Інгібітори реплікації вірусу гепатиту c

Реферат: Даний винахід стосується сполук формули (І), які застосовують як інгібітори NS5A вірусу гепатиту С (HCV), синтезу таких сполук і застосування таких сполук для інгібування активності NS5A вірусу гепатиту С, для лікування або запобігання зараженням вірусом гепатиту С і для інгібування реплікації вірусу гепатиту С і/або продукування вірусу в системі на основі клітин. (R1)u G E D A (R2)v B D E G (I) UA 108351 C2 (12) UA 108351 C2 UA 108351 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Опис Галузь техніки, якої стосується винахід Даний винахід стосується противірусних сполук, які застосовують як інгібітори реплікації вірусу гепатиту С (HCV). Передбачається, що сполуки впливають на білок NS5A (неструктурний білок 5A) вірусу гепатиту С. Крім того, пропонуються композиції, що містять такі сполуки, застосування таких сполук для лікування зараження вірусом гепатиту С і/або зниження імовірності виникнення або тяжкості симптомів зараження вірусом гепатиту С, способи інгібування функції неструктурного білка NS5A і способи інгібування реплікації вірусу гепатиту С і/або продукування вірусу. Рівень техніки Зараження вірусом гепатиту С (HCV), яке приводить до хронічного захворювання печінки, такого як цироз і злоякісна гепатома, у значного числа інфікованих пацієнтів, є важливою проблемою для охорони здоров'я. Застосовувані в цей час способи лікування зараження вірусом гепатиту С включають імунотерапію за допомогою або тільки рекомбінантного інтерферону-α, або в його комбінації з аналогом нуклеозиду рибавірином. Ряд ферментів, що кодуються вірусом, є передбачуваними мішенями для терапевтичного впливу, включаючи металопротеазу (NS2-3), серин-протеазу (NS3, амінокислотні залишки 1180), геліказу (NS3, повнорозмірну), NS3 кофактор протеази (NS4A), мембранний білок (NS4B), цинковмісні металопротеїни (NS5A) і РНК-залежну РНК-полімеразу (NS5B). Однією ідентифікованою мішенню для терапевтичного впливу є неструктурний білок NS5A вірусу гепатиту С, який описаний, наприклад, в публікації Seng-Lai Tan & Michael G. Katze, How Hepatitis С. Virus Counteracts the Interferon Response: The Jury Is Still Out on NS5A, 284 VIROLOGY 1-12 (2001); і в публікації Kyu-Jin Park et al., Hepatitis С Virus NS5A Protein Modulates c-Jun N-terminal Kinase through Interaction with Tumor Necrosis Factor Receptor-associated Factor 2, 278(33) J. BiO. CHEM. 30711 (2003). Неструктурний білок NS5A є необхідною складовою для реплікації і зборки вірусу. Мутації в NS5A у відомих місцях або поруч з відомими місцями фосфорилування можуть впливати на здатність до високоактивної реплікації в культивованих клітинних системах, передбачаючи важливу роль фосфорилування NS5A в ефективності реплікації вірусу. Інгібітори фосфорилування NS5A можуть приводити до зниження реплікації вірусної РНК. NS5A є цинковмісним металопротеїном, організованим в три дискретних домени. NS5A локалізується в мембранозв'язаному місці синтезу РНК за допомогою N-кінцевого амфіпатичного α-спірального якоря. Кристалічна структура домену I служить доказом того, що NS5A може існувати у вигляді димера з передбачуваною широкою РНК-зв'язувальною щілиною, розташованою на поверхнях мономерів. Дивіться публікації Timothy L. Tellinghuisen et al., Structure of the zinc-binding domain of an essential component of the hepatitis С viral replicase, 435(7040) NATURE 374 (2005) і Robert А. Love et al., Crystal Structure of а Novel Dimeric Form of NS5A Domain I Protein From Hepatitis С Virus, 89(3) J. VIROLOGY 4395-403 (2009). Вважають, що взаємодія NS5A з РНК є надто важливою для функціонування цього білка при реплікації РНК. Для доменів II або III поки ніякої інформації по їх структурі не отримано. Недавнє генетичне картування показало, що, незважаючи на те, що деякі залишки в домені II є важливими для реплікації РНК, багато які ділянки домену II і всі ділянки домену III є несуттєвими. Дивіться публікацію Timothy L. Tellinghuisen et al., Identification of Residues Required for RNA Replication in Domains II and III of the Hepatitis С Virus NS5A Protein, J. VIROLOGY 1073 (2008). Мутації, що створюються в домені III, дають в результаті вірус, який може підтримувати реплікацію РНК, але який продукує більш низькі титри інфекційного вірусу в клітинній культурі, що вказує на другу відмітну роль NS5A після того, як сталася реплікація РНК. Дивіться публікації Timothy L. Tellinghuisen et al., Regulation of Hepatitis С Virion Production via Phosphorylation of the NS5A Protein, 4(3) PLOS PATHOGENS el000032 (2008); Nicole Appel et al., Mutational Analysis of Hepatitis С Virus Nonstructural Protein 5 А: Potential Role of Differential Phosphorylation in RNA Replication and Identification of а Genetically Flexible Domain, 79(5) J. VIROLOGY 3187 (2005). NS5A, на відміну від інших неструктурних білків, може бути транс-комплементарним, що виконує функції крім реплікації вірусу. Описана взаємодія NS5A з численними сигнальними шляхами організму-хазяя (Michael J. Gale Jr. et al., Evidence That Hepatitis С Virus Resistance to Interferone Is Mediated through Repression of the PKR Protein Kinase by the Nonstructural 5 А Protein, 230 VIROLOGY 217 (1997); Andrew Macdonald & Mark Harris, Hepatitis С virus NS5A: tales of а promiscuous protein, 85 J. GEN. VIROLOGY 2485 (2004).), передбачаючи, що цей білок може модифікувати навколишні умови навколо клітини організму-хазяя до стану, сприятливого для вірусу, тобто події, які можуть вимагати форми NS5A, дисоційованої з реплікаційного комплексу. Існує очевидна і давно назріла необхідність в розробці ефективних терапевтичних засобів 1 UA 108351 C2 5 10 15 для лікування зараження вірусом гепатиту С. Зокрема, існує необхідність в розробці сполук, які можуть застосовуватися для лікування пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту С, і сполук, які селективно інгібують реплікацію вірусу гепатиту С. Суть винаходу Даний винахід стосується нових сполук формули (I) і/або їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів, проліків або ізомерів. Ці сполуки застосовують або як сполуки, або їх фармацевтично прийнятні солі (коли це доцільне), для інгібування білка NS5A (неструктурного білка 5A) вірусу гепатиту С, запобігання або лікування одного або більше симптомів зараження вірусом гепатиту С, інгібування реплікації вірусу гепатиту С і/або продукування вірусу гепатиту С, і/або як інгредієнти фармацевтичної композиції. Як інгредієнти фармацевтичної композиції, ці сполуки, які включають гідрати і сольвати таких сполук, і їх солі, можуть бути основним активним терапевтичним засобом, і, коли це доцільно, можуть бути об'єднані з іншими терапевтичними засобами, що включають, але цим не обмежуючи, інші засоби проти вірусу гепатиту С, протиінфекційні засоби, імуномодулятори, антибіотики або вакцини. Більш конкретно, даний винахід стосується сполуки формули (I): і/або її фармацевтично прийнятної солі, де: 20 25 30 35 40 45 50 вибирають з групи, яка складається з 9-членних біциклічних арильних кільцевих систем, які містять від 0 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, яка складається з N, О і 1 S, і які заміщені на атомах С або N u числом замісників R , 1 3а кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, -OR , -CN, 3 3а 3а 3а 3а 3а 3а 3а 3а (CH2)0-6C(О)R , -CO2R , -C(О)N(R )2, -SR , -S(О)R , -S(O2)R , -(CH2)0-6N(R )2, -N(R )SO2R , 3а 3а 3а 3 3а 3а 3а 3а N(R )CO2R , -N(R )С(О)R , -N(R )COR , -N(R )С(О)N(R ), C1-6алкілу, C3-8карбоциклу, що містить від 0 до 3 гетероатомів, вибраних з N, О і S, і фенілу, і C 1-6алкіл, C3-8карбоцикл і феніл заміщені за допомогою від 0 до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, яка складається з 3а 3а 3а 3а 3а 3а 3а 3а водню, галогену, -OR , -CN, -CO2R , -C(О)N(R )2, -N(R )2, -N(R )CO2R , -SR , -S(О)R , 3а 3а 3а 3а 3а 3а 3а S(O2)R , -N(R )SO2R , -N(R )CO2R , -N(R )С(О)N(R ), C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу, -S-C16алкілу, і C3-8циклоалкілу, u становить від 0 до 4, 3 кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, C 1-6алкілу, -OH, -O-C16алкілу і C3-8циклоалкілу, і 3а кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, C 1-6алкілу і C38циклоалкілу; є групою, вибраною з групи, яка складається з (a) -C≡C- і (b) арильних кільцевих систем B', вибраних з групи, яка складається з: (i) моноциклічних кільцевих систем з числом членів від 5 до 7 і (ii) біциклічних кільцевих систем з числом членів від 8 до 10, і арильних кільцевих систем B', що містять від 0 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з 2 групи, яка складається з N, О і S, і заміщених на атомах С або N v числом замісників R , 2 4a кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, -OR , -CN, 4a 4a 4a 4a 4a 4a 4a 4a 4a CO2R , -C(О)R , -C(О)N(R )2, -N(R )2, -N(R )COR4, -N(R )CO2R , -N(R )С(О)N(R ), 4a 4a 4a 4a 4a 4 N(R )SO2R , -SR , -S(О)R , -S(O2)R , C1-6алкілу, заміщеного за допомогою від 0 до 4 R , і C34 8циклоалкілу, заміщеного за допомогою від 0 до 4 R , v становить від 0 до 4, 4 кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, -OH, C1-6алкілу і C38циклоалкілу; 4a кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, C 1-6алкілу і C38циклоалкілу; 1 2 R і R можуть бути взяті разом з і з утворенням карбоциклічного кільця з числом членів від 5 до 9, що містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибраних з групи, яка складається 2 UA 108351 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 з N, О і S; кожний D є групою, незалежно вибраною з групи, яка складається з: (a) одинарного зв'язку, 5 (b) -С(О)N(R )-, 5 (с) -N(R )С(О), і (d) арильної кільцевої системи D' з числом членів 5 або 6, що містить від 0 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, яка складається з N, О і S, і заміщеної на атомах С 5 або N за допомогою від 0 до 2 замісників R , 5 6 кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, -OR , -CN, 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 CO2R , -C(О)N(R )2, -N(R )2, -N(R )COR , -SR , -S(О)R , -S(O2)R , -N(R )SO2R , -NCO2R , 6 6 N(C(О)N(R )2) C1-6алкілу, заміщеного за допомогою від 0 до 3 R , і C3-8циклоалкілу, заміщеного 6 за допомогою від 0 до 3 R , і 6 кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, C 1-6алкілу і C38циклоалкілу; кожний Е є групою, незалежно вибраною з групи, яка складається з: (a) одинарного зв'язку, 7 7 (b) -(С(R )2)0-2NR C(О)O0-1-, і (с) піролідинільної похідної, вибраної з групи, яка складається з: 7 I є двовалентною групою, вибраною з -C(О)-, -CO2- і -C(О)N(R )-, J є конденсованою кільцевою системою, вибраною з групи, яка складається з карбоциклів з числом членів від 3 до 7 і арильних кілець з числом членів 5 або 6, що містять від 0 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, яка складається з N, О і S, і заміщених на атомах С 9 або N за допомогою замісників R , 8a кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, -OH, -OC18a алкілу і C1-6алкілу, або два R можуть бути взяті разом з утворенням оксо, 6 8b кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, -OH, -OC18b можуть бути взяті разом з утворенням оксо, 6алкілу і C1-6алкілу, або два R 8c кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню і C 1-6алкілу, 8a 8b 8c або будь-які дві групи, вибрані з R , R і R можуть бути взяті разом з утворенням спіробіциклічного або місточкового біциклічного кільця; 9 кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, C 1-6алкілу, -OC1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, -NH-C1-6алкілу і -NHC(О)-C1-6алкілу, 7 кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, C 1-6алкілу і фенілу, і C16алкіл і феніл заміщені за допомогою від 0 до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, яка складається з водню, галогену, C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу і -S-C1-6алкілу; і кожний G незалежно вибирають з групи, яка складається з: (a) водню, 10a (b) -OR , (с) -CN, 10a (d) -CO2R , 10 (е) -С(О)N(R )2, 10a (f) -SR , 10a (g) -S(О)R , 10a (h) -S(O2)R , 10 (i) -N(R )2, 10 10a (j) -N(R )SO2R , 10a (k) -NCO2R , 10 (l) -NC(О)N(R )2, 11 (m) C1-6алкілу, що має від 0 до 4 замісників R , 11 кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з: (i) -OH, 10 (ii) -N(R )2, 10 (iii) =NR , 3 UA 108351 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (iv) -O-C1-6алкілу, 10 (v) -С(О)R , (vi) -S-C1-6алкілу, (vii) -SO2-C1-6алкілу, (viii) карбоциклів з числом членів від 3 до 8, що містять від 0 до 3 гетероатомів, незалежно 12 вибраних з групи, яка складається з N, О і S, і мають від 0 до 3 замісників R на атомах N або 12 С, і кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, C 1-6алкілу, що 10 10a 10 має від 0 до 3 замісників, вибраних з R , -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, -OR , -CN, -C(О)R , 10a 10 10a 10a 10a 10 10a 10a 10 CO2R , -C(О)N(R )2, -SR , -S(О)R , -S(O2)R , -N(R )SO2R , -NCO2R , -NC(О)N(R )2 і 10 12 N(R )2, або два R беруть разом з утворенням оксо, і (ix) арилу з числом членів 5 або 6, що містить від 0 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з 13 групи, яка складається з N, О і S, і мають від 0 до 3 замісників R на атомах N або С, і кожний 13 R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, C 1-6алкілу, -O-C1-6алкілу і карбоциклів з числом членів від 3 до 8, що містять від 0 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, яка складається з N, О і S, (n) карбоциклів з числом членів від 3 до 8, що містять від 0 до 3 гетероатомів, незалежно 10 вибраних з групи, яка складається з N, О і S, і мають від 0 до 3 замісників R на атомах N або С; і (о) арильних кільцевих систем G', вибраних з групи, яка складається з: (i) моноциклічних кільцевих систем з числом членів від 5 до 7 і (ii) біциклічних кільцевих систем з числом членів від 8 до 10, і арильних кільцевих систем G', що містять від 0 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, яка складається з N, О і S, і 10 заміщених на атомах С або N за допомогою від 0 до 3 замісників R ; 10 кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з (i) водню, (ii) -CN, (iii) C1-6алкілу, (iv) -O-C0-6алкілу, (v) -S-C0-6алкілу, 14 (vi) C1-6алкіл-O-R , 14 (vii) -С(О)R , 14 (viii) -CO2R , 14 (ix) -SO2R , 14 (х) -N(R )2, 14 14 (xi) -N(R )SO2R , 14 (xii) -NCO2R , 14 (xiii) -NC(О)N(R )2, і (xiv) карбоциклів з числом членів від 3 до 8, що містять від 0 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, яка складається з N, О і S, 10 або два R можуть бути взяті разом з утворенням оксо; 10a кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з (i) водню, (ii) -CN, (iii) C1-6алкілу, 14 (iv) C1-6алкіл-O-R , 14 (v) -С(О)R , 14 (vi) -CO2R , 14 (vii) -SO2R , 14 (х) -N(R )2, 14 14 (xi) -N(R )SO2R , 14 (xii) -NCO2R , 14 (xiii) -NC(О)N(R )2, і (xiv) карбоциклів з числом членів від 3 до 8, що містять від 0 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, яка складається з N, О і S, 10 10a і дві R або R групи можуть бути взяті разом з атомом N, з яким вони сполучені, з 14 утворенням кільця, яке може бути заміщене від 0 до 3 замісників R , і 14 кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, C 1-6алкілу, C38циклоалкілу, -(CH2)0-3C3-8циклоалкілу і фенілу. Даний винахід також включає фармацевтичні композиції, що містять сполуку даного винаходу і способи отримання таких фармацевтичних композицій. Крім того, даний винахід 4 UA 108351 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 включає способи лікування або зниження імовірності або тяжкості зараження вірусом гепатиту С, способи інгібування функції білка NS5A, і способи інгібування реплікації вірусу гепатиту С і/або продукування вірусу. Інші варіанти здійснення, аспекти і характерні риси даного винаходу або далі описуються, або є очевидними з подальшого опису, прикладів і прикладених пунктів формули винаходу. Докладний опис винаходу Даний винахід включає приведені вище сполуки формули (I) і їх фармацевтично прийнятні солі. Сполуки формули (I) є інгібіторами NS5A вірусу гепатиту С. Перший варіант здійснення винаходу стосується сполук, що мають структурну формулу (I): і/або їх фармацевтично прийнятної солі, де: вибирають з групи, яка складається з 9-членних біциклічних арильних кільцевих систем, які містять від 0 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, яка складається з N, О і 1 S, і які заміщені на атомах С або N u числом замісників R , 1 3а кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, -OR , -CN, 3 3а 3a 3а 3а 3а 3а 3а 3а C(О)R , -CO2R , -C(О)N(R )2, -SR , -S(О)R , -S(O2)R , -(CH2)0-6N(R )2, -N(R )SO2R , 3a 3а 3а 3 3а 3а 3а 3а N(R )CO2R , -N(R )С(О)R , -N(R )COR , -N(R )С(О)N(R ), C1-6алкілу, C3-8карбоциклу, що містить від 0 до 3 гетероатомів, вибраних з N, О і S, і фенілу, і C 1-6алкіл, C3-8карбоцикл і феніл заміщені за допомогою від 0 до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, яка складається з 3а 3a 3а 3а 3а 3а 3а 3а водню, галогену, -OR , -CN, -CO2R , -C(О)N(R )2, -N(R )2, -N(R )CO2R , -SR , -S(О)R , 3а 3а 3а 3а 3а 3а 3а S(O2)R , -N(R )SO2R , -N(R )CO2R , -N(R )С(О)N(R ), C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу і -S-C16алкілу, u становить від 0 до 4, 3 кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, C 1-6алкілу, -OH, -O-C16алкілу і C3-8циклоалкілу, і 3а кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, C 1-6алкілу і C38циклоалкілу; є групою, вибраною з групи, яка складається з (a) -C≡C- і (b) арильних кільцевих систем B', вибраних з групи, яка складається з: (i) моноциклічних кільцевих систем з числом членів від 5 до 7 і (ii) біциклічних кільцевих систем з числом членів від 8 до 10, і арильних кільцевих систем B', що містять від 0 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з 2 групи, яка складається з N, О і S, і заміщених на атомах С або N v числом замісників R , 2 4a кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, -OR , -CN, 4a 4a 4a 4a 4a 4a 4a 4a 4a 4a CO2R , -C(О)N(R )2, -N(R )2, -N(R )COR4, -N(R )CO2R , -N(R )С(О)N(R ), -N(R )SO2R , 4a 4a 4a 4 SR , -S(О)R , -S(O2)R , C1-6алкілу, заміщеного за допомогою від 0 до 4 R , і C3-8циклоалкілу, 4 заміщеного за допомогою від 0 до 4 R , v становить від 0 до 4, 4 кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, -OH, C1-6алкілу і C38циклоалкілу; 4a кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, C 1-6алкілу і C38циклоалкілу; 1 45 50 2 R і R можуть бути взяті разом з і з утворенням карбоциклічного кільця з числом членів від 5 до 9, що містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибраних з групи, яка складається з N, О і S; кожний D є групою, незалежно вибраною з групи, яка складається з: (a) одинарного зв'язку, 5 (b) -С(О)N(R )-, 5 (с) -N(R )С(О)-, і (d) арильної кільцевої системи D' з числом членів 5 або 6, що містить від 0 до 4 5 UA 108351 C2 5 10 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, яка складається з N, О і S, і заміщеної на атомах С 5 або N за допомогою від 0 до 2 замісників R , 5 6 кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, -OR , -CN, 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 CO2R , -C(О)N(R )2, -N(R )2, -N(R )COR , -SR , -S(О)R , -S(O2)R , -N(R )SO2R , -NCO2R , 6 6 NC(О)N(R )2, C1-6алкілу, заміщеного за допомогою від 0 до 3 R , і C3-8циклоалкілу, заміщеного за 6 допомогою від 0 до 3 R , і 6 кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, C 1-6алкілу і C38циклоалкілу; кожний Е є групою, незалежно вибраною з групи, яка складається з: (a) одинарного зв'язку, 7 7 (b) -(С(R )2)0-2NR C(О)0-1-, і (с) піролідинільної похідної, вибраної з групи, яка складається з: 7 15 20 25 30 35 40 45 50 I є двовалентною групою, вибраною з -C(О)-, -CO2- і -C(О)N(R )-, J є конденсованою кільцевою системою, вибраною з групи, яка складається з карбоциклів з числом членів від 3 до 7 і арильних кілець з числом членів 5 або 6, що містять від 0 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, яка складається з N, О і S, і заміщених на атомах С 9 або N за допомогою замісників R , 8a кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, -OH, -OC18a можуть бути взяті разом з утворенням оксо, 6алкілу і C1-6алкілу, або два R 8b кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, -OH, -OC18b можуть бути взяті разом з утворенням оксо, 6алкілу і C1-6алкілу, або два R 8c кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню і C1-6алкілу, 8a 8b 8c або будь-які дві групи, вибрані з R , R і R можуть бути взяті разом з утворенням спіробіциклічного або місточкового біциклічного кільця; 9 кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, C1-6алкілу, -OC1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, -NH-C1-6алкілу і -NHC(О)-C1-6алкілу, 7 кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, C 1-6алкілу і фенілу, і C16алкіл і феніл заміщені за допомогою від 0 до 3 замісників незалежно вибраних з групи, яка складається з водню, галогену, C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу і -S-C1-6алкілу; і кожний G незалежно вибирають з групи, яка складається з: (a) водню, 10a (b) -OR , (с) -CN, 10a (d) -CO2R , 10 (е) -С(О)N(R )2, 10a (f) -SR , 10a (g) -S(О)R , 10a (h) -S(O2)R , 10 (i) -N(R )2, 10 10a (j) -N(R )SO2R , 10a (k) -NCO2R , 10 (l) -NC(О)N(R )2, 11 (m) C1-6алкілу, що має від 0 до 4 замісників R , 11 кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з: (i) -OH, 10 (ii) -N(R )2, 10 (iii) =NR , (iv) -O-C1-6алкілу, 10 (V) -С(О)R , (vi) -S-C1-6алкілу, (vii) -SO2-C1-6алкілу, (viii) карбоциклів з числом членів від 3 до 8, що містять від 0 до 3 гетероатомів, незалежно 12 вибраних з групи, яка складається з N, О і S, і мають від 0 до 3 замісників R на атомах N або 6 UA 108351 C2 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 С, і кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, C 1-6алкілу, що 10 10a 10 має від 0 до 3 замісників, вибраних з R , -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, -OR , -CN, -C(О)R , 10a 10 10a 10a 10a 10 10a 10a 10 CO2R , -C(О)N(R )2, -SR , -S(О)R , -S(O2)R , -N(R )SO2R , -NCO2R , -NC(О)N(R )2 і 10 12 N(R )2, або два R беруть разом з утворенням оксо, і (ix) арилу з числом членів 5 або 6, що містить від 0 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з 13 групи, яка складається з N, О і S, і мають від 0 до 3 замісників R на атомах N або С, і кожний 13 R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, C 1-6алкілу, -O-C1-6алкілу і карбоциклів з числом членів від 3 до 8, що містять від 0 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, яка складається з N, О і S, (n) карбоциклів з числом членів від 3 до 8, що містять від 0 до 3 гетероатомів, незалежно 10 вибраних з групи, яка складається з N, О і S, і мають від 0 до 3 замісників R на атомах N або С; і (о) арильних кільцевих систем G', вибраних з групи, яка складається з: (i) моноциклічних кільцевих систем з числом членів від 5 до 7 і (ii) біциклічних кільцевих систем з числом членів від 8 до 10, і арильних кільцевих систем G', що містять від 0 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, яка складається з N, О і S, і 10 заміщених на атомах С або N за допомогою від 0 до 3 замісників R ; 10 кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з (i) водню, (ii) -CN, (iii) C1-6алкілу, (iv) -O-C0-6алкілу, (V) -S-C0-6алкілу, 14 (vi) C1-6алкіл-O-R , 14 (vii) -С(О)R , 14 (viii) -CO2R , 14 (ix) -SO2R , 14 (х) -N(R )2, 14 14 (xi) -N(R )SO2R , 14 (xii) -NCO2R , 14 (xiii) -NC(О)N(R )2, і (xiv) карбоциклів з числом членів від 3 до 8, що містять від 0 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, яка складається з N, О і S, 10 або два R можуть бути взяті разом з утворенням оксо; 10a кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з (i) водню, (ii) -CN, (iii) C1-6алкілу, 14 (iv) C1-6алкіл-O-R , 14 (v) -С(О)R , 14 (vi) -CO2R , 14 (vii) -SO2R , 14 (х) -N(R )2, 14 14 (xi) -N(R )SO2R , 14 (xii) -NCO2R , 14 (xiii) -NC(О)N(R )2, і (xiv) карбоциклів з числом членів від 3 до 8, що містять від 0 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, яка складається з N, О і S, 10 10a і дві R або R групи можуть бути взяті разом з атомом N, з яким вони сполучені, з 14 утворенням кільця, яке може бути заміщене від 0 до 3 замісників R , і 14 кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, C 1-6алкілу, C3циклоалкілу, -(CH2)0-3C3-8циклоалкілу і фенілу. У цьому варіанті здійснення, всі інші групи 8 визначені так само, як в приведеній вище загальній формулі. У другому варіанті здійснення винаходу, 55 вибирають з групи, яка складається з 1 , де кожний X незалежно вибирають з групи, яка складається з CR і N, 7 UA 108351 C2 5 10 15 вибирають з групи, яка складається з і , 1 3а кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, -OR , -CN, 3 3а 3а 3а 3а 3а 3а 3а 3а C(О)R , -CO2R , -C(О)N(R )2, -SR , -S(О)R , -S(O2)R , -(CH2)0-6N(R )2, -N(R )SO2R , 3а 3а 3а 3 3а 3а 3а 3а N(R )CO2R , -N(R )С(О)R , -N(R )COR , -N(R )С(О)N(R ), C1-6алкілу, C3-8карбоциклу, що містить від 0 до 3 гетероатомів, вибраних з N, О і S, і фенілу, і C1-6алкіл, C3-8карбоцикл і феніл заміщені за допомогою від 0 до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, яка складається з 3а 3а 3а 3а 3а 3а 3а 3а водню, галогену, -OR , -CN, -CO2R , -C(О)N(R )2, -N(R )2, -N(R )CO2R , -SR , -S(О)R , 3a 3а 3а 3а 3 3а 3а S(O2)R , -N(R )SO2R , -N(R )CO2R , -N(R )С(О)N(R ), C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу і -S-C1-6алкілу, 3 кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, C 1-6алкіл, -OH, -O-C1-6алкілу 3а і C3-8циклоалкілу, і кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, C16алкілу і C3-8циклоалкілу. У всіх аспектах цього варіанту здійснення, всі інші групи визначені так само, як в приведеній вище загальній формулі або в приведеному вище першому варіанті здійснення. У першому аспекті другого варіанту здійснення винаходу, складається з де вибирають з групи, яка 1 заміщений за допомогою від 0 до 3 додаткових R , які визначені вище. У другому аспекті другого варіанту здійснення, вибирають з групи, яка складається з 20 де 1 заміщений за допомогою від 0 до 3 додаткових R , які визначені вище. У переважних прикладах цього аспекту, є , 8 UA 108351 C2 де 1 заміщений за допомогою від 0 до 3 додаткових R , які визначені вище. У третьому аспекті другого варіанту здійснення, 5 де вибирають з групи, яка складається з 1 заміщений за допомогою від 0 до 3 додаткових R , які визначені вище. У переважних прикладах цього аспекту, є , 1 10 15 20 25 де заміщений за допомогою від 0 до 3 додаткових R , які визначені вище. 1 У додаткових аспектах другого варіанту здійснення, кожний R вибирають з групи, яка 1 складається з водню, галогену, -CN і C1-6алкілу. Зокрема, кожний R вибирають з групи, яка складається з водню, фтору і -CN. У третьому варіанті здійснення винаходу, вибирають з групи, яка складається з -C≡C-, фенілу, піридинілу, піразинілу, піримідилу, 1,2,4-триазинілу, піридазинілу, тіазилу і 9-членних біциклічних кільцевих систем, які містять від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, 2 яка складається з N, О і S, v становить від 0 до 4, кожний R незалежно вибирають з групи, яка 4a 4a 4a 4a 4a 4a 4a складається з водню, галогену, -OR , -CN, -CO2R , -C(О)N(R )2, -N(R )2, -N(R )CO2R , -SR , 4a 4a 4a 4a 4a 4a 4a 4a -S(О)R , -S(O2)R , -N(R )SO2R , -N(R )CO2R , -N(R )С(О)N(R ), C1-6алкілу, заміщеного за 4 4 4 допомогою від 0 до 4 R , і C3-8циклоалкілу, заміщеного за допомогою від 0 до 4 R , кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, -OH, C1-6алкілу і C3-8циклоалкілу, і 4a кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, C 1-6алкілу і C3-8циклоалкілу. У конкретних аспектах цього варіанту здійснення, є фенілом, v становить від 0 до 2, і 2 кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з фтору, хлору, -OH, -CH3, -OCH3 і CN. У всіх аспектах цього варіанту здійснення, всі інші групи визначені так само, як в приведеній вище загальній формулі і/або в першому або другому варіантах здійснення. У четвертому варіанті здійснення винаходу, і , взяті разом з одним замісником R 2 і одним замісником R , представлені групою, вибраною з групи, яка складається з: 1 де W вибирають з групи, яка складається з -(CH2)1-3-, -(CH2)0-2NH(CH2)0-2-, -(CH2)0-2N(C1 9 UA 108351 C2 6алкіл)(CH2)0-2-, W -(CH2)0-2O(CH2)0-2- і -(CH2)0-2C(О)(CH2)0-2-, де W заміщений за допомогою від 0 до W 4 R , де кожний R незалежно вибирають з C1-6алкілу і C3-8циклоалкілу; і V вибирають з групи, V яка складається з -C(О)- і -CH2-, і де V є -CH2-, V заміщений за допомогою від 0 до 2 R , де V кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з C 1-6алкілу і C3-8циклоалкілу. У 5 10 15 1 першому аспекті цього варіанту здійснення, і , взяті разом з одним замісником R і 2 одним замісником R , представлені групою, вибраною з групи, яка складається з У конкретних прикладах цього варіанту здійснення і першого аспекту цього варіанту здійснення, W вибирають з групи, яка складається з -CH2-, -NH-, -N(C1-6алкіл)-, -C(О)-, -CH2NH-, -CH2N(C1-6алкіл)-, -CH2CH2-, -C(О)CH2-, -CH2C(О)-, -CH2O-, -CH2CH2CH2-, -C(О)CH2CH2-, CH2C(О)CH2-, -CH2OCH2-, -CH2CH2C(О)-, -CH2CH2O-, -CH2CH2NH-, -CH2CH2N(C1-6алкіл)-, CH2NHCH2-, -CH2N(C1-6алкіл)CH2-, -NHCH2CH2-, і -N(C1-6алкіл)CH2CH2-. У всіх аспектах цього варіанту здійснення, всі інші групи визначені так само, як в приведеній вище загальній формулі. У п'ятому варіанті здійснення винаходу, кожний D незалежно вибирають з групи, яка 5 5 складається з одинарного зв'язку, -C(О)N(R )-, -NR C(О)-, , 5 6 6 20 де R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену -OR , -CN, -CO2R , 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 C(О)N(R )2, -N(R )2, -N(R )COR , -SR , -S(О)R , -S(O2)R , -N(R )SO2R , -NCO2R , -NC(О)N(R )2, 6 C1-6алкілу, заміщеного за допомогою від 0 до 3 замісників R , і C3-8циклоалкілу, заміщеного за 6 6 допомогою від 0 до 3 замісників R , і кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, C1-6алкілу і C3-8циклоалкілу. У конкретних аспектах цього варіанту здійснення, кожний D 25 незалежно вибирають з групи, яка складається з . У цьому варіанті здійснення, всі інші групи визначені так само, як в приведеній вище загальній формулі і/або від першого до четвертого варіантів здійснення. У шостому варіанті здійснення винаходу, кожний Е незалежно вибирають з групи, яка складається з одинарного зв'язку, -CH2NHC(О)-, -CH2N(CH3)С(О)-, -C(CH3)HNHC(О)-, C(CH3)HN(CH3)С(О)-, -C(CH3)2NHC(О)-, -C(CH3)2N(CH3)С(О)-, -CH2NHC(О)O-, -CH2N(CH3)С(О)O-, -C(CH3)HNHC(О)O-, -C(CH3)HN(CH3)С(О)O-, -C(CH3)2NHC(О)O-, -C(CH3)2N(CH3)С(О)O-, 30 , 8a де один з R незалежно 8b і R є -OH або фтором. У першому аспекті цього варіанту здійснення, кожний вибирають з групи, яка складається з одинарного зв'язку, 35 Е 40 , 8a 8b де один з R і R є -OH або фтором. У всіх аспектах цього варіанту здійснення, всі інші групи визначені так само, як в приведеній вище загальній формулі і/або від першого до п'ятого варіантів здійснення. У деяких варіантах здійснення, сусідні D і Е групи кожна може бути вибрана у вигляді 10 UA 108351 C2 одинарного зв'язку. У таких варіантах здійснення, D і Е об'єднують в один одинарний хімічний зв'язок, і всі інші групи визначені так само, як в приведеній вище загальній формулі і/або в першому, другому, третьому і четвертому варіантах здійснення. А саме, коли D є одинарним 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 зв'язком і поряд розташована Е є одинарним зв'язком, або безпосередньо приєднані до G за допомогою одного одинарного зв'язку. У сьомому варіанті здійснення винаходу, кожний G незалежно вибирають з групи, яка складається з: 11 (a) C1-6алкілу, що має від 0 до 4 замісників R , (b) карбоциклів з числом членів від 3 до 8, що містять від 0 до 3 гетероатомів, незалежно 10 вибраних з групи, яка складається з N, О і S, і мають від 0 до 3 замісників R на атомах N або С; і (с) арильних кільцевих систем G', вибраних з групи, яка складається з: (i) моноциклічних кільцевих систем з числом членів від 5 до 7 і (ii) біциклічних кільцевих систем з числом членів від 8 до 10, арильних кільцевих систем G', що містять від 0 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, яка складається з N, О і S, і заміщених на атомах С або N за допомогою від 0 до 3 10 замісників R . У всіх аспектах сьомого варіанту здійснення, G вибирають так, щоб в результаті сполуки були стабільними. У всіх аспектах цього сьомого варіанту здійснення, всі інші групи визначені так само, як в приведеній вище загальній формулі і/або від першого до шостого варіантів здійснення. У восьмому варіанті здійснення, кожний G незалежно вибирають з групи, яка складається з: (a) водню, (b) -CN, 11 (с) C1-5алкілу, що має від 1 до 3 замісників R , 11 кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з -OH, -NH2, -NCH3H, -N(CH3)2, N(CH2CH3)2, =HNH, =HNCH3, -C(О)Н, -C(О)OH, -C(О)CH3, -C(О)OCH3, -NHC(О)Н, -NHC(О)OH, NHC(О)CH3, -NHC(О)OCH3, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, піранілу, піролідинілу, піперидинілу, оксациклопентилу, і оксациклогексилу, фенілу, піридинілу, піримідинілу і піролілу, де циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, піраніл, піролідиніл, піперидиніл, 12 оксациклопентил і оксациклогексил заміщені за допомогою від 0 до 2 замісників R на атомах N 12 або С, і кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, карбокси, C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу і -S-C1-6алкілу; і 13 феніл, піридиніл, піримідиніл і піроліл заміщені за допомогою від 0 до 3 замісників R на 13 атомах N або С, і кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, C1-6алкілу і циклоалкілу з числом членів від 3 до 8, що містить від 0 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, яка складається з N, О і S, (d) циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, піранілу, піролідинілу, 10 піперидинілу, оксациклопентилу і оксациклогексилу, що мають від 0 до 3 замісників R на 10 атомах N або С, R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, карбокси, C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, фенілу і бензилу, і (е) арильних кільцевих систем G', вибраних з групи, яка складається з: фенілу, піридинілу і 9-членних біциклічних кільцевих систем, що містять від 0 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, яка складається з N і О. У першому аспекті восьмого варіанту здійснення, G незалежно вибирають з групи, яка 11 11 складається з C1-4алкілу, що має від 1 до 2 замісників R , де кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з -OH, -NH2, -NCH3H, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -C(О)OCH3, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, піранілу, піролідинілу, піперидинілу, оксациклопентилу, оксациклогексилу, фенілу, піридинілу, піримідинілу і піролілу. У всіх аспектах восьмого варіанту здійснення, G вибирають так, щоб в результаті сполуки були стабільними. У всіх аспектах цього восьмого варіанту здійснення, всі інші групи визначені так само, як в приведеній вище загальній формулі і/або від першого до шостого варіантів здійснення. У дев'ятому варіанті здійснення винаходу, , 11 вибирають з групи, яка складається з UA 108351 C2 1 де кожний X незалежно вибирають з групи, яка складається з CR і N, 5 10 15 20 25 групи, яка складається з і . 1 3а кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, -OR , -CN, 3 3а 3а 3а 3а 3а 3a 3а 3а C(О)R , -CO2R , -C(О)N(R )2, -SR , -S(О)R , -S(O2)R , -(CH2)0-6N(R )2, -N(R )SO2R , 3а 3а 3а 3 3а 3а 3а 3а N(R )CO2R , -N(R )С(О)R , -N(R )COR , -N(R )С(О)N(R ), C1-6алкілу, C3-8карбоциклу, що містить від 0 до 3 гетероатомів, вибраних з N, О і S, і фенілу, і C 1-6алкіл, C3-8карбоцикл і феніл заміщені за допомогою від 0 до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, яка складається з 3а 3а 3а 3а 3а 3а 3а 3а водню, галогену, -OR , -CN, -CO2R , -C(О)N(R )2, -N(R )2, -N(R )CO2R , -SR , -S(О)R , 3а 3а 3а 3а 3 3а 3а S(O2)R , -N(R )SO2R , -N(R )CO2R , -N(R )С(О)N(R ), C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу і -S-C1-6алкілу, 3 кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, C 1-6алкілу, -OH, -O-C16алкілу і C3-8циклоалкілу, і 3а кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, C 1-6алкілу і C38циклоалкілу; вибирають з групи, яка складається з -C≡C-, фенілу, піридинілу, піразинілу, піримідилу, 1,2,4-триазинілу, піридазинілу, тіазилу і 9-членних біциклічних кільцевих систем, які містять від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, яка складається з N, О і S, v становить від 0 до 4, 2 4a кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, -OR , -CN, 4a 4a 4a 4a 4a 4a 4a 4a 4a 4a CO2R , -C(О)N(R )2, -N(R )2, -N(R )CO2R , -SR , -S(О)R , -S(O2)R , -N(R )SO2R , 4a 4a 4a 4a 4 N(R )CO2R , -N(R )С(О)N(R ), C1-6алкілу, заміщеного за допомогою від 0 до 4 R , і C34 8циклоалкілу, заміщеного за допомогою від 0 до 4 R , 4 кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, -OH, C1-6алкілу і C38циклоалкілу, і 4a кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, C1-6алкілу і C38циклоалкілу; де кожний D незалежно вибирають з групи, яка складається з одинарного зв'язку, 5 C(О)N(R )-, 30 35 40 вибирають з 5 -NR C(О)-, і , де 5 6 6 R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену -OR , -CN, -CO2R , 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 C(О)N(R )2, -N(R )2, -N(R )COR , -SR , -S(О)R , -S(O2)R , -N(R )SO2R , -NCO2R , -NC(О)N(R )2, 6 C1-6алкілу, заміщеного за допомогою від 0 до 3 замісників R , і C3-8циклоалкілу, заміщеного за 6 допомогою від 0 до 3 замісників R , і 6 кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, C1-6алкілу і C38циклоалкілу; де кожний Е незалежно вибирають з групи, яка складається з одинарного зв'язку, CH2NHC(О)-, -CH2N(CH3)С(О)-, -C(CH3)HNHC(О)-, -C(CH3)HN(CH3)С(О)-, -C(CH3)2NHC(О)-, C(CH3)2N(CH3)С(О)-, -CH2NHC(О)O-, -CH2N(CH3)С(О)O-, -C(CH3)HNHC(О)O-, C(CH3)HN(CH3)С(О)O-, -C(CH3)2NHC(О)O-, -C(CH3)2N(CH3)С(О)O-, , 12 UA 108351 C2 8a 5 10 15 20 25 8b де один з R і R є -OH або фтором; де кожний G незалежно вибирають з групи, яка складається з (a) водню, (b) -CN, 11 (с) C1-5алкілу, що має від 1 до 3 замісників R , 11 кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з -OH, -NH2, -NCH3H, -N(CH3)2, N(CH2CH3)2, =NH, =NCH3, -C(О)Н, -C(О)OH, -C(О)CH3, -C(О)OCH3, -NHC(О)Н, -NHC(О)OH, NHC(О)CH3, -NHC(О)OCH3, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, піранілу, піролідинілу, піперидинілу, оксациклопентилу, і оксациклогексилу, фенілу, піридинілу, піримідинілу і піролілу, де циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, піраніл, піролідиніл, піперидиніл, 12 оксациклопентил і оксациклогексил заміщені за допомогою від 0 до 2 замісників R на атомах N 12 або С, і кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, карбокси, C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу і -S-C1-6алкілу; і 13 феніл, піридиніл, піримідиніл і піроліл заміщені за допомогою від 0 до 3 замісників R на 13 атомах N або С, і кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, C1-6алкілу і циклоалкілу з числом членів від 3 до 8, що містить від 0 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, яка складається з N, О і S, (d) циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, піранілу, піролідинілу, 10 піперидинілу, оксациклопентилу і оксациклогексилу, що має від 0 до 3 замісників R на атомах 10 N або С, R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, карбокси, C16алкілу, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, фенілу і бензилу, і (е) арильних кільцевих систем G', вибраних з групи, яка складається з: фенілу, піридинілу і 9-членних біциклічних кільцевих систем, що містять від 0 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, яка складається з N і O. У всіх аспектах цього варіанту здійснення, всі інші групи визначені так само, як в приведеній вище загальній формулі. У десятому варіанті здійснення винаходу, вибирають з групи, яка складається з і , 30 1 де заміщений за допомогою від 0 до 3 додаткових R ; є фенілом; v становить від 2 0 до 2; кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з фтору, хлору, -OH, -CH3, OCH3 і -CN; кожний D незалежно вибирають з групи, яка складається з ; 35 кожний Е незалежно вибирають з групи, яка складається з одинарного зв'язку, 40 , 8a 8b де один з R і R є -OH або фтором; і кожний G незалежно вибирають з групи, яка 11 11 складається з C1-4алкілу, що має від 1 до 2 замісників R , де кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з -OH, -NH2, -NCH3H, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -C(О)OCH3, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, піранілу, піролідинілу, піперидинілу, оксациклопентилу, оксациклогексилу, фенілу, піридинілу, піримідинілу і піролілу. У всіх аспектах цього варіанту здійснення, всі інші групи визначені так само, як в приведеній вище загальній 13 UA 108351 C2 формулі або у восьмому варіанті здійснення. У одинадцятому варіанті здійснення винаходу, сполукою, що має структурну формулу (I), є сполука, яка має структурну формулу (Ia): 5 10 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де заміщений u числом замісників R , і Y 1 вибирають з групи, яка складається з О і NR . У всіх аспектах цього варіанту здійснення, всі інші групи визначені так само, як в приведеній вище загальній формулі або в будь-якому одному від першого до десятого варіантів здійснення. У дванадцятому варіанті здійснення винаходу, сполукою, що має структурну формулу (Ia), є сполука, яка має структурну формулу (Ib): 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де заміщений u числом замісників R , і Y 1 вибирають з групи, яка складається з О і NR . У конкретних аспектах цього варіанту здійснення, 1 15 20 заміщений u числом замісників R , Y є О, і G в обох випадках є . У всіх аспектах цього варіанту здійснення, всі інші групи визначені так само, як в приведеній вище загальній формулі або в одинадцятому варіанті здійснення. У тринадцятому варіанті здійснення винаходу, сполукою, що має структурну формулу (Ia), є сполука, яка має структурну формулу (Ib): або її фармацевтично прийнятна сіль, де вказаний 1 заміщений u числом 1 замісників R , і вказаний , і вказаний , взятий разом з одним замісником R і 2 одним замісником R , представлені групою, вибраною з групи, яка складається з 14 UA 108351 C2 У конкретних аспектах цього варіанту здійснення, 1 одним замісником R і одним замісником 2 R, і вказаний представлені , взяті разом з за допомогою , 1 5 де V є -CH2-, W є -(CH2)0-2O(CH2)0-2-, R є фтором, і G в обох випадках є . У всіх аспектах цього варіанту здійснення, всі інші групи визначені так само, як в приведеній вище загальній формулі або в одинадцятому варіанті здійснення. У чотирнадцятому варіанті здійснення винаходу, і , взяті разом з одним 1 2 замісником R і одним замісником R , представлені групою, вибраною з групи, яка складається з: 10 15 20 25 30 35 де W вибирають з групи, яка складається з -(CH2)1-3-, -(CH2)0-2NH(CH2)0-2-, -(CH2)0-2N(C16алкіл)(CH2)0-2-, -(CH2)0-2O(CH2)0-2- і -(CH2)0-2C(О)(CH 2)0-2-, де W заміщений за допомогою від 0 до W W 4 R , де кожний R незалежно вибирають з C1-6алкілу і C3-8циклоалкілу; і V вибирають з групи, яка складається з -C(О)- і -CH2-, і де V є -CH2-, V заміщений за V V допомогою від 0 до 2 R , де кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з C16алкілу і C3-8циклоалкілу; 1 3 кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, -OR , -CN, 3 3 3а 3 3 3 3а 3а 3а 3 C(О)R , -CO2R , -C(О)N(R )2, -SR , -S(О)R , -S(O2)R , -N(R )2, -(CH2)0-6N(R )2, -N(R )SO2R , 3а 3 3а 3 3а 3а N(R )CO2R , -N(R )COR , -N(R )С(О)N(R ), C1-6алкілу, C3-8карбоциклу, що містить від 0 до 3 гетероатомів, вибраних з N, О і S, і фенілу, і C1-6алкіл, C3-8карбоцикл і феніл заміщені за допомогою від 0 до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, яка складається з водню, 3а 3а 3а 3а 3a 3а 3а 3а 3а галогену, -OR , -CN, -CO2R , -C(О)N(R )2, -N(R )2, -N(R )CO2R , -SR , -S(О)R , -S(O2)R , 3а 3а 3a 3a 3а 3а -N(R )SO2R , -N(R )CO2R , -N(R )С(О)N(R ), C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу і -S-C1-6алкілу, 3 кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, C 1-6алкілу, -OH, -O-C16алкілу і C3-8циклоалкілу, і 3а кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, C 1-6алкілу і C38циклоалкілу; 2 4a кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, -OR , -CN, 4a 4a 4a 4a 4a 4a 4a 4a 4a 4a CO2R , -C(О)N(R )2, -N(R )2, -N(R )CO2R , -SR , -S(О)R , -S(O2)R , -N(R )SO2R , 4a 4a 4a 4a 4 N(R )CO2R , -N(R )С(О)N(R ), C1-6алкілу, заміщеного за допомогою від 0 до 4 R , і C34 8циклоалкілу, заміщеного за допомогою від 0 до 4 R , 4 кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, -OH, C1-6алкілу і C3циклоалкілу, і 8 4a кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, C1-6алкілу і C38циклоалкілу; де кожний D незалежно вибирають з групи, яка складається з одинарного зв'язку, 15 UA 108351 C2 5 C(О)N(R )-, 5 5 -NR C(О)-, і , де 5 6 6 R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену -OR , -CN, -CO2R , 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 C(О)N(R )2, -N(R )2, -N(R )COR , -SR , -S(О)R , -S(O2)R , -N(R )SO2R , -NCO2R , -NC(О)N(R )2, 6 C1-6алкілу, заміщеного за допомогою від 0 до 3 замісників R , і C3-8циклоалкілу, заміщеного за 6 допомогою від 0 до 3 замісників R , і 6 кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, C1-6алкілу і C38циклоалкілу; 10 де кожний Е незалежно вибирають з групи, яка складається з одинарного зв'язку, CH2NHC(О)-, -CH2N(CH3)С(О)-, -C(CH3)HNHC(О)-, -C(CH3)HN(CH3)С(О)-, -C(CH3)2NHC(О)-, C(CH3)2N(CH3)С(О)-, -CH2NHC(О)O-, -CH2N(CH3)С(О)O-, -C(CH3)HNHC(О)O-, C(CH3)HN(CH3)С(О)O-, -C(CH3)2NHC(О)O-, -C(CH3)2N(CH3)С(О)O-, 15 20 25 30 35 40 , 8a 8b де один з R і R є -OH або фтором; де кожний G незалежно вибирають з групи, яка складається з (a) водню, (b) -CN, 11 (с) C1-5алкілу, що має від 1 до 3 замісників R , 11 кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з -OH, -NH2, -NCH3H, -N(CH3)2, N(CH2CH3)2, =NH, =NCH3, -C(О)Н, -C(О)OH, -C(О)CH3, -C(О)OCH3, -NHC(О)Н, -NHC(О)OH, NHC(О)CH3, -NHC(О)OCH3, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, піранілу, піролідинілу, піперидинілу, оксациклопентилу, і оксациклогексилу, фенілу, піридинілу, піримідинілу і піролілу, де циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, піраніл, піролідиніл, піперидиніл, 12 оксациклопентил і оксациклогексил заміщені за допомогою від 0 до 2 замісників R на атомах N 12 або С, і кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, карбокси, C1-6алкілу, -O-C1-6алкілу і -S-C1-6алкілу; і 13 феніл, піридиніл, піримідиніл і піроліл заміщені за допомогою від 0 до 3 замісників R на 13 атомах N або С, і кожний R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, C1-6алкілу і циклоалкілу з числом членів від 3 до 8, що містить від 0 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, яка складається з N, О і S, (d) циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, піранілу, піролідинілу, 10 піперидинілу, оксациклопентилу і оксациклогексилу, що має від 0 до 3 замісників R на атомах 10 N або С, R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, карбокси, C16алкілу, -O-C1-6алкілу, -S-C1-6алкілу, фенілу і бензилу, і (е) арильних кільцевих систем G', вибраних з групи, яка складається з: фенілу, піридинілу і 9-членних біциклічних кільцевих систем, що містять від 0 до 2 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, яка складається з N і O. У всіх аспектах цього варіанту здійснення, всі інші групи визначені так само, як в приведеній вище загальній формулі. У іншому варіанті здійснення винаходу, сполуки винаходу вибирають з прикладів сполук, представлених в приведених нижче прикладах 1-215, або їх фармацевтично прийнятних солей. 1 45 У іншому варіанті здійснення винаходу, сполуки формули (I), змінні , , D, Е, G, R , 3 3а 4 4a 5 6 7 8a 8b 8c 9 10 10a 11 12 13 14 W V R , u, v, R , R , R , R , R , R , R , I, J, R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , W, R , V, і R , вибирають незалежно один від одного. Інші варіанти здійснення даного винаходу включають наступні варіанти: 2 16 UA 108351 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (a) Фармацевтична композиція, що включає ефективну кількість сполуки формули (I) і фармацевтично прийнятний носій. (b) Фармацевтична композиція за пунктом (a), що додатково включає другий терапевтичний засіб, вибраний з групи, яка складається з засобів проти вірусу гепатиту С, імуномодуляторів і протиінфекційних засобів. (с) Фармацевтична композиція за пунктом (b), де засобом проти вірусу гепатиту С є противірусний засіб, вибраний з групи, яка складається з інгібіторів протеази вірусу гепатиту С і інгібіторів NS5B полімерази вірусу гепатиту С. (d) Фармацевтична комбінація, яка являє собою (i) сполуку формули (I) і (ii) і другий терапевтичний засіб, вибраний з групи, яка складається з засобів проти вірусу гепатиту С, імуномодуляторів, і протиінфекційних засобів; де сполуку формули (I) і другий терапевтичний засіб використовують кожен в кількості, яка додає комбінації ефективності при інгібуванні активності NS5A вірусу гепатиту С, або при лікуванні зараження вірусом гепатиту С і/або зниженні імовірності виникнення або тяжкості симптомів зараження вірусом гепатиту С, або при інгібуванні реплікації вірусу гепатиту С і/або продукування вірусу гепатиту С в системі на основі клітин. (е) Комбінація за пунктом (d), де засобом проти вірусу гепатиту С є противірусний засіб, вибраний з групи, яка складається з інгібіторів протеази вірусу гепатиту С і інгібіторів NS5B полімерази вірусу гепатиту С. (f) Спосіб інгібування активності NS5A вірусу гепатиту С у пацієнта, у випадку, якщо це йому необхідно, який включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки формули (I). (g) Спосіб лікування зараження вірусом гепатиту С і/або зниження імовірності виникнення або тяжкості симптомів зараження вірусом гепатиту С у пацієнта, у випадку, якщо це йому необхідно, який включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки формули (I). (h) Спосіб за пунктом (g), де сполуку формули (I) вводять в комбінації з ефективною кількістю щонайменше одного другого терапевтичного засобу, вибраного з групи, яка складається з засобів проти вірусу гепатиту С, імуномодуляторів і протиінфекційних засобів. (i) Спосіб за пунктом (h), де засобом проти вірусу гепатиту С є противірусний засіб, вибраний з групи, яка складається з інгібіторів протеази вірусу гепатиту С і інгібіторів NS5B полімерази вірусу гепатиту С. (j) Спосіб інгібування реплікації вірусу гепатиту С і/або продукування вірусу гепатиту С в системі на основі клітин, який включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки формули (I). (k) Спосіб за пунктом (j), де сполуку формули (I) вводять в комбінації з ефективною кількістю щонайменше одного другого терапевтичного засобу, вибраного з групи, яка складається з засобів проти вірусу гепатиту С, імуномодуляторов і протиінфекційних засобів. (l) Спосіб за пунктом (k), де засобом проти вірусу гепатиту С є противірусний засіб, вибраний з групи, яка складається з інгібіторів протеази вірусу гепатиту С і інгібіторів NS5B полімерази вірусу гепатиту С. (m) Спосіб інгібування активності NS5A вірусу гепатиту С у пацієнта, у випадку, якщо це йому необхідно, який включає введення пацієнту фармацевтичної композиції за пунктом (a), (b), або (с) або комбінації за пунктом (d) або (е). (n) Спосіб лікування зараження вірусом гепатиту С і/або зниження імовірності виникнення або тяжкості симптомів зараження вірусом гепатиту С у пацієнта, у випадку, якщо це йому необхідно, який включає введення пацієнту фармацевтичної композиції за пунктом (a), (b), або (с) або комбінації за пунктом (d) або (е). (о) Спосіб інгібування реплікації вірусу гепатиту С і/або продукування вірусу гепатиту С в системі на основі клітин, який включає введення пацієнту фармацевтичної композиції за пунктом (a), (b), або (с) або комбінації за пунктом (d) або (е). Потрібно мати на увазі, що в приведених вище варіантах здійснення сполук і солей кожний варіант здійснення може бути об'єднаний з одним або більше іншими варіантами здійснення, за умови, що така комбінація дає стабільну сполуку або сіль і вона знаходиться у відповідності з описом варіантів здійснення. Крім того, потрібно мати на увазі, що варіанти здійснення композицій і способів по приведених вище пунктах (a)-(о) включають всі варіанти здійснення сполук і/або солей, включаючи такі варіанти здійснення як результат комбінацій варіантів здійснення. Даний винахід також включає сполуку даного винаходу для застосування (і) у лікарському засобі, (ii) як лікарський засіб, або (iii) при одержанні лікарського засобу для: (a) інгібування активності NS5A вірусу гепатиту С, або (b) лікування зараження вірусом гепатиту С і/або зниження імовірності або виникнення тяжкості симптомів зараження вірусом гепатиту С, або (c) 17 UA 108351 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 інгібування реплікації вірусу гепатиту С і/або продукування вірусу гепатиту С в системі на основі клітин, або (d) застосування в медицині. При цих застосуваннях, сполуки даного винаходу можуть необов'язково використовуватися в комбінації з одним або більше іншими терапевтичними засобами, вибраними з засобів проти вірусу гепатиту С, протиінфекційних засобів і імуномодуляторів. Додаткові варіанти здійснення винаходу включають фармацевтичні композиції, комбінації і способи, викладені в приведених вище пунктах (a)-(o), і застосування, викладені в попередньому параграфі, де використовуваною у них сполукою даного винаходу є сполука одного з варіантів здійснення, аспектів, класів, підкласів, або характерних рис описаних вище сполук. В усіх цих варіантах здійснення, сполука може необов'язково застосовуватися у формі фармацевтично прийнятної солі, або, у разі потреби, може бути присутньою у формі сольвату або гідрату. Усі використовувані в описі винаходу інтервали є вичерпними, і всі менші інтервали включені в такі інтервали, навіть якщо це спеціально однозначно не зазначено. Крім того, використовуваний в описі винаходу термін "або" позначає варіанти, що, коли це можливо, можуть бути об'єднані; тобто, термін "або" включає кожен перерахований варіант окремо, а також їхні комбінації. Використовуваний в описі винаходу термін "алкіл" стосується будь-якої лінійної або розгалуженої ланцюжкової алкільної групи, що має число вуглецевих атомів у конкретному інтервалі. Таким чином, наприклад, "C1-6 алкіл" (або "C1-C6 алкіл") стосується всіх ізомерів гексилу і пентилу, а також н-, ізо-, втор- і трет-бутилу, н- і ізопропілу, етилу і метилу. Як інший приклад, "C1-4 алкіл" стосується н-, ізо-, втор- і трет-бутилу, н- і ізопропілу, етилу і метилу. Якщо зазначено "C0", то це стосується водню; таким чином, наприклад, "C 0-6 алкіл" (або "C0-C6 алкіл") стосується всіх ізомерів гексилу і пентилу, а також до н-, ізо-, втор- і трет-бутилу, н- і ізопропілу, етилу, метилу і водню. Зазначені алкільні групи можуть бути заміщеними. Термін "галогенована" стосується групи або молекули, у якій атом водню заміщений на галоген. Аналогічно, термін "галогеналкіл" стосується галогенованої алкільної групи. Термін "галоген" (або "гало") стосується атомів фтору, хлору, брому і йоду (як варіант позначається як фтор, хлор, бром, і йод), переважно, фтору. Термін "алкокси" стосується групи "алкіл-O", де алкіл визначений вище. Зазначені алкоксильні групи можуть бути заміщеними. Термін "циклоалкіл" стосується будь-якого циклічного кільця алкану або алкену, що має число вуглецевих атомів у конкретному інтервалі. Таким чином, наприклад, "C 3-8 циклоалкіл" (або "C3-C8 циклоалкіл") стосується циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу і циклооктилу. Термін "циклоалкокси" стосується групи "циклоалкіл-O-", де циклоалкіл визначений вище. Зазначені циклоалкільні групи можуть бути заміщені. Термін "арил" (або "арильна кільцева система") стосується ароматичних моно- і полікарбоциклічних або гетероциклічних кільцевих систем, де індивідуальні карбоциклічні кільця в полікільцевих системах є конденсованими або приєднаними один до одного через одинарний хімічний зв'язок. Використовуваний в описі винаходу термін "арил" включає ароматичні моно- і полікарбоциклічні кільцеві системи, що містять від 0 до 4 гетероатомів (невуглецевих атомів), які незалежно вибирають з N, O і S. Прийнятні арильні групи включають феніл, нафтил, біфеніленил, піридиніл, піримідиніл і піроліл, а також ті групи, що обговорюються нижче. Зазначені арильні групи можуть бути заміщені. Арильні кільцеві системи можуть включати, коли це доцільно, вказування змінної, до якої приєднаний конкретний атом кільця. Якщо не зазначено інакше, то замісники для арильних кільцевих систем можуть бути приєднані до будьякого атома кільця, за умови, що таке приєднання приводить до утворення стабільної кільцевої системи. Використовуваний в описі винаходу термін "карбоцикл" (і його варіанти, такі як "карбоциклічний"), стосується, якщо не зазначено інакше, (i) C 5-C7 моноциклічного насиченого або ненасиченого кільця, або (ii) C8-C10 біциклічної насиченої або ненасиченої кільцевої системи. Кожне кільце в пункті (ii) є або незалежним від іншого кільця, або конденсованим з іншим кільцем, і кожне кільце є насиченим або ненасиченим. Зазначені карбоциклічні групи можуть бути заміщені. Коли карбоцикли містять один або більш гетероатомів, незалежно вибраних з N, O і S, карбоцикли можуть називати визначуваними нижче "гетероциклами". Карбоцикл може бути приєднаний до іншої частини молекули на будь-якому атомі вуглецю або азоту, якщо це дає в результаті стабільну сполуку. Конденсовані біциклічні карбоцикли є підгрупою карбоциклів; тобто, термін "конденсований біциклічний карбоцикл" звичайно стосується C8-C10 біциклічної кільцевої системи, у якій кожне кільце є насиченим або ненасиченим, і два вуглецевих атоми, які знаходяться поруч, спільно використовуються кожним 18 UA 108351 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 з кілець у кільцевій системі. Конденсований біциклічний карбоцикл, у якому обидва кільця є насиченими, є насиченим біциклічною кільцевою системою. Насичені карбоциклічні кільця називають також циклоалкільними кільцями, наприклад, циклопропілом, циклобутилом, і так далі. Конденсований біциклічний карбоцикл, у якому одне або обидва кільця є ненасиченими, є ненасиченою біциклічною кільцевою системою. Карбоциклічні кільцеві системи можуть включати, коли це доцільно, вказування змінної, до якого приєднаний конкретний атом кільця. Якщо не зазначено інакше, то замісники в кільцевих системах можуть бути приєднані до будьякого атома кільця, за умови, що таке приєднання дає в результаті утворення стабільної кільцевої системи. Якщо не зазначено інакше, то термін "гетероцикл" (і його варіанти, такі як "гетероциклічний" або "гетероциклил") у широкому розумінні стосуються (і) стабільного насиченого або ненасиченого моноциклічного кільця з числом членів від 5 до 7, або (ii) стабільної біциклічної кільцевої системи з числом членів від 8 до 10, де кожне кільце в пункті (ii) є незалежним від іншого або інших кілець, або конденсованим з іншим або іншими кільцями, і кожне кільце є насиченим або ненасиченим, і моноциклічне кільце або біциклічна кільцева система містить один або більше гетероатомів (наприклад, від 1 до 6 гетероатомів, або від 1 до 4 гетероатомів), незалежно вибраних з N, O і S, і відповідну кількість вуглецевих атомів (моноциклічне кільце звичайне містить щонайменше один вуглецевий атом, і біциклічні кільцеві системи звичайно містять щонайменше два вуглецеві атоми); і де будь-який один або більше з гетероатомів азоту і сірки є необов'язково окисненими, і будь-який один або більше з гетероатомів азоту є четвертинними. Якщо не зазначено інакше, то гетероциклічне кільце може бути приєднане до будь-якого гетероатома або вуглецевого атома, за умови, що приєднання в результаті дає утворення стабільної структури. Зазначені гетероциклічні групи можуть бути заміщеними, і якщо не зазначене інакше, то замісники можуть бути приєднані до будь-якого атома в кільці, або до гетероатома, або до вуглецевого атома, за умови, що в результаті утвориться стабільна хімічна структура. Характерні приклади включають піраніл, піперидиніл, піперазиніл, азепаніл, піролідиніл, піразолідиніл, імідазолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тіазолідиніл, ізотіазолідиніл, і тетрагідрофурил (або тетрагідрофураніл). Якщо однозначно не зазначено інакше, то термін "гетероарильна кільцева система" стосується визначених вище арильних кільцевих систем, що включають від 1 до 4 гетероатомів (невуглецевих атомів), які незалежно вибирають з N, O і S. У випадку заміщених гетероароматичних кілець, що містять щонайменше один атом азоту (наприклад, піридин), такими замісниками можуть бути замісники, що виходять у результаті утворення N-оксиду. Характерні приклади гетероароматичних кілець включають піридил, піроліл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тієніл (або тіофеніл), тіазоліл, фураніл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізооксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, і тіадіазоліл. Характерні приклади біциклічних гетероциклів включають бензотриазоліл, індоліл, ізоіндоліл, індазоліл, індолініл, ізоіндолініл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, хроманіл, ізохроманіл, тетрагідрохінолініл, хінолініл, тетрагідроізохінолініл, ізохінолініл, 2,3-дигідробензофураніл, 2,3дигідробензо-1,4-діоксиніл і бензо-1,3-діоксоліл. Якщо тільки спеціально не зазначене слово "заміщений", то алкільні, циклоалкільні й арильні групи є незаміщеними. У випадку якщо вони є заміщеними, то переважні замісники вибирають із групи, що включає, але цим не обмежується, галоген, C 1-C20 алкіл, -CF3, -NH2, N(C1-C6 алкіл)2, -NO2, оксо, -CN, -N3, -OH, -O(C1-C6алкіл), C3-C10циклоалкіл, C2-C6алкеніл, C2-C6 алкініл, (C0-C6алкіл)S(O)0-2-, арил-S(O)0-2, (C0-C6алкіл)S(O)0-2(C0-C6алкіл)-, (C0-C6алкіл)C(O)-NH-, H2N-C(NH)-, -O(C1-C6алкіл)CF3, (C0-C6алкіл)C(O)-, (C0-C6алкіл)OC(O)-, (C0-C6алкіл)O(C1-C6алкіл), (C0-C6алкіл)C-(O)1-2(C0-C6алкіл)-, (C1-C6алкіл)OC(O)NH-, арил, аралкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, галогенарил, галогенаралкіл, галогенгетероцикл і галогенгетероциклоалкіл. Якщо однозначно не заявлено інакше, то всі інтервали, що тут приводяться, є вичерпними. Наприклад, гетероарильне кільце, яке описується як таке, що містить від "0 до 3 гетероатомів", означає кільце, що містить 0, 1, 2, або 3 гетероатоми. Варто також мати на увазі, що будь-який інтервал, що тут приводиться, містить у собі всі менші інтервали усередині цього інтервалу. Окиснені форми гетероатомів N і S також включаються в обсяг даного винаходу. 1 3 Коли будь-яка змінна (наприклад, R або R ) з'являється більше ніж один раз у будь-якій складовій частині, або у формулі (I), або будь-якій іншій формулі, що зображує й описує сполуки винаходу, її визначення з кожною появою не залежить від її визначення при кожній іншій появі. Крім того, припустимими є тільки ті комбінації замісників і/або змінних, які дають у результаті стабільні сполуки. Якщо однозначно не заявлено інакше, то заміщення за допомогою названого замісника припустимо на будь-якому атомі, за умови, що таке заміщення дозволене з хімічної точки зору і 19 UA 108351 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дає в результаті стабільну сполуку. "Стабільною" сполукою є сполука, яка може бути отримана і виділена, і яка має структуру і властивості, які залишаються або які можна змусити залишатися практично незмінними протягом періоду часу, достатнього для використання сполуки в описуваних тут цілях (наприклад, її терапевтичного або профілактичного введення пацієнту). Передбачається, що використовуваний в описі винаходу термін "сполука" охоплює хімічні речовини, описувані загальною формулою (I), у всіх формах, включаючи гідрати і сольвати таких хімічних речовин. У сполуках загальної формули (I), атоми можуть виявляти їхні природні ізотопні склади, або один або більше з атомів можуть бути штучно збагачені конкретним ізотопом, що має такий же атомний номер, але атомну масу або масове число, яке відрізняється від атомної маси або масового числа, що переважно виявляється в природі. Мається на увазі, що даний винахід включає всі прийнятні ізотопічні варіанти сполук загальної формули (I). Наприклад, різні 1 2 ізотопічні форми водню (H) включають протій ( H) і дейтерій ( H або D). Протій є переважним ізотопом водню, що виявляється в природі. Збагачення дейтерієм може давати визначені терапевтичні переваги, такі як підвищення in vivo періоду напіввиведення або зниження необхідних доз, або може давати сполуку, яка застосовується як стандарт для дослідження характеристик біологічних зразків. Ізотопічно збагачені сполуки в рамках загальної формули (I) можуть бути отримані без необхідності проведення відповідного експерименту за допомогою традиційних методів, добре відомих фахівцям у цій галузі, або за допомогою методів, аналогічним методам, описаним тут у схемах і прикладах, використовуючи відповідні ізотопічно збагачені реагенти і/або проміжні сполуки. У результаті вибору замісників і конфігурацій заміщення, деякі зі сполук даного винаходу можуть мати центри асиметрії і можуть існувати у вигляді сумішей стереоізомерів, або у вигляді індивідуальних діастереомерів, або енантіомерів. Всі ізомерні форми цих сполук, або виділені, або в сумішах, входять в обсяг даного винаходу. Для будь-якого фахівця в цій галузі очевидно що деякі зі сполук даного винаходу можуть існувати у вигляді таутомерів. Для цілей даного винаходу посилання на сполуку формули (I) є посиланням на сполуку в чистому вигляді або на будь-який один з його таутомерів у чистому вигляді, або на суміші двох або більше таутомерів. Сполуки даного винаходу можуть бути введені у формі фармацевтично прийнятних солей. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солі, що має ефективність вихідної сполуки і яка не є біологічно або з якої-небудь іншої точки зору небажаною (наприклад, не є ні токсичною, ні шкідливою для реципієнта). Прийнятні солі включають солі приєднання кислоти, що, наприклад, можуть бути утворені шляхом змішування розчину сполуки даного винаходу з розчином фармацевтично прийнятної кислоти, такої як хлористоводнева кислота, сірчана кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота або бензойна кислота. Багато які зі сполук винаходу мають кислотний фрагмент, у випадку якого його фармацевтично прийнятні солі можуть включати солі лужних металів (наприклад, солі натрію або калію), солі лужноземельних металів (наприклад, солі кальцію або магнію), і солі, утворені з придатними органічними лігандами, такі як четвертинні амонієві солі. Крім того, у випадку присутності кислотної (-COOH) або спиртової групи, можуть бути використані фармацевтично прийнятні ефіри для модифікації характеристик або розчинності гідролізу сполуки. Термін "уведення" і його варіанти (наприклад, "застосування" сполуки) відносно сполуки винаходу означає забезпечення індивідуума сполукою або проліками сполуки, у випадку, якщо це йому необхідно. Коли сполука винаходу або її ліки вводять у комбінації з одним або більше іншими активними засобами (наприклад, противірусними засобами, застосовуваними для лікування зараження вірусом гепатиту С), варто мати на увазі, що "уведення" і його варіанти кожний включають паралельне і послідовне введення сполуки або солі (або гідрату) і інших засобів. Передбачається, що використовуваний в описі винаходу термін "композиція" включає в себе продукт, що включає конкретні інгредієнти, а також будь-який продукт, який є результатом безпосереднього або опосередкованого об'єднання конкретних інгредієнтів. Під терміном "фармацевтично прийнятний" мається на увазі те, що інгредієнти фармацевтичної композиції повинні бути сумісні один з одним і не небезпечні для реципієнта. Використовувані в описі винаходу терміни "суб'єкт" (як варіант, який називається тут "пацієнтом") стосується тварини, переважно, ссавця, найбільш переважно, людини, яка була об'єктом лікування, спостереження або експерименту. Використовуваний в описі винаходу термін "ефективна кількість" означає таку кількість активної сполуки або фармацевтичного засобу, яка викликає біологічний або лікувальний ефект у відповідь в тканині, системі, у тварини або людини, якого хочуть добитися дослідник, 20 UA 108351 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ветеринар, лікар або інший клініцист. У одному варіанті здійснення, ефективною кількістю є "терапевтично ефективна кількість" для полегшення одного або більше симптомів захворювання або стану, що піддається лікуванню. У іншому варіанті здійснення, ефективною кількістю є "профілактично ефективна кількість" для зниження тяжкості або імовірності виникнення одного або більше симптомів захворювання або стану. У іншому варіанті здійснення, ефективною кількістю є "терапевтично ефективна кількість" для інгібування реплікації вірусу гепатиту С і/або продукування вірусу гепатиту С. В описі винаходу термін також включає кількість активної сполуку, достатню для інгібування NS5A вірусу гепатиту С і в результаті цього досягнення шуканого ефекту у відповідь (тобто, "інгібуюча ефективна кількість"). Коли активну сполуку (тобто, активний інгредієнт) вводять у вигляді солі, посилання на кількість активного інгредієнта стосуються сполуки в формі вільної кислоти або вільної основи. Потрібно мати на увазі, що сполуки, які заявляються, викликають інгібування при аналітичному визначенні реплікону. Тому, описувані тут сполуки можуть застосовуватися для інгібування реплікації вірусу гепатиту С, зокрема, білка NS5A. Описувані тут сполуки мають різні застосування, включаючи запобігання або лікуванню одного або більше симптомів зараження вірусом гепатиту С, інгібування реплікації вірусу гепатиту С і/або продукування вірусу гепатиту С, і/або як інгредієнти фармацевтичної композиції. Сполуки цього винаходу застосовують при приготуванні і проведенні скринінгових досліджень сполук на противірусну активність. Наприклад, сполуки цього винаходу застосовують для ідентифікації резистентних клітинних ліній реплікона вірусу гепатиту С, що містять мутації в NS5A, які є відмінними інструментами для скринінгу більш потужних противірусних сполук. Крім того, сполуки цього винаходу застосовують при встановленні або визначенні місця зв'язування інших противірусних засобів з репліказою вірусу гепатиту С. З метою інгібування білка NS5A вірусу гепатиту С, лікування зараження вірусом гепатиту С і/або зниження імовірності виникнення або тяжкості симптомів зараження вірусом гепатиту С і інгібування реплікації вірусу гепатиту С і/або продукування вірусу гепатиту С, сполуки даного винаходу, необов'язково, в формі солі або гідрату, можуть бути введені будь-якими способами, які забезпечують контакт активного засобу з місцем прикладення дії засобу. Вони можуть бути введені за допомогою одного або більше традиційних способів, що застосовуються в залежності від форми лікарських засобів, або як індивідуальні терапевтичні засоби, або в комбінації терапевтичних засобів. Вони можуть бути введені в чистому вигляді, але звичайно їх вводять з фармацевтичним носієм, вибраним на основі передбачуваного способу введення і стандартної фармацевтичної практики. Сполуки винаходу можуть бути введені, наприклад, за допомогою одного або більше з наступних способів: перорально, парентерально (включаючи підшкірні ін'єкції, внутрішньовенну, внутрішньом'язову, надчеревну ін'єкцію або інфузійні методи), за допомогою інгаляції (наприклад, в аерозольній формі), або ректально, у вигляді стандартної лікарської форми фармацевтичної композиції, що містить ефективну кількість сполуки і традиційних нетоксичних фармацевтично прийнятних носіїв, допоміжні речовини і середовища. Рідкі засоби, прийнятні для перорального введення (наприклад, суспензії, сиропи, еліксири і інші подібні засоби), можуть бути отримані відомими в техніці способами, і в них може використовуватися будь-яке із звичайних середовищ, таке як вода, гліколі, масла, спирти і інші подібні середовища. Тверді засоби, прийнятні для перорального введення (наприклад, порошки, пілюлі, капсули і таблеток), можуть бути отримані відомими в техніці способами, і в них можуть використовуватися такі тверді допоміжні речовини як крохмаль, цукри, каолін, ковзні речовини, зв'язуючі, розпушувачі і інші подібні речовини. Парентеральні композиції можуть бути приготовані відомими в техніці способами, і в них звичайно використовують стерильну воду як носій і, необов'язково, інші інгредієнти, такі як засоби, які сприяють збільшенню розчинності. Ін'єктовані розчини можуть бути приготовані відомими в техніці способами, і носій в них включає фізіологічний розчин, розчин глюкози, і розчин, що містить суміш фізіологічного розчину і глюкози. Крім того, опис способів, прийнятних для використання при приготуванні фармацевтичних композицій даного винаходу, і інгредієнтів, прийнятних для використання у вказаних композиціях, приводиться в монографії Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition (ed. A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990). Сполуки цього винаходу можуть бути введені перорально в діапазоні доз від 0,001 до 1000 мг/кг маси тіла ссавця (наприклад, людини) на день у вигляді разової дози або у вигляді розділених доз. Діапазон однієї дози становить від 0,01 до 500 мг/кг маси тіла на день перорально вигляді разової дози або у вигляді розділених доз. Інший діапазон доз становить від 0,1 до 100 мг/кг маси тіла на день перорально у вигляді разової дози або у вигляді розділених доз. Для перорального введення, композиції можуть бути приготовані в формі таблеток або 21 UA 108351 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 капсул, що містять від 1,0 до 500 мг активного інгредієнта, зокрема, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, і 500 мг активного інгредієнта, для симптоматичної корекції дози для пацієнта, що піддається лікуванню. Конкретний рівень дози і частота введення дози для будь-якого конкретного пацієнта може змінюватися і залежить від ряду чинників, що включають активність конкретної використовуваної сполуки, метаболічну стабільність і тривалість дії цієї сполуки, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, режим харчування пацієнта, спосіб і час введення, швидкість виведення, комбінацію лікарських засобів, тяжкість конкретного стану, і терапію, що проводиться відносно пацієнта. Як указано вище, даний винахід також стосується способу інгібування активності реплікона вірусу гепатиту С, інгібування реплікації вірусу гепатиту С і/або продукування вірусу гепатиту С, лікування зараження вірусом гепатиту С і/або зниження імовірності виникнення або тяжкості симптомів зараження вірусом гепатиту С за допомогою сполуки даного винаходу в комбінації з одним або більше терапевтичними засобами і фармацевтичної композиції, що включає сполуку даного винаходу і один або більше терапевтичних засобів, вибраних з групи, яка складається із засобу проти вірусу гепатиту С, імуномодулятора і протиінфекційного засобу. Такі терапевтичні засоби, активні проти вірусу гепатиту С, включають, але цим не обмежуючи, рибавірин, левовирин, вірамідин, тимозин альфа-1, R7025 (поліпшений інтерферон (фірми Roche)), інтерферон-β, інтерферон-α, пегильований інтерферон-α (пегінтерферон-α), комбінацію інтерферону-α і рибавірину, комбінацію пегінтерферону-α і рибавірину, комбінацію інтерферонуα і левовірину, і комбінацію пегінтерферону-α і левовірину. Комбінація пегінтерферону-α і рибавірину представляє сучасний стандартний підхід при лікуванні зараження вірусом гепатиту С. Конкретно передбачається, що даний винахід охоплює комбінацію однієї або більше сполук даного винаходу зі стандартним підходом при лікуванні зараження вірусом гепатиту С, пегильованим інтерфероном і рибавірином. Інтерферон-α включає, але цим не обмежуючись, рекомбінантний інтерферон-α2a (такий як інтерферон ROFERON), пегильований інтерферонα2a (фірми PEGASYS), інтерферон-α2b (такий як інтерферон INTRON-A), пегильований інтерферон-α2b (PEGINTRON), рекомбінантний інтерферон-консенсус (такий як інтерферон альфакон-1), альбуферон (інтерферон-α, пов'язаний з альбуміном сироватки людини (фірми Human Genome Sciences)), і очищений продукт інтерферону-α. Рекомбінантний інтерферонконсенсус фірми Amgen має фірмову назву INFERGEN. Левовірин є L-енантіомером рибавірину, який продемонстрував імуномодулюючу активність, аналогічну рибавірину. Вирамідин представляє аналог рибавірину, розкритий в патентному документі International Patent Application Publication WO 01/60379. Відповідно до способу даного винаходу, індивідуальні компоненти комбінації можуть бути введені окремо в різний час протягом курсу терапії або паралельно в формах комбінованих разових або розділених доз. Рибавірин, левовірин, і вірамідин можуть виявляти їх дію проти вірусу гепатиту С шляхом модулювання внутрішньоклітинних запасів гуанінових нуклеотидів в результаті інгібування внутрішньоклітинного ферменту інозинмонофосфату дегідрогенази (IMPDH). Інозинмонофосфат дегідрогенази є ферментом, який обмежує швидкість біосинтетичного перетворення на самому початку біосинтезу гуанінового нуклеотиду. Рибавірин легко внутрішньоклітинно фосфорилується, і його монофосфатне похідне є інгібітором інозинмонофосфату дегідрогенази. Тому, інгібування інозинмонофосфату дегідрогенази представляє ще один перспективний напрямок розробки інгібіторів реплікації вірусу гепатиту С. Тому, сполуки даного винаходу можуть також бути введені в комбінації з інгібітором інозинмонофосфату дегідрогенази, такими як описані в патентних документах International Patent Application Publications WO 97/41211, WO 01/00622 і WO 00/25780; або з мофетилом мікофенолатом. Дивіться публікацію Anthony С. Allison and Elsie M. Eugui, Immunosuppressive and Other Anti-Rheumetic Activities of Mychophenolate Mofetil, 44 (SUPPL.) AGENTS ACTION 165 (1993). Для лікування зараження вірусом гепатиту С, сполуки даного винаходу можуть також бути введені в комбінації з противірусних засобом інгібітором полімерази R7128 (фірми Roche). Сполуки даного винаходу можуть також бути об'єднані для лікування зараження вірусом гепатиту С з противірусними 2'-C-розгалуженими рибонуклеозидами, описаними в публікаціях Rogers Е. Harry-O'Kuru et al., А Short, Flexible Route to 2'-C-Branched Ribonucleosides, 62 J. ORG. CHEM. 1754-59 (1997); Michael S. Wolfe and Rogers Е. Harry-O'Kuru, А Consise Synthesis of 2'-CMethylribonucleosides, 36 TET. LETT. 7611-14 (1995); в патентних документах U.S. Patent No. 3480613; і International Patent Application Publications WO 01/90121, WO 01/92282, WO 02/32920, WO 04/002999, WO 04/003000 і WO 04/002422; змісти яких приводяться тут шляхом посилання на них. Такі 2'-C-розгалужені рибонуклеозиди включають, але цим не обмежуючи, 2'-Cметилцитидин, 2'-C-метилуридин, 2'-C-метиладенозин, 2'-C-метилгуанозин, і 9-(2-C-метил-β-D 22 UA 108351 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 рибофуранозил)-2,6-діамінопурин, і відповідний ефір амінокислоти з гідроксилами рибози С-2', С-3', і С-5' і відповідні необов'язково заміщені циклічні ефіри 1,3-пропандіолу з 5'-фосфатними похідними. Для лікування зараження вірусом гепатиту С сполуки даного винаходу можуть також бути введені в комбінації із засобом, який є інгібітором серин-протеази NS3 вірусу гепатиту С. Серинпротеаза NS3 вірусу гепатиту С є важливим ферментом вірусу і була описана як чудова мішень для інгібування реплікації вірусу гепатиту С. Приклади інгібіторів на основі субстратів і несубстратів інгібіторів серин-протеази NS3 вірусу гепатиту С розкриті в патентних документах International Patent Application Publications WO 98/22496, WO 98/46630, WO 99/07733, WO 99/07734, WO 99/38888, WO 99/50230, WO 99/64442, WO 00/09543, WO 00/59929, WO 02/48116, WO 02/48172, WO 2008/057208 і WO 2008/057209, в патентних документах British Patent No. GB 2 337 262, і U.S. Patent Nos. 6323180, 7470664, і 7012066 і в публікації Ashok Arasappan et al., Discovery of Narlaprevir (SCH 900518): А Potent, Second Generation HCV NS3 Serine Protease Inhibitor, ACS MED. CHEM. LETT. DOI: 10.1021/ml9000276 (February 15, 2010). Сполуки даного винаходу можуть також бути об'єднані для лікування зараження вірусом гепатиту С з нуклеозидами, які мають противірусні властивості проти вірусу гепатиту С, такі як розкриті в патентних документах International Patent Application Publications WO 02/51425, WO 01/79246, WO 02/32920, WO 02/48165 і WO 2005/003147 (які включають R1656, (2'R)-2'-деокси2'-фтор-2'-C-метилцитидин, показаних як сполуки 3-6 на сторінці 77); WO 01/68663; WO 99/43691; WO 02/18404 і WO 2006/021341, і U.S. Patent Application Publication US 2005/0038240, що включають 4'-азидо-нуклеозиди, такі як R1626, 4'-азидоцитидин; U.S. Patent Application Publications US 2002/0019363, US 2003/0236216, US 2004/0006007, US 2004/0063658 і US 2004/0110717; U.S. Patent Nos. 7105499, 7125855, 7202224; і International Patent Application Publications WO 02/100415, WO 03/026589, WO 03/026675, WO 03/093290, WO 04/011478, WO 04/013300 і WO 04/028481; зміст яких приводиться тут шляхом посилання на них. Для лікування зараження вірусом гепатиту С, сполуки даного винаходу можуть також бути введені в комбінації із засобом, який є інгібітором NS5B полімерази вірусу гепатиту С. Такі інгібітори NS5B полімерази вірусу гепатиту С, які можуть бути використані при комбінованій терапії, включають, але цим не обмежуючи, інгібітори, розкриті в патентних документах International Patent Application Publications WO 02/057287, WO 02/057425, WO 03/068244, WO 2004/000858, WO 04/003138 і WO 2004/007512; U.S. Patent Nos. 6777392, 7105499, 7125855, 7202224 і U.S. Patent Application Publications US 2004/0067901 і US 2004/0110717; зміст яких приводиться тут шляхом посилання на них. Інші такі інгібітори полімерази вірусу гепатиту С включають, але цим не обмежуючи, валопицитабін (NM-283; фірми Idenix) і 2'-F-2'-бетаметилцитидин (дивіться також патентний документ WO 2005/003147). У одному варіанті здійснення, нуклеозидні інгібітори NS5B полімерази вірусу гепатиту С, які використовують в комбінації з інгібіторами вірусу гепатиту С даного винаходу, вибирають з наступних сполук: 4-аміно-7-(2-C-метил-β-D-арабінофуранозил)-7H-піроло[2,3-d]піримідин; 4аміно-7-(2-C-метил-β-D-рибофуранозил)-7H-піроло[2,3-d]піримідин; 4-метиламіно-7-(2-C-метилβ-D-рибофуранозил)-7H-піроло[2,3-d]-піримідин; 4-диметиламіно-7-(2-C-метил-β-Dрибофуранозил)-7H-піроло[2,3-d]піримідин; 4-циклопропіламіно-7-(2-C-метил-β-Dрибофуранозил)-7H-піроло[2,3-d]піримідин; 4-аміно-7-(2-C-вініл-β-D-рибофуранозил)-7Hпіроло[2,3-d]піримідин; 4-аміно-7-(2-C-гідроксиметил-β-D-рибофуранозил)-7H-піроло[2,3d]піримідин; 4-аміно-7-(2-C-фторметил-β-D-рибофуранозил)-7H-піроло[2,3-d]-піримідин; 4-аміно5-метил-7-(2-C-метил-β-D-рибофуранозил)-7H-піроло[2,3-d]піримідин; 4-аміно-7-(2-C-метил-β-Dрибо-фуранозил)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-карбонова кислота; 4-аміно-5-бром-7-(2-C-метилβ-D-рибофуранозил)-7H-піроло[2,3-d]-піримідин; 4-аміно-5-хлор-7-(2-C-метил-β-Dрибофуранозил)-7H-піроло[2,3-d]піримідин; 4-аміно-5-фтор-7-(2-C-метил-β-D-рибофуранозил)7H-піроло[2,3-d]піримідин; 2,4-діаміно-7-(2-C-метил-β-D-рибофуранозил)-7H-піроло[2,3d]піримідин; 2-аміно-7-(2-C-метил-β-D-рибофуранозил)-7H-піроло[2,3-d]піримідин; 2-аміно-4циклопропіламіно-7-(2-C-метил-β-D-рибофуранозил)-7H-піроло-[2,3-d]піримідин; 2-аміно-7-(2-Cметил-β-D-рибофуранозил)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-4(3H)-он; 4-аміно-7-(2-C-етил-β-D-рибофуранозил)-7H-піроло[2,3-d]піримідин; 4-аміно-7-(2-C, 2-O-ди-метил-β-D-рибофуранозил)-7Hпіроло[2,3-d]піримідин; 7-(2-С-метил-β-D-рибофуранозил)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-4(3H)-он; 2аміно-5-метил-7-(2-C, 2-O-диметил-)-β-D-рибофуранозил)-7H-піроло-[2,3-d]піримідин-4(3H)-он; 4-аміно-7-(3-деокси-2-C-метил-β-D-рибофуранозил)-7H-піроло[2,3-d]піримідин; 4-аміно-7-(3деокси-2-C-метил-β-D-рибофуранозил)-7H-піроло[2,3-d]піримідин; 4-аміно-2-фтор-7-(2-C-метилβ-D-рибофуранозил)-7H-піроло[2,3-d]-піримідин; 4-аміно-7-(3-C-метил-β-D-рибофуранозил)-7Hпіроло-[2,3-d]піримідин; 4-аміно-7-(3-C-метил-β-D-рибофуранозил)-7H-піроло[2,3-d]піримідин; 4аміно-7-(2,4-ди-C-метил-β-D-рибофуранозил)-7H-піроло[2,3-d)піримідин; 4-аміно-7-(3-деокси-3 23 UA 108351 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фтор-2-C-метил-β-D-рибофуранозил)-7H-піроло[2,3-d]піримідин; і відповідні 5'-трифосфати; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Сполуки даного винаходу можуть також бути об'єднані для лікування зараження вірусом гепатиту С з ненуклеозидними інгібіторами полімерази вірусу гепатиту С, такими, як розкриті в патентних документах U.S. Patent Application Publications US 2006/0100262 і US 2009-0048239; International Patent Application Publications WO 01/77091, WO 01/47883, WO 02/04425, WO 02/06246, WO 02/20497, WO 2005/016927 (зокрема, JTK003), WO 2004/041201, WO 2006/066079, WO 2006/066080, WO 2008/075103, WO 2009/010783 і WO 2009/010785; зміст яких приводиться тут шляхом посилання на них. У одному варіанті здійснення, ненуклеозидні інгібітори NS5B полімерази вірусу гепатиту С, які використовують в комбінації з інгібіторами NS5B полімерази вірусу гепатиту С, вибирають з наступних сполук: 14-циклогексил-6-[2-(диметиламіно)етил]-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідроіндоло[2,1a][2,5]-бензодіазоцин-11-карбонова кислота; 14-циклогексил-6-(2-морфолін-4-ілетил)-5,6,7,8тетрагідроіндоло[2,1-a][2,5]бензодіазоцин-11-карбонова кислота; 14-циклогексил-6-[2(диметиламіно)етил]-3-метокси-5,6,7,8-тетрагідроіндоло[2,1-a][2,5]бензодіазоцин-11-карбонова кислота; 14-циклогексил-3-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагідроіндоло[2,1-a][2,5]бензодіазоцин11-карбонова кислота; метил ({[(14-циклогексил-3-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагідроіндоло[2,1a][2,5]бензодіазоцин-11-іл)карбоніл]аміно}сульфоніл)ацетат; ({[(14-циклогексил-3-метокси-6метил-5,6,7,8-тетрагідроіндоло-[2,1-a][2,5]бензодіазоцин-11-іл)карбоніл]аміно}сульфоніл)оцтова кислота; 14-циклогексил-N-[(диметиламіно)сульфоніл]-3метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагідро-індоло[2,1-a][2,5]бензодіазоцин-11-карбоксамід; 3-хлор-14циклогексил-6-[2-(диметиламіно)етил]-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідроіндоло-[2,1-a][2,5]бензодіазоцин11-карбонова кислота; N'-(11-карбокси-14-циклогексил-7,8-дигідро-6H-індоло[1,2-e][1,5]бензоксазоцин-7-іл)-N, N-диметилетан-1,2-діаміний біс(трифторацетат); 14-циклогексил-7,8дигідро-6H-індоло[1,2-e][1,5]-бензоксазоцин-11-карбонова кислота; 14-циклогексил-6-метил-7оксо-5,6,7,8-тетрагідроіндоло[2,1-a][2,5]бензодіазоцин-11-карбонова кислота; 14-циклогексил-3метокси-6-метил-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідроіндоло[2,1-a][2,5]бензодіазоцин-11-карбонова кислота; 14-циклогексил-6-[2-(диметиламіно)етил]-3-метокси-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідроіндоло[2,1a][2,5]бензодіазоцин-11-карбонова кислота; 14-циклогексил-6-[3-(диметиламіно)пропіл]-7-оксо5,6,7,8-тетрагідроіндоло[2,1-a][2,5]бензодіазоцин-11-карбонова кислота; 14-циклогексил-7-оксо6-(2-піперидин-1-ілетил)-5,6,7,8-тетрагідроіндоло[2,1-a][2,5]бензодіазоцин-11-карбонова кислота; 14-циклогексил-6-(2-морфолін-4-ілетил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідроіндоло[2,1a][2,5]бензодіазоцин-11-карбонова кислота; 14-циклогексил-6-[2-(діетиламіно)етил]-7-оксо5,6,7,8-тетрагідроіндоло[2,1-a][2,5]бензодіазоцин-11-карбонова кислота; 14-циклогексил-6-(1метилпіперидин-4-іл)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідроіндоло[2,1-a][2,5]бензодіазоцин-11-карбонова кислота; 14-циклогексил-N-[(диметиламіно)сульфоніл]-7-оксо-6-(2-піперидин-1-ілетил)-5,6,7,8тетрагідроіндоло[2,1-a]-[2,5]бензодіазоцин-11-карбоксамід; 14-циклогексил-6-[2(диметиламіно)етил]-N-[(диметиламіно)сульфоніл]-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідроіндоло[2,1a][2,5]бензодіазоцин-11-карбоксамід; 14-циклопентил-6-[2-(диметиламіно)етил]-7-оксо-5,6,7,8тетрагідроіндоло-[2,1-a][2,5]бензодіазоцин-11-карбонова кислота; 14-циклогексил-5,6,7,8тетрагідроіндоло[2,1-a][2,5]бензодіазоцин-11-карбонова кислота; 6-аліл-14-циклогексил-3метокси-5,6,7,8-тетрагідроіндоло[2,1-a][2,5]-бензодіазоцин-11-карбонова кислота; 14циклопентил-6-[2-(диметиламіно)етил]-5,6,7,8-тетрагідроіндоло[2,1-a][2,5]бензо-діазоцин-11карбонова кислота; 14-циклогексил-6-[2-(диметил-аміно)етил)-5,6,7,8-тетрагідроіндоло[2,1a][2,5]бензодіазоцин-11-карбонова кислота; 13-циклогексил-5-метил-4,5,6,7-тетрагідрофуро[3',2':6,7][1,4]діазоцино[1,8-a]індол-10-карбонова кислота; 15-циклогексил-6-[2(диметиламіно)етил)-7-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-5H-індоло[2,1-a][2,6]бензодіазонін-12-карбонова кислота; 15-циклогексил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-5H-індоло[2,1-a][2,5]бензодіазонін-12карбонова кислота; 13-циклогексил-6-оксо-6,7-дигідро-5H-індоло[1,2-d][1,4]-бензодиазепін-10карбонова кислота; і їх фармацевтично прийнятні солі. Інгібіторна активність сполук даного винаходу відносно репліконів і NS5A вірусу гепатиту С може бути визначена за допомогою проведення відомих у техніці досліджень. Інгібітори вірусу гепатиту С, такі як описані тут у прикладах, мають активності при дослідженні генотипу реплікона 1b, 2a і 1a приблизно від 1 пM до 1 мкM. Дослідження проводять шляхом інкубування клітинної лінії, яка містить реплікон, в присутності інгібітору протягом установленого періоду часу і вимірювання впливу інгібітору на реплікацію реплікона вірусу гепатиту С або безпосередньо шляхом підрахунку рівня реплікона РНК, або опосередковано шляхом вимірювання ферментної активності спільно кодованого репортерного ферменту, такого як люцифераза або β-лактамаза. Шляхом проведення ряду таких вимірювань при різних концентраціях інгібітору, визначають ефективну інгібуючу концентрацію інгібітору (EC 50 або 24 UA 108351 C2 5 10 15 EC90). Дивіться публікацію Jan M. Vrolijk et al., A replicons-based bioassay for the measurement of interferons in patients with chronic hepatitis C, 110 J. VIROLOGICAL METHODS 201 (2003). Такі дослідження можуть також бути здійснені в автоматизованому форматі для високопродуктивного скринінгу. Дивіться публікацію Paul Zuck et al., A cell-based β-lactamase reporter gene assay for the identification of inhibitors of hepatitis C virus replication, 334 ANALYTICAL BIOCHEMISTRY 344 (2004). Даний винахід також включає способи одержання сполук формули (I). Сполуки даного винаходу можуть бути легко отримані відповідно до наступних схем реакцій і прикладів, або їх модифікацій, використовуючи легкодоступні вихідні матеріали, реагенти і традиційні методики синтезу. У цих реакціях, також можливо застосовувати варіанти, що самі по собі відомі звичайним фахівцям у цій галузі, але не згадуються більш докладно. Крім того, у світлі наступних схем реакцій і прикладів, для звичайного фахівця в цій галузі можуть бути зовсім очевидними й інші способи одержання сполук винаходу. Якщо не зазначено інакше, то всі змінні визначені вище. Наступні схеми реакцій і приклади служать тільки для ілюстрації винаходу і його здійснення. Загальні схеми Схема A-1 20 25 30 Синтез аналогів, що містять 4-азаіндольне ядро, може бути здійснений, виходячи з відповідним чином захищеного 2-аміно-5-нітропіридину 2, який потім може бути відновлений шляхом каталітичного гідрування з метою перетворення отриманої вільної аміногрупи в її гідразин шляхом впливу NaNO2 і SnCl2. Отриманий піридилгідразин може бути підданий реакції конденсації з кетоном, потім реакції Фішера циклізації індолу з отриманням індолу 6. Кислотне зняття захисту з ацетильних груп може бути здійснене за допомогою сильної кислоти з вивільненням діаміну, який може бути підданий селективній реакції сполучення на більш реакційноздатному азоті аніліну з використанням стандартних реагентів реакції сполучення, таких як HATU. Амінопіридинова група може потім бути ацетилована за допомогою такого реагенту як ацетилхлорид або карбонова кислота, в присутності реагенту, який утворює амідний зв'язок. Схема А-2 25 UA 108351 C2 5 2-Бром-3-амінопіридини може бути піддані реакції сполучення з термінально заміщеним алкіном за допомогою стандартних методик сполучення Сонагашири з отриманням проміжних сполук 5, які можуть піддаватися TFAA-опосередкованій циклізації з отриманням 4-азаіндольних сполук 6. Захисні групи можуть бути видалені за допомогою сильної кислоти, такої як водна HCl, і отриманий амін може бути ацетилований за допомогою відповідно заміщеної карбонової кислоти і реагенту, який утворює амідний зв'язок, такого як HATU. Схема В 10 15 Синтез каркасних структур В, що містять 6-азаіндольне ядро, може бути здійснений шляхом заміщення металом водню, сполученого з вуглецевим атомом аналога 4-метилпіридину 2, за допомогою сильної основи, такої як BuLi, і екранування отриманого аніону за допомогою ацилуючого реагенту, такого як реагент 3. З проміжної сполуки 4 може бути повністю знятий захист шляхом впливу сильної кислоти, такої як HBr, з отриманням діаміноазаіндольної структури 5. Обидві аміногрупи можуть бути ациловані за допомогою відповідно заміщеної карбонової кислоти і реагенту, який утворює амідний зв'язок, такого як HATU. Сполуки 6 можуть бути далі функціоналізовані в положенні С-3 індолу за допомогою електрофілів, таких як NCS. Схема С 20 25 Йодамінопіридини 2 можуть бути піддані реакції сполучення з термінально заміщеним алкіном за допомогою стандартних методик сполучення Сонагашири з отриманням проміжних сполук 5, які піддаються опосередкованій основою циклізації за допомогою такого реагенту як KOtBu з отриманням 7-азаіндольних сполук 4. Захисні групи можуть бути видалені за допомогою сильної кислоти, такої як водна HCl, і отриманий амін може бути ацилований за допомогою відповідно заміщеної карбонової кислоти і реагенту, який утворює амідний зв'язок, такого як HATU. Сполуки 6 можуть потім бути відновлені за допомогою водню і каталізатора, потім піддані другий раз реакції сполучення з карбоновою кислотою і HATU з отриманням сполуки 8. Обробка сполуки 8 за допомогою електрофільного реагенту, такого як NCS, дає 26 UA 108351 C2 необхідні сполуки. Схема D 5 10 Сполуки в серіях D можуть бути синтезовані шляхом взаємодії дикарбонільного похідного 2 з 2-амінопіримідиновим похідним в присутності кислоти Льюїса, такої як ефірат трифториду бору. Отриманий гетероцикл може бути алкілований за допомогою бромкетонового аналога амінокислоти, такого як пролін, в присутності основи третинного аміну. Нітрогрупа може бути відновлена, і отриманий анілін може бути ацилований за допомогою відповідно заміщеної карбонової кислоти і реагенту, який утворює амідний зв'язок, такого як HATU, з отриманням кінцевих продуктів. Схема Е-1 15 20 Каркасна структура Е-1 може бути отримана шляхом реакції конденсації похідного бензойної кислоти, такого як сполука 1, з аналогом фенілендіаміну 2 в присутності дегідратуючого реагенту, такого як поліфосфорна кислота. Отриманий анілін може бути ацилований за допомогою відповідно заміщеної карбонової кислоти, такої як N-Boc-L-пролін, і реагенту, який утворює амідний зв'язок, такого як HATU, і може потім бути підданий впливу кислоти для видалення Boc групи. Сполуки 4 можуть бути знов піддані реакції сполучення з відповідно заміщеною карбоновою кислотою і реагентом, який утворює амідний зв'язок, таким як HATU. 27 UA 108351 C2 Нітрогрупа в сполуці 5 може бути відновлена за допомогою каталітичного гідрування, і отриманий анілін може бути далі підданий реакції сполучення з різними амінами з отриманням цільових сполук. 5 10 Схема Е-2 Каркасна структура Е-2 може бути отримана взаємодією похідного бензойної кислоти з аналогом фенілендіаміну і реагенту, який утворює амідний зв'язок, таким як HATU, з отриманням амідів 3, які можуть бути циклодегідратовані шляхом нагрівання з таким реагентом як HOAc. Отриманий анілін може бути ацилований за допомогою відповідно заміщеної карбонової кислоти і реагенту, який утворює амідний зв'язок, такого як HATU, з отриманням проміжних сполук 5. Нітрогрупа може бути відновлена шляхом каталітичного гідрування, і отриманий анілін може бути сульфонілований за допомогою відповідно заміщеного сульфонілхлориду і основи третинного аміну з отриманням цільових сполук. 15 Схема F 20 Каркасна структура F може бути отримана шляхом реакції конденсації похідного бензойної кислоти, такого як сполука 1, з аналогом амінофенолу 2 в присутності дегідратуючого реагенту, такого як поліфосфорна кислота. Отриманий анілін може бути ацилований за допомогою відповідно заміщеної карбонової кислоти, такої як N-Boc-L-пролін, і реагенту, який утворює амідний зв'язок, такого як HATU, і може потім бути підданий впливу кислоти для видалення Boc групи. Сполуки 4 можуть бути знов піддані реакції сполучення з відповідно заміщеною карбоновою кислотою і реагентом, який утворює амідний зв'язок, таким як HATU. 25 28