4-метил-2,3,5,9,9b-пентаазациклопента[a]нафталіни

Реферат: У заявці вказані похідні 4-метил-2,3,5,9,9b-пентаазациклопента[а]нафталіну загальної формули (І), які є інгібіторами фосфодіестерази 2 і/або 10, застосовними для лікування захворювань центральної нервової системи та інших захворювань. Крім того, у заявці вказані способи приготування фармацевтичних композицій, а також способи одержання сполук, запропонованих в даному винаході. UA 115561 C2 (12) UA 115561 C2 UA 115561 C2 5 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД Даний винахід належить до похідних 4-метил-2,3,5,9,9b-пентаазациклопента[a]нафталіну загальної формули (I), які є інгібіторами фосфодіестерази 2 і/або 10, застосовними для лікування захворювань центральної нервової системи та інших захворювань. Крім того, даний винахід належить до способів приготування фармацевтичних композицій, а також до способів одержання сполук, запропонованих в даному винаході. R R R 5 4 6 N 3 N N R N N 2 R 10 15 20 25 30 35 40 45 A R 1 РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Порушення пізнавальної спроможності відіграє роль у багатьох порушеннях центральної нервової системи, включаючи неврологічні порушення, такі як хвороба Альцгеймера (БА), хвороба Паркінсона і недоумство, а також в психічних порушеннях, таких як шизофренія, депресія і біполярний розлад. Оскільки населення світу старіє, зростає кількість пацієнтів, які страждають недоумством і БА. Тому більшість людей знають про порушення пізнавальної здатності, пов'язані з цими неврологічними захворюваннями (Massoud and Gauthier, 2010). Однак і при психічних порушеннях порушення пізнавальної здатності негативно впливає на протікання і результат лікування захворювання. Найбільш наочним прикладом є шизофренія. Шизофренія може мати різні клінічні картини (American Psychiatric Association, 1994), її симптоми можна розділити на три чіткі групи, які стосуються окремих захворювань: позитивні симптоми (епізодичні психотичні галюцинації, марення і тривожне збудження), негативні симптоми (соціальна самоізоляція, ангедонія, спрощена емоційна реакція) і порушення пізнавальної здатності (порушення виконавчої функції, вербального навчання і пам'яті, вербальної швидкості) (Thompson and Meltzer, 1993). У той час як позитивні симптоми істотно полегшують за допомогою антагоніста допаміну D2, на антипсихотичні негативні симптоми другого класу та порушення пізнавальної здатності практично неможливо впливати за допомогою наявних засобів лікування. Тому в останні роки інтенсифіковані дослідження порушень пізнавальної здатності при шизофренії. Була створена всесвітня рамкова ініціатива, яка називається MATRICS, щодо більш докладного вивчення порушень пізнавальної здатності і розробці нових засобів лікування (Young et al., 2009). Однак порушення пізнавальної здатності також спостерігається у пацієнтів, які страждають на депресію, біполярний розлад (Sachs et al., 2007; Pavuluri et al., 2009), і у багатьох пацієнтів, які страждають порушеннями, які зазвичай вперше діагностують в немовлят, у дитинстві та юності, такі як синдром дефіциту уваги з гіперактивністю (СДВГ) (Jucaite et al., 2005; Turner et al., 2003). Депресія є важким психічним порушенням, яке надзвичайно повсякденне життя. За даними ВООЗ (Всесвітня організація охорони здоров'я) депресією страждає приблизно 10% населення світу і частота виникнення захворювання становить 2%. Жінки схильні до цього захворювання більшою мірою, ніж чоловіки, і люди більш старшого віку, більшою мірою, ніж більш молоді люди. Це порушення найчастіше означає необхідність довічного лікування внаслідок прогресування захворювання і постійної повної втрати працездатності. Найбільш помітними симптомами цього захворювання є ангедонія, почуття безвиході, зниження самооцінки, втрата апетиту та порушення сну. Схильність до суїциду також є звичайним симптомом депресії і приблизно 10% які страждають на депресію пацієнтів здійснюють спробу суїциду (Holma et al., 2010). Депресія часто проявляється в поєднанні з тривожними порушеннями. Цікаво відзначити той маловідомий факт, що депресія також зазвичай пов'язана з різними порушеннями пізнавальної здатності (Gualtieri et al., 2006; Mandelli et al., 2006). У цьому зв'язку найчастіше повідомляли про порушення уваги і виконавчих функцій (Paelecke-Habermann et al., 2005). Навіть обговорювали залучення порушень пізнавальної здатності в розвиток цього захворювання (Beck depression model, Beck, 2008). Дані зовсім недавніх досліджень вказують на те, що з урахуванням ступеня тяжкості порушень пізнавальної 1 UA 115561 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 здатності можна передбачити відсутність відповіді на лікування деякими антидепресантами (Dunkin et al., 2000; Gorlyn et al., 2008). В даний час ті способи лікування порушень пізнавальної здатності, що існують, з використанням антидепресантів, не є задовільними. Повідомляють, що більш ранні покоління антидепресантів покращують пам'ять в моделях на тваринах для навчання і пам'яті, ймовірно, внаслідок вмісту в них антихолінергічного компоненту (Kumar and Kulkarni, 1996)., Показано, що на відміну від них, SSRI (селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну), особливо флуоксетин, погіршують незалежну від гіпокампу, але не погіршують залежну від гіпокампу здатність до навчання в різних моделях на гризунах (Valluzi and Chan, 2007). Щонайменше з використанням існуючих клінічних способів лікування неможливо повністю повернути порушення пізнавальної здатності. Таким чином, у страждаючих на депресію пацієнтів, які успішно піддаються лікуванню, пізнавальні здатності можна поліпшити, але не нормалізувати (Gualtieri et al., 2006). Тому антидепресант, що має високу ефективність щодо відношення до порушень пізнавальної здатності, міг би поліпшити результат захворювання. Біполярний розлад характеризується складною симптоматологією, включаючи виражені симптоми розладів настрою, а також маніакальні напади і порушення пізнавальної здатності. У публікаціях Diagnostic and Statistical Manual, 4th edition, і International Classification of Mental Disorder рекомендовано поділ біполярних розладів на підгрупи на підставі того, які з симптомів і нападів, депресивні або маніакальні [психотичні], є переважаючими, і на підставі частоти нападів (Gaiwani, 2009). Фармакологічні засоби, зазвичай використовуються для лікування біполярного розладу, включають з вмістом літію; протисудомні засоби, такі як вальпроат, карбамазепін і ламотригін; і в останні роки все частіше використовують атипові нейролептичні засоби (Altamura et al., 2011). Описано утруднення, характерне для наявних способів лікування, яким є розвиток нечутливості до лікування з використанням протисудомних засобів, і в 30% випадків захворювання є стійким до лікування (Post and Weiss, 2010; Gaiwani, 2009). Синдром дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ) є порушенням центральної нервової системи, яке головним чином визначається його клінічними симптомами. СДУГ людини має різнорідну симптоматичну картину. Найбільш важливими ознаками є дефіцит уваги, імпульсивність і гіперактивність, яка спостерігається головним чином у хлопчиків. Захворювання починається в ранньому віці і найбільш виражені симптоми проявляються в дитинстві. Після настання статевої зрілості симптоми захворювання стають більш прихованими і в основному проявляються у вигляді порушення пізнавальної здатності (Jucaite et al. 2005; Turner et al. 2003). Хоча завдяки сучасним дослідженням покращилося розуміння патомеханізму захворювання, його точна етіологія залишається неясною. Цікаво відзначити, що симптоми, що виявляються при СДУГ, проявляються не внаслідок гіперактивності, а внаслідок гіпофункції так званої керуючої петлі смугастого тіла (Winstanley et al., 2006; Plizska, 2005). Керуюча петля відповідає за регулювання таких пізнавальних процесів, як планування, робоча пам'ять і увага (Benke et al., 2003; Easton et al., 2007). Порушення функції префронтальної кори головного мозку або інших шляхів всередині петлі викликає імпульсивність і втрату здатності фільтрувати зовнішні збудники. Останнє є причиною симптомів стійкої уваги і гіперактивності (Roberts and Wallis, 2000; Gonzales et al., 2000). Дофамінергічна нейромедіаторна система відіграє головну роль у регулюванні активності керуючої петлі (Jucaite et al., 2005). Цей висновок також підтверджено існуючими способами лікування СДУГ, які спрямовані на активацію дофамінергічної нейромедіаторної системи (Jucaite et al., 2005). Фосфодіестерази (PDE) експресуються практично у всіх клітинах ссавців. До теперішнього часу у ссавців ідентифіковано 11 родин фосфодіестераз (Essayan, 2001). Добре відомо, що PDE грають критично важливу роль у передачі сигналів в клітинах. Зокрема, відомо, що PDE інактивують циклічні нуклеотиди цАМФ (циклічний аденозинмонофосфат) і/або цГМФ (циклічний гуанозинмонофосфат) (Soderling and Beavo, 2000). Циклічні нуклеотиди цАМФ і цГМФ синтезуються аденілат- і гуанілатциклазами, і вони є вторинними мессенджерами, які регулюють ключові функції клітин. Синтез цАМФ і цГМФ регулюється пов'язаними з білком G рецепторами різних типів, включаючи рецептори допаміну D1 і D2 (Mutschler, 2001). Фосфодіестерази різних сімейств мають різну селективність щодо відношення до субстрату. Так, представники деяких родин гідролізують тільки цАМФ, а інші - тільки цГМФ. Деякі фосфодіестерази, такі як фосфодіестерази 2 і 10, інактивують і цАМФ, і цГМФ (Menniti et al., 2006). Крім того, різні фосфодіестерази характеризуються різним розподілом всередині організму і, крім того, всередині конкретної тканини або органу. Наприклад, розподіл фосфодіестераз в головному мозку є досить специфічним (Menniti et al., 2006). 2 UA 115561 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Нарешті, сімейства фосфодіестераз мають різні регуляторні характеристики розташування усередині клітини; деякі пов'язані з клітинними мембранами, а деякі розподілені в цитоплазмі, крім того, повідомляли про їх розташування в різних внутрішньоклітинних компартментах (Conti and Jin, 1999). Ці відмінності у функціях і розташуванні ферментів PDE різних сімейств дозволяють припустити, що окремі фосфодіестерази селективно беруть участь у регулюванні безлічі різних фізіологічних процесів. Відповідно до цього, селективні інгібітори фосфодіестерази можуть з високою специфічністю регулювати різні фізіологічні та патофізіологічні процеси. PDE2 і PDE10 гідролізують і цГМФ, і цАМФ (Menniti et al., 2006; Soderling et al., 1999; Kotera et al., 1999). Вони обидві у великій кількості експресуються в головному мозку, що вказує на їх важливу роль у функціонуванні ЦНС (центральна нервова система) (Bolger et al., 1994; Menniti et al., 2001). PDE2 мРНК головним чином розміщена в нюховій цибулині, нюховому горбку, корі головного мозку, мигдалеподібній залозі, смугастому тілі і гіпокампі (Lakics et al., 2005; van Staveren et al., 2003). PDE10 (PDE10A) експресується в основному в прилеглому ядрі і хвостатій шкаралупі. Областями помірного експресування є таламус, гіпокамп, лобова кора і нюховий горбок (Menniti et al., 2001). Хоча, безсумнівно, існують великі відмінності в характері функціонування та експресії PDE2 і 10, експресія PDE2 в гіпокампі, корі головного мозку і в смугастому тілі, і експресія PDE10 в смугастому тілі, гіпокампі і лобовій корі, вказують на їх участь у порушенні механізму навчання та пам'яті. Це додатково підтверджується тим фактом, що підвищення концентрації і цГМФ, і цАМФ грає роль в процесах, які обумовлюють короткочасну і довготривалу потенціації (ДВП) (Blokland et al., 2006; Prickaerts et al., 2002). Вважається, що ДВП є електрофізіологічною основою довгострокової пам'яті (Baddeley, 2003). У публікації Boess et al. (2004) показано, що інгібітори PDE2 підсилюють генерацію ДВП. Крім того, повідомляють, що селективний інгібітор PDE2, BAY60-7550, покращує здатність до навчання і пам'ять у щурів і мишей в різних моделях на тваринах (Boess et al., 2004; Rutten et al., 2006). Подібні зменшуючі порушення пізнавальної здатності впливу описані для інгібіторів PDE10, таких як папаверин і MP-10. У публікації Rodefer et al. (2005) встановлено, що папаверин звертає дефіцит уваги при перемиканні між завданнями у щурів, викликаний субхронічним введенням фенциклідину, антагоніста NMDA. У публікації Grauer et al. (2009) показано позитивний вплив папаверину і MP-10 на порушення пізнавальної здатності в новій моделі розпізнавання об'єктів і на випереджаючий імпульс гальмування акустичного старт-рефлексу у щурів. Ці дані підтверджують зменшуюче порушення пізнавальної здатності вплив PDE2 і/або 10 і синергетичний вплив PDE2 і 10 на пізнавальну здатність. Крім того, експресування PDE2 в прилеглому ядрі (частина смугастого тіла), нюховій цибулині, нюховому горбку і мигдалині, і експресування PDE10 в прилеглому ядрі, нюховому горбку і таламусі підтверджує додаткову участь PDE2 і 10 в патофізіології стану тривоги і депресії (Modell et al., 1990). Це підтверджується дослідженнями in vivo. Показано, що селективні інгібітори PDE2, BAY60-7550 і ND-7001, є ефективними в моделях на тваринах для стану тривоги і обумовленого стресом поведінки (Masood et al., 2008, 2009). Крім того, що гальмування PDE 10 призводить до зменшення порушення пізнавальної здатності й надає антидепресивну дію, є дані про можливий додатковий нейролептичний вплив інгібіторів PDE10. У смугастому тілі PDE10 головним чином розташована постсинаптично в проміжних нейронах спинного мозку (Xie et al., 2006). При такому розташуванні PDE10 може мати значний вплив на каскад передачі сигналів, викликаний дофамінергічним і глютаматергічним входом в смугасте тіло, двома нейромедіаторними системами, що грають головну роль в патомеханізмі психозу. Розглядаючи дофамінергічний вхід в проміжні нейрони спинного мозку, слід зазначити, що внаслідок підвищувальної регуляції концентрацій цАМФ і цГМФ інгібітори PDE10A діють в якості агоністів D1 і антагоністів D2, оскільки активація пов'язаного з білком Gs рецептора допаміну D1 підвищує концентрацію внутрішньоклітинної цАМФ, тоді як активація пов'язаного з білком Gi рецептора дофаміну D2 знижує концентрацію внутрішньоклітинної цАМФ шляхом інгібування активності аденілатциклази (Mutschler et al., 2001). Відповідно до цього, повідомляють, що інгібітори PDE10 мають активність в декількох моделях на тваринах для шизофренії (Schmidt et al., 2008; Siuciak et al., 2006; Grauer et al., 2009). Інгібітори PDE10 недавно описані в публікації J. Med. Chem, 2011, 54, 7621-7638. Передбачається, що у разі лікарських засобів, що мають вплив на центральну нервову систему (ЦНС), незв'язаний лікарський засіб, що перебуває в інтерстиціальному просторі головного мозку, знаходиться в безпосередній взаємодії або в рівновазі з центром впливу (de 3 UA 115561 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Lange and Danhof, 2002). Є загальноприйнятним, що незв'язаний або вільний лікарський засіб означає сполуки, доступні для взаємодії з мішенями лікарського засобу в організмі, і це називається "гіпотезою вільного лікарського засобу". Оскільки спинномозкова рідина (СМР) знаходиться в безпосередній взаємодії з тканиною головного мозку, передбачається, що легко забезпечується рівновага концентрації сполуки в СМР з концентрацією в спинномозковій рідині в головному мозку (Meineke et al., 2002; Shen et al., 2004), таким чином, в клінічних фармакологічних дослідженнях концентрацію в СМР використовують в якості звичайної модельної заходи концентрації незв'язаного лікарського засобу (Bonati et al., 1982; Cherubin et al., 1989; Garver, 1989; Reiter and Doron, 1996; Ostermann et al., 2004). Відповідно, для забезпечення високої фармакологічної активності сполук у ЦНС важливо, щоб сполуки, які мають вплив на центральну нервову систему, володіли високою концентрацією в СМР і високим відношенням концентрації в СМР до концентрації в плазмі. В публікації Sanguinetti et al. (1995, Cell, Apr. 21, 81(2):299-307) і великій кількості останніх публікацій показано, що гальмування каналу hERG ксенобіотиками та реабілітація, яка є результатом цього уповільнена при хворобах серця пов'язана з підвищеною небезпекою конкретної поліморфної шлуночкової тахіаритмії, тріпотіння-мерехтіння шлуночків. Низька ступінь інгібування каналу hERG, така як забезпечується сполуками, пропонованими в даному винаході, по суті є вкрай необхідною для терапевтичних засобів. Відомі кілька сімейств інгібіторів PDE2. У WO 2002/068423 розкриті імідазотріазінони, призначені для лікування, наприклад, порушення пам'яті, порушень пізнавальної здатності, недоумства і хвороби Альцгеймера. В WO 2005/041957 описані оксіндоли, призначені для лікування слабоумства. В WO 2007/121319 описані інші інгібітори PDE2, призначені для лікування стану тривоги і депресії, в WO 2013/034761, WO 2012/104293 і WO2013/000924 призначені для лікування неврологічних і психічних порушень, в WO 2006/072615, WO 2006/072612, WO 2006/024640 і WO 2005/113517 - призначені для лікування артриту, раку, набряку та септичного шоку, в WO 2005/063723 - призначені для лікування ниркової та печінкової недостатності, порушення функції печінки, синдрому втомлених ніг, ревматичних порушень, артриту, риніту, астми та ожиріння, в WO 2005/041957 - призначені для лікування раку та тромбозних порушень, в WO 2006/102728 - призначені для лікування стенокардії та гіпертензії, в WO 2008/043461 - призначені для лікування серцево-судинних порушень, еректильної дисфункції, запалення і ниркової недостатності, і в WO 2005/061497 – призначені для лікування, наприклад, недоумства, порушень пам'яті, раку і остеопорозу. І, нарешті, в WO 2005/063723 описані бензодіазепіни, призначені для загального лікування захворювань ЦНС, включаючи стан тривоги, депресію, СДУГ, нейродегенерацію, хворобу Альцгеймера і психоз. ЗАДАЧА ДАНОГО ВИНАХОДУ Згідно винаходу було встановлено, що сполуки загальної формули I, запропоновані в даному винаході, є ефективними інгібіторами фосфодіестерази 2 і/або 10. Крім здатності пригнічувати ферменти фосфодіестеразу 2 і/або 10, сполуки, запропоновані в даному винаході, мають інші корисні фармакокінетичні характеристики. Наприклад, сполуки, запропоновані в даному винаході, мають високу концентрацію в спинномозковій рідині (СМР) і великим відношенням концентрації в СМР до концентрації в плазмі, що дозволяє використовувати більш низькі ефективні дози сполук для лікування захворювання і, отже, забезпечує інші можливі переваги, такі як зведення до мінімуму побічних ефектів. Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, мають гарну метаболічну стабільність і слабку здатність утворювати біологічно активні метаболіти, і забезпечують низьку ступінь інгібування калієвого каналу hERG. Відповідно до цього, одним об'єктом винаходу є сполуки формули I, їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші, їх сольвати, їх гідрати та їх солі в якості інгібіторів фосфодіестерази 2 і/або 10. Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки формули І, їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші, їх сольвати, їх гідрати і їх фізіологічно прийнятні солі як інгібіторів фосфодіестерази 2 і/або 10, мають високу концентрацію в спинномозковій рідині (СМР) і/або високим відношенням концентрації в СМР до концентрації в плазмі. Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки формули І, їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші, їх сольвати, їх гідрати і їх фізіологічно прийнятні солі в якості інгібіторів фосфодіестерази 2 і/або 10, що мають хорошу метаболічну стабільність. Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки формули І, їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші, їх сольвати, їх гідрати і їх фізіологічно прийнятні солі в якості інгібіторів 4 UA 115561 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фосфодіестерази 2 і/або 10, що забезпечують низьку ступінь інгібування каналу hERG. Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки формули І, їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші, їх сольвати, їх гідрати і їх фізіологічно прийнятні солі в якості інгібіторів фосфодіестерази 2 і/або 10, що мають слабку здатність утворювати біологічно активні метаболіти. Іншим об'єктом даного винаходу є фармацевтичні композиції, що містять щонайменше одну сполуку формули I, її таутомери, її стереоізомери, їх суміші, її сольвати, її гідрати та її фізіологічно прийнятні солі, необов'язково разом з одним або більшою кількістю інертних носіїв і/або розріджувачів. Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки формули І, їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші, їх сольвати, їх гідрати і їх фізіологічно прийнятні солі або фармацевтичні композиції, що містять сполуки формули I, їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші, їх сольвати, і гідрати і їх фізіологічно прийнятні солі, призначені для застосування для попередження і/або лікування порушень, пов'язаних з гіперактивністю PDE2 і/або 10, і/або гіпофункцією цАМФ і/або цГМФ. Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб одержання сполук, пропонованих в цьому винаході. Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки формули І, їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші, їх сольвати, їх гідрати і їх фізіологічно прийнятні солі або фармацевтичні композиції, що містять сполуки формули I, їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші, їх сольвати, і гідрати і їх фізіологічно прийнятні солі, призначені для застосування для попередження і/ або лікування захворювань або патологічних станів, на які можна вплинути шляхом інгібування гіперактивності PDE2 і/або 10, і/або гіпофункції цАМФ і/або цГМФ, таких як (1) порушення, що включають в якості симптому порушення пізнавальної здатності; (2) органічні, включаючи симптоматичні, психічні порушення, слабоумство; (3) затримка розумового розвитку; (4) афективні розлади настрою; (5) невротичні, пов'язані зі стресом і соматоформні порушення, включаючи тривожні порушення; (6) поведінкові та емоційні порушення, зазвичай починаються в дитинстві і юності, синдром дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ), включаючи аутистичні розлади; (7) порушення психологічного розвитку, порушення розвитку здатності до навчання; (8) шизофренія та інші психотичні порушення; (9) особистісні та поведінкові розлади у дорослих; (10) психічні та поведінкові порушення внаслідок використання психоактивних речовин; (11) екстрапірамідні порушення та порушення рухів; (12) епізодичні і приступообразні порушення, епілепсія; (13) системні атрофії, в першу чергу впливають на центральну нервову систему, атаксія; (14) поведінкові синдроми, пов'язані з фізіологічними порушеннями і фізичними факторами; (15) сексуальна дисфункція, що включає підвищений статевий потяг; (16) мимовільні порушення. Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, можна застосовувати для лікування, поліпшення протікання і/або попередження порушення пізнавальної здатності, пов'язаного зі сприйняттям, зосередженістю, пізнавальною здатністю, здатністю до навчання або пам'яттю. Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, можна застосовувати для лікування, поліпшення протікання і/або попередження порушення пізнавальної здатності, пов'язаного з віковими порушеннями здатності до навчання і пам'яті, вікової амнезії, мультиінфарктного недоумства, черепно-мозкової травми, удару, слабоумства, що виник після ударів (постінсультне слабоумство), посттравматичного недоумства, загальних порушень зосередженості, порушень зосередженості у дітей, страждаючих порушеннями здатності до навчання і пам'яті, хвороби Альцгеймера, слабоумства з тільцями Леві, слабоумства з дегенерацією лобових часток, включаючи синдром Піка, хвороби Паркінсона, прогресуючого ядерного паралічу, слабоумства з кортікобазальною дегенерацією, бічного аміотрофічного склерозу (БАС), хвороби Гентінгтона, розсіяного склерозу, дегенерації таламуса, слабоумства Крейтцфельдта-Якоба, слабоумства, пов'язаного з ВІЛ (вірус імунодефіциту людини), шизофренії з недоумством або психозу Корсакова. Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, можна застосовувати для лікування хвороби Альцгеймера. Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, можна застосовувати для лікування порушень, що супроводжуються болем, включаючи, але не обмежуючись лише ними, запальну, невропатичний і остеоартрітний біль. Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, можна використовувати застосовувати для лікування порушень сну, біполярного розладу, метаболічного синдрому, ожиріння, цукрового діабету, гіперглікемії, дисліпідемії, порушеної переносимості глюкози або захворювань нирок, головного мозку, тонкого кишечника, скелетних м'язів, серця, легенів, вилочкової залози або селезінки. Інші завдання даного винаходу стануть зрозумілі спеціалісту в даній області техніки 5 UA 115561 C2 безпосередньо з наведених вище і нижче коментарів. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Першим об'єктом даного винаходу є сполуки загальної формули I R R R 5 4 6 N 3 N N R N N A 2 R R 5 1 I в якій a A вибраний з групи A , яка включає N * N * N * N N * * N * * * N N N 10 15 20 25 30 35 40 N N , де вказані вище фенільні, піридінільні, піримідинільні, піридазинільні і піразинільні групи 1 2 заміщені за допомогою R і R ; 1 1a R вибраний із групи R , яка включає 8 H, галоген, NC-, C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкіл-O-, C3-C6-циклоалкіл і R -(CH2)n-O-, де n = 0, 1, 2, 3 або 4, 8 де зазначені вище групи C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкіл-O-, C3-C6-циклоалкіл і R -(CH2)n-O- не обов’язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, HO- і необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1-C3-алкіл-; 2 2a R вибраний із групи R , яка включає H, HO-, галоген, C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкіл-O-, C3-C6-циклоалкіл, гетероцикліл, гетероцикліл8 8 C1-C3-алкіл-, феніл, гетероарил, R -(CH2)n-O-, де n = 0, 1, 2, 3 або 4, і R -(CH2)m-(CH)(CH3)-(CH2)oO-, де m = 0, 1 або 2 і o = 0, 1 або 2, де зазначені вище групи C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкіл-O-, C3-C6-циклоалкіл, гетероцикліл, 8 8 гетероцикліл-C1-C3-алкіл-, феніл, гетероарил, R - (CH2)n-O- і R -(CH2)m-(CH)(CH3)-(CH2)o-O не обов’язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, HO-, необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1-C3-алкіл-O- і необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1-C3-алкіл-; 3 3a R вибраний із групи R , яка включає H, галоген, NC-, C1-C4-алкіл- і C3-C6-циклоалкіл-, де зазначені вище C1-C4-алкільні і C3-C6-циклоалкільні групи необов’язково можуть містити від 1 до 9 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, NC-, HO-, C1-C3-алкіл- і C1-C3-алкіл-O-; 4 5 4a 5a R , R незалежно один від одного вибрані з групи R /R , яка включає H, галоген, NC-, HO-, C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкіл-O-, C3-C8-циклоалкіл-, C3-C8-циклоалкіл-C1-C37 7 алкіл-, C3-C8-циклоалкіл-O-, гетероцикліл-O-, гетероцикліл, гетероарил, R -CH2-O- і R -(CH2)2-O-, де зазначені вище групи C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкіл-O-, C3-C8-циклоалкіл-, C3-C8-циклоалкіл-C17 7 C3-алкіл-, C3-C8-циклоалкіл-O-, гетероцикліл-O-, гетероцикліл, гетероарил, R -CH2-O- і R -(CH2)2O- не обов’язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, необов’язково заміщений 1-5 атомами галогенів C1-C2-алкіл- і необов’язково заміщений 1-5 атомами галогенів C1-C2-алкіл-O-; 6 6a R вибраний із групи R , яка включає 6 UA 115561 C2 5 10 15 20 H, NC-, C1-C6-алкіл-, C3-C8-циклоалкіл-, C3-C8-циклоалкіл-C1-C3-алкіл- і C3-C8-циклоалкіл-O-, де зазначені вище C1-C6-алкільні групи необов’язково можуть бути заміщені 1-3 атомами галогенів; 7 7a R вибраний із групи R , яка включає H, карбоцикліл, гетероцикліл і гетероарил, де зазначені вище карбоциклільні, гетероциклільні і гетероарильні групи не обов’язково можуть містити від 1 до 4 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає HO-, необов’язково заміщений 1-3 атомами галогенів C1-C4-алкіл-, необов’язково заміщений 1-3 атомами галогенів C1-C4-алкіл-O- і галоген; 8 8a R вибраний із групи R , яка включає C3-C6-циклоалкіл, гетероцикліл, гетероцикліл-C1-C3-алкіл-, феніл і піридил, де зазначені вище C3-C6-циклоалкільні, гетероциклільні, гетероцикліл-C1-C3-алкільні, фенільні і піридильні групи не обов’язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає HO-, фтор і необов’язково заміщений 1-7 атомами галогенів C1C3-алкіл-; їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші, їх сольвати, і гідрати та їх солі. 1 2 3 4/5 6 7 8 Якщо не вказано інше, групи, залишки та замісники, зокрема, R , R , R , R , R , R , R і A є такими, як визначено нижче і нижче в цьому винаході. Якщо залишки, заступники або групи зустрічаються в сполуці кілька разів, то вони можуть мати однакові або різні значення. Деякі кращі значення груп та замісників сполук, запропонованих в даному винаході, наведені нижче в даному винаході. В іншому варіанті здійснення даного винаходу b A вибраний із групи A , яка включає N * * * * N N 25 , 1 2 де вказані вище фенільні і піридінільні групи заміщені за допомогою R і R . В іншому варіанті здійснення даного винаходу c A вибраний із групи A , яка включає * * * N N 30 , 1 2 де вказані вище фенільні і піридінільні групи заміщені за допомогою R і R . В іншому варіанті здійснення даного винаходу d A вибраний із групи A , яка включає 2 R * 2 R N 1 N * R 2 * R 1 1 R R . В іншому варіанті здійснення даного винаходу e A вибраний із групи A , яка включає R 2 * N 1 R 35 R 2 * 1 R . В іншому варіанті здійснення даного винаходу f A вибраний із групи A , яка включає * 40 , 1 2 де зазначена вище фенільна група заміщена за допомогою R і R . В іншому варіанті здійснення даного винаходу g A вибраний із групи A , яка включає 7 UA 115561 C2 R 2 * 1 R . В іншому варіанті здійснення даного винаходу 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1b R вибраний із групи R , яка включає H, галоген, C1-C6-алкіл- і C3-C6-циклоалкіл, де вказані вище C1-C6-алкільні і C3-C6-циклоалкільні групи необов’язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, HO- і необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1-C3-алкіл-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 1 1c R вибраний із групи R , яка включає H, H3C-, F3C-, F2HC-, FH2C-, фтор, хлор і бром. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 1 1c1 R вибраний із групи R , яка включає H3C-, фтор і хлор. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 1 1d R вибраний із групи R , яка включає H, фтор і хлор. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 2 2a1 R вибраний із групи R , яка включає HO-, C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкіл-O-, C3-C6-циклоалкіл, C3-C6-циклоалкіл-C1-C3-алкіл-, 8 гетероцикліл, гетероцикліл-C1-C3-алкіл-, феніл, гетероарил, R -(CH2)n-O-, де n = 0, 1, 2, 3 або 4, і 8 R -(CH2)m-(CH)(CH3)-(CH2)o-O-, де m = 0, 1 або 2 і o = 0, 1 або 2, де зазначені вище групи C1-C6-алкіл- і C1-C6-алкіл-O- містять від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає HO- і необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1C3-алкіл-O-, і де зазначені вище групи C1-C6-алкіл- і C1-C6-алкіл-O- необов’язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген і необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1-C3-алкіл-, і де зазначені вище групи C3-C6-циклоалкіл, C3-C6-циклоалкіл-C1-C3-алкіл-, гетероцикліл, 8 8 гетероцикліл-C1-C3-алкіл-, феніл, гетероарил, R -(CH2)n-O- і R -(CH2)m-(CH)(CH3)-(CH2)o-Oнеобов’язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, HO-, необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1-C3-алкіл-O- і необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1-C3-алкіл-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 2 2b R вибраний із групи R , яка включає H, HO-, C1-C4-алкіл-, C1-C4-алкіл-O-, C3-C6-циклоалкіл, гетероцикліл, гетероцикліл-C1-C38 8 алкіл-, феніл, гетероарил, R -(CH2)n-O-, де n = 0, 1, 2 або 3, і R -(CH2)m-(CH)(CH3)-(CH2)o-O-, де m = 0 або 1 і o = 0 або 1, де зазначені вище групи C1-C4-алкіл-, C1-C4-алкіл-O-, C3-C6-циклоалкіл, гетероцикліл, 8 8 гетероцикліл-C1-C3-алкіл-, R -(CH2)n-O- і R -(CH2)m-(CH)(CH3)-(CH2)o-O- необов’язково можуть містити від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, HO-, необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1-C3-алкіл-O- і необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1-C3-алкіл-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 2 2b1 R вибраний із групи R , яка включає HO-, C1-C4-алкіл-, C1-C4-алкіл-O-, C3-C6-циклоалкіл, C3-C6-циклоалкіл-C1-C3-алкіл-, 8 гетероцикліл, гетероцикліл-C1-C3-алкіл-, феніл, гетероарил, R -(CH2)n-O-, де n = 0, 1, 2 або 3, і 8 R -(CH2)m-(CH)(CH3)-(CH2)o-O-, де m = 0 або 1 і o = 0 або 1, де зазначені вище групи C1-C4-алкіл- і C1-C4-алкіл-O- містять від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає HO- і необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1C3-алкіл-O-, і де зазначені вище групи C1-C4-алкіл- і C1-C4-алкіл-O- необов’язково можуть містити від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген і необов’язково заміщений 1-7 8 UA 115561 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 атомами фтору C1-C3-алкіл-, і де зазначені вище групи C3-C6-циклоалкіл-, C3-C6-циклоалкіл-C1-C3-алкіл-, гетероцикліл, 8 8 гетероцикліл-C1-C3-алкіл-, R -(CH2)n-O- і R -(CH2)m-(CH)(CH3)-(CH2)o-O- необов’язково можуть містити від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, HO-, необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1-C3-алкіл-O- і необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1-C3-алкіл-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 2 2c R вибраний із групи R , яка включає 8 H, HO-, C1-C4-алкіл-, C1-C4-алкіл-O-, C3-C6-циклоалкіл, гетероцикліл, R -(CH2)n-O-, де n = 0, 1, 8 2 або 3, і R -(CH2)m-(CH)(CH3)-(CH2)o-O-, де m = 0 або 1 і o = 0 або 1, 8 де зазначені вище групи C1-C4-алкіл-, C1-C4-алкіл-O-, C3-C6-циклоалкіл, гетероцикліл, R 8 (CH2)n-O- і R -(CH2)m-(CH)(CH3)-(CH2)o-O- необов’язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, HO-, необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1-C3-алкіл-O- і необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1-C3-алкіл-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 2 2c1 R вибраний із групи R , яка включає HO-, C1-C4-алкіл-, C1-C4-алкіл-O-, C3-C6-циклоалкіл, C3-C6-циклоалкіл-C1-C3-алкіл-, 8 8 гетероцикліл, R -(CH2)n-O-, де n = 0, 1, 2 або 3, і R -(CH2)m-(CH)(CH3)-(CH2)o-O-, де m = 0 або 1 і o = 0 або 1, де зазначені вище групи C1-C4-алкіл- і C1-C4-алкіл-O- містять від 1 до 5, краще від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає HO- і необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1-C3-алкіл-O-, і де зазначені вище групи C1-C4-алкіл- і C1-C4-алкіл-O- необов’язково можуть містити від 1 до 5, краще від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген і необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1-C3-алкіл-, і 8 де зазначені вище групи C3-C6-циклоалкіл, C3-C6-циклоалкіл-C1-C3-алкіл-, гетероцикліл, R 8 (CH2)n-O- і R -(CH2)m-(CH)(CH3)-(CH2)o-O- не обов’язково можуть містити від 1 до 5, краще від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, HO-, необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1-C3-алкіл-O- і необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1C3-алкіл-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 2 2d R вибраний із групи R , яка включає H, HO-, C1-C4-алкіл-, C1-C4-алкіл-O-, насичений 6-членний моноциклічний гетероцикл, що 8 містить 1 гетероатом, вибраний з групи, яка включає N або O, R -(CH2)n-O-, де n = 0, 1 або 2, і 8 R -(CH2)m-(CH)(CH3)-(CH2)o-O-, де m = 0 або 1 і o = 0 або 1, де зазначені вище групи C1-C4-алкіл-, C1-C4-алкіл-O-, насичений 6-членний моноциклічний 8 8 гетероцикл, що містить 1 гетероатом, вибраний з групи, яка включає N або O, R -(CH2)n-O- і R (CH2)m-(CH)(CH3)-(CH2)o-O- необов’язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, HO-, необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1-C3алкіл-O- і необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1-C3-алкіл-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 2 2d1 R вибраний із групи R , яка включає HO-, C1-C4-алкіл-, C1-C4-алкіл-O-, C3-C6-циклоалкіл, C3-C6-циклоалкіл-C1-C3-алкіл-, насичений 5- або 6-членний моноциклічний гетероцикл, що містить 1 гетероатом, вибраний з групи, яка 8 8 включає N або O, R -(CH2)n-O-, де n = 0, 1 або 2, і R -(CH2)m-(CH)(CH3)-(CH2)o-O-, де m = 0 або 1 і o = 0 або 1, де зазначені вище групи C1-C4-алкіл- і C1-C4-алкіл-O- містять від 1 до 5, краще від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає HO- і необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1-C3-алкіл-O-, і де зазначені вище групи C1-C4-алкіл- і C1-C4-алкіл-O- необов’язково можуть містити від 1 до 5, краще від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген і необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1-C3-алкіл-, і де зазначені вище групи C3-C6-циклоалкіл-, C3-C6-циклоалкіл-C1-C3-алкіл-, насичений 5- або 6-членний моноциклічний гетероцикл, що містить 1 гетероатом, вибраний з групи, яка включає 8 8 N або O, R -(CH2)n-O- і R -(CH2)m-(CH)(CH3)-(CH2)o-O- необов’язково можуть містити від 1 до 5, 9 UA 115561 C2 5 краще від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, HO-, необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1-C3-алкіл-O- і необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1-C3-алкіл-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 2 2e R вибраний із групи R , яка включає * H * * * * HO H C O O 3 O HO O O O O O * * * * * * * * HO O * * * * O HO CF3 F3C HO OH O O CF3 O CF3 O * * O O * O * * * O * O O F * * * O F3C HO O HO HO OH * * HO OH * * * O * O O HO OH * * N O F * * N O O O O F3C В іншому варіанті здійснення даного винаходу 2 2e1 R вибраний із групи R , яка включає 10 HO HO CF3 O F3C * * * * F3C O CF3 UA 115561 C2 HO * * * * * * HO * * * * O O O O O O * * * * * O O * O * O O HO HO HO O * * O * * O * O O O O O * HO * HO O OH HO * HO * HO O * * HO OH HO * O OH * * N O F * * N F HO HO CF3 O O * O O O O O O O * * * OH O OH O O O HO O * * * O HO OH OH OH CF3 OH * * HO F3C HO * * HO HO HO HO OH HO * * OH O * * OH O OH O O O O O O В іншому варіанті здійснення даного винаходу 2 2f R вибраний із групи R , яка включає * H * * HO * O O O O O O O HO O * * * * * * * * HO O * O HO CF3 F3C O * HO O F * O * O * O * O O OH O F3C * O O F3C 11 O * O HO * O 5 O O F O CF3 * O OH * O * UA 115561 C2 В іншому варіанті здійснення даного винаходу 2 2f1 R вибраний із групи R , яка включає * * * * O O O OH HO HO O * 5 10 15 20 25 30 35 40 45 OH OH O O HO * O * OH O OH OH O O * * O OH O * HO * OH В іншому варіанті здійснення даного винаходу 3 3a1 R вибраний із групи R , яка включає C3-C6-циклоалкіл-, де зазначена вище C3-C6-циклоалкільна група необов’язково може містити від 1 до 9 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, NC-, HO-, C1-C3-алкіл- і C1-C3алкіл-O-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 3 3b R вибраний із групи R , яка включає H, C1-C3-алкіл-, циклобутил- і циклопропіл-, де зазначені вище C1-C3-алкільні, циклобутильні і циклопропільні групи не обов’язково можуть містити від 1 до 7 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, C1-C3алкіл-O-, NC- і HO-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 3 3c R вибраний із групи R , яка включає H, H3C- і циклопропіл-, де зазначені вище групи H3C- і циклопропіл- необов’язково можуть бути заміщені 1-3 атомами фтору. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 3 3d R вибраний із групи R , яка включає H і H3C-, де зазначена вище група H3C- необов’язково може бути заміщена 1-3 атомами фтору. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 3 3e R вибраний із групи R , яка включає H. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 3 3f R вибраний із групи R , яка включає H3C-, де зазначена вище група H3C- необов’язково може бути заміщена 1-3 атомами фтору. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 3 3g R вибраний із групи R , яка включає циклопропіл-, де зазначена вище циклопропільна група необов'язково може містити від 1 до 7 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, C1-C3-алкіл-O-, NC- і HO-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 4 5 4b 5b R , R незалежно один від одного вибрані з групи R /R , яка включає 7 7 H, галоген, HO-, H3C-, F3C-, H3C-O-, F2HC-O-, FH2C-O-, F3C-O-, C1-C4-алкіл-O-, R -CH2-O- і R (CH2)2-O-, 7 7 де зазначені вище групи C1-C4-алкіл-O-, R -CH2-O- і R -(CH2)2-O- не обов’язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, необов’язково заміщений 1-5 атомами галогенів C1-C2-алкіл- і необов’язково заміщений 1-5 атомами галогенів C1-C2-алкіл-O-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 4 5 4c 5c R , R незалежно один від одного вибрані з групи R /R , яка включає 7 H, фтор, хлор, бром, HO-, H3C-, F3C-, H3C-O-, F3C-O- і R -CH2-O-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 4 5 4d 5d R , R вибрані із групи R /R , яка включає H-. 12 UA 115561 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В іншому варіанті здійснення даного винаходу 6 6b R вибраний із групи R , яка включає H, C1-C4-алкіл- і циклопропіл-, де зазначена вище C1-C4-алкільна група необов’язково може бути заміщена 1-9 атомами фтору і/або хлору. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 6 6c R вибраний із групи R , яка включає H і C1-C2-алкіл-, де зазначена вище C1-C2-алкільна група необов’язково може бути заміщена 1-5 атомами фтору і/або хлору. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 6 6d R вибраний із групи R , яка включає H, H3C-, FH2C-, F2HC- і F3C-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 6 6e R вибраний із групи R , яка включає H3C-, FH2C-, F2HC- і F3C-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 6 6f R вибраний із групи R , яка включає H3C-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 7 7b R вибраний із групи R , яка включає H, феніл, гетероарил, циклоалкіл і гетероцикліл, де вказані вище фенільні, гетероарильні, циклоалкільні і гетероциклільні групи не обов’язково можуть містити від 1 до 4 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген і необов’язково заміщений 1-3 атомами галогенів C1-C3-алкіл-O-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 7 7c R вибраний із групи R , яка включає H і феніл, де зазначена вище фенільна група необов'язково може містити від 1 до 4 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген і необов’язково заміщений 1-3 атомами галогенів C1-C3-алкіл-O-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 7 7d R вибраний із групи R , яка включає H-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 8 8b R вибраний із групи R , яка включає C3-C6-циклоалкіл, гетероцикліл і гетероцикліл-C1-C3-алкіл-, де зазначені вище C3-C6-циклоалкільні, гетероциклільні і гетероцикліл-C1-C3-алкільні групи не обов’язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає HO-, фтор і необов’язково заміщений 1-7 атомами галогенів C1-C3-алкіл-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 8 8c R вибраний із групи R , яка включає C3-C6-циклоалкіл і гетероцикліл, де зазначені вище C3-C6-циклоалкільні і гетероциклільні групи не обов’язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає HO-, фтор і необов’язково заміщений 1-7 атомами галогенів C1-C3-алкіл-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 8 8c1 R вибраний із групи R , яка включає C3-C6-циклоалкіл і насичений 4-6-членний моноциклічний гетероцикл, який містить 1 або 2 гетероатоми, вибраних з групи, яка включає N або O, де зазначені вище C3-C6-циклоалкільні і гетероциклільні групи не обов’язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає HO-, фтор і необов’язково заміщений 1-7 атомами галогенів C1-C3-алкіл-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 8 8d R вибраний із групи R , яка включає H N O O O O N H , 13 UA 115561 C2 5 де зазначені вище групи не обов’язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає HO-, фтор і необов’язково заміщений 1-5 атомами галогенів C1C3-алкіл-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 8 8d1 R вибраний із групи R , яка включає H N O O 10 O N H O , де зазначені вище групи не обов’язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає HO-, фтор і необов’язково заміщений 1-5 атомами галогенів C1C3-алкіл-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 8 8e R вибраний із групи R , яка включає * O O O * * 15 , де зазначені вище групи не обов’язково можуть містити від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає HO-, фтор і необов’язково заміщений 1-3 атомами галогенів C1C3-алкіл-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 8 8e1 R вибраний із групи R , яка включає * O O O O * * * 20 , де зазначені вище групи не обов’язково можуть містити від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає HO-, фтор і необов’язково заміщений 1-3 атомами галогенів C1C3-алкіл-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу 8 8f R вибраний із групи R , яка включає * * * * * * O O F 25 F O HO OH . В іншому варіанті здійснення даного винаходу 8 8f1 R вибраний із групи R , яка включає * * * OH O O O * * * OH OH O F F OH O * OH O HO . x Кожен R , R , R , R ,R , R , R і A означає охарактеризований окремий варіант здійснення відповідного замісника, зазначеного вище. Таким чином, для наведених вище визначень кращі окремі варіанти здійснення першого об'єкта даного винаходу повністю 1x 2x 3x 4x/5x 6x 7x 8x x характеризуються позначенням (R , R , R , R ,R , R , R і A ), де для кожного індексу x 1x 30 * * * 2x 3x 4x/5x 6x 7x 8x 14 UA 115561 C2 5 приведено окреме значення, яке знаходиться в діапазоні від "a" до самої останньої по порядку букви, наведеної вище. Всі окремі варіанти здійснення, описані позначенням, наведеним у дужках, з усіма перестановками індексів x, що відносяться до наведених вище позначень, входять в обсяг даного винаходу. У наведеній нижче таблиці 1 представлені типові і розташовані в порядку зростання переваги з переходом від першого рядка до останнього рядка такі варіанти здійснення E-1 - E37 цього винаходу, які вважаються кращими. Це означає, що варіант здійснення E-37, представлений в останньому рядку таблиці 1, є найкращим варіантом здійснення. Таблиця 1: Кращі окремі варіанти здійснення E-1 - E-37 даного винаходу x E-1 E-2 E-3 E-4 E-5 E-6 E-7 E-8 E-9 E-10 E-11 E-12 E-13 E-14 E-15 E-16 E-17 E-18 E-19 E-20 E-21 E-22 E-23 E-24 E-25 E-26 E-27 E-28 E-29 E-30 E-31 E-32 E-33 E-34 E-35 E-36 E-37 A b A c A c A c A c A c A c A d A e A e A f A f A f A f A a A b A d A e A g A d A e A g A a A b A c A d A d A d A e A e A e A f A f A f A g A g A g A 1x R 1b R 1b R 1c R 1c R 1c R 1c R 1c R 1c R 1d R 1d R 1d R 1d R 1d R 1d R 1a R 1c R 1c R 1c R 1c R 1c R 1c R 1c R 1a R 1b R 1c R 1c R 1c R 1c1 R 1c R 1c R 1c1 R 1c R 1c1 R 1c1 R 1c R 1c R 1c1 R 2x R 2a R 2a R 2b R 2b R 2b R 2c R 2d R 2d R 2d R 2e R 2d R 2e R 2f R 2f R 2a R 2c R 2d R 2d R 2d R 2d R 2d R 2d R 2a1 R 2b1 R 2b1 R 2c1 R 2d1 R 2c1 R 2d1 R 2d1 R 2e1 R 2d1 R 2e1 R 2f1 R 2c1 R 2d1 R 2f1 R 3x R 3b R 3b R 3b R 3c R 3c R 3c R 3c R 3d R 3d R 3d R 3d R 3d R 3d R 3d R 3a1 R 3a1 R 3a1 R 3a1 R 3a1 R 3g R 3g R 3g R 3a R 3a R 3a R 3b R 3c R 3c R 3b R 3b R 3c R 3b R 3c R 3c R 3b R 3c R 3c R 4x 5x R /R 4b 5b R /R 4b 5b R /R 4b 5b R /R 4c 5c R /R 4c 5c R /R 4c 5c R /R 4c 5c R /R 4d 5d R /R 4d 5d R /R 4d 5d R /R 4d 5d R /R 4d 5d R /R 4d 5d R /R 4d 5d R /R 4a 5a R /R 4b 5b R /R 4c 5c R /R 4d 5d R /R 4d 5d R /R 4d 5d R /R 4d 5d R /R 4d 5d R /R 4a 5a R /R 4c 5c R /R 4d 5d R /R 4d 5d R /R 4d 5d R /R 4d 5d R /R 4d 5d R /R 4d 5d R /R 4d 5d R /R 4d 5d R /R 4d 5d R /R 4d 5d R /R 4d 5d R /R 4d 5d R /R 4d 5d R /R 6x R 6b R 6b R 6b R 6b R 6b R 6c R 6c R 6c R 6e R 6f R 6e R 6f R 6e R 6f R 6a R 6b R 6b R 6b R 6b R 6b R 6b R 6b R 6a R 6b R 6c R 6c R 6d R 6d R 6c R 6d R 6e R 6c R 6e R 6f R 6c R 6e R 6f R 10 Відповідно до цього, наприклад, E15 включає сполуки формули I, в якій a A вибраний із групи A , яка включає 15 7x R 7b R 7b R 7c R 7c R 7d R 7c R 7c R 7a R 7b R 7a R 7c R 8x R 8a R 8a R 8b R 8c R 8c R 8c R 8d R 8d R 8f R 8f R 8a R 8b R 8c R 8d R 8f R 8c1 R 8d R 8f R 8a R 8b R 8c1 R 8d1 R 8e1 R 8f1 R 8c1 R 8d1 R 8e1 R 8e1 R 8f1 R UA 115561 C2 N * N * N * N N * * N * * * N N N 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 N N , де зазначені вище фенільні, піридінільні, піримідинільні, піридазинільні і піразинільні групи 1 1 2 заміщені за допомогою R і R і R ; 1 1a R вибраний із групи R , яка включає 8 H, галоген, NC-, C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкіл-O-, C3-C6-циклоалкіл і R -(CH2)n-O-, де n = 0, 1, 2, 3 або 4, 8 де зазначені вище групи C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкіл-O-, C3-C6-циклоалкіл і R -(CH2)n-O- не обов’язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, HO- і необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1-C3-алкіл-; 2 2a R вибраний із групи R , яка включає H, HO-, галоген, C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкіл-O-, C3-C6-циклоалкіл, гетероцикліл, гетероцикліл8 8 C1-C3-алкіл-, феніл, гетероарил, R -(CH2)n-O-, де n = 0, 1, 2, 3 або 4, і R -(CH2)m-(CH)(CH3)-(CH2)oO-, де m = 0, 1 або 2 і o = 0, 1 або 2, де зазначені вище групи C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкіл-O-, C3-C6-циклоалкіл, гетероцикліл, 8 8 гетероцикліл-C1-C3-алкіл-, феніл, гетероарил, R - (CH2)n-O- і R -(CH2)m-(CH)(CH3)-(CH2)o-O не обов’язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, HO-, необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1-C3-алкіл-O- і необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1-C3-алкіл-; 3 3a1 R вибраний із групи R , яка включає C3-C6-циклоалкіл-, де зазначена вище C3-C6-циклоалкільна група необов’язково може містити від 1 до 9 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, NC-, HO-, C1-C3-алкіл- і C1-C3алкіл-O-; 4 5 4a 5a R , R незалежно один від одного вибрані з групи R /R , яка включає H, галоген, NC-, HO-, C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкіл-O-, C3-C8-циклоалкіл-, C3-C8-циклоалкіл-C1-C37 7 алкіл-, C3-C8-циклоалкіл-O-, гетероцикліл-O-, гетероцикліл, гетероарил, R -CH2-O- і R -(CH2)2-O-, де зазначені вище групи C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкіл-O-, C3-C8-циклоалкіл-, C3-C8-циклоалкіл-C17 7 C3-алкіл-, C3-C8-циклоалкіл-O-, гетероцикліл-O-, гетероцикліл, гетероарил, R -CH2-O- і R -(CH2)2O- не обов’язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, необов’язково заміщений 1-5 атомами галогенів C1-C2-алкіл- і необов’язково заміщений 1-5 атомами галогенів C1-C2-алкіл-O-; 6 6a R вибраний із групи R , яка включає H, NC-, C1-C6-алкіл-, C3-C8-циклоалкіл-, C3-C8-циклоалкіл-C1-C3-алкіл- і C3-C8-циклоалкіл-O-, де зазначені вище C1-C6-алкільні групи необов’язково можуть бути заміщені 1-3 атомами галогенів; 7 7a R вибраний із групи R , яка включає H, карбоцикліл, гетероцикліл і гетероарил, де зазначені вище карбоциклільні, гетероциклільні і гетероарильні групи не обов’язково можуть містити від 1 до 4 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає HO-, необов’язково заміщений 1-3 атомами галогенів C1-C4-алкіл-, необов’язково заміщений 1-3 атомами галогенів C1-C4-алкіл-O- і галоген; 8 8a R вибраний із групи R , яка включає C3-C6-циклоалкіл, гетероцикліл, гетероцикліл-C1-C3-алкіл-, феніл і піридил, де зазначені вище C3-C6-циклоалкільні, гетероциклільні, гетероцикліл-C1-C3-алкільні, фенільні і піридильні групи не обов’язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає HO-, фтор і необов’язково заміщений 1-7 атомами галогенів C1C3-алкіл-; їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші, їх сольвати, і гідрати та їх солі. Відповідно до цього, наприклад, E-23 включає сполуки формули I, в якій a A вибраний із групи A , яка включає 16 UA 115561 C2 N * N * N * N N * * N * * * N N N 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 N N , де зазначені вище фенільні, піридінільні, піримідинільні, піридазинільні і піразинільні групи 1 1 2 заміщені за допомогою R і R і R ; 1 1a R вибраний із групи R , яка включає 8 H, галоген, NC-, C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкіл-O-, C3-C6-циклоалкіл і R -(CH2)n-O-, де n = 0, 1, 2, 3 або 4, 8 де зазначені вище групи C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкіл-O-, C3-C6-циклоалкіл і R -(CH2)n-Oнеобов’язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, HO- і необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1-C3-алкіл-; 2 2a1 R вибраний із групи R , яка включає HO-, C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкіл-O-, C3-C6-циклоалкіл, C3-C6-циклоалкіл-C1-C3-алкіл-, 8 гетероцикліл, гетероцикліл-C1-C3-алкіл-, феніл, гетероарил, R -(CH2)n-O-, де n = 0, 1, 2, 3 або 4, і 8 R -(CH2)m-(CH)(CH3)-(CH2)o-O-, де m = 0, 1 або 2 і o = 0, 1 або 2, де зазначені вище групи C1-C6-алкіл- і C1-C6-алкіл-O- містять від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає HO- і необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1C3-алкіл-O-, і де зазначені вище групи C1-C6-алкіл- і C1-C6-алкіл-O- необов’язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген і необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1-C3-алкіл-, і де зазначені вище групи C3-C6-циклоалкіл, C3-C6-циклоалкіл-C1-C3-алкіл-, гетероцикліл, 8 8 гетероцикліл-C1-C3-алкіл-, феніл, гетероарил, R -(CH2)n-O- і R -(CH2)m-(CH)(CH3)-(CH2)o-Oнеобов’язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, HO-, необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1-C3-алкіл-O- і необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1-C3-алкіл-; 3 3a R вибраний із групи R , яка включає H, галоген, NC-, C1-C4-алкіл- і C3-C6-циклоалкіл-, де зазначені вище C1-C4-алкільні і C3-C6-циклоалкільні групи необов’язково можуть містити від 1 до 9 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, NC-, HO-, C1-C3-алкіл- і C1-C3-алкіл-O-; 4 5 4a 5a R , R незалежно один від одного вибрані з групи R /R , яка включає H, галоген, NC-, HO-, C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкіл-O-, C3-C8-циклоалкіл-, C3-C8-циклоалкіл-C1-C37 7 алкіл-, C3-C8-циклоалкіл-O-, гетероцикліл-O-, гетероцикліл, гетероарил, R -CH2-O- і R -(CH2)2-O-, де зазначені вище групи C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкіл-O-, C3-C8-циклоалкіл-, C3-C8-циклоалкіл-C17 7 C3-алкіл-, C3-C8-циклоалкіл-O-, гетероцикліл-O-, гетероцикліл, гетероарил, R -CH2-O- і R -(CH2)2O- необов’язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, необов’язково заміщений 1-5 атомами галогенів C1-C2-алкіл- і необов’язково заміщений 1-5 атомами галогенів C1-C2-алкіл-O-; 6 6a R вибраний із групи R , яка включає H, NC-, C1-C6-алкіл-, C3-C8-циклоалкіл-, C3-C8-циклоалкіл-C1-C3-алкіл- і C3-C8-циклоалкіл-O-, де зазначені вище C1-C6-алкільні групи необов’язково можуть бути заміщені 1-3 атомами галогенів; 7 7a R вибраний із групи R , яка включає H, карбоцикліл, гетероцикліл і гетероарил, де зазначені вище карбоциклільні, гетероциклільні і гетероарильні групи не обов’язково можуть містити від 1 до 4 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає HO-, необов’язково заміщений 1-3 атомами галогенів C1-C4-алкіл-, необов’язково заміщений 1-3 атомами галогенів C1-C4-алкіл-O- і галоген; 8 8a R вибраний із групи R , яка включає C3-C6-циклоалкіл, гетероцикліл, гетероцикліл-C1-C3-алкіл-, феніл і піридил, 17 UA 115561 C2 5 де зазначені вище C3-C6-циклоалкільні, гетероциклільні, гетероцикліл-C1-C3-алкільні, фенільні і піридильні групи необов’язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає HO-, фтор і необов’язково заміщений 1-7 атомами галогенів C1C3-алкіл-; їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші, їх сольвати, і гідрати та їх солі. Відповідно до цього, наприклад, E-29 включає сполуки формули I, в якій e A вибраний із групи A , яка включає R 2 * N R 2 * 1 1 R 10 15 20 25 30 35 40 45 50 R ; 1 1c R вибраний із групи R , яка включає H, H3C-, F3C-, F2HC-, FH2C-, фтор, хлор і бром: 2 2d1 R вибраний із групи R , яка включає HO-, C1-C4-алкіл-, C1-C4-алкіл-O-, C3-C6-циклоалкіл, C3-C6-циклоалкіл-C1-C3-алкіл-, насичений 5- або 6-членний моноциклічний гетероцикл, що містить 1 гетероатом, вибраний з групи, яка 8 8 включає N або O, R -(CH2)n-O-, де n = 0, 1 або 2, і R -(CH2)m-(CH)(CH3)-(CH2)o-O-, де m = 0 або 1 і o = 0 або 1, де зазначені вище групи C1-C4-алкіл- і C1-C4-алкіл-O- містять від 1 до 5, краще від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає HO- і необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1-C3-алкіл-O-, і де зазначені вище групи C1-C4-алкіл- і C1-C4-алкіл-O- необов’язково можуть містити від 1 до 5, краще від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген і необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1-C3-алкіл-, і де зазначені вище групи C3-C6-циклоалкіл-, C3-C6-циклоалкіл-C1-C3-алкіл-, насичений 5- або 6-членний моноциклічний гетероцикл, що містить 1 гетероатом, вибраний з групи, яка включає 8 8 N або O, R -(CH2)n-O- і R -(CH2)m-(CH)(CH3)-(CH2)o-O- необов’язково можуть містити від 1 до 5, краще від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, HO-, необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1-C3-алкіл-O- і необов’язково заміщений 1-7 атомами фтору C1-C3-алкіл-; 3 3b R вибраний із групи R , яка включає H, C1-C3-алкіл-, циклобутил- і циклопропіл-, де зазначені вище C1-C3-алкільні, циклобутильні і циклопропільні групи необов’язково можуть містити від 1 до 7 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, C 1-C3алкіл-O-, NC- і HO-; 4 5 4d 5d R , R вибрані із групи R /R , яка включає H; 6 6c R вибраний із групи R , яка включає H і C1-C2-алкіл-, де зазначена вище C1-C2-алкільна група необов’язково може бути заміщена 1-5 атомами фтору і/або хлору; 8 8c1 R вибраний із групи R , яка включає C3-C6-циклоалкіл і насичений 4-6-членний моноциклічний гетероцикл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибраних з групи, яка включає N або O, де зазначені вище C3-C6-циклоалкільні і гетероциклільні групи необов’язково можуть містити від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає HO-, фтор і необов’язково заміщений 1-7 атомами галогенів C1-C3-алкіл-; їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші, їх сольвати, і гідрати та їх солі. Відповідно до цього, наприклад, E-37 включає сполуки формули I, в якій g A вибраний із групи A , яка включає R 2 * 1 R ; 18 UA 115561 C2 1 1c1 R вибраний із групи R , яка включає H3C-, фтор і хлор; 2 2f1 R вибраний із групи R , яка включає * * * * O O O OH HO HO O * OH O HO OH O O * O * OH O * * HO O 5 3 15 OH OH O OH 10 * * O OH 3c R вибраний із групи R , яка включає H, H3C- і циклопропіл-, де зазначені вище групи H3C- і циклопропіл- необов’язково можуть бути заміщені 1-3 атомами фтору; 4 5 4d 5d R , R вибрані із групи R /R , яка включає H; 6 6f R незалежно один від одного вибрані з групи R , яка включає H3C-; їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші, їх сольвати, і гідрати та їх солі. Іншими кращими сполуками є такі сполуки, перераховані в таблиці 2: Таблиця 2. № Структура № Структура N N N N N I F3C O N II N N HO O Cl F N N N III N N N IV N N OH HO O Cl N N N V N N VI N O N N O N O Cl N VII N N F F Cl OH N N Cl O N N N N N N VIII N O OH Cl 19 N N N Cl UA 115561 C2 Таблиця 2. № Структура № Структура N N N IX N N O F3C N X N HO N N N O Cl Cl N N N N N XI F3C O N XII N N N N O HO Cl Cl N N N N N XIII HO N XIV N N N N HO Cl N N XV N N N N XVI N O N N O HO Cl F N Cl F N N N N N N XVII O N N O Cl Cl O N XVIII N O N N N XIX N N N N O N N XX N N OH N N N N XXI CF3 N O N XXII N HO O F F F N F N N O XXIV N N N N Cl O XXIII N N N N N N Cl 20 UA 115561 C2 Таблиця 2. № Структура № Структура N N N XXV N N N N XXVI N N N O O Cl Cl N XXVII N N N N N N O N N N XXVIII O O F Cl Cl F F N N N N N N XXIX XXX O F N F N F Cl O Cl F F N N XXXI N N N N N N XXXII O N N O Cl O Cl O N N N N N F N N N N XXXIII N N XXXIV N O Cl O Cl O HO N N XXXV HO N N N N N XXXVI HO O N O Cl Cl N N XXXVII N N N N N N N XXXVIII N N N HO HO F N XXXIX F F F N N N N N XL N N N N OH O Cl Cl N N N XLI N N N N XLII O N N N O Cl Cl F F F 21 UA 115561 C2 Таблиця 2. № Структура № Структура N N N N XLIII HO N N N XLIV N HO Cl Cl N N N N XLV HO N N N XLVI N N N N XLVII N XLVIII N N N O F F Cl F Cl N N N N N N F F F N L Cl N N N N N N N N LII Cl N N N N N N N Cl N N LIII N N Cl N N LI N N Cl N XLIX N HO F F F Cl N N N N N LIV N F F N N F N N N N N N LV N N N N O N N LVI N HO F OH N N N LVII N N N LVIII N HO N N HO 22 N UA 115561 C2 Таблиця 2. № Структура № Структура N N N N N N LIX N N LX N N HO HO F Cl N N N N N N LXI N N LXII N N HO HO Cl N N N LXIII F N LXIV N N F N N N F N HO HO Cl Cl N N N N N LXV N N O O N N HO O Cl Cl N N N LXVII N LXVI N N N N N N LXVIII N O O Cl Cl HO O N OH LXIX N N O N N N N N LXX N OH N O Cl Cl N N N LXXI N N LXXII N OH N HO N N N O O Cl F 23 UA 115561 C2 Таблиця 2. № Структура № Структура N LXXIII N HO N N N HO N O LXXIV N N O N N Cl N N N HO N O LXXV N N LXXVI N N OH N N O N N N LXXVII O LXXVIII N OH N N HO N N O N N F F OH LXXIX N HO LXXX O N N N N O N O N N N N Cl Cl N N N N LXXXI N N N LXXXII O O N O Cl O N OH OH N OH N N LXXXIII N O O LXXXIV N N HO N N N N Cl Cl N N LXXXV N N N N LXXXVI N HO HO N N N Cl Cl 24 N UA 115561 C2 Таблиця 2. № Структура № Структура N N LXXXVII N HO N N N N LXXXVIII HO N N N Cl Cl N N N N N N N LXXXIX N N XC N OH OH F F N N N N N N XCI N N XCII N OH N OH N N N N N XCIII N XCIV N N N N OH OH Cl Cl N N XCV N N N N XCVI N OH N OH F Cl N N N N N N XCVII XCVIII N N O N N XCIX N Cl OH C N N N N N N F 25 N N OH OH OH N N N UA 115561 C2 Таблиця 2. № Структура OH № Структура N N CI N OH N CII N N N N N N Cl CIII OH OH N N N N CIV N N N N N N F N OH N N CV N N N HO N N Cl N N N CVI N N N N CVII N N CVIII N N N HO Cl F OH N N N N CIX N N Cl HO N F OH N N N N Cl N Cl OH N N N N CXIV N OH N N N CXIII N CXII N OH N N N CXI N CX N Cl N N OH 26 N Cl UA 115561 C2 Таблиця 2. № Структура № Структура N N N N CXV N N CXVI N N N N OH O Cl F OH N O N CXVII N CXVIII N OH N N N N HO O N N Cl F N N F F N N F CXIX CXX N OH O N N N N N OH O Cl Cl N N CXXI N CXXII N OH N N N N HO N O N Cl N HO N N CXXIII N CXXIV N N OH N N N N F N N N CXXV N OH N N N N N CXXVI OH O O N OH N N F F CXXVII N F HO F N N F CXXVIII N N F N N N HO F Cl 27 UA 115561 C2 Таблиця 2. № Структура № Структура N F OH N N N CXXIX N N CXXX N OH O F F O O N N N F F OH OH OH N N CXXXI O O CXXXII N O O N N N F F OH OH N N F F N N O CXXXIII N N F O N N CXXXIV N O O N N N N N F Cl N OH F N N F CXXXV F N N N CXXXVI N O O N N HO N F O N N OH CXXXVII O CXXXVIII N N OH N N N F N CXXXIX F OH O F F N N Cl Cl F F N N N O N CXL N N N N HO N Cl N Cl 5 10 їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші, їх сольвати, і гідрати та їх солі. Нижче більш докладно визначені деякі терміни, що використовуються вище і нижче в цьому винаході для опису сполук, запропонованих в цьому винаході. Термінам, спеціально не визначеним у даному винаході, слід надавати значення, які їм повинен надавати фахівець у даній галузі відповідно до розкриття і контексту. Однак, якщо не вказано інше, то при використанні в описі наведені нижче терміни мають зазначені значення і використовуються зазначені нижче позначення. У групах, радикалах або фрагментах, визначених нижче, кількість атомів вуглецю часто вказується перед групою, наприклад, C1-C6-алкіл означає алкільну групу або радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Зазвичай в групах, що містять дві або більшу кількість 28