Заміщені 2-аміно-3-сульфоніл-піразоло[1,5-a]піримідини – антагоністи серотонінових 5-нт6 рецепторів та їх застосування

Реферат: Даний винахід стосується заміщених 2-аміно-3-сульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідинів, антагоністів серотонінових 5-НТ6 рецепторів, лікарських субстанцій, фармацевтичних композицій, лікарських препаратів, а також способа лікування і попередження розвитку різних захворювань ЦНС, патогенез яких пов'язаний з порушенням моноаміноергичних сигнальних шляхів, зокрема, гіпер- або гіпоактивацією серотонінових 5-НТ6 рецепторів. У сполуках загальної формули 1 UA 100137 C2 (12) UA 100137 C2 R4 1 N R4 2 O Ar S N O N R 1 N R 2 R 3 ,1 де: Аr є необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероцикліл; 1 3 R і R незалежно один від одного є С1-С3алкіл або феніл; 2 R є атом водню або C1-С3алкіл; 4 4 R 1, R 2 незалежно один від одного є атом водню, необов'язково заміщений C1-С3алкіл або 4 4 необов'язково заміщений феніл, або R 1 і R 2 разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють необов'язково заміщений гетероцикліл. UA 100137 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Даний винахід відноситься до нових арилсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідинів, до нових антагоністів серотонінових 5-НТ6 рецепторів, до нових лікарських субстанцій, фармацевтичних композицій, лікарських препаратів і способів їх одержання та застосування. Більш конкретно, даний винахід відноситься до антагоністів серотонінових 5-НТ6 рецепторів - заміщених 2-аміно3-сульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідинів, лікарських субстанцій і фармацевтичних композицій, що містять лікарські субстанції у вигляді зазначених сполук, а також до способа лікування і попередження розвитку різних когнітивних і нейродегенеративних захворювань. В основі фармакологічного ефекту нових лікарських субстанцій лежить їх здатність антагоністично взаємодіяти з серотоніновими 5-НТ6 рецепторами, що відіграють важливу роль для лікування захворювань центральної нервової системи (ЦНС), зокрема, хвороби Альцгеймера (ХА), хвороби Хантінгтона, шизофренії, інших нейродегенеративних захворювань, когнітивних розладів і ожиріння. Попередній рівень техніки Використання ефективних і селективних антагоністів серотонінових 5-НТ6 рецепторів для лікування захворювань ЦНС, зокрема, шизофренії, ХА та інших нейродегенеративних захворювань і когнітивних розладів є перспективним напрямком для отримання нових ліків [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Мегсе R., Codony X., Buschmann Η. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299]. Ці рецептори у ссавців знаходяться виключно в центральній нервовій системі, до того, головним чином в ділянках головного мозку, що відповідають за навчання і пам'ять [Ge'rard С, Martres М.-Р., Lefe’vre К., Miquel M.-C, Verge' D., Lanfumey L., Doucet E., Hamon M., El Mestikawy S. Immuno-localisation of serotonin 5-НТ6 receptor-like material in the rat central nervous system. Brain Research. 1997; 746:207-219]. Крім того, показано [Dawson L.A., Nguyen H.Q., Li P. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 selectively enhances excitatory neurotransmission in the rat frontal cortex and hippocampus. Neuropsychopharmacology. 2001; 25:662-668], що 5-НТ6 рецептори є модуляторами декількох нейромедіаторних систем, уключаючи холінергічну, норадренергічну, глутаматергічну і допамінергічну. Зважаючи на фундаментальну роль цих систем у нормальних когнітивних процесах, а також їх дисфункцію при нейродегенерації, стає очевидною виняткова роль 5-НТ6 рецепторів у формуванні нормальної або «патологічної» пам'яті. У великій кількості сучасних робіт показано, що блокування 5-НТ6 рецепторів призводить до значного посилення консолідації пам'яті в різних тваринних моделях навчання-запам'ятовування-відтворювання [Foley A.G., Murphy K.J., Hirst W.D., Gallagher H.C., Hagan J.J., Upton Ν., Walsh F.S., Regan CM. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29:93-100. Riemer C, Borroni E., Levet-Trafit В., Martin J.R., Poli S., Porter R.H., Bos M. Influence of the 5-HT6 receptor on acetylcholine release in the cortex: pharmacological characterization of 4-(2-bromo-6-pyrrolidin-1ylpyridine-4-sulfonyl)phenylamine, a potent and selective 5-НТ6 receptor antagonist. J. Med. Chem. 2003; 46:1273-1276. King M.V., Woolley M.L., Topham LA., Sleight A.J., Marsden C.A., Fone K.C. 5HT6 receptor antagonists reverse delay-dependent deficits in novel object discrimination by enhancing consolidation e an effect sensitive to NMDA receptor antagonism. Neuropharmacology 2004; 47:195-204]. Також показано значне поліпшення когнітивних функцій у старих щурів у моделі водного лабіринту Моррісона при дії антагоністом 5-НТ6 рецепторів [Foley A.G., Murphy K.J., Hirst W.D., Gallagher H.C., Hagan J.J., Upton Ν., Walsh F.S., Regan CM. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29:93-100]. Останнім часом досягнуте не тільки більш глибоке розуміння ролі 5-НТ6 рецепторів у когнітивних процесах, але чіткіше формування уявлень про можливі фармакофорні властивості їх антагоністів [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299]. Це призвело до створення високоафінних селективних лігандів («молекулярних інструментів»), а потім і клінічних кандидатів. В даний час ряд антагоністів 5-НТ6 рецепторів знаходяться на різних стадіях клінічних випробувань як лікарські кандидати для лікування ХА, хвороби Хантінгтона, шизофренії (антипсихотики), та інших нейро дегенеративних та когнітивних захворювань (таблиця 1) [http://integrity.prous.com]. 1 UA 100137 C2 Таблиця 1 Антагоністи 5-НТ6 рецепторів як лікарські кандидати Ліки Клінічна фаза випробувань Розробник Dimebon™ Фаза III Medivation (USA) SGS-518 Фаза II Lilly, Saegis SB-742457 Фаза II GlaxoSmithKline Dimebon™ Фаза 1/ІІа Medivation (USA) 1 м Dimebon Фаза II (Росія) PRX-07034 Фаза І Epix Pharm. SB-737050A Фаза II GlaxoSmithKline BVT-74316 Фаза І Biovitrum SAM-315 Фаза I Wyeth Pharm. SYN-114 Фаза І Roche, Synosis Ther. BGC-20-761 10 15 20 25 BTG (London) FMPO iM Dimebon 5 Предклініка Предклініка Предклініка Lilly (Росія) Терапевтична група Лікування хвороби Альцгеймера Лікування когнітивних захворювань Лікування хвороби Альцгеймера; Антипсихотик Лікування хвороби Хантінгтона Антипсихотик Лікування надмірної ваги; Антипсихотик; Лікування когнітивних захворювань Антипсихотик Лікування надмірної ваги Лікування хвороби Альцгеймера Лікування когнітивних захворювань Антипсихотик; Лікування когнітивних захворювань Антипсихотик Лікування інсульту Ще однією привабливою властивістю антагоністів 5-НТ6 рецепторів є їх здатність пригнічувати апетит, що може призвести до створення на їх основі принципово нових засобів для зниження надмірної ваги й ожиріння [Vicker S.P., Dourish C.T. Serotonin receptor ligands and the treatment of obesity. Curr. Opin. Investig. Drugs. 2004; 5:377-388]. Цей ефект підтверджений у багатьох дослідженнях [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299. Davies S.L. Drag discovery targets: 5-НТ6 receptor. Drug Future. 2005; 30:479-495], його механізм заснований на придушенні антагоністами 5-НТ6 рецепторів сигналінгу гамма-аміномасляної кислоти та збільшенні викиду гормону, що стимулює альфа-меланоціт, та зрештою наводить до зменшення потреби в їжі [Woolley M.L. 5ht6 receptors. Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. 2004; 3:59-79]. В даний час два антагоніста 5-НТ6 рецепторів знаходяться на першій стадії клінічних випробувань як лікарські кандидати для лікування надмірної ваги (таблиця 1) [http://integrity.prous.com]. У цьому зв'язку пошук селективних та ефективних антагоністів серотонінових 5-НТ6 рецепторів є оригінальним і перспективним підходом до створення нових лікарських засобів для лікування широкого кола невралгічних і нейродегенеративних захворювань і когнітивних розладів. У літературі є значна кількість публікацій, присвячених різним біологічно активним сульфонілпохідним азагетероциклам, у тому числі лігандам серотонінових рецепторів. Так, наприклад, відомі заміщені 1-(2-аміноетил)-4-арилсульфоніл-піразоли загальної формули А1, як ліганди серотонінових 5-НТ2с рецепторів [WO 2003057674 А1] і 7-аміно-3-сульфонілпіразоло[1,5-а]піримідини А2, як антагоністи серотонінових 5-НТ6 рецепторів [ЕР 941994 А1,1999] 2 UA 100137 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 2 3 4 Α1: Аr = алкіл, арил; R і R = Н, ОН, алкіл, алкокси; R і R = Н, алкіл, арил. А2: Аr = арил, 1 2 3 4 5 гетероцикліл; R = Н, алкіл, алкілтіо; R = Н, алкіл, галоген; R = Н, алкіл, гідроксиалкіл; R і R = 4 5 Н; NR R = піперазиніл. З метою розробки нових високоефективних нейропротекторних лікарських препаратів авторами даного винаходу виконані широкі дослідження у ряду заміщених 3-сульфонілпіразоло[1,5-а]піримідинів, в результаті чого знайдено нові лікарські субстанції, що являють собою антагоністи 5-НТ6 рецепторів. Розкриття винаходу Нижче наведено визначення термінів, які використані в опису цього винаходу. «Агоністи» означає ліганди, які, зв'язуючись з рецепторами даного типу, активно сприяють передачі цими рецепторами властивого їм специфічного сигналу і тим самим викликають біологічну відповідь клітини. «Алкіл» означає аліфатичну вуглеводневу лінійну або розгалужену групу, з 1-12 атомами вуглецю у ланцюгу. Розгалужена означає, що алкільний ланцюг має один або декілька «нижчих алкільних» замісників. Алкіл може мати один або декілька однакових або різних замісників («алкільних замісників»), уключаючи галоген, алкенілокси, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, ароїл, ціано, гідрокси, алкокси, карбокси, алкінілокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбоніл, алкілтіо, гетероарилтіо, аралкілтіо, арилсульфоніл, алкілсульфоніл, гетероаралкілокси, анелований гетероарилциклоалкеніл, анелований гетероарилциклоалкіл, анелований гетероарилгетероцикленіл, анелований гетероарилгетероцикліл, анелований арилциклоалкеніл, анелований арилциклоалкіл, анелований арилгетероцикленіл, анелований арилгетероцикліл, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, гетероаралкілоксикарбоніл або a a a a a a a a a a Rk Rk+1 N-, Rk Rk+1 NC(=O)-, Rk Rk+1 NC(=S)-, Rk Rk+1 NSO2-, де Rk і Rk+1 незалежно один від одного є «замісники аміногрупи», значення яких визначено в цьому розділі, наприклад, атом a a водню, алкіл, арил, аралкіл, гетероаралкіл, гетероцикліл або гетероарил, або Rk і Rk+1 разом з a a атомом N, з яким вони пов'язані, утворюють через Rk і Rk+1 4-7 членний гетероцикліл або гетероцикленіл. Кращими алкільними групами є метил, трифторметил, циклопропілметил, циклопентилметил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиетил, карбоксиметил, метоксикарбонілметил, етоксикарбонілметил, бензилоксикарбонілметил та піридилметилоксикарбонілметил. Кращими «алкільними замісниками» є циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, гідрокси, алкокси, алкоксикарбоніл, аралкокси, арилокси, алкілтіо, гетероарилтіо, аралкілтіо, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, a a a a алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, гетероаралкілоксикарбоніл або Rk Rk+1 N-, Rk Rk+1 NC(=O), анелований арилгетероцикленіл, анелований арилгетероцикліл. «Алкокси» означає алкіл-О- групу, в якій алкіл визначений у цьому розділі. Кращим алкілокси групами є метокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси та н-бутокси. a a «Аміногрупа», означає Rk Rk+i N- групу, заміщену або незаміщену «замісником аміногрупи» a a Rk і Rk+1 , значення яких визначено в даному розділі, наприклад, аміно (H2N-), метиламіно, диетиламіно, піролідин, морфолін, бензиламіно або фенетіламіно «Анелований цикл» (конденсований цикл) означає бі- або поліциклічну систему, в якій анелований цикл і цикл або поліцикл, з яким він «анелований», мають як мінімум два загальних атома. «Антагоністи» означають ліганди, які зв'язуються з рецепторами певного типу та не викликають активної клітинної відповіді. Антагоністи перешкоджають зв'язування агоністів з рецепторами і тим самим блокують передачу специфічного рецепторного сигналу. 3 UA 100137 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 «Арил» означає ароматичну моноциклічну або поліциклічну систему, що містить від 6 до 14 атомів вуглецю, переважно від 6 до 10 атомів вуглецю. Арил може містити один або більше «замісників циклічної системи», які можуть бути однаковими або різними. Представниками арильних груп є феніл або нафтил, заміщений феніл або заміщений нафтил. Арил може бути анелований з неароматичною циклічною системою або гетероциклом. «Арилсульфоніл» означає арил-SO2- групу, в якій значення арил визначено в даному розділі. «Гетероцикліл» означає ароматичну або неароматичну насичену моноциклічну або поліциклічну систему, що містить від 3 до 10 атомів вуглецю, переважно від 5 до 6 атомів вуглецю, в якій один або декілька атомів вуглецю замінені на гетероатом, такий як нітроген, оксиген, сульфур. Приставка «аза», «окса» або «тіа» перед гетероциклілом означає наявність у циклічної системі атома азоту, атома кисню або атома сірки, відповідно. Гетероцикліл може мати один або декілька «замісників циклічної системи», які можуть бути однаковими або різними. Атоми азоту та сірки, що знаходяться в гетероциклілі, можуть бути окисленими до Nоксиду, S-оксиду або S-діоксиду. Представниками гетероциклілів є піперидин, піролідин, піперазин, морфолін, тіоморфолін, тіазолідин, 1,4-діоксан, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен та ін. «Гідрат» означає сольват, в якому вода є молекулою або молекулами розчинника. «Замісник» означає хімічний радикал, що приєднується до скефолда (фрагмента), наприклад, «замісник алкільний», «замісник аміногрупи», «замісник карбамоїльний», «замісник циклічної системи», значення яких визначено в даному розділі. «Замісник аміногрупи» означає замісник, приєднаний до аміногрупи. Замісник аміногрупи є водень, алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, ацил, ароїл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл, алкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, гетероариламінокарбоніл, гетероцикліламінокарбоніл, алкіламінотіокарбоніл, ариламінотіокарбоніл, гетероариламінотіокарбоніл, гетероцикліламінотіокарбоніл, анелований гетероарилциклоалкеніл, анелований гетероарилциклоалкіл, анелований гетероарилгетероцикленіл, анелований гетероарилгетероцикліл, анелований арилциклоалкеніл, анелований арилциклоалкіл, анелований арилгетероцикленіл, анелований арилгетероцикліл, алкоксикарбонілалкіл, аралкоксикарбонілалкіл, гетероаралкілоксикарбонілалкіл. a a a a «Заміщена аміногрупа» означає Rk Rk+1 N- групу, в якій Rk і Rk+1 являють собою замісники аміногрупи, значення яких визначено в даному розділі. «Когнітивні розлади або порушення когнітивних функцій» (cognitive disorder) означає порушення (ослаблення) розумових можливостей, що включають увагу, пам'ять, мислення, пізнання, навчання, мовні, розумові, виконавчі та творчі здібності, орієнтацію в часі та просторі, зокрема, когнітивні розлади, що пов'язані з хворобами Альцгеймера, Паркінсона і Хантінгтона; старече недоумство; вікові розлади пам'яті (age-associated memory impairment, AAMI); дисметаболічні енцефалопатії; психогенні порушення пам'яті; амнезія; амнестичні розлади; транзиторна глобальна амнезія; дисоціатівна амнезія; васкулярна деменція; легкі (або помірні) когнітивні порушення (mild cognitive impairment, MCI); синдром порушення уваги з гіперактивністю (attention deficit hyperactivity disorder, AD/HD); когнітивні порушення, які супроводжують психотичні захворювання, епілепсію, делірій, аутизм, психози, синдром Дауна, біполярні розлади та депресію; СНІД-асоційована деменція; деменція при гіпотіреоїдизмі; деменція, індукована алкоголем, речовинами, що викликають залежність, та нейротоксинами; деменція, що супроводжує нейродегенеративні захворювання, наприклад, мозочкову дегенерацію й аміотрофічний латеральний склероз; когнітивні розлади, що розвиваються при інсульті, інфекційних та онкологічних захворюваннях головного мозку, а також при черепномозкових травмах; порушення когнітивних функцій, що асоційовані з аутоімунними та ендокринними захворюваннями; та інші когнітивні розлади. «Лікарська субстанція» (лікарська речовина, лікарська основа, drag-substance) означає фізіологічно активну речовину синтетичного або іншого (біотехнологічного, рослинного, тваринного, мікробного та іншого) походження, що має фармакологічну активність та є активною основою фармацевтичної композиції, що використовується для виробництва та виготовлення лікарського препарату (засобу). «Лікарський засіб» (препарат) - речовина (або суміш речовин у вигляді фармацевтичної композиції), у вигляді таблеток, пігулок, капсул, ін'єкцій, мазей та інших готових форм, призначена для відновлення, виправлення або зміни фізіологічних функцій у людині та тварин, а також для лікування і профілактики хвороб, діагностики, анестезії, контрацепції, косметології та іншого. 4 UA 100137 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 «Ліганди» (від латинського ligo - зв'язувати) є хімічні речовини (мала молекула, неорганічний іон, пептид, білок та інше), що здатні взаємодіяти з рецепторами, які трансформують цю взаємодію в специфічний сигнал. «Нейродегенеративне захворювання (НЗ)» означає специфічний стан і захворювання, що характеризується пошкодженням та первинної загибеллю популяцій нервових клітин в певних областях центральної нервової системи. Нейродегенеративні захворювання включають, але не обмежують, хвороби Альцгеймера і Паркінсона; хворобу (хорею) Хантінгтона; розсіяний склероз; мозочкову дегенерацію; аміотрофічний латеральний склероз; деменцію з тільцями Леві; спинальну м'язову атрофію; периферичну нейропатію; губчастий енцефаліт («коров'ячий сказ», Creutzfeld-Jakob Disease); СНІД-асоційовану деменцію; мультиінфарктну деменцію; лобово-скроневу деменцію; лейкоенцефалопатію (хвороба зникаючої білої речовини); хронічні нейродегенеративні захворювання; інсульт; ішемічне, реперфузійне та гіпоксичне пошкодження мозку; епілепсія; церебральна ішемія; глаукома; черепно-мозкова травма; синдром Дауна; енцефаломієліт; менінгіт, енцефаліт; нейробластома; шизофренія; депресія. Крім того, нейродегенеративні захворювання включають патологічні стани та розлади, що розвиваються при гіпоксії, зловживанні речовинами, що викликають залежність, при дії нейротоксинів, інфекційних та онкологічних захворюваннях головного мозку, а також нейрональні пошкодження, асоційовані з аутоімунними та ендокринними захворюваннями; та інші нейродегенеративні процеси. «Сульфоніл» означає R-SO2- групу, в якій R являє собою алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, анелований гетероарилциклоалкеніл, анелований гетероарилциклоалкіл, анелований гетероарилгетероцикленіл, анелований гетероарилгетероцикліл, анелований арилциклоалкеніл, анелований арилциклоалкіл, анелований арилгетероцикленіл, анелований арилгетероцикліл, значення яких визначено в даному розділі. «Рецептори» (від латинського гесіреге - отримувати, дізнаватися) являють собою біологічні макромолекули, розташовані на цитоплазматичній мембрані клітини або внутрішньоклітинно, здатні специфічно взаємодіяти з обмеженим набором фізіологічно активних речовин (лігандів) і трансформувати сигнал про цю взаємодію в певну клітинну відповідь. «Терапевтичний коктейль» є комбінація, що одночасно адмініструється, двох та більше лікарських препаратів, що володіють різним механізмом фармакологічної дії та спрямовані на різні біомішені, що беруть участь у патогенезі захворювання. «Фармацевтична композиція» позначує композицію, що містить сполуку формули І та, принаймні, один з компонентів, вибраних з групи, що складається з фармацевтично прийнятних та фармакологічно сумісних наповнювачів, розчинників, розріджувачів, носіїв, допоміжних засобів і засобів, що розподіляють та сприймають, засобів доставки, таких як консерванти, стабілізатори, наповнювачі, подрібнювані, зволожувачі, емульгатори, агенти, що суспендують, загусники, підсолоджувачі, віддушки, ароматизатори, антибактеріальні агенти, фунгіциди, лубріканти, регулювальники пролонгованої доставки, вибір і співвідношення яких залежить від природи і способу призначення та дозування. Прикладами агентів, що суспендують, є етоксилірований ізостеариловий спирт, поліоксиетилен, сорбітол і сорбітовий ефір, мікрокристалічна целюлоза, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакант, а також суміші цих речовин. Захист від дії мікроорганізмів може бути забезпечений за допомогою різноманітних антибактеріальних та протигрибкових агентів, наприклад, таких як, парабени, хлорбутанол, сорбінова кислота та подібні до них сполуки. Композиція може включати також ізотонічні агенти, наприклад, цукри, хлористий натрій та до них подібні. Пролонгована дія композиції може бути забезпечена за допомогою агентів, що уповільнюють абсорбцію активної основи, наприклад, моностеарат алюмінію та желатин. Прикладами відповідних носіїв, розчинників, розріджувачів та засобів доставки є вода, етанол, поліспирти, а також їх суміші, рослинні олії (такі, як маслинна олія) та ін'єкційні органічні естери (такі, як етилолеат). Прикладами наповнювачів є лактоза, молочний цукор, цитрат натрію, карбонат кальцію, фосфат кальцію та до них подібні. Прикладами подрібнювачів і засобів, що розподіляють, є крохмаль, алгінова кислота та її солі, силікати. Прикладами лубрикантів є стеарат магнію, лаурилсульфат натрію, тальк, а також поліетиленгліколь з високою молекулярною вагою. Фармацевтична композиція для пероралыюго, сублінгвального, трансдермального, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, підшкірного, місцевого або ректального введення активної основи, одної або в комбінації з іншою активною основою, може бути введена тваринам і людям у стандартній формі введення, у вигляді суміші з традиційними фармацевтичними носіями. Придатні стандартні форми введення включають пероральні форми, такі як таблетки, желатинові капсули, пігулки, порошки, гранули, жувальні гумки та 5 UA 100137 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 пероральні розчини або суспензії, сублінгвальні та трансбукальні форми введення, аерозолі, імплантати, місцеві, трансдермальні, підшкірні, внутрішньом'язові, внутрішньовенні, інтраназальні або внутрішньоочні форми введення та ректальні форми введення. «Фармацевтично прийнятна сіль» означає відносно нетоксичні органічні та неорганічні солі кислот та основ, заявлених у цьому винаході. Ці солі можуть бути отримані in situ в процесі синтезу, виділення або очищення сполук або приготовлені спеціально. Зокрема, солі основ можуть бути отримані спеціально, виходячи з очищеної вільної основи заявленої сполуки та відповідної органічної або неорганічної кислоти. Прикладами одержаних таким чином солей є гідрохлорид, гідробромид, сульфати, бісульфат, фосфати, нітрати, ацетати, оксалати, валеріати, олеати, пальмітати, стеарати, лаурати, борати, бензоати, лактати, тозілати, цитрати, малеати, фумарати, сукцінати, тартрати, мезилати, малонати, саліцилати, пропіонати, етансульфонати, бензолсульфонати, сульфамати та до них подібні. (Детальний опис властивостей таких солей дано у Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19.). Солі заявлених кислот також можуть бути спеціально одержані реакцією очищеної кислоти з відповідною основою, при цьому можуть бути синтезовані солі металів та амінів. До металевих відносяться солі натрію, калія, кальцію, барію, цинку, магнію, літію та алюмінію, кращими з яких є солі натрію та калію. Відповідними неорганічними основами, з яких можуть бути одержані солі металів є гідроксид, карбонат, бікарбонат та гідрид натрію, гідроксид та бікарбонат калію, поташ, гідроксид літію, гідроксид кальцію, гідроксид магнію, гідроксид цинку. Як органічні основи, з яких можуть бути одержані солі заявлених кислот, вибрані аміни та амінокислоти, що володіють достатньою основністю, щоб утворити стійку сіль, і придатні для використання в медичних цілях (зокрема, вони повинні володіти низькою токсичністю). До таких амінів відносяться аміак, метиламін, диметиламін, триметиламін, етиламін, диетиламін, триетиламін, бензиламін, дибензиламін, дициклогексиламін, піперазин, етилпіперидин, трис(гідроксиметил)амінометан та подібні до них. Крім того, для солеутворення можуть бути використані гідроокисі тетраалкіламонія, наприклад, такі як, холін, тетраметиламоній, тетраетиламоній та подібні до них. Як амінокислоти можуть бути використані основні амінокислоти - лізин, орнітин та аргінін. Предметом даного винаходу є нові заміщені 2-аміно-3-сульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідини загальної формули 1 або їх фармацевтично прийнятні солі та/або гідрати де: Аr є необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероцикліл; 1 3 R і R незалежно один від одного є С1-С3 алкіл або феніл; 2 R є атом водню або С1-С3 алкіл; 4 4 R 1, R 2 незалежно один від одного є атом водню, необов'язково заміщений С 1-С3 алкіл або 4 4 необов'язково заміщений феніл, або R 1 і R 2 разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють необов'язково заміщений гетероцикліл. Найкращими заміщеними 2-аміно-3-сульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідинами є заміщені 3арилсульфоніл-5,7-диметил-піразоло[1,5-а]піримідини загальної формули 1.1 або їх фармацевтично прийнятні солі та/або гідрати, 6 UA 100137 C2 4 5 10 15 4 5 де: R 1 і R 2 мають вищевказане значення; Rі є один або два необов'язково однакових замісника, що вибрані з атома водню, нижчого алкілу, трифторметил або атома галогену. Найкращими сполуками загальної формули 1.1 є 5,7-диметил-2-метиламіно-3-фенілсульфонілпіразоло[1,5-а]піримідин 1-1(1), 5,7-диметил-2-диметиламіно-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5а]піримідин 1.1(2), 5,7-диметил-2-метиламіно-3-(4-фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5а]піримідин 1.1(3), 5,7-диметил-2-диметиламіно-3-(4-фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5а]піримідин 1.1(4), 5,7-диметил-2-метиламіно-3-(3-фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5а]піримідин 1.1(5), 5,7-диметил-2-диметиламіно-3-(3-фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5а]піримідин 1.1(6), 5,7-диметил-2-метиламіно-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5а]піримідин 1.1(7), 5,7-диметил-2-диметиламіно-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5а]піримідин 1.1(8) або їх фармацевтично прийнятні солі та/або гідрати. Предметом даного винаходу є також спосіб одержування нових заміщених 2-аміно-3сульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідинів загальної формули 1 взаємодією 3-аміно-4-сульфоніл-2Нпіразолів загальної формули 2 з відповідними β-дикетонами загальної формули 3 з подальшим виділенням або поділянням продуктів реакції (1А, ЇВ) за схемою, що наведена нижче. 7 UA 100137 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2 3 4 4 де: Аr, R , R , R , R 1 і R 2 мають вищевказане значення. 1= 3 У разі якщо дикетони 3 є симетричними (R R ), то утворюється тільки один продукт реакції. 1 3 Якщо дикетони 3 є несиметричними (R R ), то утворюються два продукта реакції 1А і 1В, які поділяють загальновідомими способами, наприклад, за допомогою препаративної хроматографії або перекристалізації. Метою даного винаходу є створення нових антагоністів серотонінових 5-НТ6 рецепторів і нових біологічно активних субстанцій. Поставлена мета досягається антагоністами серотонінових 5-НТ6 рецепторів, що являють собою заміщені 2-аміно-3-сульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідини загальної формули 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8) або їх фармацевтично прийнятні солі та/або гідрати. Предметом даного винаходу є також лікарська субстанція для фармацевтичних композицій і готових лікарських форм, що являє собою, принаймні, один 2-аміно-3-сульфоніл-шразоло[1,5а]піримідин загальної формули 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8) або його фармацевтично прийнятну сіль та/або гідрат. Предметом даного винаходу є також фармацевтична композиція, що взаємодіє з серотоніновими 5-НТ6 рецепторами, для лікування і попередження розвитку різних станів і захворювань ЦНС людей і теплокровних тварин, що містить фармацевтично ефективну кількість нової лікарської субстанції, що являє собою принаймні, один 2-аміно-3-сульфонілпіразоло[1,5-а]піримідин загальної формули 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8) або його фармацевтично прийнятну сіль та/або гідрат. Фармацевтична композиція може уключати фармацевтично прийнятні ексципієнти. За фармацевтично прийнятними ексципієнтами мають на увазі розріджувачі, допоміжні агенти та/або носії, що застосовуються в сфері фармацевтики. Фармацевтична композиція поряд з лікарською субстанцією загальної формули 1 за даним винаходом може уключати та інші активні сполуки, за умовою, що вони не викликають небажаних ефектів, наприклад, алергічних реакцій. При необхідності використання фармацевтичних композицій за даним винаходом в клінічній практиці вони можуть змішуватися для виготовлення різноманітних форм, при цьому вони можуть уключати до свого складу традиційні фармацевтичні носії; наприклад, пероральні форми (такі, як таблетки, желатинові капсули, пігулки, розчини або суспензії); форми для ін'єкцій (такі, як розчини або суспензії для ін'єкцій, або сухий порошок для ін'єкцій, який вимагає лише додати води для ін'єкцій перед використанням); місцеві форми (такі, як мазі або розчини). Носії, що використовуються в фармацевтичних композиціях за даним винаходом, являють собою носії, які застосовуються у сфері фармацевтики для одержання поширених форм, у тому числі: у пероральних формах використовуються речовини, що сполучують, агенти, що змазують, дезінтегратори, розчинники, розріджувачі, стабілізатори, агенти, що суспендують, безбарвні агенти, коригенти смаку; у формах для ін'єкцій використовуються антисептичні агенти, солюбілізатори, стабілізатори; у місцевих формах використовуються основи, розріджувачі, змащувальні агенти, антисептичні агенти. Предметом даного винаходу є також спосіб одержування нової фармацевтичної композиції змішенням з інертним наповнювачем та/або розріджувачем лікарської субстанції, що являє собою, принаймні, один 2-аміно-3-сульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин загальної формули 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8) або його фармацевтично прийнятну сіль та/або гідрат. Предметом даного винаходу є лікарський препарат у формі таблеток, капсул або ін'єкцій, поміщених у фармацевтично прийнятну упаковку, що містить як лікарську субстанцію, принаймні, один 2-аміно-3-сульфоніл-шразоло[1,5-а]піримідин загальної формули 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8) або його фармацевтично прийнятну сіль та/або 8 UA 100137 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 гідрат, або фармацевтичну композицію, що містить цю лікарську субстанцію, та призначений для лікування і попередження патологічних станів і захворювань ЦНС, патогенез яких пов'язаний з порушенням активації серотонінових 5-НТ6 рецепторів. Відповідно до даного винаходу найкращим є лікарський препарат для профілактики і лікування хвороби Альцгеймера і хвороби Хантінгтона. Відповідно до даного винаходу найкращим є також лікарський препарат для профілактики і лікування психічних розладів і шизофренії. Відповідно до даного винаходу найкращим є також лікарський препарат для профілактики і лікування ожиріння. Предметом даного винаходу є також терапевтичний коктейль для профілактики і лікування різних захворювань, патогенез яких пов'язаний з серотоніновими 5-НТ6 рецепторами у тварин і людей, що містить новий лікарський препарат, або лікарську субстанцію загальної формули 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8) або фармацевтичну композицію, що містить цю лікарську субстанцію. Відповідно до даного винаходу найкращим є терапевтичний коктейль для профілактики і лікування невралгічних розладів, нейродегенеративних та когнетівних захворювань у тварин і людей, що містить новий лікарський препарат, або лікарську субстанцію загальної формули 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8) або фармацевтичну композицію, що містить цю лікарську субстанцію. Відповідно до даного винаходу найкращим також є терапевтичний коктейль для профілактики і лікування хвороби Альцгеймера, хвороби Хантінгтона, психічних розладів, шизофренії, гіпоксії-ішемії, гіпоглікемії, судорожних станів, мозкових травм, латиризма, бічного аміотрофічного склерозу, ожиріння та інсульту, що містить новий лікарський препарат, або лікарську субстанцію загальної формули 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8) або фармацевтичну композицію, що містить цю лікарську субстанцію. Терапевтичний коктейль для профілактики і лікування різних захворювань, патогенез яких пов'язаний з серотоніновими 5-НТ6 рецепторами у тварин і людей, у тому числі для профілактики і лікування хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, психічних розладів і шизофренії, гіпоксії-ішемії, гіпоглікемії, судорожних станів, мозкових травм, латиризма, бічного аміотрофічного склерозу, ожиріння та інсульту, поряд з лікарськими засобами за даним винаходом, можуть містити інші лікарські засоби, такі як: нестероїдні протизапальні препарати (Ортофен, Індометацин, Ібупрофен і т. ін.); інгібітори ацетилхолінестерази (Такрин, Амірідін, Фізостигмін, Арісепт, Phenserine і т. ін.); естрогени (наприклад, Естрадіол); антагоністи NMDA-рецепторів (наприклад, Мемантін, Neramexane); ноотропні препарати (наприклад, Пірацетам, Фенібут і т. ін.); модулятори АМРА рецепторів (наприклад, Ampalex); антагоністи канабіноїдних рецепторів СВ-1 (наприклад, Rimonabant); інгібітори моноамінооксидази МАО-В та/або МАО-Α (наприклад, Rasagiline); антиамілоїдогенні препарати (наприклад, Tramiprosate); речовини, що знижують нейротоксичність бета-амілоїда (наприклад, індол-3-пропіонова кислота); інгібітори гамма- та/або бета-секретази; агоністи мускаринових рецепторів МІ (наприклад, Cevimeline); хелатори металів (наприклад, Clioquinol); антагоністи GABA(B) рецепторів (наприклад, CGP-36742); моноклональні антитіла (наприклад, Bapineuzumab); антиоксиданти; нейротрофічні агенти (наприклад, Церебролізин); антидепресанти (наприклад, Іміпрамін, Сертралін і т. ін.) та інші. Відповідно до даного винаходу найкращим є терапевтичний коктейль для пониження надлишкової ваги та лікування ожиріння. Терапевтичний коктейль для пониження надлишкової ваги та лікування ожиріння поряд з лікарськими засобами за даним винаходом уключає інші лікарські засоби, такі як анорексичні препарати (наприклад, Фепранон, Дезопімон, Мазіндол), гормональні препарати (наприклад, Тиреоїдин), гіполіпідимічні засоби, такі як фибрати (наприклад, Фенофибрат), статини (наприклад, Ловастатин, Симвастатин, Правастатин і Пробукол), а також гіпоглікемічні препарати (сульфонілсечовини - наприклад, Бутамід, Глібенкламід; бігуаніди - наприклад, Буформін, Метморфін) та препарати з іншим механізмом дії, такі як, антагоністи канабіноїдних СВ-1 рецепторів (Rimonabant), інгібітори зворотного захоплення норепінефрину та серотоніну (Sibutramine), інгібітори ферментів синтезу жирних кислот (Orlistat) та інші, поряд з антиоксидантами, харчовими добавками і та ін. Предметом даного винаходу є також спосіб профілактики і лікування різних захворювань центральної нервової системи, патогенез яких пов'язаний з серотоніновими 5-НТ6 рецепторами у тварин і людей, у тому числі невралгічних розладів, нейродегенеративних і когнетівних захворювань, введенням теплокровної тварини або людині нової лікарської субстанції, або 9 UA 100137 C2 5 10 15 20 25 30 нової фармацевтичної композиції, або нового лікарського препарату, або нового терапевтичного коктейлю. Лікарські засоби можуть вводитися перорально або парентерально (наприклад, внутрішньовенно, підшкірно, внутрішньочеревно або місцево). Клінічне дозування фармацевтичної композиції або лікарського засобу, що містять лікарську субстанцію загальної формули 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8) у пацієнтів може коригуватися в залежності від терапевтичної ефективності та біодоступності активних інгредієнтів в організмі, швидкості їх обміну та виведення з організму, а також залежно від віку, статі та стадії захворювання пацієнта, при цьому добова доза у дорослих звичайно становить 10 ~ 500 мг, переважно 50 ~ 300 мг. Тому під час приготування фармацевтичних композицій за цим винаходом у вигляді одиниць дозування необхідно враховувати вищеназване ефективне дозування, при цьому кожна одиниця дозування препарату повинна містити 10 ~ 500 мг лікарської субстанції загальної формули 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), переважно 50 ~ 300 мг. Відповідно до вказівок лікаря або фармацевта дані препарати можуть прийматися декілька разів протягом певних проміжків часу (переважно - от одного до шести разів). Кращий варіант застосування винаходу Винахід пояснюється кресленнями. Фіг. 1. Концентраційні залежності інгібування субстанцією формули 1.1(1) серотонінових 5НТ6 рецепторів і Метіотепіна як контролю. Приклади, що наведені нижче, демонструють, але не обмежують даний винахід. Приклад 1. Загальний спосіб одержування заміщених 2-аміно-3-сульфоніл-піразоло[1,5а]піримідинів загальної формули 1,1.1. Кип'ятять 0.005 мол заміщеного 3,4-диамінопіразола 2 і 0.0055 мол відповідного дикетона 3 у 5 мл оцтової кислоти протягом 4 годин. Одержаний розчин охолоджують. Осад, що випав, фільтрують, промивають метанолом і водою. У разі потреби продукт піддають перекристалізації з відповідного розчинника, або хроматографічної очистці, або хроматографічному поділянню. Видаток 3-сульфонїл-піразоло[1,5-а]піримідинів загальної формули 1, 1.1 складає від 370% до 85%. В таблиці 2 наведені деякі приклади нових заміщених 2-аміно-3-сульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідинів загальної формули 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), дані їх LCMS аналізів і ЯМР спектрів. Таблиця 2. 2-Аміно-3-сульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідини загальної формули 1,1.1. 10UA 100137 C2 11 UA 100137 C2 12 UA 100137 C2 13 UA 100137 C2 14 UA 100137 C2 15 UA 100137 C2 5 10 15 20 % інгібування 5-НТ6 рецепторів 10 μΜ розчинами 2-аміно-3-сульфоніл-піразоло[1,5а]піримідинів загальної формули 1,1.1. Приклад 2. Визначення антагоністичної активності сполук загальної формули 1 стосовно 5НТ6 рецепторів. Сполуки загальної формули 1 були випробувані на їх здатність перешкоджати активації 5-НТ6 рецепторів серотоніном. Використовували клітини НЕК 293 (клітини нирки людського ембріона) з штучно експресованим рецептором 5-НТ6, активація якого серотоніном призводить до підвищення концентрації внутрішньоклітинного цАМФ. Зміст внутрішньоклітинного цАМФ визначали за допомогою реагентного набору LANCE cAMP (PerkinElmer), за методикою, описаною виробником набору [http://las.perkinelmer.com/content/Manuals/MAN_LANCEcAMP384KitUser.pdf]. Ефективність сполук оцінювали за їх здатністю знижувати вміст внутрішньоклітинного цАМФ, індукованого серотоніном. В таблиці 2 наведено значення % ингібування 5-НТ6 рецепторів 10 μΜ розчинами сполук загальної формули 1. Як видно з наведених даних, сполуки, що випробували, проявляють помітну активність щодо серотонінових 5-НТ6 рецепторів. В таблице 3 наведено значення ІС5о інгібування стимульованого серотоніном виробництва внутрішньоклітинного цАМФ деякими субстанціями загальної формули 1, що свідчить про їх антагоністичну активність в умовах функціонального есею. Таблиця 3 ІС50 інгібування субстанціями загальної формули 1 серотонінових 5-НТ6 рецепторів в умовах функціонального есею № субстанції 1.1(1) 1.1(2) 1.1(3) 1.1(5) 1.1(7) 1.1(9) 25 ІС50, nМ 5.0 1177 6.0 5.0 2.0 4.0 Приклад 3. Визначення активності антагоністів серотонінових 5-НТ6 рецепторів загальної формули 1 в умовах конкурентного зв'язування з серотоніновими 5-НТ6 рецепторами. Для проведення скринінгу речовин на їх потенційну здатність взаємодіяти з серотоншовим рецептором 5-НТ6 використовували метод радіолігандного зв'язування. Для цього готували мембранні препарати з клітин HeLa, що експресують рекомбінантний людський 5-НТ6 рецептор, шляхом гомогенізування рекомбінантних клітин в скляному гомогенізаторі з наступним відділенням плазматичних мембран від ядер, мітохондрій і клітинних уламків за допомогою 16 UA 100137 C2 5 10 15 диференційного центрифугування. Визначення зв'язування досліджуваних сполук з 5-НТ6 рецептором проводили згідно з методикою, що описана у [Monsma FJ Jr, Shen Y, Ward RP, Hamblin MW and Sibley DR, Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs. Моl Pharmacol. 43:320-327, 1993]. У бажаному виконанні, мембранні 3 препарати інкубували з міченим лігандом (1.5 nM [ H] Lysergic acid diethylamide) без та у присутності досліджуваних сполук протягом 120 хвилин при 37°С в середовищі, що складається з 50 тМ Tris-HCi, рН 7.4, 150 тМ NaCl, 2 тМ Ascorbic Acid, 0.001% BSA. Зразки після інкубації фільтрували під вакуумом на скло-мікроволоконних фільтрах G/F (Millipor, USA), фільтри тричі промивали холодним розчином середовища і вимірювали радіоактивність за допомогою сцинтиляційного лічильника MicroBeta 340 (PerkinElmer, USA). Неспецифічне зв'язування, яке становило 30% від загального зв'язування, визначали інкубацією мембранних препаратів з радіолігандом у наявності 5 μΜ Serotonin (5-НТ). Як позитивний контроль використовували Methiothepin. Зв'язування сполук, що тестують, з рецептором визначали за їх здатністю витискувати радіоактивний ліганд і виражали у відсотках витиснення. Відсоток витиснення визначався за отакою формулою: %I  20 TA  CA * 100, TA  NA де ТА - це загальна радіоактивність у наявності тільки радіоактивного ліганда, СА - це радіоактивність у наявності радіоліганда і сполуки, що тестують, та ΝΑ - це радіоактивність у наявності радіоліганда і серотоніна (5 μΜ). У таблиці 4 і на фіг. 1, як один з прикладів, наведені результати випробувань 5,7-диметил-2метиламіно-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідина 1.1(1) і Метіотепіна, як контролю, що свідчить про високу активність (4.61 nМ) цього антагоніста серотонінових 5-НТ6 рецепторів. Таблиця 4 Концентраційні залежності інгібування субстанцій формули 1.1(1) серотонінових 5-НТ6 рецепторів і значення ІС50 і К, в умовах конкурентного есею Сполука Субстанція 1.1(1) Контроль -Метіотепін 25 30 35 40 Концентраційні залежності Фіг. 1. ІС50, nМ 0.511 Кi,nМ 0.237 1.3 0.603 Приклад 4. Одержання лікарського препарату у формі таблеток. Змішують 1600 мг крохмалю, 1600 мг подрібненої лактози, 400 мг тальку і 1000 мг 5,7-диметил-2-метиламіно-3фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідина формули 1.1(1) та спресовують у брусок. Одержаний брусок подрібнюють у гранули і просіюють через сита, збираючи гранули розміром 14-16 меш. Одержані гранули таблетують у відповідну форму таблетки вагою 560 мг кожна. Приклад 5. Одержання лікарського препарату у формі капсул. Ретельно змішують 5,7диметил-2-метиламіно-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин формули 1.1(1) з порошком лактози у співвідношенні 2:1. Одержану порошкувату суміш упаковують по 300 мг у желатинові капсули відповідного розміру. Приклад 6. Одержання лікарського препарату у формі ін'єкційних композицій для внутрішньом'язових, внутрішньочеревні або підшкірних ін'єкцій. Змішують 500 мг гідрохлорида 5,7-диметил-2-метиламіно-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідина формули 1.1(1) з 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропіленгликолю і 100 мл ін'єкційної води. Одержаний розчин фільтрують і розміщують по 1 мл в ампули, які залютовувають і стерилізують в автоклаві. Промислова придатність Винахід може бути використано в медицині, ветеринарії, біохімії. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 45 1. Заміщений 2-аміно-3-сульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин загальної формули 1, або його фармацевтично прийнятна сіль або гідрат, 17 UA 100137 C2 R4 1 N R4 2 O Ar S N O N R 1 N R 5 2 R 3 ,1 де: Аr є необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений гетероцикліл; 1 3 R і R незалежно один від одного є C1-С3алкіл або феніл; 2 R є атом водню або С1-С3алкіл; 4 4 R 1, R 2 незалежно один від одного є атом водню, необов'язково заміщений C 1-С3алкіл або 4 4 необов'язково заміщений феніл, або R 1 і R 2 разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють необов'язково заміщений гетероцикліл. 2. Сполука за п. 1, що являє собою заміщений 2-аміно-3-сульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин загальної формули 1.1, або її фармацевтично прийнятна сіль або гідрат, R4 1 N R4 2 O S N O Ri 5 N R 10 15 20 1 N CH3 , 1.1 5 де: і мають вищевказане значення; R1 є один або два необов'язково однакових замісники, що вибрані з атома водню, нижчого алкілу, трифторметилу або атома галогену. 3. Сполука за п. 2, що вибрана з групи, яка включає 5,7-диметил-2-метиламіно-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1(1), 5,7-диметил-2диметиламіно-3-фенілсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1(2), 5,7-диметил-2-метиламіно-3-(4-фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1(3), 5,7-диметил-2-диметиламіно-3-(4-фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1(4), 5,7-диметил-2-метиламіно-3-(3-фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1(5), 5,7-диметил-2-диметиламіно-3-(3-фторфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1(6), 5,7-диметил-2-метиламіно-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1(7) та 5,7-диметил-2-диметиламіно-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-піразоло[1,5-а]піримідин 1.1(8) або її фармацевтично прийнятна сіль або гідрат, 4 R1 4 R2 18 UA 100137 C2 H3 C NH H3 C CH3 N O O S N S N O N N H3 C CH3 1.1(1), F NH N H3 C CH3 H3 C O N H3 C N O CH3 O S N S N O N N NH N H3 C CH3 CH3 1.1(3), H3C S O F O N N NH N H3C CH3 CH3 1.1(5), H3C N O S N O N O 1.1(6), CH3 S Cl N Cl O N N N H3C CH3 10 CH3 N O H3C 5 1.1(4), S F N H3C N O N H3C O N H3 C H3C 1.1(2), F CH 3 1.1(7), 1.1(8). 4. Лікарська субстанція, яка має властивість антагоніста серотонінових 5-НТ6 рецепторів, що являє собою, принаймні, один заміщений 2-аміно-3-сульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідин загальної формули 1 за будь-яким з пунктів 1-3, або його фармацевтично прийнятну сіль для фармацевтичних композицій і лікарських засобів. 5. Фармацевтична композиція, що взаємодіє зі серотоніновими 5-НТ6 рецепторами, призначена для лікування і попередження розвитку різних станів і захворювань ЦНС людей і теплокровних тварин, що містить лікарську субстанцію за п. 4 у фармацевтично ефективній кількості та інертний наповнювач або розчинник. 6. Фармацевтична композиція за п. 5 у формі таблеток, капсул або ін'єкцій, поміщених у фармацевтично прийнятну упаковку. 19 UA 100137 C2 5 7. Спосіб профілактики і лікування різних захворювань ЦНС, патогенез яких пов'язаний з 5-НТ6 рецепторами, у тварин і людей, за яким теплокровній тварині або людині вводять лікарську субстанцію за п. 4 або фармацевтичну композицію за будь-яким з пунктів 5 або 6. 8. Спосіб за п. 7, де захворюваннями, патогенез яких пов'язаний із серотоніновими 5-НТ6, є невралгічні розлади, нейродегенеративні та когнетивні захворювання, хвороба Альцгеймера, хвороба Хантінгтона, психічні розлади, шизофренія, гіпоксія-ішемія, гіпоглікемія, судомні стани, мозкові травми, латиризм, бічний аміотрофічний склероз, ожиріння та інсульт. Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 20