.24 за схемами, що наведені нижче, 1 3 4 5 де: n, X R , R , R і R мають вищевказане значення. 17 UA 103339 C2 Предметом даного винаходу є також спосіб одержування амінів загальної формули 1.1.20, 1.2.22, 1.1.21, 1.2.23, 1.1.22, 1.2.24 та їх фармацевтично прийнятних солей та/або гідратів 10 11 відновним алкілуванням амінів 1.1.20, 1.2.22, 1.1.21, 1.2.23, 1.1.22, 1. 2.24, в яких R = R = Н, карбонільними сполуками загальної формули 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 12 13 де: R і R являють собою атом водню, необов'язково заміщений С 1-С3алкіл, необов'язково 12 13 заміщений арил або R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони пов'язані, утворюють необов'язково заміщений С5-С7циклоалкілен або гетероциклен, що містить один гетероатом і 46 атомів вуглецю. Предметом даного винаходу є також спосіб одержування амінів загальної формули 1.1.20, 10 11 1.2.22, в яких одночасно n = 0, a R =R =H, та їх фармацевтично прийнятних солей та/або гідратів гідруванням в органічному розчиннику 6-(арилдиазеніл)-3-(арилсульфоніл)-піразоло[1,52 а]шримідинів загальної формули 1, в яких R = арилазеніл, або лужним гідролізом N-(32 фенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин-6-іл)-ацетаміда загальної формули 1, в яких R = ациламіногрупа. Предметом даного винаходу є також спосіб одержування амінів загальної формули 1.1.20, 10 11 1.2.22, в яких одночасно n = 0, а R =R =C1-C3-aлкiл, та їх фармацевтично прийнятних солей та/або гідратів, алкілуванням амінів загальної формули 1.1.20, 1.2.22, в яких одночасно n = 0, a 10 11 R =R =H. Предметом даного винаходу є також антагоністи серотонінових 5-НТ6 рецепторів, що являють собою 3-арилсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідини загальної формули 1. Предметом даного винаходу є також "молекулярні інструменти" для вивчання особливостей фізіологічно активних сполук, що мають властивість взаємодіяти з серотоніновими 5-НТ6 рецепторами, що являють собою 3-арилсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідини загальної формули 1. Предметом даного винаходу є також фармацевтична композиція для лікування і попередження розвитку різних станів і захворювань ЦНС людей і теплокровних тварин, що містить фармацевтично ефективну кількість 3-арилсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідина загальної формули 1 або його фармацевтично прийнятної солі та/або гідрату. Фармацевтична композиція може уключати фармацевтично прийнятні ексципієнти. За фармацевтично прийнятними ексципієнтами мають на увазі розріджувачі, допоміжні агенти та/або носії, що застосовуються в сфері фармацевтики. Фармацевтична композиція поряд з лікарською основою за даним винаходом може уключати та інші активні сполуки, за умовою, що вони не викликають небажаних ефектів, наприклад, алергічних реакцій. При необхідності використання фармацевтичних композицій за даним винаходом в клінічній практиці вони можуть бути виготовлені у вигляді традиційних фармацевтичних форм, наприклад, пероральних форм (таких, як таблетки, желатинові капсули, пігулки, розчини або суспензії); форм для ін'єкцій (таких, як розчини або суспензії для ін'єкцій, або сухий порошок для ін'єкцій, який вимагає лише додати води для ін'єкцій перед використанням); місцеві форми (такі, як мазі або розчини). Носії, що використовуються в фармацевтичних композиціях за даним винаходом, являють собою носії, які застосовуються у сфері фармацевтики для одержання поширених форм, у тому числі: у пероральних формах використовуються речовини, що сполучують, агенти, що змазують, дезінтегратори, розчинники, розріджувачі, стабілізатори, агенти, що суспендують, безбарвні агенти, коригенти смаку; у формах для ін'єкцій використовуються антисептичні агенти, солюбілізатори, стабілізатори; у місцевих формах використовуються основи, розріджувачі, змащувальні агенти, антисептичні агенти. Предметом даного винаходу є також спосіб одержування нової фармацевтичної композиції зміщенням з інертним наповнювачем та/або розріджувачем, принаймні, одного 3арилсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідина загальної формули 1 або його фармацевтично прийнятної солі та/або гідрату. Предметом даного винаходу є лікарський засіб у формі таблеток, капсул або ін'єкцій, поміщених у фармацевтично прийнятну упаковку, для профілактики і лікування когнітивних розладів і нейродегенеративних захворювань, патогенез яких пов'язаний з 5-НТ6 рецепторами, що містить фармацевтично ефективну кількість, принаймні, одного 3-арилсульфонілпіразоло[1,5-а]піримідина загальної формули 1 або його фармацевтично прийнятної солі та/або гідрату, або фармацевтичну композицію. 18 UA 103339 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Найкращим є лікарський засіб у формі таблеток, капсул або ін'єкцій, поміщених у фармацевтично прийнятну упаковку, для профілактики і лікування хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, психічних розладів, шизофренії, тривожних розладів, гіперкінетичних розладів, для поліпшення розумових здібностей, для профілактики і лікування ожиріння. Предметом даного винаходу є також терапевтичний коктейль для профілактики і лікування різних захворювань, патогенез яких пов'язаний з 5-НТ6 рецепторами у тварин і людей, що містить фармацевтично ефективну кількість, принаймні, одного 3-арилсульфоніл-піразоло[1,5а]піримідина загальної формули 1 або його фармацевтично прийнятної солі та/або гідрату, або фармацевтичну композицію. Предметом даного винаходу є також терапевтичний коктейль для профілактики і лікування невралгічних розладів, нейродегенеративних і когнітивних захворювань у тварин і людей, у тому числі для профілактики і лікування хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, психічних розладів і шизофренії, гіпоксії-ішемії, гіпоглікемії, судорожних станів, мозкових травм, латиризму, бічного аміотрофічного склерозу, ожиріння та інсульту, що містить фармацевтично ефективну кількість, принаймні, одного 3-арилсульфоніл-піразоло[1,5а]піримідина загальної формули 1 або його фармацевтично прийнятної солі та/або гідрату, або фармацевтичну композицію. Терапевтичний коктейль для профілактики і лікування невралгічних розладів, нейродегенеративних і когнітивних захворювань у тварин і людей, у тому числі для профілактики і лікування хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, психічних розладів і шизофренії, гіпоксії-ішемії, гіпоглікемії, судорожних станів, мозкових травм, латиризму, бічного аміотрофічного склерозу, ожиріння та інсульту поряд з лікарськими засобами за даним винаходом, можуть містити інші лікарські засоби, такі як: нестероїдні протизапальні препарати (Ортофен, Індометацин, Ібупрофен і т. ін.); інгібітори ацетилхолінестерази (Такрин, Амірідін, Фізостигмін, Арісепт, Phenserine і т. ін.); естрогени (наприклад, Естрадіол); антагоністи NMDA-рецепторів (наприклад, Мемантін, Neramexane); ноотропні препарати (наприклад, Пірацетам, Фенібут і т. ін.); модулятори АМРА рецепторів (наприклад, Ampalex); антагоністи канабіноїдних рецепторів СВ-1 (наприклад, Rimonabant); інгібітори моноамінооксидази МАО-В та/або МАО-А (наприклад, Rasagiline); антиамілоїдогенні препарати (наприклад, Tramiprosate); речовини, що знижують нейротоксичність бета-амілоїда (наприклад, індол-3-пропіонова кислота); інгібітори гамма- та/або бета-секретази; агоністи мускаринових рецепторів М1 (наприклад, Cevimeline); хелатори металів (наприклад, Clioquinol); антагоністи GABA(B) рецепторів (наприклад, CGP-36742); моноклональні антитіла (наприклад, Bapineuzumab); антиоксиданти; нейротрофічні агенти (наприклад, Церебролізин); антидепресанти (наприклад, Іміпрамін, Сертралін і т. ін.) та інші. Терапевтичні коктейлі для пониження надлишкової ваги та лікування ожиріння поряд з лікарськими засобами за даним винаходом можуть уключати інші лікарські засоби, такі як анорексичні препарати (наприклад, Фепранон, Дезопімон, Мазіндол), гормональні препарати (наприклад, Тиреоїдин), гіполіпідимічні засоби, такі як фибрати (наприклад, Фенофибрат), статини (наприклад, Ловастатин, Симвастатин, Правастатин і Пробукол), а також гіпоглікемічні препарати (сульфонілсечовини - наприклад, Бутамід, Глібенкламід; бігуаніди - наприклад, Буформін, Метморфін) та препарати з іншим механізмом дії, такі як, антагоністи канабіноїдних СВ-1 рецепторів (Rimonabant), інгібітори зворотного захоплення норепінефрину та серотоніну (Sibutramine), інгібітори ферментів синтезу жирних кислот (Orlistat) та інші, поряд з антиоксидантами, харчовими добавками і т. д. Відповідно до даного винаходу спосіб профілактики і лікування різних захворювань, патогенез яких пов'язаний з серотоніновими 5-НТ6 рецепторами у тварин і людей, полягає у введенні фармацевтичної композиції у формі таблеток, капсул або ін'єкцій, що містить фармацевтично ефективну кількість, принаймні, одного 3-арилсульфоніл-піразоло[1,5а]піримідина загальної формули 1 або його фармацевтично прийнятної солі та/або гідрату. Клінічне дозування фармацевтичної композиції, що містить фармацевтично ефективну кількість, принаймні, одного 3-арилсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідина загальної формули 1, або його фармацевтично прийнятної солі та/або гідрату, у пацієнтів може коригуватися у залежності від терапевтичної ефективності та біодоступності активних інгредієнтів в організмі, швидкості їх обміну та виведення з організму, а також залежно від віку, статі та стадії захворювання пацієнта, при цьому добова доза у дорослих звичайно становить 10~500 мг, переважно 50~300 мг. Тому під час приготування фармацевтичних композицій за цим винаходом у вигляді одиниць дозування необхідно враховувати вищеназване ефективне дозування, при цьому кожна одиниця дозування препарату повинна містити 10~500 мг 19 UA 103339 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лікарської основи загальної формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі та/або гідрату, переважно 50~300 мг. Відповідно до вказівок лікаря або фармацевта дані препарати можуть прийматися декілька разів протягом певних проміжків часу (переважно - від одного до шести разів). Кращий варіант застосування винаходу Винахід пояснюється кресленнями. Фіг. 1. Латентний період 1-го заходу в темний відсік через 24 години після навчання щурів уникати темного відсіку в човникової камері (середня величина ± стандартна похибка). Число у дужках - доза речовини в мг/кг. Речовини 1.2.7(1), 1.2.22(1) і 1.2.22(18), що вивчали, вводили всередину за 60 хвилин до досліду. Відмінність від групи, що одержувала скополамін: * - р