Спосіб отримання похідного дигідропіримідину

Реферат: Даний винахід стосується: (а) способів отримання сполуки (Е)-N-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду (сполука І) або її солей, які, зокрема, застосовні для інгібування вірусу гепатиту С (ВГС); (b) проміжних сполук, застосовних для отримання сполук і солей; (с) фармацевтичних композицій, що містять сполуки або солі; і (d) застосування таких композицій. UA 108350 C2 (12) UA 108350 C2 UA 108350 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Перехресне посилання на споріднені патентні заявки Дана заявка на патент заявляє перевагу пріоритету попередньої патентної заявки США № 61/162705 (поданої 24 березня 2009 року) і попередньої патентної заявки США № 61/316713 (поданої 23 березня 2010 року). Зміст даних заявок включений в дану заявку на патент за допомогою посилання в повному об'ємі. Галузь техніки, якої стосується винахід Даний винахід стосується: (a) способів отримання сполуки і її солей, які, зокрема, застосовні для інгібування вірусу гепатиту С (ВГС); (b) проміжних сполук, застосовних для отримання сполук і солей; (с) фармацевтичних композицій, що містять сполуки або солі; і (d) способів застосування таких композицій. Рівень техніки Гепатит С є інфекційним вірусним захворюванням, яке передається з кров'ю, що викликається гепатотропним вірусом, який називається ВГС. У цей час відомо щонайменше шість різних генотипів ВГС (з декількома субтипами в кожному генотипі). У Північній Америці домінує генотип 1а ВГС, за яким йдуть генотипи ВГС 1b, 2a, 2b і 3a. У Сполучених Штатах найпоширенішими є генотипи ВГС 1, 2 і 3, причому близько 80% пацієнтів з гепатитом С мають ВГС генотипу 1. В Європі домінує ВГС генотипу 1b, за яким йдуть генотипи ВГС 2a, 2b, 2c і 3a. Генотипи ВГС 4 і 5 виявляються виключно в Африці. Як обговорюється нижче, генотип ВГС пацієнта є важливим в клініці при встановленні можливої відповіді пацієнта на лікування і необхідної тривалості такого лікування. Інфекція ВГС може спричиняти запалення печінки (гепатит), яке часто є безсимптомним, але подальший хронічний гепатит може приводити до цирозу печінки (фіброзні рубці в печінці), злоякісного новоутворення печінки і/або печінкової недостатності. За оцінками Всесвітньої організації охорони здоров'я близько мільйона людей по всьому світу мають хронічну інфекцію ВГС, і від близько трьох до близько чотирьох мільйонів чоловік у всьому світі щорічно знову інфікуються. За даними Центрів по контролю і профілактики захворюваності близько чотирьох мільйонів чоловік в Сполучених Штатах інфіковані ВГС. Поширеним є співінфікування вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) і частка інфікування ВГС серед ВІЛ-позитивного населення є більш високою. Існує невеликий шанс мимовільного лікування від вірусу, але в більшості випадків пацієнти з хронічним гепатитом С не будуть виліковуватися без терапії. Показаннями для лікування звичайно є підтверджене інфікування ВГС і постійні не відповідні нормі печінкові проби. Існує дві схеми лікування, які в основному використовуються для лікування гепатиту С: монотерапія (використовуючи інтерферон або звичайний, або тривалої дії ПЕГильований інтерферон) і комбінована терапія (використовуючи інтерферон і рибавірин). Інтерферон, який ін’єктується в кровотік, працює за допомогою посилення імунної відповіді на ВГС, а рибавірин, який приймають перорально, як передбачають, запобігає реплікації ВГС. Використовуваний окремо, рибавірин не ефективно зменшує рівень ВГС, але комбінація інтерферон/рибавірин є більш ефективною в порівнянні з одним тільки інтерфероном. Звичайно гепатит С лікують за допомогою комбінації ПЕГильованого інтерферону альфа і рибавірину протягом періоду часу 24 або 48 тижнів в залежності від генотипу ВГС. Метою лікування є стійка вірусологічна відповідь, яка означає, що ВГС не виявляється в крові після завершення лікування. Після лікування за допомогою комбінації ПЕГильованого інтерферону альфа і рибавірину стійкі показники ефективності лікування (стійка вірусологічна відповідь) близько 75% або більше спостерігаються у людей з генотипом ВГС 2 і 3 за 24 тижні лікування, близько 50% у людей з генотипом ВГС 1 з 48-тижневим лікуванням і близько 65% у людей з генотипом ВГС 4 за 48 тижнів лікування. Лікування може бути фізично важким, особливо для тих, хто раніше зловживав наркотичними засобами і алкоголем, оскільки як інтерферон, так і рибавірин мають численні побічні ефекти. Поширені пов'язані з інтерфероном побічні ефекти включають грипоподобні симптоми, підвищену стомлюваність, нудоту, втрату апетиту і шкірні реакції в місці ін'єкції. Можливі серйозні пов'язані з інтерфероном побічні ефекти включають психози (наприклад, суїцидальна поведінка), проблеми з серцем (наприклад, серцевий приступ, низький кров'яний тиск), інші пошкодження внутрішніх органів, проблеми з кров'ю (наприклад, падіння кількості кров'яних тілець до небезпечно низького значення) і нове або яке погіршується аутоімунне захворювання (наприклад, ревматоїдний артрит). Викликані рибавірином побічні ефекти включають анемію, втому, дратівливість, шкірний висип, закладеність носа, синусит і кашель. Рибавірин може також викликати уроджені дефекти, так що необхідно уникати вагітності пацієнтам жінкам, а також жінкам - партнерам пацієнтів чоловіків, протягом лікування і протягом шести місяців після нього. 1 UA 108350 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Деякі пацієнти не доводять лікування до кінця через серйозні побічні ефекти, що обговорюються вище, у інших пацієнтів (пацієнти, що не відповіли на лікування) продовжують залишатися вимірні рівні ВГС незважаючи на лікування, а інші пацієнти (пацієнти з рецидивом захворювання) «звільняються» від вірусу протягом терапії, але вірус іноді повертається після закінчення курсу лікування. Відповідно, залишається необхідність в альтернативних композиціях і способах лікування (що застосовуються або в комбінації з, або замість інтерферону і/або рибавірину) для полегшення симптомів гепатиту С, таким чином, забезпечуючи часткове або повне купірування. Даний винахід стосується способу отримання однієї такої сполуки - (Е)-N-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2H)-іл)-2метоксистирил)феніл)метансульфонаміду (сполука I) - і її солей. Суть винаходу Даний винахід стосується способу отримання (Е)-N-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4дигідропіримідин-1(2H)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду (сполука I) або його солі, що включає відновлення N-(4-((3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2H)-іл)-2метоксифеніл)етиніл)феніл)метансульфонаміду (сполука 6). Даний винахід також стосується сполуки I і її солі, отриманих вказаним вище способом. Даний винахід також стосується способу отримання сполуки 6. Даний винахід також стосується сполуки 6. Даний винахід також стосується різних проміжних сполук, застосовних для отримання сполуки 6, а також способів отримання цих проміжних сполук. Даний винахід також стосується композицій (включаючи фармацевтичні композиції), які містять сполуку I або її сіль, які отримують вищезазначеними способами. Необов'язково композиції можуть містити один або декілька додаткових терапевтичних агентів. Даний винахід також стосується способів застосування вищезазначених композицій, наприклад, для інгібування реплікації рибонуклеїнової кислоти (РНК) вірусу (включаючи ВГС) або лікування захворювання, що піддається лікуванню шляхом інгібування РНК-полімерази ВГС (включаючи гепатит С). Додаткові переваги винаходу заявників будуть очевидні фахівцеві в даній галузі після ознайомлення з даною заявкою на патент. Докладний опис винаходу Даний докладний опис призначений тільки для ознайомлення інших фахівців в даній галузі з винаходом заявників, його принципами і його практичним застосуванням, так що інші фахівці в даній галузі техніки можуть адаптувати і застосовувати винахід в його різних варіантах, оскільки вони можуть в більшій мірі відповідати вимогам конкретного застосування. Даний опис і конкретні приклади є тільки ілюстративними. Даний винахід, з цієї причини, не обмежується описаними в даній патентній заявці прикладами здійснення і може бути різним чином модифікований. А. Спосіб отримання (Е)-N-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2H)-іл)-2метоксистирил)феніл)метансульфонаміду (сполука I) Як указано вище, даний винахід стосується, в його частині, способу отримання (Е)-N-(4-(3трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2H)-іл)-2метоксистирил)феніл)метансульфонаміду (сполука I) або його солі. Спосіб включає відновлення N-(4-((3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2H)-іл)-2метоксифеніл)етиніл)феніл)метансульфонаміду (сполука 6): Отримання вихідної сполуки 6 розглядається нижче. Сполуку 6 відновлюють, використовуючи відновник. У деяких варіантах здійснення, відновник являє собою джерело водню. У деяких варіантах здійснення, відновник являє собою силан. Прийнятні силани включають, наприклад, триетилсилан, фенілсилан, дифенілсилан, трипропілсилан, трифенілсилан, трибензилсилан, 1,1,1,3,5,5,5-гептаметилтрисилоксан, трибутилсилан, ди-трет-бутилсилан, 2 UA 108350 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 діетилоксисилан, диметоксисилан, фенілдіетоксіетилсилан, диметилсилан, галогенсилан і тріс(триметилсиліл)силан. У деяких варіантах здійснення, силан являє собою триетилсилан. У інших варіантах здійснення, силан являє собою фенілсилан. У ще інших подібних варіантах здійснення, силан являє собою дифенілсилан. У ще інших варіантах здійснення, силан являє собою трипропілсилан. У ще інших варіантах здійснення, силан являє собою трифенілсилан. У ще інших варіантах здійснення, силан являє собою трибензилсилан. У ще інших варіантах здійснення, силан являє собою 1,1,1,3,5,5,5-гептаметилтрисилоксан. У додаткових варіантах здійснення, силан являє собою трибутилсилан. У ще додаткових варіантах здійснення, силан являє собою ди-трет-бутилсилан. У ще додаткових варіантах здійснення, силан являє собою диетилоксисилан. У ще додаткових варіантах здійснення, силан являє собою диметоксисилан. У ще інших варіантах здійснення, силан являє собою фенілдіетоксіетилсилан. У ще додаткових варіантах здійснення, силан являє собою диметилсилан. У ще додаткових варіантах здійснення, силан являє собою галогенсилан. У ще додаткових варіантах здійснення, силан являє собою тріс(триметилсиліл)силан. У деяких варіантах здійснення, відновник являє собою дисилан. Прийнятні дисилани включають, наприклад, гексаметилдисилан, гексафенілдисилан, 1,2дифенілтетраметилдисилан, 1,2-диметил-1,1,2,2-тетрафенілдисилан, 1,1,2,2тетраметилдисилан, 1,2-діетокси-1,1,2,2-тетраметилдисилан, 1,2-диметокси-1,1,2,2тетраметилдисилан і гексаметоксидисилан. У деяких варіантах здійснення, дисилан являє собою гексаметилдисилан. У інших варіантах здійснення, дисилан являє собою гексафенілдисилан. У ще інших варіантах здійснення, дисилан являє собою 1,2дифенілтетраметилдисилан. У ще інших варіантах здійснення, дисилан являє собою 1,2диметил-1,1,2,2,-тетрафенілдисилан. У додаткових варіантах здійснення, дисилан являє собою 1,1,2,2-тетраметилдисилан. У ще додаткових варіантах здійснення, дисилан являє собою 1,2діетокси-1,1,2,2-тетраметилдисилан. У ще додаткових варіантах здійснення, дисилан являє собою 1,2-диметокси-1,1,2,2-тетраметилдисилан. У ще додаткових варіантах здійснення, дисилан являє собою гексаметоксидисилан. Сполуку 6 звичайно відновлюють в присутності каталізатора. У деяких варіантах здійснення, каталізатор являє собою каталізатор на основі перехідного металу. У деяких таких варіантах здійснення, каталізатор являє собою паладієвий каталізатор. Прийнятні паладієві каталізатори включають, наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), дихлорбіс(три-отолілфосфін)паладій(II), ацетат паладію(II), [1,1'біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладій(II), тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0), дихлор(дибензиліденацетон)дипаладій(II), дихлортріс(циклогексилфосфін)паладій(II), 3 дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(II) і димер хлор(η -аліл)паладій(II) трифенілфосфіну. У деяких варіантах здійснення, каталізатор являє собою тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0). У інших варіантах здійснення, каталізатор являє собою дихлорбіс(три-о-толілфосфін)паладій(II). У інших варіантах здійснення, каталізатор являє собою ацетат паладію(II). У інших варіантах здійснення, каталізатор являє собою [1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладій(II). У ще інших варіантах здійснення, каталізатор являє собою тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0). У ще інших варіантах здійснення, каталізатор являє собою дихлор(дибензиліденацетон)дипаладій(II). У додаткових варіантах здійснення, каталізатор являє собою дихлортрис(циклогексилфосфін)паладій(II). У ще додаткових варіантах здійснення, каталізатор являє собою дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(II). У ще додаткових варіантах 3 здійснення, каталізатор являє собою димер хлор(η -аліл)паладій(II) трифенілфосфін. У деяких варіантах здійснення, сполуку 6 відновлюють в присутності розчинника. Прийнятні розчинники включають, наприклад, тетрагідрофуран, диметилформамід, диметилацетамід і Nметилпіролідон. У деяких варіантах здійснення, розчинник являє собою тетрагідрофуран. У деяких подібних інших варіантах здійснення, розчинник являє собою диметилформамід. У ще інших подібних варіантах здійснення, розчинник являє собою диметилацетамід. У ще інших подібних варіантах здійснення, розчинник являє собою N-метилпіролідон. У деяких варіантах здійснення, сполуку 6 відновлюють при температурі від приблизно 20°С до приблизно 130°С. У деяких таких варіантах здійснення, температура складає від приблизно 65°С до приблизно 85°С. У деяких варіантах здійснення, сполуку 6 відновлюють в інертній атмосфері. У деяких таких варіантах здійснення, інертна атмосфера забезпечується за допомогою азоту. У деяких інших подібних варіантах здійснення, інертна атмосфера забезпечується за допомогою аргону. В. Спосіб отримання N-(4-((3-трет-бутил-5(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2H)-іл)-2-метоксифеніл)етиніл)феніл)метансульфонаміду (сполука 6) 3 UA 108350 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 У деяких варіантах здійснення, сполуку 6 отримують шляхом взаємодії 1-(3-трет-бутил-5етиніл-4-метоксифеніл)піримідин-2,4(1H, 3H)-діону (сполука 4) із сполукою 2, вибраною з групи, яка складається з N-(4-йодфеніл)метансульфонаміду (сполука 2a), N-(4бромфеніл)метансульфонаміду (сполука 2b), N-(4-хлорфеніл)метансульфонаміду (сполука 2c), N-(4-[(арилсульфоніл)окси]феніл)метансульфонаміду (сполука 2d) і N-(4[(перфторалкілсульфоніл)окси]феніл)метансульфонаміду (сполука 2e), таким чином: Отримання вихідної сполуки 2 і сполуки 4 розглядається далі. У деяких варіантах здійснення, сполука 4 і сполука 2 взаємодіють в реакції Соногашира. У деяких варіантах здійснення, сполуку 4 і сполуку 2 вводять в реакцію в присутності паладієвого каталізатора. Прийнятні паладієві каталізатори включають, наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), дихлорбіс(три-о-толілфосфін)паладій(II), ацетат паладію(II), [1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладій(II), тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0), дихлор(дибензиліден ацетон)дипаладій(II) і дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(II). У деяких варіантах здійснення, паладієвий каталізатор являє собою тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0). У інших варіантах здійснення, паладієвий каталізатор являє собою дихлорбіс(три-о-толілфосфін)паладій(II). У інших варіантах здійснення, паладієвий каталізатор являє собою ацетат паладію(II). У ще інших варіантах здійснення, паладієвий каталізатор являє собою [1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладій(II). У ще інших варіантах здійснення, паладієвий каталізатор являє собою тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0). У ще інших варіантах здійснення, паладієвий каталізатор являє собою дихлор(дибензиліденацетон)дипаладій(II). У додаткових варіантах здійснення, паладієвий каталізатор являє собою дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(II). У деяких варіантах здійснення, сполуку 4 і сполуку 2 вводять в реакцію в присутності мідного каталізатора (в доповнення до паладієвого каталізатора). Прийнятні мідні каталізатори включають, наприклад, оксид міді(I) і галогеніди міді (I). Прийнятні галогеніди міді (I) включають, наприклад, йодид міді(I), бромід міді(I), йодид міді(I)-диметилсульфід і хлорид міді(I). У деяких варіантах здійснення, мідний каталізатор являє собою оксид міді(I). У інших варіантах здійснення, мідний каталізатор являє собою йодид міді(I). У інших варіантах здійснення, мідний каталізатор являє собою бромід міді(I). У ще інших варіантах здійснення, мідний каталізатор являє собою йодид міді(I)-диметилсульфід. У ще інших варіантах здійснення, мідний каталізатор являє собою хлорид міді(I). У деяких варіантах здійснення, сполуку 4 і сполуку 2 вводять в реакцію в присутності основи. Прийнятні основи включають, наприклад, триетиламін, діізопропілетиламін, карбонат натрію, карбонат цезію і карбонат калію. У деяких варіантах здійснення, основа являє собою триетиламін. У інших варіантах здійснення, основа являє собою діізопропілетиламін. У ще інших варіантах здійснення, основа являє собою карбонат натрію. У ще інших варіантах здійснення, основа являє собою карбонат цезію. У ще інших варіантах здійснення, основа являє собою карбонат калію. У деяких варіантах здійснення, сполуку 4 і сполуку 2 вводять в реакцію в присутності розчинника. Прийнятні розчинники включають, наприклад, тетрагідрофуран, диметилформамід, диметоксіетан, диметилацетамід, N-метилпіролідон і толуол. У деяких варіантах здійснення, розчинник являє собою тетрагідрофуран. У інших варіантах здійснення, розчинник являє собою диметилформамід. У інших варіантах здійснення, розчинник являє собою диметоксіетан. У інших варіантах здійснення, розчинник являє собою диметилацетамід. У ще інших варіантах здійснення, розчинник являє собою N-метилпіролідон. У ще інших варіантах здійснення, розчинник являє собою толуол. У деяких варіантах здійснення, сполуку 4 і сполуку 2 вводять в реакцію в інертній атмосфері. У деяких таких варіантах здійснення, інертна атмосфера забезпечується за допомогою азоту. У інших подібних варіантах здійснення, інертна атмосфера забезпечується за допомогою аргону. 4 UA 108350 C2 5 10 15 20 25 30 У деяких варіантах здійснення, сполуку 4 і сполуку 2 вводять в реакцію при температурі від приблизно 20°С до приблизно 130°С. У деяких таких варіантах здійснення, температура складає від приблизно 20°С до приблизно 30°С. У деяких варіантах здійснення, сполука 2 являє собою сполуку 2a. У інших варіантах здійснення, сполука 2 являє собою сполуку 2b. У ще інших варіантах здійснення, сполука 2 являє собою сполуку 2c. У ще інших варіантах здійснення, сполука 2 являє собою сполуку 2d. У деяких таких варіантах здійснення, арил являє собою феніл в сполуці 2d. У деяких інших подібних варіантах здійснення, арил являє собою нафтил в сполуці 2d. У ще інших варіантах здійснення, сполука 2 являє собою сполуку 2e. У деяких таких варіантах здійснення, перфторалкіл являє собою перфтор-C1-C6-алкіл в сполуці 2e. У деяких варіантах здійснення, сполуку 4 і сполуку 2 вводять в реакцію таким чином: С. N-(4-((3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2H)-іл)-2метоксифеніл)етиніл)феніл) метансульфонамід (сполука 6) Даний винахід стосується, в його частині, N-(4-((3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4дигідропіримідин-1(2H)-іл)-2-метоксифеніл)етиніл)феніл)метансульфонаміду (сполука 6) або його солі: D. Отримання сполуки 2 Як указано вище, сполуку 2 вибирали з групи, яка складається з N-(4йодфеніл)метансульфонаміду (сполука 2a), N-(4-бромфеніл)метансульфонаміду (сполука 2b), N-(4-хлорфеніл)метансульфонаміду (сполука 2c), N-(4[(арилсульфоніл)окси]феніл)метансульфонаміду (сполука 2d) і N-(4[(перфторалкілсульфоніл)окси]феніл)метансульфонаміду (сполука 2e). Для Заявників зрозуміло, що сполука 2 є комерційно доступною. Вона також може бути отримана фахівцем в даній галузі без проведення великої кількості експериментів. У деяких варіантах здійснення, сполуку 2 отримують шляхом взаємодії метансульфонілхлориду (MsCl) із сполукою 1, вибраною з групи, яка складається з 4-йоданіліну (сполука 1a), 4-броманіліну (сполука 1b), 4-хлораніліну (сполука 1c) і 4-гідроксианіліну (сполука 1 1d). У випадку сполуки 1d, подальше отримання сполуки 2d (R =арилсульфонілокси) і сполуки 1 2e (R =перфторалкілсульфонілокси) може бути здійснене шляхом проведення, наприклад, сульфонілування сполуки 1d за допомогою арил-SO2Cl або перфторалкіл-SO2Cl, відповідно: 5 UA 108350 C2 5 10 Заявники розуміють, що сполука 1 є комерційно доступною. Вона також може бути отримана фахівцем в даній галузі без проведення великої кількості експериментів. Е. Отримання 1-(3-трет-бутил-5-етиніл-4-метоксифеніл) піримідин-2,4(1H, 3H)-діону (сполука 4) У деяких варіантах здійснення, сполуку 4 отримують шляхом взаємодії етинілтриметилсилану (≡—ТМС) (сполука 7) із сполукою 3, вибраною з групи, яка складається з 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифеніл)піримідин-2,4(1H, 3H)-діону (сполука 3a), 1-(3-бром-5трет-бутил-4-метоксифеніл)піримідин-2,4(1H, 3H)-діону (сполука 3b) і 1-(3-трет-бутил-5-хлор-4метоксифеніл)піримідин-2,4(1H, 3H)-діону (сполука 3c), з отриманням, таким чином, 1-(3-третбутил-4-метокси-5-((триметилсиліл)етиніл)феніл)піримідин-2,4(1H, 3H)-діону (сполука 8): і потім видалення триметилсилільної (ТМС) групи з отриманого 1-(3-трет-бутил-4-метокси-5((триметилсиліл)етиніл)феніл)піримідин-2,4(1H, 3H)-діону (сполука 8): 15 20 25 30 35 40 Отримання сполуки 3 розглядається нижче. Сполука 7 може бути придбана у комерційних фірм або може бути отримана звичайним фахівцем в даній галузі техніки. У деяких варіантах здійснення, сполуку 3 і сполуку 7 вводять в реакцію в присутності паладієвого каталізатора. Прийнятний паладієвий каталізатор включає, наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), дихлорбіс(три-о-толілфосфін)паладій(II), ацетат паладію(II), [1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладій(II), тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0), дихлор(дибензиліденацетон)дипаладій(II) і дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(II). У деяких варіантах здійснення, паладієвий каталізатор являє собою тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0). У інших варіантах здійснення, паладієвий каталізатор являє собою дихлорбіс(три-о-толілфосфін)паладій(II). У інших варіантах здійснення, паладієвий каталізатор являє собою ацетат паладію(II). У ще інших варіантах здійснення, паладієвий каталізатор являє собою [1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладій(II). У ще інших варіантах здійснення, паладієвий каталізатор являє собою тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0). У ще інших варіантах здійснення, паладієвий каталізатор являє собою дихлор(дибензиліденацетон)дипаладій(II). У додаткових варіантах здійснення, паладієвий каталізатор являє собою дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(II). У деяких варіантах здійснення, сполуку 3 і сполуку 7 вводять в реакцію в присутності мідного каталізатора (в доповнення до паладієвого каталізатора). Прийнятні мідні каталізатори включають, наприклад, оксид міді(I) і галогеніди міді (I). Прийнятні галогеніди міді (I) включають, наприклад, йодид міді(I), бромід міді(I), йодид міді(I)-диметилсульфід і хлорид міді(I). У деяких варіантах здійснення, мідний каталізатор являє собою оксид міді(I). У інших варіантах здійснення, мідний каталізатор являє собою йодид міді(I). У інших варіантах здійснення, мідний каталізатор являє собою бромід міді(I). У ще інших варіантах здійснення, мідний каталізатор являє собою йодид міді(I)-диметилсульфід. У ще інших варіантах здійснення, мідний каталізатор являє собою хлорид міді(I). У деяких варіантах здійснення, сполуку 3 і сполуку 7 вводять в реакцію в присутності основи. Прийнятні основи включають, наприклад, триетиламін, діізопропілетиламін, карбонат натрію, карбонат цезію і карбонат калію. У деяких варіантах здійснення, основа являє собою триетиламін. У інших подібних варіантах здійснення, основа являє собою діізопропілетиламін. У 6 UA 108350 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 інших варіантах здійснення, основа являє собою карбонат натрію. У ще інших варіантах здійснення, основа являє собою карбонат цезію. У додаткових варіантах здійснення, основа являє собою карбонат калію. У деяких варіантах здійснення, сполуку 3 і сполуку 7 вводять в реакцію в присутності розчинника. Прийнятні розчинники включають, наприклад, тетрагідрофуран, диметилформамід, диметоксіетан, N-метилпіролідон, диметилацетамід і толуол. У деяких варіантах здійснення, розчинник являє собою тетрагідрофуран. У інших варіантах здійснення, розчинник являє собою диметилформамід. У ще інших варіантах здійснення, розчинник являє собою диметоксіетан. У ще інших варіантах здійснення, розчинник являє собою N-метилпіролідон. У ще інших варіантах здійснення, розчинник являє собою диметилацетамід. У додаткових варіантах здійснення, розчинник являє собою толуол. У деяких варіантах здійснення, сполуку 3 і сполуку 7 вводять в реакцію в інертній атмосфері. У деяких таких варіантах здійснення, інертна атмосфера забезпечується за допомогою азоту. У деяких інших подібних варіантах здійснення, інертна атмосфера забезпечується за допомогою аргону. У деяких варіантах здійснення, сполуку 3 і сполуку 7 вводять в реакцію при температурі від приблизно 20°С до приблизно 130°С. У деяких таких варіантах здійснення, температура складає від приблизно 20°С до приблизно 50°С. У інших подібних варіантах здійснення, температура складає від приблизно 20°С до приблизно 30°С. У ще інших подібних варіантах здійснення, температура складає від приблизно 40°С до приблизно 50°С. У деяких варіантах здійснення, сполука 3 являє собою сполуку 3a. У деяких інших варіантах здійснення, сполука 3 являє собою сполуку 3b. У ще інших варіантах здійснення, сполука 3 являє собою сполуку 3c. У деяких варіантах здійснення, ТМС-групу видаляють шляхом взаємодії сполуки 8 з основою. Прийнятні основи, включають, наприклад, триосновний фосфат калію, карбонат калію, метилат калію, гідроксид калію, карбонат натрію і метилат натрію. У деяких варіантах здійснення, основа являє собою триосновний фосфат калію. У інших варіантах здійснення, основа являє собою карбонат калію. У ще інших варіантах здійснення, основа являє собою метилат калію. У додаткових варіантах здійснення, основа являє собою гідроксид калію. У ще інших подібних варіантах здійснення, основа являє собою карбонат натрію. У додаткових варіантах здійснення, основа являє собою метилат натрію. У деяких варіантах здійснення, ТМС-групу видаляють шляхом взаємодії сполуки 8 зі сполукою, яка містить фторид. Прийнятні сполуки, які містять фтори, включають, наприклад, фторид калію, тетрабутиламонію фторид, піридинію фторид і триетиламонію фторид. У деяких варіантах здійснення, сполука, яка містить фторид, являє собою фторид калію. У інших варіантах здійснення, сполука, яка містить фторид, являє собою тетрабутиламонію фторид. У ще інших варіантах здійснення, сполука, яка містить фторид, являє собою піридинію фторид. У додаткових варіантах здійснення, сполука, яка містить фторид, являє собою триетиламонію фторид. У деяких варіантах здійснення, видалення ТМС-групи проводять в присутності розчинника. Прийнятні розчинники включають, наприклад, тетрагідрофуран, диметилформамід, диметоксіетан, N-метилпіролідон, метанол, етанол і ізопропанол. У деяких варіантах здійснення, розчинник являє собою тетрагідрофуран. У інших варіантах здійснення, розчинник являє собою диметилформамід. У інших варіантах здійснення, розчинник являє собою диметоксіетан. У ще інших варіантах здійснення, розчинник являє собою N-метилпіролідон. У ще інших варіантах здійснення, розчинник являє собою метанол. У ще інших варіантах здійснення, розчинник являє собою етанол. У додаткових варіантах здійснення, розчинник являє собою ізопропанол. F. 1-(3-Трет-бутил-4-метокси-5-((триметилсиліл)етиніл) феніл)піримідин-2,4(1H, 3H)-діон (сполука 8) Даний винахід стосується, в його частині, 1-(3-трет-бутил-4-метокси-5((триметилсиліл)етиніл)феніл)піримідин-2,4(1H, 3H)-діону (сполука 8) або його солі: 7 UA 108350 C2 G. 1-(3-Трет-бутил-5-етиніл-4-метоксифеніл)піримідин-2,4(1H, 3H)-діон (сполука 4) Даний винахід стосується, в його частині, 1-(3-трет-бутил-5-етиніл-4метоксифеніл)піримідин-2,4(1H, 3H)-діону (сполука 4) або його солі: 5 10 15 20 25 30 Н. Альтернативний спосіб отримання N-(4-((3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин1(2H)-іл)-2-метоксифеніл)етиніл)феніл)метансульфонаміду (сполука 6) У деяких варіантах здійснення, сполуку 6 отримують шляхом взаємодії N-(4етинілфеніл)метансульфонаміду (сполука 5) зі сполукою 3, вибраною з групи, яка складається з 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифеніл)піримідин-2,4(1H, 3H)-діону (сполука 3a), 1-(3-бром-5трет-бутил-4-метоксифеніл)піримідин-2,4(1H, 3H)-діону (сполука 3b) і 1-(3-трет-бутил-5-хлор-4метоксифеніл)піримідин-2,4(1H, 3H)-діону (сполука 3c), з отриманням, таким чином, N-(4-((3трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2H)-іл)-2метоксифеніл)етиніл)феніл)метансульфонаміду (сполука 6): Отримання сполуки 3 і сполуки 5 розглядається далі. У деяких варіантах здійснення, сполуку 3 і сполуку 5 вводять в реакцію в присутності паладієвого каталізатора. Прийнятний паладієвий каталізатор включає, наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), дихлорбіс(три-о-толілфосфін)паладій(II), ацетат паладію(II), [1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладій(II), тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0), дихлор(дибензиліденацетон)дипаладій(II) і дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(II). У деяких варіантах здійснення, паладієвий каталізатор являє собою тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0). У інших варіантах здійснення, паладієвий каталізатор являє собою дихлорбіс(три-о-толілфосфін)паладій(II). У інших варіантах здійснення, паладієвий каталізатор являє собою ацетат паладію(II). У ще інших подібних варіантах здійснення, паладієвий каталізатор являє собою [1,1'біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладій(II). У ще інших варіантах здійснення, паладієвий каталізатор являє собою тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0). У ще інших варіантах здійснення, паладієвий каталізатор являє собою дихлор(дибензиліденацетон)дипаладій(II). У додаткових варіантах здійснення, паладієвий каталізатор являє собою дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(II). 8 UA 108350 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 У деяких варіантах здійснення, сполуку 3 і сполуку 5 вводять в реакцію в присутності мідного каталізатора (в доповнення до паладієвого каталізатора). Прийнятні мідні каталізатори включають, наприклад, оксид міді(I) і галогеніди міді (I). Прийнятні галогеніди міді (I) включають, наприклад, йодид міді(I), бромід міді(I), йодид міді(I)-диметилсульфід і хлорид міді(I). У деяких варіантах здійснення, мідний каталізатор являє собою оксид міді(I). У інших варіантах здійснення, мідний каталізатор являє собою йодид міді(I). У інших варіантах здійснення, мідний каталізатор являє собою бромід міді(I). У ще інших варіантах здійснення, мідний каталізатор являє собою йодид міді(I)-диметилсульфід. У ще інших варіантах здійснення, мідний каталізатор являє собою хлорид міді(I). У деяких варіантах здійснення, сполука 3 і сполука 5 вводять в реакцію в присутності основи. Прийнятні основи включають, наприклад, триетиламін, діізопропілетиламін, карбонат натрію, карбонат цезію і карбонат калію. У деяких варіантах здійснення, основа являє собою триетиламін. У інших варіантах здійснення, основа являє собою діізопропілетиламін. У ще інших варіантах здійснення, основа являє собою карбонат натрію. У ще інших варіантах здійснення, основа являє собою карбонат цезію. У додаткових варіантах здійснення, основа являє собою карбонат калію. У деяких варіантах здійснення, сполуку 3 і сполуку 5 вводять в реакцію в присутності розчинника. Прийнятні розчинники включають, наприклад, тетрагідрофуран, диметилформамід, диметоксіетан, N-метилпіролідон, диметилацетамід і толуол. У деяких варіантах здійснення, розчинник являє собою тетрагідрофуран. У інших варіантах здійснення, розчинник являє собою диметилформамід. У ще інших варіантах здійснення, розчинник являє собою диметоксіетан. У ще інших варіантах здійснення, розчинник являє собою N-метилпіролідон. У ще інших варіантах здійснення, розчинник являє собою диметилацетамід. У додаткових варіантах здійснення, розчинник являє собою толуол. У деяких варіантах здійснення, сполуку 3 і сполуку 5 вводять в реакцію в інертній атмосфері. У деяких таких варіантах здійснення, інертна атмосфера забезпечується за допомогою азоту. У деяких інших подібних варіантах здійснення, інертна атмосфера забезпечується за допомогою аргону. У деяких варіантах здійснення, сполука 3 являє собою сполуку 3a. У деяких інших варіантах здійснення, сполука 3 являє собою сполуку 3b. У ще інших варіантах здійснення, сполука 3 являє собою сполуку 3c. I. Отримання сполуки 3 Отримання сполуки 3 розглядається в Прикладі 1 далі, а також в міжнародній заявці на патент PCT/US08/76576. J. Отримання N-(4-етинілфеніл)метансульфонаміду (сполука 5) У деяких варіантах здійснення, N-(4-етинілфеніл)метансульфонамід (сполука 5) отримують шляхом взаємодії етинілтриметилсилану (≡—ТМС) (сполука 7) із сполукою 2 з отриманням, таким чином, N-(4-((триметилсиліл)етиніл)феніл)метансульфонаміду (сполука 9): і потім видалення триметилсилільної (ТМС) групи ((триметилсиліл)етиніл)феніл)метансульфонаміду (сполука 9): 9 з отриманого N-(4 UA 108350 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Отримання сполуки 2 розглядається нижче. Сполука 7 є комерційно доступною або, альтернативно, може бути отримана звичайним фахівцем в даній галузі техніки. У деяких варіантах здійснення, сполуку 2 і сполуку 7 вводять в реакцію в присутності паладієвого каталізатора. Прийнятні паладієві каталізатори включають, наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), дихлорбіс(три-о-толілфосфін)паладій(II), ацетат паладію(II), [1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладій(II), тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0), дихлор(дибензиліденацетон)дипаладій(II) і дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(II). У деяких варіантах здійснення, паладієвий каталізатор являє собою тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0). У інших варіантах здійснення, паладієвий каталізатор являє собою дихлорбіс(три-о-толілфосфін)паладій(II). У ще інших варіантах здійснення, паладієвий каталізатор являє собою ацетат паладію(II). У ще інших варіантах здійснення, паладієвий каталізатор являє собою [1,1'біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладій(II). У ще інших варіантах здійснення, паладієвий каталізатор являє собою тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0). У ще інших варіантах здійснення, паладієвий каталізатор являє собою дихлор(дибензиліденацетон)дипаладій(II). У ще інших варіантах здійснення, паладієвий каталізатор являє собою дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(II). У деяких варіантах здійснення, сполуку 2 і сполуку 7 вводять в реакцію в присутності мідного каталізатора (в доповнення до паладієвого каталізатора). Прийнятні мідні каталізатори включають, наприклад, оксид міді(I) і галогеніди міді (I). Прийнятні галогеніди міді (I) включають, наприклад, йодид міді(I), бромід міді(I), йодид міді(I)-диметилсульфід і хлорид міді(I). У деяких варіантах здійснення, мідний каталізатор являє собою оксид міді(I). У інших варіантах здійснення, мідний каталізатор являє собою йодид міді(I). У інших варіантах здійснення, мідний каталізатор являє собою бромід міді(I). У ще інших варіантах здійснення, мідний каталізатор являє собою йодид міді(I)-диметилсульфід. У ще інших варіантах здійснення, мідний каталізатор являє собою хлорид міді(I). У деяких варіантах здійснення, сполуку 2 і сполуку 7 вводять в реакцію в присутності основи. Прийнятні основи включають, наприклад, триетиламін, діізопропілетиламін, карбонат натрію, карбонат цезію і карбонат калію. У деяких варіантах здійснення, основа являє собою триетиламін. У інших варіантах здійснення, основа являє собою діізопропілетиламін. У ще інших варіантах здійснення, основа являє собою карбонат натрію. У ще інших варіантах здійснення, основа являє собою карбонат цезію. У ще інших варіантах здійснення, основа являє собою карбонат калію. У деяких варіантах здійснення, сполуку 2 і сполуку 7 вводять в реакцію в присутності розчинника. Прийнятні розчинники включають, наприклад, тетрагідрофуран, диметилформамід, диметоксіетан, N-метилпіролідон, диметилацетамід і толуол. У деяких варіантах здійснення, розчинник являє собою тетрагідрофуран. У інших варіантах здійснення, розчинник являє собою диметилформамід. У ще інших варіантах здійснення, розчинник являє собою диметоксіетан. У ще інших варіантах здійснення, розчинник являє собою N-метилпіролідон. У ще інших варіантах здійснення, розчинник являє собою диметилацетамід. У додаткових варіантах здійснення, розчинник являє собою толуол. У деяких варіантах здійснення, сполуку 2 і сполуку 7 вводять в реакцію в інертній атмосфері. У деяких таких варіантах здійснення, інертна атмосфера забезпечується за допомогою азоту. У деяких інших подібних варіантах здійснення, інертна атмосфера забезпечується за допомогою аргону. У деяких варіантах здійснення, сполуку 2 і сполуку 7 вводять в реакцію при температурі від приблизно 20°С до приблизно 130°С. У деяких таких варіантах здійснення, температура складає від приблизно 20°С до приблизно 50°С. У деяких інших подібних варіантах здійснення, 10 UA 108350 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 температура складає від приблизно 20°С до приблизно 30°С. У ще інших подібних варіантах здійснення, температура складає від приблизно 40°С до приблизно 50°С. У деяких варіантах здійснення, сполука 2 являє собою сполуку 2a. У деяких інших варіантах здійснення, сполука 2 являє собою сполуку 2b. У ще інших варіантах здійснення, сполука 2 являє собою сполуку 2c. У ще інших варіантах здійснення, сполука 2 являє собою сполуку 2d. У деяких таких варіантах здійснення, арил являє собою феніл в сполуці 2d. У деяких інших подібних варіантах здійснення, арил являє собою нафтил в сполуці 2d. У ще інших варіантах здійснення, сполука 2 являє собою сполуку 2e. У деяких таких варіантах здійснення, перфторалкіл являє собою перфтор-C1-C6-алкіл в сполуці 2e. У деяких варіантах здійснення, ТМС-групу видаляють шляхом взаємодії сполуки 9 з основою. Прийнятні основи, включають, наприклад, триосновний фосфат калію, карбонат калію, метилат калію, гідроксид калію, карбонат натрію, і метилат натрію. У деяких варіантах здійснення, основа являє собою триосновний фосфат калію. У інших варіантах здійснення, основа являє собою карбонат калію. У ще інших варіантах здійснення, основа являє собою метилат калію. У додаткових варіантах здійснення, основа являє собою гідроксид калію. У ще інших подібних варіантах здійснення, основа являє собою карбонат натрію. У додаткових варіантах здійснення, основа являє собою метилат натрію. У деяких варіантах здійснення, ТМС-групу видаляють шляхом взаємодії сполуки 9 зі сполукою, яка містить фторид. Прийнятні сполуки, які містять фторид, включають, наприклад, фторид калію, тетрабутиламонію фторид, піридинію фторид і триетиламонію фторид. У деяких варіантах здійснення, сполука, яка містить фторид, являє собою фторид калію. У інших варіантах здійснення, сполука, яка містить фторид, являє собою тетрабутиламонію фторид. У ще інших варіантах здійснення, сполука, яка містить фторид, являє собою піридинію фторид. У додаткових варіантах здійснення, сполука, яка містить фторид, являє собою триетиламонію фторид. У деяких варіантах здійснення, видалення ТМС-групи проводять в присутності розчинника. Прийнятні розчинники включають, наприклад, тетрагідрофуран, диметилформамід, диметоксіетан, N-метилпіролідон, метанол, етанол і ізопропанол. У деяких варіантах здійснення, розчинник являє собою тетрагідрофуран. У інших варіантах здійснення, розчинник являє собою диметилформамід. У інших варіантах здійснення, розчинник являє собою диметоксіетан. У ще інших варіантах здійснення, розчинник являє собою N-метилпіролідон. У ще інших варіантах здійснення, розчинник являє собою метанол. У ще інших варіантах здійснення, розчинник являє собою етанол. У додаткових варіантах здійснення, розчинник являє собою ізопропанол. K. N-(4-етинілфеніл)метансульфонамід (сполука 5) Даний винахід також стосується, в його частині, N-(4-етинілфеніл)метансульфонаміду (сполука 5) або його солі: L. Композиції (Е)-N-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2H)-іл)-2метоксистирил)феніл)метансульфонамід (сполука 1) і його солі, отримані вказаними вище способами, можуть застосовуватися для приготування композицій. Вказані композиції звичайно також містять один або декілька загальноприйнятих фармацевтично прийнятних носіїв, ад’ювантів і/або наповнювачів (які разом називаються «допоміжні речовини»). Переважними є композиції для перорального застосування, і тверді лікарські форми зокрема. Такі тверді лікарські форми включають, наприклад, капсули, таблетки, пілюлі, порошки і гранули. У таких твердих лікарських формах сполуки або солі сполучають з однією або декількома допоміжними речовинами. Сполуки або солі, якщо вводяться перорально, можуть змішуватися з, наприклад, лактозою, сахарозою, порошком крохмалю, складними ефірами целюлози і алканових кислот, алкіловими ефірами целюлози, тальком, стеариновою кислотою, 11 UA 108350 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 стеаратом магнію, оксидом магнію, натрієвими і кальцієвими солями фосфорної і сірчаної кислот, желатином, гуміарабіком, альгінатом натрію, полівінілпіролідоном і/або полівініловим спиртом і потім таблетуватися або інкапсулюватися для зручного застосування. Такі капсули або таблетки можуть містити склади з контрольованим вивільненням, що може бути забезпечено, наприклад, при диспергуванні сполуки або солі в гідроксипропілметилцелюлозі. У випадку капсул, таблеток і пілюль лікарські форми також можуть містити буферні агенти, такі як цитрат натрію або карбонат або бікарбонат магнію або кальцію. Таблетки і пілюлі додатково можуть бути отримані з кишковорозчинними оболонками. Загальна добова доза сполуки або солі (що вводиться у вигляді разової або розділених на декілька введень доз) складає звичайно від приблизно 0,001 до приблизно 100 мг/кг, більш переважно, від приблизно 0,001 до приблизно 30 мг/кг, і навіть більш переважно, від приблизно 0,01 до приблизно 10 мг/кг (наприклад, мг сполуки або солі на кг масу тіла). Композиції дозованих одиниць можуть містити такі кількості або їх частини, щоб складати добову дозу. У багатьох випадках введення сполуки або солі буде повторюватися деяка кількість разів. Якщо необхідно, багаторазові дози протягом доби звичайно можуть використовуватися для підвищення загальної добової дози. Чинники, що впливають на режим дозування, включають конституцію, вік, масу, стать, дієту і стан пацієнта; тяжкість патологічного стану; фармакологічні чинники, такі як активність, ефективність, фармакокінетичний і токсикологічний профілі конкретної використовуваної сполуки або солі; чи буде використовуватися система доставки лікарського засобу і конкретну комбінацію лікарських засобів. Таким чином, фактично використовуваний режим дозування може широко варіювати і тому може бути розроблений на основі вказаного вище переважного режиму дозування. M. Способи застосування Даний винахід також стосується, в його частині, способу інгібування реплікації РНК вірусу. Спосіб включає піддавання вірусу дії композиції за винаходом. У деяких варіантах здійснення, здійснюється інгібування in vitro реплікації РНК вірусу. Як правило, здійснюється інгібування реплікація РНК вірусу in vivo. У деяких варіантах здійснення, РНК вірусу, реплікація якого інгібується, являє собою однониткову РНК вірусу позитивної полярності. У деяких таких варіантах здійснення, вірус, інгібування реплікації РНК якого здійснюється, являє собою вірус з сімейства Flaviviridae. У деяких таких варіантах здійснення, вірус, інгібування реплікації РНК якого здійснюється, являє собою ВГС. Даний винахід також стосується, в його частині, способу інгібування РНК-полімерази ВГС. Спосіб включає піддавання полімерази дії сполуки, солі і/або композицій за винаходом. У деяких варіантах здійснення, інгібування активності РНК-полімерази ВГС здійснюється in vitro. Як правило, інгібування активності РНК-полімерази ВГС здійснюється in vivo. Термін "інгібування" означає зниження рівня реплікації РНК вірусу/активності полімерази ВГС in vitro або in vivo. Наприклад, якщо композиція за винаходом зменшує рівень реплікації РНК вірусу щонайменше на приблизно 10% в порівнянні з рівнем реплікації РНК вірусу до впливу на вірус композиції, тоді композиція інгібує реплікацію РНК вірусу. У деяких варіантах здійснення, композиція може інгібувати реплікацію РНК вірусу на щонайменше приблизно 20%, щонайменше приблизно 30%, щонайменше приблизно 40%, щонайменше приблизно 50%, щонайменше приблизно 60%, щонайменше приблизно 70%, щонайменше приблизно 80%, щонайменше приблизно 90% або щонайменше приблизно 95%. Даний винахід також стосується, в його частині, способу лікування захворювань, які можуть лікуватися шляхом інгібування РНК-полімерази ВГС. Таким чином, даний винахід також стосується, в його частині, способу лікування гепатиту С у тварини, яка потребує такого лікування. Дані способи включають введення тварині сполуки, солі і/або композицій за винаходом. У деяких варіантах здійснення, тварині вводитися терапевтично ефективна кількість сполуки (або її солі). "Лікування" означає зменшення інтенсивності, ліквідація, усунення, запобігання, зменшення ризику і/або затримання настання захворювання, що піддається лікуванню. Заявники, зокрема, мають на увазі, що термін «лікування» охоплює введення композиції за винаходом негативним на ВГС пацієнтам, які є кандидатами для трансплантації органу. Способи лікування є особливо прийнятними для застосування у людей, але можуть застосовуватися у інших тварин, зокрема ссавців. «Терапевтично ефективна кількість» або «ефективна кількість» являє собою кількість, при якій буде досягатися мета лікування конкретного стану. У деяких варіантах здійснення, способи включають комбіновану терапію, де сполука, сіль і/або композиція за винаходом вводиться спільно з одним або декількома додатковими терапевтичними агентами, такими як, наприклад, інший терапевтичний агент, що 12 UA 108350 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 використовується в терапії гепатиту С (наприклад, інтерферон або комбінація інтерферон/рибавірин або інгібітор ВГС, такий як, наприклад, інгібітор полімерази ВГС або інгібітор протеази ВГС). Сполука, солі і/або композиції за даним винаходом можуть також вводитися спільно з терапевтичними агентами, відмінними від терапевтичних агентів, які застосовуються при лікуванні гепатиту С (наприклад, агенти проти ВІЛ). У даних варіантах здійснення з спільним введенням сполуки, солі і/або композиції за винаходом і додатковий(і) терапевтичний(і) агент(и) можуть вводитися по суті одночасно (наприклад, або в межах приблизно 5 хв. один від одного), почергово або обома способами. Передбачається, що вказані комбіновані терапії можуть включати багаторазове введення одного терапевтичного агента в проміжку між введеннями іншого. Часовий проміжок між введенням кожного агента може варіювати від декількох секунд (або менше) до декількох годин або днів і буде залежати від, наприклад, властивостей кожної композиції і активного компонента (наприклад, активності, розчинності, біодоступності, періоду напіввиведення і кінетичного профілю), а також від стану пацієнта. Даний винахід також стосується, в його частині, застосування сполуки, солі і/або композицій за винаходом і, необов'язково, одного або декількох додаткових терапевтичних агентів для отримання лікарського засобу. У деяких варіантах здійснення, лікарський засіб складений для спільного застосування з одним або декількома додатковими терапевтичними агентами. У деяких варіантах здійснення, лікарський засіб інгібує реплікацію РНК вірусу. У деяких варіантах здійснення, лікарський засіб лікує гепатит С. Даний винахід також стосується, в його частині, однієї або декількох композицій за винаходом і, необов'язково, одного або декількох додаткових терапевтичних агентів для застосування як лікарського засобу. У деяких варіантах здійснення, лікарський засіб інгібує реплікацію РНК вірусу. У інших варіантах здійснення, лікарський засіб лікує гепатит С. Приклади Наступні далі приклади є тільки ілюстративними і не призначені обмежувати даний опис яким-небудь чином. Приклад 1. Отримання 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифеніл)піримідин-2,4(1H, 3H)-діону Стадія А. Отримання 2-трет-бутил-4,6-дийодфенолу Розчиняли 2-трет-бутилфенол (99,95 г, 665,36 ммоль) в 1250 мл метанолу і перетворювали у відповідний фенолят за допомогою 31,96 г (799,0 ммоль, 1,2 екв.) гідроксиду натрію шляхом перемішування гранул гідроксиду натрію при кімнатній температурі і потім охолоджування реакційної суміші на бані з суміші льоду з сіллю. До холодної реакційної суміші додавали йодид натрію (299,34 г, 1997,07 ммоль, 3,0 екв.) і 8,3% гіпохлорит (1265,83 г, 1411,39 ммоль, 2,1 екв.) чотирма однаковими порціями, причому при додаванні гіпохлориту реакційну суміш підтримували при