Інгенол-3-ацилати iii і інгенол-3-карбамати

Реферат: Винахід стосується сполуки загальної формули І UA 112171 C2 ДЕРЖАВНА СЛУЖБА ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ УКРАЇНИ UA 112171 C2 H H O H O 3 4 O HO R HO 5 HO 20 ,I де R означає гетероарил, необов'язково заміщений R7; або R означає гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл, необов'язково заміщений R8; або R означає X, де X означає -NR11R12; і її фармацевтично прийнятних солей, гідратів або сольватів для застосування окремо або в комбінації з однією або більше іншими фармацевтично активними сполуками при терапії для запобігання, лікування або полегшення перебігу захворювань або станів, реагуючих на стимуляцію окиснюваного викиду нейтрофілів, реагуючих на стимуляцію вивільнення IL-8 з кератиноцитів або реагуючих на індукцію некрозу. UA 112171 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ГАЛУЗЬ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД Даний винахід стосується нових похідних 3-O-ацилінгенолу і 3-O-карбамоїлінгенолу і їх похідних і їх застосуванню як лікарських засобів і при терапії. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять вказані сполуки, і способів лікування захворювань вказаними сполуками. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Інгенол-3-ангелат (PEP005, інгенол мебутат) являє собою складний ефір дитерпену сімейства інгенолу, який виділяється з різних видів Euphorbia, зокрема, з Euphorbia peplus. Сполука в цей час піддається клінічній розробці для лікування актинового кератозу і не меланомного раку шкіри. У Міжнародному патенті WO99/08994 описане виділення сполук з рослини Euphorbia і їх застосування при раку і інших неопластичних захворюваннях, таких як актино вий кератоз або сонячний кератоз. Інгенол-3-ацилати, головним чином, довголанцюжкових насичених і ненасичених аліфатичних жирних кислот, були виділені з різних видів Euphorbia [Н. Gotta, Z. Naturforschung, (1984), 39b, 683-94; K. Abo, Fitoterapia, (1988), 244-46, S. Zayed, J. Cancer Res. Clin. Oncol. (2001), 127, 40-47]. Крім того, невелике число інгенол-3-ацилатів було отримане напівсинтезом (B. Sorg et. al., Z. Naturforsch., (1982), 37b, 748-56). Деякі з похідних інгенолу були описані і тестовані як сильні подразники і агенти, активно стимулюючі розвиток пухлин [B. Sorg et. al., Z. Naturforsch., (1982), 37b, 748-56; В. Sorg et. al., Carcinogenesis, (1987), 8, 1-4]. Крім аліфатичних складних ефірів інгенолу, відомі ароматичні складні ефіри інгенолу. Був описаний міламін С, похідне інгенол-3-антранілоату (Marston, A. Planta Medica, (1983), 47, 14147). Також був описаний інгенол-3-бензоат (Sorg, В.; Z Naturforschung, (1982), 37b, 748-56). Раніше не були описані гетероароматичні або гетероциклічні похідні 3-O-ацилінгенолу. Раніше не були описані інгенол-3-карбамати. Різним чином заміщені карбамати інгенолу були згадані в патентах США №№ 5955501, 5891906, 5891870 і Міжнародному патенті WO9202484. Ангелікова кислота і складні ефіри ангелікової кислоти, присутні в інгенол-3-ангелаті, схильні до ізомеризації подвійного зв'язку для утворення складного ефіру тиглату, особливо при основному pH [Beeby, Р., Tetrahedron Lett. (1977), 38, 3379-3382, Hoskins, W.M., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, (1977), 538-544, Bohlmann, F. et. al., Chem. Ber. (1970), 103, 561-563]. Крім того, відомо, що інгенол-3-ацилати є нестійкими, оскільки вони перегрупуються для отримання інгенол-5-ацилатів і інгенол-20-ацилатів [Sorg, В. et. al, Z. Naturforsch., (1982), 37B, 748-756]. Вважають, що інгенол-3-ангелат має подвійний тип дії: 1) Індукція загибелі клітин прямою цитотоксичністю або індукція апоптозу і 2) імуностимулюючий вплив з переважанням залучення і активації нейтрофілів (Rosen, R.H., et al., J Am Acad Derm (2011), e-published Nov 2011; Ersvaer, Е., et al., Toxins, (2010), 2, 174-194). Наномолярні концентрації агента викликають активацію і модуляцію класичної і нових ізоформ протеїнкінази С (PKC) при особливому значенні PKCдельта. За допомогою активації PKCдельта, агент індукує апоптоз у сприйнятливих клітин (Hampson, Р., et al., Blood, (2005), 106, 1362-1368;) (Cozzi, S.J., et al., Cancer Res, (2006), 66, 10083-10091). Швидка цитотоксична дія на ракові клітини спостерігається при високих мікромолярних концентраціях (Ogbourne, S.M., et al., Cancer Res (2004), 64, 2833-2839). За допомогою активації різних ізоформ PKC, агент також індукує прозапальні ефекти, включаючи вивільнення прозапальних медіаторів (Challacombe, J.M., et al., J Immunol (2006), 177, 81238132), активацію судинного ендотелію (Hampson, Р., et al., Cancer Immunol Immunother, (2008), 57, 1241-1251); хемоатракцію нейтрофілів за допомогою індукції інтерлейкіну 8 в кератиноцитах і розвиток специфічних протиракових імунних реакцій клітинами CD8+ за допомогою ад'ювантних властивостей на експериментальних моделях у тварин (Le, T.T., et al., Vacccine, (2009), 27, 3053-3062). Сполуки, що надають подвійний тип дії індукцією загибелі клітин прямою цитотоксичною дією або індукцією апоптозу і імуностимулюючим ефектом, що включає залучення і активацію нейтрофілів, можуть застосовуватися для лікування станів, пов'язаних з гіперплазією і неоплазією. Сполуки, що викликають загибель клітин первинним і/або вторинним некрозом, і сполуки, що виявляють проапоптозний ефект, можуть зменшувати небажане клітинне зростання і видаляти небажані клітини, і, крім того, стимуляція природженої імунної відповіді і ад'ювантних ефектів може посилити біологічну реакцію проти аберантних або трансформованих клітин. Сполуки, що викликають загибель клітин первинним і/або вторинним некрозом, можуть застосовуватися для лікування косметичних станів, оскільки ці сполуки можуть викликати 1 UA 112171 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 загибель або видалення небажаної тканини або клітин. Існує потреба у виявленні похідних інгенолу, які викликають загибель клітин цитотоксичністю або апоптозом і/або викликають імуностимулюючий ефект. Даний винахід стосується гетероциклічних похідних 3-O-ацилінгенолу і 3-Oкарбамоїлінгенолу, які можуть застосовуватися для лікування станів, пов'язаних із застосуванням інгенол-3-ангелату, або корисних при станах, на які впливає індукція загибелі клітин цитотоксичністю або індукцією апоптозу і/або імуностимулюючим ефектом. Сполуки за даним винаходом стимулюють окиснювальний викид нейтрофілів, який є частиною природженої імунної відповіді. Сполуки за даним винаходом стимулюють вивільнення IL-8 (інтерлейкіну-8) кератиноцитів, таким чином, викликаючи імуностимулюючий ефект. Деякі сполуки за даним винаходом викликають швидкий некроз. Деякі сполуки за даним винаходом виявляють активність на моделі мишачої меланоми B16, вказуючи на те, що сполуки мають протипухлинну активність і здатні викликати загибель неопластичних і трансформованих клітин. Деякі сполуки за даним винаходом виявляють сприятливі властивості стійкості. КОРОТКИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ В одному варіанті здійснення винахід стосується сполуки загальної формули I де R означає гетероарил, який може бути необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з R7; або R означає гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл, де вказаний гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з R8; або R означає X; R7 являє собою галоген, ціано або гідроксил; або R7 являє собою (C1-C4)алкіл, (C2-C4)алкеніл, (C3-C7)циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, арилакил, гетероциклоалкілалкіл або (C3-C7)циклоалкілалкіл, де вказані (C1C4)алкіл, (C2-C4)алкеніл, (C3-C7)циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, арилакил, гетероциклоалкілалкіл або (C3-C7)циклоалкілалкіл необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з R9; або R7 являє собою -NRaCORb, -CONRaRb, -COORc, -OCORa, -ORa, -OCONRaRb, NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -SRa або -NRaRb; R9 являє собою галоген, ціано, гідроксі(C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, -NRaCORb, COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(О)Ra, -ORa, -SRa або =О; R8 являє собою галоген, ціано або гідроксил; або R8 являє собою (C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкеніл, арил, гетероарил, (C3-C7)циклоалкіл або гетероциклоалкіл, де вказані (C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкеніл, арил, гетероарил, (C3-C7)циклоалкіл або гетероциклоалкіл необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з R10, або R8 являє собою -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(О)Ra, -ORa, -SRa, =О, =N-ORa, -O-N=CRaRb, NRaRb або -C(О)N(Ra)O-Rb; R10 являє собою галоген, ціано, гідрокси, (C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкокси, гідроксі(C1-C4)алкіл, ціано(C1-C4)алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(О)Ra, -ORa, -SRa або =О; 2 UA 112171 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ra і Rb являють собою водень, (C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкіл, гідроксі(C1-C4)алкіл, ціано(C1-C4)алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; Rc являє собою водень, (C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкіл, гідроксі(C1-Cx)алкіл, ціано(C1-Cx)алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; X являє собою -NR11R12 де R11 і R12 незалежно являють собою водень, або де R11 і R12 незалежно являють собою (C1-C6)алкіл, (C2-C6)алкеніл або (C2-C6)алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкеніл, циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероциклоалкенілалкіл, алкілциклоалкіл, алкілциклоалкеніл, алкіларил, алкілгетероарил або алкілгетероциклоалкіл, де вказані (C1-C6)алкіл, (C2-C6)алкеніл або (C2-C6)алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкеніл, циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероциклоалкенілалкіл, алкілциклоалкіл, алкілциклоалкеніл, алкіларил, алкілгетероарил або алкілгетероциклоалкіл необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з R13; R13 являє собою галоген, ціано або гідроксил, або R13 являє собою (C1-C4)алкіл, (C2-C4)алкеніл, арил, (C3-C7)циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де вказані (C1-C4)алкіл, (C2-C4)алкеніл, арил, (C3-C7)циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з R14 або R13 являє собою -NRdCORe, -COORf, -OCORd, -CONRdRe, -OCONRdRe, -NRdCOORe, NRdCONRdRe, -NRdSO2Re, -NRdSO2NRdRe, -SO2NRdRe, -SO2Rd, -S(О)Rd, -ORd, -SRd, =О, =N-ORd, -O-N=CRdRe, -NRdRe або -C(О)N(Rd)-ORe де Rd і Re незалежно являють собою водень, (C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, (C1C4)алкокси(C1-C4)алкіл, гідроксі(C1-C4)алкіл, ціано(C1-C4)алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; Rf являє собою водень, (C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкіл, гідроксі(C1-C4)алкіл, ціано(C1-C4)алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; R14 являє собою водень, гідроксил, ціано, (C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкокси, гідроксі(C1-C4)алкіл, ціано(C1-C4)алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, -NRdCORe, -COORf, -OCORd, -CONRdRe, -OCONRdRe, -NRdCOORe, NRdCONRdRe, -NRdSO2Re, -NRdSO2NRdRe, -SO2NRdRe, -SO2Rd, -S(О)Rd, -ORd, -SRd або =О; і її фармацевтично прийнятні солі, проліки, гідрати і сольвати. В одному варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули I для застосування як лікарський засіб при лікуванні. В одному варіанті здійснення винахід стосується застосування сполуки відповідно до формули I для отримання фармацевтичної сполуки. В одному варіанті здійснення винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули I або її фармацевтично прийнятний стереоізомер, сіль або її гідролізований in vivo складний ефір разом з фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом. В одному варіанті здійснення винахід стосується фармацевтичної композиції, придатної для топічного введення, що містить сполуку формули I або її фармацевтично прийнятний стереоізомер, сіль або її гідролізований in vivo складний ефір разом з фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом. В одному варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули I для застосування при лікуванні, запобіганні, полегшенні або профілактиці фізіологічних розладів або захворювань, пов'язаних з гіперплазією або неоплазією. В одному варіанті здійснення винахід стосується застосування сполуки формули I для отримання лікарського засобу для лікування, запобігання, полегшення або профілактики фізіологічних розладів або захворювань, пов'язаних з гіперплазією або неоплазією. В одному варіанті здійснення винахід стосується способу запобігання, лікування, полегшення або профілактики фізіологічних розладів або захворювань, пов'язаних з гіперплазією або неоплазією, введенням потребуючому цього індивіду описаної вище сполуки формули I. В одному варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули I для застосування при лікуванні або полегшенні косметичних розладів. В одному варіанті здійснення винахід стосується сполуки відповідно до формули I для 3 UA 112171 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 отримання лікарського засобу для лікування або полегшення косметичних розладів. В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування або полегшення косметичних розладів введенням потребуючому цього індивіду описаної вище сполуки формули I. В одному варіанті здійснення винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули I або її фармацевтично прийнятний стереоізомер, сіль або її гідролізований in vivo складний ефір в комбінації з одним або більше іншими терапевтично активними засобами. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки загальної формули I де R означає гетероарил, який може бути необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з R7; або R означає гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл, кожний з яких може бути необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з R8; або R означає X; R7 являє собою галоген, ціано або гідроксил; або R7 являє собою (C1-C4)алкіл, (C2-C4)алкеніл, (C3-C7)циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з R9; або R7 являє собою -NRaCORb, -CONRaRb, -COORc, -OCORa, -ORa, -OCONRaRb, NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(О)Ra, -SRa або -NRaRb; R9 являє собою галоген, ціано, гідрокси, (C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, -NRaCORb, COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(О)Ra, -ORa, -SRa або =О; R8 являє собою галоген, ціано або гідроксил; або R8 являє собою (C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкеніл, арил, гетероарил, (C3-C7)циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з R10, або R8 являє собою -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(О)Ra, -ORa, -SRa, =О, =N-ORa, -O-N=CRaRb, NRaRb або -C(О)N(Ra)O-Rb; R10 являє собою галоген, ціано, гідрокси, (C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкокси, гідроксі(C1-C4)алкіл, ціано(C1-C4)алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(О)Ra, -ORa, -SRa або =О; Ra і Rb являють собою водень, (C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкіл, гідроксі(C1-C4)алкіл, ціано(C1-C4)алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; Rc являє собою водень, (C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкіл, гідроксі(C1-Cx)алкіл, ціано(C1-Cx)алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; X являє собою -NR11R12 де R11 і R12 незалежно являють собою водень, або де R11 і R12 незалежно являють собою (C1-C6)алкіл, (C2-C6)алкеніл або (C2-C6)алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкеніл, циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероциклоалкенілалкіл, алкілциклоалкіл, алкілциклоалкеніл, алкіларил, алкілгетероарил або алкілгетероциклоалкіл, які можуть необов'язково бути заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з R13; R13 являє собою галоген, ціано або гідроксил, 4 UA 112171 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або R13 являє собою (C1-C4)алкіл, (C2-C4)алкеніл, арил, (C3-C7)циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, кожний з яких може бути необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з R14, або R13 являє собою -NRdCORe, -COORf, -OCORd, -CONRdRe, -OCONRdRe, -NRdCOORe, NRdCONRdRe, -NRdSO2Re, -NRdSO2NRdRe, -SO2NRdRe, -SO2Rd, -S(О)Rd, -ORd, -SRd, =О, =N-ORd, -O-N=CRdRe, -NRdRe або -C(О)N(Rd)-Ore, де Rd і Re незалежно являють собою водень, (C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, (C1C4)алкокси(C1-C4)алкіл, гідроксі(C1-C4)алкіл, ціано(C1-C4)алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; Rf являє собою водень, (C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкіл, гідроксі(C1-C4)алкіл, ціано(C1-C4)алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; R14 являє собою водень, гідроксил, ціано, (C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкокси, гідроксі(C1-C4)алкіл, ціано(C1-C4)алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, -NRdCORe, -COORf, -OCORd, -CONRdRe, -OCONRdRe, -NRdCOORe, NRdCONRdRe, -NRdSO2Re, -NRdSO2NRdRe, -SO2NRdRe, -SO2Rd, -S(О)Rd, -ORd, -SRd або =О; і її фармацевтично прийнятні солі, проліки, гідрати і сольвати. Інший варіант здійснення винаходу стосується описаної сполуки загальної формули I, де R означає гетероарил, який може необов'язково бути заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з R7, або R означає гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл, кожний з яких може необов'язково бути заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з R8, R7 являє собою галоген, ціано, гідроксил; або R7 являє собою (C1-C4)алкіл, (C2-C4)алкеніл, (C3-C7)циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, кожний з яких може необов'язково бути заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з R9; або R7 являє собою -NRaCORb, -CONRaRb, -COORc, -OCORa, -ORa, -OCONRaRb, NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(О)Ra, SRa; R9 являє собою галоген, ціано, гідроксі(C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, -NRaCORb, COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(О)Ra, -ORa, -SRa, =О; R8 являє собою галоген, ціано або гідроксил; або R8 являє собою (C1-C4)алкіл, (C2-C4)алкеніл, арил, гетероарил, (C3-C7)циклоалкіл, гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з R10, або R8 являє собою -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(О)Ra, -ORa, -SRa, =О; R10 являє собою галоген, ціано, гідрокси, (C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, -NRaCORb, COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2NRaRb, NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(О)Ra, -ORa, -SRa, =О; Ra і Rb являють собою водень, (C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкіл, гідроксі(C1-C4)алкіл, ціано(C1-C4)алкіл; Rc являє собою (C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкіл, гідроксі(C1C4)алкіл, ціано(C1-C4)алкіл; і її фармацевтично прийнятні солі, проліки, гідрати і сольвати. Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, де R означає гетероарил. Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, де гетероарил являє собою ізоксазоліл, піридил, хіноліл, ізохіноліл, індоліл, фурил, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, тієніл, піримідиніл, 1,2,3-тіазоліл, індазоліл, циноліл або 1,2-бензоксазоліл. Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, де R означає гетероарил, і де вказаний гетероарил являє собою ізоксазоліл, піридил, хіноліл, ізохіноліл, індоліл, фурил, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, тієніл, піримідиніл, 1,2,3-тіазоліл, індазоліл, циноліл, 1,2-бензоксазоліл, імідазотіазоліл, імідазопіридиніл, піроліл, ізотіазоліл, тетрагідроіндазоліл або оксадіазоліл. Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, де R означає гетероарил, і де вказаний гетероарил являє собою ізоксазоліл, фурил, піразоліл, тієніл або піроліл. Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, де R означає гетероарил, і де вказаний гетероарил являє собою ізоксазоліл. Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, де R означає гетероарил, 5 UA 112171 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 і де вказаний гетероарил являє собою фурил. Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, де R означає гетероарил, і де вказаний гетероарил являє собою ізоксазоліл, фурил, піразоліл, тієніл або піроліл, і де R7 являє собою (C1-C4)алкіл. Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, де R означає гетероарил, і де вказаний гетероарил являє собою ізоксазоліл, фурил, піразоліл, тієніл або піроліл, і де R7 являє собою (C1-C2)алкіл. Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, де R означає гетероарил, і де гетероарил являє собою ізоксазоліл або фурил, і де R7 являє собою (C1-C2)алкіл. Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, де R означає гетероарил, і де вказаний гетероарил являє собою ізоксазоліл, фурил, піразоліл, тієніл або піроліл, і де R7 являє собою феніл. Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, де R означає гетероарил, і де вказаний гетероарил являє собою ізоксазоліл, фурил, піразоліл, тієніл або піроліл, і де R7 являє собою феніл або (C1-C4)алкіл, і де R9 являє собою (C1-C4)алкіл, галоген або -ORa. Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, де R означає гетероарил, і де вказаний гетероарил являє собою індоліл, індазоліл або тетрагідроіндазоліл. Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки загальної формули I, де R означає гетероарил, і де вказаний гетероарил являє собою індоліл, індазоліл або тетрагідроіндазоліл, і де R7 являє собою (C1-C4)алкіл або -ORa. Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, де R7 незалежно вибраний один або більше разів з групи (C1-C4)алкілу, арилу або галогену. Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, де R7 незалежно вибраний один або більше разів з групи (C1-C4)алкілу, (C2-C4)алкенілу, арилу, арилалкілу, гетероциклоалкілалкілу, (C3-C7)циклоалкілалкілу, (C3-C7)циклоалкілу, -COORc, -ORa або галогену. Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, де R7 вибраний з фенілу, метилу, етилу, ізопропілу, Cl або Br. Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, де R7 вибраний з фенілу, метилу, етилу, ізопропілу, т-бутилу, піперидилу, трет-бутоксикарбонілу, бензилу, тетрагідропіранілметилу, -OCH3, циклопропілу, алілу, циклопропілметилу, Cl, Br або I. Один варіант здійснення винаходу стосується описаної вище сполуки формули I, де R9 означає галоген або -ORa. Один варіант здійснення винаходу стосується описаної вище сполуки формули I, де R9 означає галоген, -ORa, (C1-C4)алкіл або -SO2Ra. Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, де R9 означає Cl, F або OCH3. Один варіант здійснення винаходу стосується описаної вище сполуки формули I, де R9 означає Cl, F, -OCH3, метил або метилсульфоніл. Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, де R означає гетероциклоалкіл. Один варіант здійснення винаходу стосується описаної вище сполуки формули I, де R означає гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл. Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, де гетероциклоалкіл являє собою піролідиніл, піперидиніл, морфолініл або 5-оксабіцикло[2.2.2]октан. Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, де R8 означає (C1C4)алкіл. Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, де R означає гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл, і де вказаний гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл являє собою піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, 5оксабіцикло[2.2.2]октаніл, оксаспіро[4.5]дец-1-еніл, оксо-тіазоліл, дигідротіазоліл, оксо-піраніл, азепаніл, азабіцикло[3.2.2]нонаніл, бензоксазиніл, хіноксалініл, ізоіндолініл, дигідрохінолініл, індолініл або дигідрохіноксалініл. Один варіант здійснення винаходу стосується описаної вище сполуки формули I, де R означає гетероциклоалкіл, і де вказаний гетероциклоалкіл являє собою індолініл, бензоксазиніл або дигідрохінолініл. Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, де R8 означає метил. Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, де R8 означає (C1C4)алкіл, арил або =О. Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, де R означає -NR11R12. 6 UA 112171 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, де R11 і R12 незалежно являють собою водень, (C1-C6)алкіл, арил, циклоалкіл, арилалкіл, гетероарил або циклоалкілакил. Один варіант здійснення винаходу стосується описаної вище сполуки формули I, де R11 і R12 незалежно являють собою водень, (C1-C6)алкіл, арил, циклоалкіл, арилалкіл, гетероарил, циклоалкілалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, (C2-C6)алкеніл або (C2-C6)алкініл. Один варіант здійснення винаходу стосується описаної вище сполуки формули I, де R11 і R12 незалежно являють собою водень, (C1-C6)алкіл, арил або арилалкіл. Один варіант здійснення винаходу стосується описаної вище сполуки формули I, де R11 і R12 незалежно являють собою водень, (C1-C4)алкіл, циклоалкіл, феніл або бензил. Один варіант здійснення винаходу стосується описаної вище сполуки формули I, де R11 і R12 незалежно являють собою водень, (C1-C4)алкіл, феніл або бензил, де вказаний (C1C4)алкіл, феніл або бензил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з R13, де R13 являє собою водень, (C1-C4)алкіл або -ORa. Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, де R11 і R12 незалежно являють собою водень, метил, етил, ізопропіл, феніл, бензил, циклогексил, інданіл, тетралініл, фенілетил, циклопропілметил або піразоліл. Один варіант здійснення винаходу стосується описаної вище сполуки формули I, де R11 і R12 незалежно являють собою водень, метил, етил, ізопропіл, феніл, бензил, циклогексил, інданіл, тетралініл, фенілетил, циклопропілметил, піразоліл, ізоксазолілметил, циклопентил, циклопропіл, піридил, піперидил, тетрагідропіранілметил, тетрагідропіраніл, циклобутил, аліл, пропініл або тіазоліл. Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, де R13 являє собою (C1C4)алкіл, ціано або F. Один варіант здійснення винаходу стосується описаної вище сполуки формули I, де R13 являє собою (C1-C4)алкіл, ціано, галоген, =О, -ORa або -COORf. Один варіант здійснення винаходу стосується описаної вище сполуки формули I, де R13 являє собою метил, ціано, F, =О, -OCH3 або -COOC(CH3)3. Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, де R11 і R12 незалежно являють собою водень. Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, причому вказана сполука являє собою: Інгенол 3-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-карбоксилат) або Інгенол 3-(5-метил-3-(2-хлор-6-фторфеніл)ізоксазол-4-карбоксилат) або Інгенол 3-(1S-камфанат) або Інгенол 3-(3-фенілтриазол-4-карбоксилат) або Інгенол 3-(2-фенілпіразол-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(1-метиліндазол-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(3-етил-5-метилізоксазол-4-карбоксилат) або Інгенол 3-(3-метил-5-метилізоксазол-4-карбоксилат) або Інгенол 3-(1-метиліндол-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(3-фенілтіофен-2-карбоксилат) або Інгенол 3-(5-фенілізоксазол-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(N-етилкарбамат) або Інгенол 3-(Ν,Ν-диметилкарбамат) або Інгенол 3-(морфолін-4-карбоксилат) або Інгенол 3-(піролідин-1-карбоксилат) або Інгенол 3-(N-метил-N-фенілкарбамат) або Інгенол 3-(Ν,Ν-діетилкарбамат) або Інгенол 3-(піперидин-1-карбоксилат) або Інгенол 3-(N-бензил-N-метилкарбамат) або Інгенол 3-(N-циклогексил-N-метилкарбамат) або Інгенол 3-(N-циклогексилкарбамат) або Інгенол 3-(N-фенілкарбамат) або Інгенол 3-(N-(індан-1-іл)карбамат) або Інгенол 3-(3,3-диметилпіперидин-1-карбоксилат) або Інгенол 3-(N-метил-N-тетралін-1-ілкарбамат) або Інгенол 3-(N-(2-ціано-1-метилетил)-N-метилкарбамат) або Інгенол 3-(N-метил-N-((S)-1-фенетил)карбамат) або 7 UA 112171 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Інгенол 3-(N-метил-N-(циклопропілметил)карбамат) або Інгенол 3-(ізохінолін-1-карбоксилат) або Інгенол 3-(хінолін-4-карбоксилат) або Інгенол 3-(цинолін-4-карбоксилат) або Інгенол 3-(3-фенілімідазол-4-карбоксилат) або Інгенол 3-(5-фенілоксазол-4-карбоксилат) або Інгенол 3-(1,2-бензоксазол-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(3-ізопропіл-5-метилізоксазол-4-карбоксилат) або Інгенол 3-(3-(2-метоксифеніл)-5-метилізоксазол-4-карбоксилат) або Інгенол 3-(4-бром-2-метилпіразол-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(4-бром-2-етилпіразол-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(4-хлор-2-метилпіразол-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(5-бромпіримідин-4-карбоксилат) або Інгенол 3-(3-бромпіридин-2-карбоксилат) або Інгенол 3-(5-метилтіазол-4-карбоксилат) або Інгенол 3-(4-хлор-1-метилпіразол-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(2,4-диметилтіазол-5-карбоксилат) або Інгенол 3-(2,5-диметилоксазол-4-карбоксилат) або Інгенол 3-(2,4-диметилфуран-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(3,5-діетилізоксазол-4-карбоксилат) або Інгенол 3-(N-(3-фторфеніл)-N-метилкарбамат) або Інгенол 3-(N-(2,5-диметилпіразол-3-іл)-N-метилкарбамат) або Інгенол 3-(1H-індол-7-карбоксилат) або Інгенол 3-(2-трет-бутил-5-метилпіразол-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(5-трет-бутил-2-метилпіразол-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(6-метилімідазо[2,1-b]тіазол-5-карбоксилат) або Інгенол 3-(2-метилімідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(2,4,5-триметилфуран-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(3-метилтіофен-2-карбоксилат) або Інгенол 3-(2-метил-4-(1-піперидил)піразол-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(2-хлор-5-ізопропілтіазол-4-карбоксилат) або Інгенол 3-(4-хлор-2,5-диметилпіразол-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(1,2,4-триметилпірол-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(1,3,5-триметилпірол-2-карбоксилат) або Інгенол 3-(1-етил-3,5-диметилпірол-2-карбоксилат) або Інгенол 3-(1-трет-бутилоксикарбоніл-3,3-диметилпіролідин-2-карбоксилат) або Інгенол 3-((2S)-1-фенілпіролідин-2-карбоксилат) або Інгенол 3-(1-ізопропіл-3,5-диметилпіразол-4-карбоксилат) або Інгенол 3-(5-етил-3-ізопропілізоксазол-4-карбоксилат) або Інгенол 3-(2-метиліндазол-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(5-метил-3-трет-бутилізоксазол-4-карбоксилат) або Інгенол 3-(2-метил-3-оксо-4-оксаспіро[4.5]дец-1-ен-1-карбоксилат) або Інгенол 3-(1-трет-бутил-3,5-диметилпіразол-4-карбоксилат) або Інгенол 3-(3,5-диметилізотіазол-4-карбоксилат) або Інгенол 3-(5-йод-3-метилізотіазол-4-карбоксилат) або Інгенол 3-(4-(4-метоксифеніл)-2-метилпіразол-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(4-(2-метилфеніл)-2-метилпіразол-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(2-метил-4-(4-метилсульфонілфеніл)піразол-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(2-метил-4-фенілпіразол-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(3,5-диметил-1-фенілпіразол-4-карбоксилат) або Інгенол 3-(1,5-диметил-3-фенілпіразол-4-карбоксилат) або Інгенол 3-(1-бензил-3,5-диметилпіразол-4-карбоксилат) або Інгенол 3-(3,5-диметил-1-(тетрагідропіран-4-ілметил)піразол-4-карбоксилат) або Інгенол 3-(4-метил-2-оксо-3H-тіазол-5-карбоксилат) або Інгенол 3-(2-метил-4,5,6,7-тетрагідроіндазол-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(1,2-диметиліндол-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(5-метокси-1,2-диметиліндол-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(1,3,5-триметилпіразол-4-карбоксилат) або Інгенол 3-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(2-метокси-4-метилтіазол-5-карбоксилат) або 8 UA 112171 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Інгенол 3-(4,5-диметилізоксазол-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(4-бром-1-метилпіразол-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(1,3-диметиліндол-2-карбоксилат) або Інгенол 3-(5-метокси-1,3-диметиліндол-2-карбоксилат) або Інгенол 3-(2,4-диметил-6-оксопіран-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(1-метил-3-феніліндол-2-карбоксилат) або Інгенол 3-(3-метил-5-(трифторметил)ізоксазол-4-карбоксилат) або Інгенол 3-(1,3-диметилпірол-2-карбоксилат) або Інгенол 3-(3,5-диметил-1-(2,2,2-трифторетил)піразол-4-карбоксилат) або Інгенол 3-(1-циклопропіл-2,5-диметилпірол-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(1,2,5-триметилпірол-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(2,4-диметил-1H-пірол-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(1-метилпірол-2-карбоксилат) або Інгенол 3-(4-метил-1H-пірол-2-карбоксилат) або Інгенол 3-(1,5-диметилпірол-2-карбоксилат) або Інгенол 3-(3-метил-1H-пірол-2-карбоксилат) або Інгенол 3-(1-циклопропілпірол-2-карбоксилат) або Інгенол 3-(1-етил-2,4-диметилпірол-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(1-аліл-2,4-диметилпірол-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(1-(циклопропілметил)-2,4-диметилпірол-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(1-(2-метоксіетил)-2,4-диметилпірол-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(N-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-N-метилкарбамат) або Інгенол 3-(N-(1,5-диметилпіразол-3-іл)-N-метилкарбамат) або Інгенол 3-(N-циклопентил-N-метилкарбамат) або Інгенол 3-(N-циклопропіл-N-метилкарбамат) або Інгенол 3-(N-метил-N-(2-піридил)карбамат) або Інгенол 3-(4-оксо-2,3-дигідрохінолін-1-карбоксилат) або Інгенол 3-(3,4-дигідро-2H-хінолін-1-карбоксилат) або Інгенол 3-(індолін-1-карбоксилат) або Інгенол 3-(азепан-1-карбоксилат) або Інгенол 3-(N-(4-хлор-феніл)-N-метил-карбамат) або Інгенол 3-(N-(4-фторфеніл)-N-метилкарбамат) або Інгенол 3-(N-метил-N-(2-метоксифеніл)карбамат) або Інгенол 3-(N-метил-N-(2-метилфеніл)карбамат) або Інгенол 3-(3-оксо-2,4-дигідрохіноксалін-1-карбоксилат) або Інгенол 3-(N-етил-N-фенілкарбамат) або Інгенол 3-(2-трифторметилпіролідин-1-карбоксилат) або Інгенол 3-(3-азабіцикло[3.2.2]нонан-3-карбоксилат) або Інгенол 3-(2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат) або Інгенол 3-(N-(2-фторфеніл)-N-метилкарбамат) або Інгенол 3-(3-метил-2,3-дигідро-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат) або Інгенол 3-(2-трифторметилпіролідин-1-карбоксилат) (ІЗОМЕР A) або Інгенол 3-(2-трифторметилпіролідин-1-карбоксилат) (ІЗОМЕР B) або Інгенол 3-(N-метил-N-(N-(трет-бутилоксикарбоніл)-4-піперидил)карбамат) або Інгенол 3-(N-метил-N-(3-метилфеніл)карбамат) або Інгенол 3-(3,4-дигідро-2H-хіноксалін-1-карбоксилат) або Інгенол 3-(ізоіндолін-2-карбоксилат) або Інгенол 3-(N-метил-N-(тетрагідропіран-4-ілметил)карбамат) або Інгенол 3-(N-метил-N-(тетрагідропіран-4-іл)карбамат) або Інгенол 3-(N-метил-N-(3-метоксифеніл)карбамат) або Інгенол 3-(N-циклобутил-N-метилкарбамат) або Інгенол 3-(N-аліл-N-метилкарбамат) або Інгенол 3-(N-метил-N-проп-2-инілкарбамат) або Інгенол 3-(N-метил-N-(4-метилтіазол-2-іл)карбамат) або Інгенол 3-(N-(4-ціанофеніл)-N-метилкарбамат). Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, причому вказана сполука являє собою інгенол 3-(N-метил-N-фенілкарбамат). Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, причому вказана сполука являє собою інгенол 3-(N-(3-фторфеніл)-N-метилкарбамат). Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, причому вказана сполука 9 UA 112171 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 являє собою інгенол 3-(3-етил-5-метилізоксазол-4-карбоксилат). Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, причому вказана сполука являє собою інгенол 3-(2,4-диметилфуран-3-карбоксилат). Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, причому вказана сполука являє собою інгенол 3-(3,5-діетилізоксазол-4-карбоксилат). Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, причому вказана сполука являє собою інгенол 3-(2,4,5-триметилфуран-3-карбоксилат). Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, причому вказана сполука являє собою інгенол 3-(2-метил-4-фенілпіразол-3-карбоксилат). Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, причому вказана сполука являє собою інгенол 3-(3-метилтіофен-2-карбоксилат). Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, причому вказана сполука являє собою інгенол 3-(індолін-1-карбоксилат). Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, причому вказана сполука являє собою інгенол 3-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-карбоксилат). Один варіант здійснення винаходу стосується сполуки формули I, причому вказана сполука являє собою інгенол 3-(піролідин-1-карбоксилат). ВИЗНАЧЕННЯ У даному контексті, термін «(Ca-Cb)алкіл", де а і b означають цілі числа, стосується прямоабо розгалуженоланцюжкового алкільного радикалу, що має від а до b атомів вуглецю, наприклад, 1-7 або 1-6, зокрема, 1-4 або 1-3 атоми вуглецю. Таким чином, коли, наприклад, а=1, а b=7, то термін включає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, третбутил, пентил, ізопентил, гексил, ізогескил і гептил. Термін "карбоциклічний" стосується моно-, бі- або трициклічного радикалу, що має до 13 кільцевих атомів, наприклад, 3-13 або 3-10 кільцевих атома, всі з яких являють собою вуглець, і включає арил, циклоалкіл і циклоалкеніл. Термін "циклоалкіл" стосується моно-, бі- або трициклічного насиченого циклоалканового радикалу, що містить 3-13 атомів вуглецю, зокрема, 3-10, зокрема, 3-8, зокрема, 3-5 атомів вуглецю, і включає, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, біцикло[2.2.1]гептаніл і адамантил. Термін «(Ca-Cb)алкеніл", де а і b означають цілі числа, стосується моно-, ди- або триненасиченого прямо- або розгалуженоланцюжкового алкенілового радикалу, що має від а до b атомів вуглецю, наприклад, 2-7 або 2-6, або 2-4, або 2-3 атоми вуглецю. Так, коли, наприклад, а=1, а b=7, то термін включає етеніл, аліл, пропеніл; 1-, 2- або 3-бутеніл; 1-, 2-, 3- або 4пентеніл; 1-, 2-, 3-, 4- або 5-гексеніл. Термін "циклоалкеніл" стосується моно-, ди- або три-ненасичених не ароматичних циклічних вуглеводневих радикалів, що включають поліциклічних радикалів, що містять 3-13 атомів вуглецю, такі як 3-10, зокрема, 3-8, зокрема, 3-5 атомів вуглецю, і включає, наприклад, циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл або циклексеніл. Термін "(Ca-Cb)алкініл", де а і b означають цілі числа, стосується прямо- або розгалуженоланцюжкового вуглеводневого радикалу, що має від а до b атомів вуглецю, наприклад, 2-7 або 2-6, або 2-4, або 2-3 атоми вуглецю, що містить 1-2 потрійних зв'язки C-C. Так, коли, наприклад, а=1, а b=7, то термін включає етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл або гексиніл. Термін "гетероциклічний" стосується карбоциклічного радикала, як визначено вище, що містить 1-4 гетероатоми, вибраних з О, N або S, і включає гетероарил, гетероциклоалкіл і гетероциклоалкеніл. Термін "гетероциклоалкіл" стосується циклоалкільного радикала, що включає поліциклічні радикали, необов'язково, конденсовані з карбоциклічними кільцями, що містять 1-4 гетероатоми, вибраних з О, N або S. Термін "гетероциклоалкіл", крім того, стосується циклоалкільного радикала, що включає поліциклічні радикали, необов'язково, конденсовані з карбоциклічними кільцями, що включають арил, за умови, що точка приєднання представлена через не ароматичне кільце, причому циклоалкільний радикал містить 1-4 гетероатоми, вибраних з О, N або S. Наприклад, піперазиніл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, діоксоланіл, морфолініл, імідазолідиніл, піперидиніл, 5-оксабіцикло[2.2.2]октан, дигідрохінолініл, індолініл, дигідрохіноксалініл, оксотіазоліл, оксо-піраніл, азепаніл, азабіцикло[3.2.2]нонаніл, бензоксазиніл, хіноксалініл, ізоіндолініл, індолініл або тетрагідропіраніл, зокрема, тетрагідрофураніл, піролідиніл, діоксалініл, морфолініл, імідазолідиніл, піперидиніл або 5-оксабіцикло[2.2.2]октан. Термін "гетероциклоалкеніл" стосується циклоалкенільного радикала, як визначено вище, 10 UA 112171 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 включаючи поліциклічні радикали, необов'язково конденсовані з карбоциклічними кільцями, що містять 1-4 гетероатоми, вибраних з О, N або S, наприклад, дигідропіраніл, дигідротіазоліл. Термін "арил" стосується радикала ароматичних карбоциклічних кілець, що містять 6-10 атомів вуглецю, зокрема, феніл, і необов'язково конденсовані карбоциклічні кільця щонайменше з одним ароматичним кільцем, зокрема, 5- або 6-членні кільця. Так, термін включає, наприклад, 1,2,3,4-тетрагідронафталеніл, феніл, нафтил, інденіл або інданіл, зокрема, феніл, нафтил, інденіл або інданіл. Термін "гетероарил" стосується радикалів ароматичних карбоциклічних кілець, необов'язково конденсованих з карбоциклічними кільцями або гетероциклічними кільцями, що містять 1-4 гетероатоми, вибраних з О, N або S, і 1-12 атомів вуглецю, наприклад, 1-4 гетероатоми і 1-6 атомів вуглецю, зокрема, 5- або 6-членними кільцями з 1-4 гетероатомами, або необов'язково конденсованим біциклічним кільцям з 1-4 гетероатомами, і де щонайменше одне кільце є ароматичним. Так, термін включає, наприклад, піридил, хіноліл, ізохіноліл, індоліл, тетразоліл, фурил, тіазоліл, имидізоліл, імідазо[1,2-a]піримідиніл, піроліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, 1,2,4-триазоліл, тієніл, піразиніл, піримідиніл, 1,2,3-триазоліл, ізотіазоліл, імідазо[2,1-b]тіазоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензооксазоліл, індазоліл, циноліл, 1,2-бензоксазоліл, імідазотіазоліл, імідазопіридиніл, піроліл, ізотіазоліл, тетрагідроіндазоліл, оксадіазоліл, зокрема, піридил, хіноліл, ізохіноліл, індоліл, тетразоліл, фурил, тіазоліл, імідазоліл, імідазо[1,2-a]піримідиніл, піроліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, 1,2,4-триазоліл, тієніл, піразиніл, піримідиніл, 1,2,3-триазоліл, ізотіазоліл, імідазо[2,1-b]тіазоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензооксазоліл, індазоліл або, зокрема, піридил, хіноліл, ізохіноліл, індоліл, тетразоліл, фурил, тіазоліл, імідазоліл, імідазо[1,2-a]піримідиніл, піроліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, 1,2,4-триазоліл, тієніл, піразиніл, піримідиніл, 1,2,3-триазоліл, ізотіазоліл, імідазо[2,1-b]тіазоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензооксазоліл, індазоліл, циноліл, 1,2-бензоксазоліл. Термін "галоген" призначений для вказування замісника з 7-ої основної групи періодичної таблиці, переважно, фтору, хлору і брому. Термін "алкокси" призначений для вказування радикала формули -OR, де R означає алкіл, як вказано вище, наприклад, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, бутокси і т.д. Термін "галоїдалкокси" призначений для вказування радикала формули -O-R-X(1-3), де R означає алкіл, як вказано вище, і X означає галоген, як вказано вище, наприклад, трифторметокси. Термін гідроксіалкіл призначений для вказування первинного, вторинного або третинного радикала формули -R-OH, де R означає алкіл, як вказано вище, наприклад, гідроксиметил або гідроксіетил. Термін ціаноалкіл призначений для вказування первинного, вторинного або третинного радикала формули -R-CN, де R означає алкіл, як вказано вище, наприклад, ціанометил або ціаноетил. Термін галоїдалкіл призначений для вказування первинного, вторинного або третинного радикала формули -R-X(1-3), де R означає алкіл, як вказано вище, і X означає галоген, як вказано вище, наприклад, трифторметил, 2,2,2-трифторетил або дифторметил. Коли два або більше з визначених вище термінів використовуються в комбінації, такі як арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл і тому подібні, то потрібно розуміти, що перший вказаний радикал являє собою замісник на останньому вказаному радикалі, де точка приєднання до іншої частини молекули знаходиться на останньому радикалі. Термін "алкоксіалкіл" призначений для вказування алкільного радикала, як визначено вище, який заміщений алкокси радикалом, як визначено вище, тобто, -R-O-R, де кожний R означає алкіл, однакові або різні, як указано вище, наприклад, метоксиметил, етоксиметил. Термін "циклоалкілалкіл" призначений для вказування радикала формули -R'-циклоалкіл, де R' означає алкіл, як визначено вище, такий як: . Термін "циклоалкенілалкіл" призначений для вказування циклоалкеніл, де R' означає алкіл, як визначено вище, такий як: 11 радикала формули -R' UA 112171 C2 . Термін "арилалкіл" призначений для вказування радикала формули -R'-Ar, де R' означає алкіл, як визначено вище, і Ar означає арил, як визначено вище, такий як: 5 . Термін "гетероарилалкіл" призначений для вказування радикала формули -R'-Het, де R' означає алкіл, як визначено вище, і Het означає гетероарил, як визначено вище, такий як: . Термін "гетероциклоалкілалкіл" призначений для вказування радикала формули -R'гетероциклоалкіл, де R' означає алкіл, як визначено вище, такий як: 10 15 . Термін "гетероциклоалкенілалкіл" призначений для вказування радикала формули -R'гетероциклоалкеніл, де R' означає алкіл, як визначено вище, такий як: . Термін "алкілциклоалкіл" призначений для вказування радикала формули -циклоалкіл-R', де R' означає алкіл, як визначено вище, такий як: . Термін "алкілциклоалкеніл" призначений для вказування радикала формули -циклоалкенілR', де R' означає алкіл, як визначено вище, такий як: 20 . Термін "алкіларил" призначений для вказування радикала формули -Ar-R', де R' означає алкіл, як визначено вище, і Ar означає арил, як визначено вище, такий як: . Термін "алкілгетероарил" призначений для вказування радикала формули -Het-R', де R' означає алкіл, як визначено вище, і Het означає гетероарил, як визначено вище, такий як: 25 . Термін "алкілгетероциклоалкіл" призначений для вказування гетероциклоалкіл-R', де R' означає алкіл, як визначено вище, такий як: 12 радикала формули UA 112171 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 . Термін "заміщений", що застосовується до будь-якої складової в даному описі, призначений для вказування заміщення сумісними замісниками. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" призначений для вказування солей, отриманих взаємодією сполуки формули I, що містить основну складову, з відповідною неорганічною або органічною кислотою, такою як хлористоводнева, бромистоводнева, йодистоводнева, сірчана, азотна, фосфорна, мурашина, оцтова, 2,2-дихлороцтова, холінова, адипінова, аскорбінова, Lаспарагінова, L-глутамінова, галактарова, молочна, малеїнова, L-яблучна, фталева, лимонна, пропіонова, бензойна, глутарова, глюконова, D-глюкуронова, метансульфонова, саліцилова, янтарна, малонова, винна, бензолсульфонова, етан-1,2-дисульфонова, 2гідроксіетансульфонова кислота, толуолсульфонова, сульфамова або фумарова кислота. Фармацевтично прийнятні солі сполук формули I, що містять кислотну складову, можуть бути також отримані взаємодією з відповідною основою, такою як гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид магнію, гідроксид кальцію, аміак, або відповідні нетоксичні аміни, такі як нижчі алкіламіни, наприклад, триетиламін, гідрокси-нижчі алкіламіни, наприклад, 2-гідроксіетиламін, біс-(2-гідроксіетил)амін, циклоалкіламіни, наприклад, дициклогексиламіни або бензиламіни, наприклад, Ν,Ν'-дибензилетилендіамін і дибензиламін, або L-аргінін або L-лізин. Даний винахід, крім того, включає проліки сполук загальної формули I, такі як складні ефіри, ацеталі, кеталі або інші похідні, які піддаються біотрансформації in vivo перед виявом їх фармакологічних ефектів. Термін "сольват" призначений для вказування виду, утвореного взаємодією між сполукою, наприклад, сполукою формули I, і розчинником, наприклад, спиртом, гліцерином або водою, де вказані види представлені в твердій формі. Коли розчинником є вода, то вказаний вид іменується гідратом. Сполуки формули I можуть бути отримані в кристалічній формі або безпосередньо концентрацією з органічного розчинника, або кристалізацією або перекристалізацією з органічного розчинника або суміші вказаного розчинника і спільного розчинника, який може бути органічним або неорганічним, таким як вода. Кристали можуть бути виділені по суті в позбавленій розчинника формі або у вигляді сольвату, такого як гідрат. Винахід охоплює всі кристалічні модифікації і форми, а також їх суміші. Термін "рак" в контексті даного винаходу призначений для охоплення раку шкіри, такого як рак шкіри, крім меланоми, злоякісна меланома, карцинома з клітин Меркеля, плоскоклітинна карцинома, базальноклітинна карцинома. Базальноклітинні карциноми охоплюють також поверхневі базальноклітинні карциноми, такі як вузлова базальноклітинна карцинома. Плоскоклітинна карцинома охоплює плоскоклітинну карциному in situ (хвороба Боуєна), інвазивну плоскоклітинну карциному, шкірну плоскоклітинну карциному, плоскоклітинну карциному слизових оболонок, плоскоклітинну карциному голови і шиї. Інші типи раку включають гематологічні злоякісні захворювання, такі як мієлоїдні злоякісні захворювання, такі як гострий мієлоїдний лейкоз і хронічний мієлоїдний лейкоз; рак передміхурової залози і сечового міхура, включаючи доброякісну гіперплазію передміхурової залози, простатит, внутрішньогепітеліальну карциному, карциному сечового міхура, аденокарциному передміхурової залози і ниркоклітинну карциному. Інші види раку включають рак, пов'язаний з СНІДом, неому слухового нерва, аденокистозну карциному, рак кори надниркових залоз, агногенну мієлоїдну метаплазію, облисіння, альвеолярну саркому м'яких тканин, анальний рак, ангіосаркому, апластичну анемію, астроцитому, атаксію-телеангіектазію, базальноклітинну карциному (bcc), рак сечового міхура, злоякісні ураження кісток, рак кишечнику, гліому стовбура мозку, злоякісні ураження мозку і ЦНС, рак молочних залоз, злоякісні ураження ЦНС, карциноїдні злоякісні ураження, рак шийки матки, злоякісні ураження мозку в дитячому віці, рак у дітей, саркому м'яких тканин у дітей, хондросаркому, хоріокарциному, колоректальні злоякісні ураження, шкірну Т-клітинну лімфому, виступаючу дерматофібросаркому, десмопластичний дрібно-круглоклітинний рак, карциному протоків, ендокринні злоякісні ураження, рак ендометрію, епендимому, рак стравоходу, саркому Евінга, рак позапечінкових жовчних протоків, рак очей, очну меланому, ретинобластому, рак фалопієвих труб, анемію Фанконі, фібросаркому, рак жовчного міхура, рак шлунка, злоякісні ураження шлунково-кишкового тракту, карциноїдний рак шлунково-кишкового тракту, злоякісні ураження сечостатевих органів, зародишевоклітинні злоякісні ураження, трофобластичну хворобу вагітності, гліому, гінекологічні злоякісні захворювання, гематологічні злоякісні захворювання, включаючи гострий мієлоїдний лейкоз, рак 13 UA 112171 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 голови і шиї, печінковоклітинний рак, спадковий рак молочних залоз, гістіоцитоз, хворобу Ходжкіна, вірус папіломи людини, пухирний занос, гіперкальцемію, рак гортаноглотки, внутрішньоочну меланому, острівцевий T-клітинний рак, саркому Капоші, рак нирок, гістіоцитоз з клітин Лангерганса, рак гортані, лейоміосаркому, синдром Фраумені, рак губи, ліпосаркому, рак печінки, рак легенів, лімфедему, лімфому, лімфому Ходжкіна, неходжкінську лімфому, рак грудних залоз у чоловіків, злоякісний рабдоїдний рак нирок, медулобластому, мезотеліому, метастатичний рак, рак ротової порожнини, множинну ендокринну неоплазію, фунгоїдний мікоз, мієлодиспластичні синдроми, мієлому, мієлопроліферативні розлади, рак носа, рак носоглотки, нефробластому, нейробластому, нейрофіброматоз, синдром хромосомної поломки Ніймегена, недрібноклітинний рак легенів (nsclc), ракові захворювання очей, рак стравоходу, рак ротової порожнини, рак ротоглотки, остеосаркому, рак яєчника з накладенням стоми, рак підшлункової залози, рак околоносових пазух, рак паращитовидної залози, рак околовушної залози, рак статевого члена, периферичні нейроектодермальні злоякісні ураження, рак гіпофіза, істинну поліцитемію, рак передміхурової залози, рідкі форми злоякісних захворювань і пов'язані з ними розлади, ретинобластому, рабдоміосаркому, синдром Ротмунда-Томсона, рак слинних залоз, саркому, шваному, синдром Сезарі, дрібноклітинний рак легенів (sclc), рак тонкого кишечнику, саркому м'яких тканин, злоякісні захворювання спинного мозку, рак шлунка, синовіальну саркому, рак яєчок, рак тимуса, рак щитовидної залози, перехідноклітинний рак (сечового міхура), перехідноклітинний рак (нирок-тазових органів-/-сечоводів), трофобластичний рак, рак уретри, рак сечовивідної системи, уроплакини, рак матки, рак піхви, рак вульви, макроглобулінемію Вальденстрема і рак Вільмса. Солідний рак, який лікують з використанням способів за даним винаходом, може являти собою первинне ураження або може бути результатом метастазування первинного раку. Крім того, якщо солідний рак є метастазом первинного раку, то первинний рак може бути або первинним солідним раком, як описано вище, або може являти собою поширений первинний рак. В одному варіанті здійснення винаходу "рак" являє собою рак шкіри. У варіантах здійснення винаходу, рак шкіри являє собою рак шкіри, крім меланоми, злоякісну меланому, карциному з клітин Меркеля, плоскоклітинну карциному, базальноклітинну карциному, таку як поверхневі базальноклітинні карциноми або вузлова базальноклітинна карцинома. Фраза "фізіологічні розлади або захворювання, пов'язані з гіперплазією або неоплазією" в контексті даного винаходу призначена для охоплення розладів або захворювань, таких як шкірні бородавки, включаючи звичайні бородавки (Verruca vulgaris), подошовні бородавки (Verruca plantaris) і плоскі бородавки (verruca plana); генітальні бородавки (condyloma acuminatum), піогенна гранулема, гемангіома, склеродермія; ракові і передракові ураження, такі як актиновий кератоз, плоскоклітинна карцинома, включаючи плоскоклітинну карциному in situ (хвороба Боуєна), інвазивну плоскоклітинну карциному, шкірну плоскоклітинну карциному, плоскоклітинну карциному слизових оболонок, плоскоклітинну карциному голови і шиї; базальноклітинну карциному, включаючи поверхневу базальноклітинну карциному і вузлову базальноклітинну карциному; рак сечового міхура, злоякісне лентиго, дисплазія шийки матки, дисплазія вульви і анальна дисплазія, первинна меланома in situ, рак голови і шиї, шкірні метастази будь-якої форми раку, саркома Капоші, кератоакантома, пухлина з клітин Меркеля, рак передміхурової залози, фунгоїдний мікоз, внутрішньоепітеліальні неоплазії, включаючи внутрішньоепітеліальні неоплазії анальної зони, шийки матки, протоків, ротової порожнини, періанальної зони, передміхурової залози, статевого члена, піхви і вульви. Термін "косметичне показання" в контексті даного винаходу призначений для охоплення таких покахань як: фотоуражена шкіра, себорейний кератоз, рубці, келоїди, мелазма, пойкілодермія Кивета, видалення татуювань, невуси і шкірні мітки. Термін "фотоуражена шкіра" в контексті даного винаходу призначений для охоплення тонких ліній, зморшок і викликаного УФ опроміненням старіння шкіри. Викликане УФ опроміненням старіння шкіри часто виявляється збільшенням товщини епидермісу або атрофією епідермісу і, найбільш істотно, сонячним еластозом, накопиченням матеріалу, що містить еластин, безпосередньо під з'єднанням дерми-епідермісу. Колаген і еластичні волокна стають фрагментованими і дезорганізованими. На косметичному рівні це може спостерігатися як почервоніння і/або потовщення шкіри, що приводить до несхожого зовнішнього вигляду, крихкості шкіри і нерівномірної пігментації, втрати тонусу і еластичності, а також зморщенню, сухості, появі ластовинок і утворенню глибоких зморшок. Термін "вірусні інфекції" в контексті даного винаходу призначений для охоплення інфекцій HPV, що приводять до утворення бородавок на тілі, наприклад, на шкірі, статевих органах і в ротовій порожнині. HPV стосується вірусу папіломи людини. Інші віруси вибрані з адено-, 14 UA 112171 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 папова-, герпес-вірусів (таких як вірус простого герпеса), вірус вітряної віспи, вірус ЕпштейнаБарра CMV (цитомегаловірус), вірус віспи (такий як натуральна віспа), вірус коров'ячої віспи, вірус гепатиту А, гепатиту В, гепатиту С, риновірус, вірус поліомієліту, вірус краснухи, арбовірус, вірус сказу, вірус грипу А і В, вірус кору, вірус епідемічного паротиту і ВІЛ, HTLV I і II (вірус Тклітинного лейкозу людини I і II). В одному варіанті здійснення винаходу інфекція HPV стосується звичайних бородавок або генітальних бородавок. Термін "бактерійні інфекції" в контексті даного винаходу призначений для охоплення прокаріотичних і еукаріотичних бактерійних інфекцій і грампозитивних і грамнегативних і грамваріабельних бактерій і внутрішньоклітинних бактерій. Приклади бактерій включають Treponema, Borrelia, Neisseria, Legionella, Bordeteila, Escherichia, Salmonella, Shigella, Klebsiella, Yersinia, Vibrio, Hemophilus, Rickettsia, Chlamydia, Mycoplasma, Staphylococcus, Streptococcus, Bacillus, Clostridium, Corynebacterium, Proprionibacterium, Mycobacterium, Ureaplasma і Listeria. Зокрема, види: Treponema pallidum, Borrelia Burgdorferi, Neisseria gonorrhoea, Legionella pneumophila, Bordeteila pertussis, Escherichia coli, Salmonella typhi, Salmonella typhimurium, Shigella dysenteriae, Klebsiella pneumoniae, Yersinia pestis, Vibrio cholerae, Hemophilus influenza, Rickettsia rickettsii, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumonia, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Bacillus anthracis, Clostridium botulinum, Clostridium tetani, Clostridium perfringens, Corynebacterium diphteriae, Proprionibacterium acne, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae і Listeriare monocytogenes. Нижчі еукаріотичні організми включають дріжджі і гриби, такі як Pneumocystis nerinii, Candida albicans, Aspergillus, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Cryptococcus neoformans, Trichophyton і Microsporum. Складні еукаріотичні організми включають черв'яків, комах, павукоподібних, нематод, амеб, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Trichonomonas vaginalis, Trypanosoma brucei gembiense, Trypanosoma cruzi, Blantidium coli, Toxoplasma gondii, Cryptosporidium або Leishmania. У контексті даного винаходу термін "загоєння ран" означає: зменшення або мінімізацію утворення рубцової тканини або поліпшення косметичного або функціонального виходу в зменшенні рани або рубця, де рана є шкірною, хронічною або, наприклад, пов'язаною з цукровим діабетом, і включає порізи і рвані рани, хірургічні розрізи, проколи, садно, дряпини, пролежні, екскоріації, рани внаслідок тертя, хронічні рани, виразки, рани внаслідок термічних впливів, хімічні рани, рани внаслідок патогенних інфекцій, ділянки взяття і імплантації шкірних трансплантатів донора і реципієнта, стани імунної відповіді, рани ротової порожнини, рани шлунка або кишечника, пошкоджений хрящ або кістка, сторони ампутації і роговові ураження. Сполуки за даним винаходом передбачаються при лікуванні раку, актинового кератозу, себорейного кератозу, вірусних інфекцій, бактерійних інфекцій, при загоєнні ран і лікуванні фотоураженої шкіри. В одному варіанті здійснення винаходу передбачається застосування сполук за винаходом при лікуванні поверхневої базальноклітинної карциноми (BCC), вузлової BCC, плоскоклітинної карциноми або плоскоклітинної карциноми in situ (SCCIS). В одному варіанті здійснення винаходу передбачається застосування сполук за винаходом при лікуванні актинового кератозу. В одному варіанті здійснення винаходу передбачається застосування сполук за винаходом при лікуванні себорейного кератозу. В одному варіанті здійснення винаходу передбачається застосування сполук за винаходом при лікуванні фотоураженої шкіри. В одному варіанті здійснення винаходу передбачається застосування сполук за винаходом при лікуванні уражень, викликаних ВІЛ інфекцією. В одному варіанті здійснення винаходу ураження являють собою звичайні бородавки або генітальні бородавки. В одному варіанті здійснення винаходу передбачається застосування сполук за винаходом при лікуванні плоскоклітинної карциноми in situ або інвазивної плоскоклітинної карциноми. В одному варіанті здійснення винаходу передбачається застосування сполук за винаходом при лікуванні шкірної плоскоклітинної карциноми, плоскоклітинної карциноми слизової оболонки або плоскоклітинної карциноми голови і шиї. В одному варіанті здійснення винаходу передбачається застосування сполук за винаходом при лікуванні поверхневої базальноклітинної карциноми або вузлової базальноклітинної карциноми. В одному варіанті здійснення винаходу передбачається застосування сполук за винаходом при лікуванні шкірних бородавок або генітальних бородавок. В одному варіанті здійснення винаходу передбачається застосування сполук за винаходом 15 UA 112171 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 при лікуванні звичайних бородавок, підошовних бородавок і плоских бородавок. В одному варіанті здійснення винаходу передбачається застосування сполук за винаходом при лікуванні злоякісного лентіго. В одному варіанті здійснення винаходу передбачається застосування сполук за винаходом при лікуванні внутрішньоепітеліальної неоплазії шийки матки, анальної внутрішньоепітеліальної неоплазії або внутрішньоепітеліальної неоплазії вульви. В одному варіанті здійснення винаходу передбачається застосування сполук за винаходом при лікуванні гострого мієлоїдного лейкозу. В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування раку, актинового кератозу, себорейного кератозу, вірусних інфекцій, бактерійних інфекцій, загоєння ран і лікування фотоураженої шкіри введенням потребуючому його індивіду сполуки формули I. В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування актинового кератозу введенням потребуючому його індивіду сполуки формули I. В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування себорейного кератозу введенням потребуючому його індивіду вказаної вище сполуки формули I. В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування фотоураженої шкіри введенням потребуючому його індивіду вказаної вище сполуки формули I. В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування уражень, викликаних ВІЛ інфекцією, введенням потребуючому його індивіду вказаної вище сполуки формули I. В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування звичайних бородавок або генітальних бородавок введенням потребуючому його індивіду вказаної вище сполуки формули I. В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування шкірної плоскоклітинної карциноми, плоскоклітинної карциноми слизових оболонок або плоскоклітинної карциноми голови і шиї введенням потребуючому його індивіду вказаної вище сполуки формули I. В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування звичайних бородавок, підошовних бородавок і плоских бородавок введенням потребуючому його індивіду вказаної вище сполуки формули I. В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування злоякісного лентіго введенням потребуючому його індивіду вказаної вище сполуки формули I. В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування внутрішньоепітеліальної неоплазії шийки матки або внутрішньоепітеліальної неоплазії вульви введенням потребуючому його індивіду вказаної вище сполуки формули I. В одному варіанті здійснення винахід стосується застосування описаної вище сполуки за формулою I при отриманні фармацевтичної композиції для лікування або полегшення перебігу захворювання, розладу або стану, реагуючого на стимуляцію окиснюваного викиду нейтрофілів. В одному варіанті здійснення винахід стосується застосування описаної вище сполуки за формулою I при отриманні фармацевтичної композиції для лікування або полегшення перебігу захворювання, розладу або стану, реагуючого на стимуляцію вивільнення IL-8 кератиноцитів. В одному варіанті здійснення винахід стосується застосування описаної вище сполуки за формулою I при отриманні фармацевтичної композиції для лікування або полегшення перебігу захворювання, розладу або стану, реагуючого на індукцію некрозу. В одному варіанті здійснення винахід стосується способу запобігання, лікуванню, полегшенню або профілактикам розладів або захворювань, реагуючих на стимуляцію окиснюваного викиду нейтрофілів, введенням потребуючому його індивіду вказаної вище сполуки формули I. В одному варіанті здійснення винахід стосується способу запобігання, лікуванню, полегшенню або профілактикам фізіологічних розладів або захворювань, реагуючих на стимуляцію вивільнення IL-8 кератиноцитів, введенням потребуючому його індивіду вказаної вище сполуки формули I. В одному варіанті здійснення винахід стосується способу запобігання, лікуванню, полегшенню або профілактикам фізіологічних розладів або захворювань, реагуючих на індукцію некрозу, введенням потребуючому його індивіду вказаної вище сполуки формули I. В одному варіанті здійснення винахід стосується вказаної вище сполуки формули I для застосування при лікуванні або полегшенні захворювання, розладу або стану, реагуючого на стимуляцію окиснюваного викиду нейтрофілів. В одному варіанті здійснення винахід стосується вказаної вище сполуки формули I для застосування при лікуванні або полегшенні захворювання, розладу або стану, реагуючого на вивільнення IL-8 кератиноцитів. В одному варіанті здійснення винахід стосується вказаної вище сполуки формули I для 16 UA 112171 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 застосування при лікуванні або полегшенні захворювання, розладу або стану, реагуючого на індукцію некрозу. В одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування гострого мієлоїдного лейкозу введенням потребуючому його індивіду вказаної вище сполуки формули I. В одному варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули I для застосування при лікуванні, запобіганні, полегшенні або профілактиці фізіологічних розладів або захворювань, пов'язаних з актиновим кератозом, себорейним кератозом, раком, фотоураженою шкірою або ураженнями, викликаними ВІЛ інфекцією. В одному варіанті здійснення винахід стосується застосування сполуки формули I для отримання лікарського препарата для лікування, полегшення перебігу або профілактики фізіологічних розладів або захворювань, пов'язаних з актиновим кератозом, себорейним кератозом, раком, фотоураженою шкірою або ураженнями, викликаними ВІЛ інфекцією. В одному варіанті здійснення винахід стосується способу запобігання, лікуванню, полегшенню перебігу або профілактики фізіологічних розладів або захворювань, пов'язаних з актиновим кератозом, себорейним кератозом, раком, фотоураженою шкірою або ураженнями, викликаними ВІЛ інфекцією, введенням потребуючому його індивіду сполуки формули I. Фармацевтичні композиції Для застосування при лікуванні, сполуки за даним винаходом звичайно представлені в формі фармацевтичної композиції. Тому винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули I, разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм. Ексципієнт повинен бути "прийнятним" в значенні сумісності з іншими інгредієнтами композиції і не шкідливим для її реципієнта. Фармацевтична композиція за винаходом може бути представлена в стандартній лікарській формі, такій як таблетки, пілюлі, капсули, порошки, гранули, еліксири, сиропи, емульсії, ампули, супозиторії або парентеральні розчини або суспензії; для перорального, парентерального, очного, трансдермального, внутрішньосуглобного, топічного, легеневого, назального, букального або ректального введення або будь-яким іншим чином, доцільним для препаративної форми або сполук за винаходом, і відповідно до прийнятих практичних способів, таких як описані в керівництві Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 2000, Lippincott Williams & Wilkins. Для перорального введення в формі таблетки або капсули, сполука формули I може для зручності комбінуватися з пероральним, нетоксичним, фармацевтично прийнятним носієм, таким як етанол, гліцерин, вода або тому подібне. Крім того, до суміші при доцільності можуть додаватися відповідні зв'язуючі агенти, змащувальні речовини, розпушувачі, ароматизуючі агенти і фарбувальні речовини. Відповідні зв'язуючі агенти включають, наприклад, лактозу, глюкозу, крохмаль, желатин, смолу акації, смолу трагаканта, альгінат натрію, карбоксиметилцелюлозу, поліетиленгліколь, віск або тому подібні. Змащувальні речовини включають, наприклад, олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію або тому подібні. Розпушувачі включають, наприклад, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову смолу або тому подібне. Додаткові ексципієнти для капсул включають макроголі або ліпіди. Для отримання твердих композицій, таких як таблетки, активну сполуку формули I змішують з одним або більше ексципієнтами, такими як ексципієнти, описані вище, і іншими фармацевтичними розріджувачами, такими як вода, для отримання твердої перспективної як лікарський препарат композиції, що містить однорідну суміш сполуки формули I. Під терміном "однорідна" потрібно розуміти, що сполука формули I рівномірно диспергована по всій композиції з тим, щоб композицію можна було легко поділити на рівно ефективні стандартні лікарські форми, такі як таблетки або капсули. У вигляді стандартної лікарської форми, сполуку можна вводити один або більше разів на день через відповідні інтервали, однак завжди в залежності від стану пацієнта і відповідно до призначення медичного працівника. Звичайно, стандартна лікарська форма препаративної форми містить від 0,01 мг до 200 мг, переважно, від 0,01 мг до 20 мг, наприклад, 0,01-5 мг сполуки формули I. Відповідне дозування сполуки за винаходом залежить, нарівні з іншими чинниками, від віку і стану пацієнта, тяжкості підлягаючого лікуванню захворювання і інших чинників, добре відомих практикуючому лікареві. Сполука може вводитися або перорально, парентерально або топічно відповідно до різних схем введення, наприклад, щодня або один раз на тиждень. Загалом, одна доза знаходиться в діапазоні від 0,01 до 200 мг/кг маси тіла. Сполука може вводитися у вигляді болюса (тобто, вся денна доза вводиться відразу) або дробовими дозами два або більше рази на день. 17 UA 112171 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Якщо лікування включає введення іншої терапевтично активної сполуки, то рекомендації по дозуванні вказаних сполук, що застосовується, можна знайти в керівництві Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., J.G. Hardman and L.E. Limbird (Eds.), McGrawHill 1995. Сполуку за даним винаходом з одним або більше іншими активнми сполуками можна вводити або одночасно, або послідовно. Рідкі препаративні форми для або перорального, або парентерального введення сполуки за винаходом включають, наприклад, водні розчини, сиропи, водні або масляні суспензії і емульсії з харчовими маслами, такими як олія бавовняного насіння, кунжутна олія, кокосова олія або арахісова олія. Відповідні диспергуючі або суспендуючі агенти для водних суспензій включають синтетичні або натуральні смоли, такі як трагакант, альгінат, акація, декстран, карбоксиметилцелюлоза натрію, желатин, метилцелюлоза або полівінілпіролідон. Для парентерального введення, наприклад, внутрішньом'язової, внутрішньоочеревинної, підшкірної або внутрішньовенної ін'єкції або інфузії, фармацевтична композиція переважно містить споулку формули I, розчинену або солюбілізовану у придатному, фармацевтично прийнятному розчиннику. Для парентерального введення сполука за винаходом може включати стерильний водний або неводний розчинник, зокрема, воду, ізотонічний сольовий розчин, ізотонічний розчин глюкози, буферний розчин або інший розчинник, що звичайно використовується для парентерального введення терапевтично активних речовин. Композиція може бути стерилізована, наприклад, фільтрацією через втримуючий бактерії фільтр, доданням стерилізуючого агента до композиції, опроміненням композиції або нагріванням композиції. Альтернативно, сполука за винаходом може бути представлена у вигляді стерильного, твердого препарата, наприклад, ліофілізованого порошку, який розчиняють в стерильному розчиннику безпосередньо перед застосуванням. Композиція, призначена для парентерального введення, може додатково містити звичайні добавки, такі як стабілізатори, буфери або консерванти, наприклад, антиоксиданти, такі як метилгідроксибензоат або тому подібні. Композиції для ректального введення можуть бути представлені в формі супозиторію, що включає активний інгредієнт і носій, такий як олію какао, або в формі клізми. Композиції, придатні для внутрішньосуглобного введення, можуть бути представлені в формі стерильного водного препарату активного інгредієнта, який може бути представлений в мікрокристалічній формі, наприклад, в формі водної мікрокристалічної суспензії. Ліпосомальні препаративні форми або біорозкладані полімерні системи можуть також використовуватися для надання активного інгредієнта і для внутрішньосуглобного, і очного введення. Композиції, придатні для топічного введення, включаючи офтальмологічне лікування, включають рідкі або напіврідки препарати, такі як лініменти, лосьйони, гелі, примочки, емульсії масла у воді або води в маслі, такі як креми, мазі або пасти; або розчини або суспензії, такі як краплі. Композиції для офтальмологічного лікування можуть переважно додатково містити циклодекстрин. Композиції, придатні для введення в носову або щічну порожнину або для інгаляції, включають порошок, препаративні форми у вигляді прямоточних засобів і спрею, таких як аерозолі і розпилювачі. Шкіра людини, зокрема, зовнішній шар, роговіючий шар, забезпечує ефективний бар'єр проти проникнення мікробних патогенів і токсичних хімічних речовин. Хоч ця властивість шкіри загалом сприятлива, вона ускладнює трансдермальне введення фармацевтичних засобів тим, що велика кількість, якщо не більша частина активного інгредієнта, нанесеного на шкіру пацієнта, страждаючого шкірним захворюванням, може не проникнути в життєздатні шари шкіри, де він надає свою дію. Проникненню через шкіру сприяє додання підсилювачів проникнення, які включають ізопропіловий спирт, сульфоксиди, азони, піролідини і гліколі. У варіантах здійснення винаходу підсилювачі проникнення включають DMSO, лаурокапрам, 2-піролідон, деканол і пропіленгліколь. В одному варіанті здійснення винаходу підсилювач проникнення являє собою ізопропіловий спирт. У варіантах здійснення винаходу терапевтично активну сполуку розчиняють у придатному розчиннику. Придатними розчинниками є гліколи, кетон, ацетати і прості ефіри. Було показано, що сполуки інгенолу мають достатню стійкість в спиртах, таких як бензиловий спирт і ізопропіловий спирт. Загалом, раніше було показано, що сполуки інгенолу мають достатню стійкість при низькому pH. У варіантах здійснення даного винаходу pH фармацевтичної препаративної форми складає нижче 7. У варіантах здійснення даного винаходу pH фармацевтичної препаративної форми складає нижче 6. В варіантах здійснення даного винаходу pH фармацевтичної препаративної форми складає нижче 4,5. У варіантах здійснення даного винаходу pH фармацевтичної препаративної форми складає нижче 4,0. У варіантах здійснення даного винаходу pH фармацевтичної препаративної форми складає нижче 4,5 і не 18 UA 112171 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 менш ніж 2,5. У варіантах здійснення даного винаходу pH фармацевтичної препаративної форми складає нижче 4,0 і не менш ніж 2,5. Переважний діапазон pH може бути отриманий включенням відповідного буфера. В одному варіанті здійснення винаходу буфер являє собою ацетатний буфер. У варіантах здійснення винаходу використовується цитратний буфер. У варіантах здійснення винаходу використовується змішаний цитратно-фосфатний буфер. В одному варіанті здійснення композиція являє собою мазь. Відповідно до сучасної класифікації FDA (Адміністрації США з харчових продуктів і лікарських засобів), мазь являє собою напівтверду лікарську форму, яка може містити воду і леткі речовини, в кількості до 20 % мас., і яка містить більш ніж 50 % мас. вуглеводню, воску або поліолів в носії. Таким чином, відповідно до винаходу, мазь може являти собою композицію вода в маслі, і в цьому випадку до ліпофільної композиції може додаватися наносуспензія сама по собі з тим, щоб композиція містила до 10 % мас., або переважно, до 5 % мас. водної фази. Альтернативно, композиція може являти собою неводну мазь, яка містить вільну воду в кількості менше ніж приблизно 2 %, переважно, менше ніж 1 % мас. композиції. Мазевий носій може відповідним чином містити парафін, вибраний з парафінів, що складаються з вуглеводнів з довжинами ланцюгів C 5-60 і їх сумішей. Часто використовуваним мазевим носієм є вазелін або білий м'який парафін, який складається з вуглеводнів з різними довжинами ланцюгів з максимумом приблизно при C 40-44, або суміш вазеліну і рідкого парафіну (що складається з вуглеводнів з різними довжинами ланцюгів з максимумом при C 28-40). Хоча вазелін забезпечує оклюзію поверхні шкіри, що обробляється, знижуючи трансдермальну втрату води і потенціюючи лікувальний ефект активного інгредієнта в композиції, він має тенденції спричиняти відчуття маслянистості і/або клейкості, яке зберігається протягом деякого часу після нанесення, і його нелегко розмазувати. Тому може бути переважне використання парафіну, що складається з вуглеводнів з трохи меншою довжиною ланцюга, таких як парафіни, що складаються з вуглеводнів з довжинами ланцюга з максимумом при C 14-16, C18-22, C20-22, C20-26 або їх сумішей. Було виявлено, що такі парафіни є більш косметично прийнятними в тому, що вони є менш липкими і/або жирними при нанесенні і більш легко розмазуються. Тому чекають, що вони приведуть до поліпшеного дотримання пацієнтами призначеного лікування. Відповідні парафіни цього типу випускає компанія Sonneborn, і вони є в продажу під торговою назвою Sonnecone, наприклад, Sonnecone CM, Sonnecone DM1, Sonnecone DM2 і Sonnecone HV. Ці парафіни додатково описані і охарактерізовані в заявці на Міжнародний патент WO08/141078, який включений в даний опис шляхом посилання. (Вуглеводнева композиція парафінів була визначена газовою хроматографією). Для придання бажаної в'язкості композиції, вона може відповідним чином включати ліпофільний, збільшуючий в'язкість інгредієнт, такий як віск. Віск може являти собою мінеральний віск, що складається з суміші вуглеводнів з високою молекулярною масою, наприклад, насичених C35-70 алканів, таких як мікрокристалічний віск. Альтернативно, віск може являти собою рослинний або тваринний віск, наприклад, складний ефір C 14-32 жирних кислот і C14-32 жирні спирти, такі як бджолиний віск. Кількість інгредієнта, що збільшує в'язкість, може варіюватися відповідно до додаючої в'язкість здатності інгредієнта, але може звичайно знаходитися в діапазоні приблизно 1-20 % мас. композиції. Коли збільшуючий в'язкість інгредієнт являє собою мікрокристалічний віск, то він звичайно присутній в кількості в діапазоні приблизно 5-15 % мас., наприклад, приблизно 10 % мас. композиції. Для підтримки достатньої фізичної стійкості композиції, зокрема, щоб уникнути розділення в ній водної і ліпідної фази, може бути переважним включення емульгатора води в маслі з показником HLB (водно-ліпідного балансу) 3-8. Прикладами таких емульгаторів є прості C8-22 алкілові ефіри поліоксіетилену, наприклад, простий стеариловий ефір поліоксіетилену, простий цетиловий ефір поліоксіетилену, простий олеїловий ефір поліоксіетилену або простий лауриловий ефір поліоксіетилену. Кількість емульгатора звичайно знаходиться в діапазоні 210 % мас./мас. композиції. В іншому варіанті здійснення композиція являє собою крем, який може містити компоненти, подібні мазі, але яка звичайно являє собою емульсію масло у воді, що містить істотну кількість води. Композиція може також містити інші компоненти, що звичайно використовуються в шкірних препаративних формах, наприклад, антиоксиданти (наприклад, альфа-токоферол), консерванти, такі як бензиловий спирт, едетат натрію, пігменти, пом'якшувальні шкіру засоби, засоби для загоєння шкіри і засоби, поліпшуючі стан шкіри, такі як сечовина, алантоїн або бісаболол, див. CTFA Cosmetic Ingredients Handbook, 2nd Ed., 1992. В одному варіанті здійснення винаходу консервант являє собою бензиловий спирт. В одному варіанті здійснення композиція являє собою гель. Відповідні желатинуючі агенти 19 UA 112171 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 включають розчинні у воді виникаючі з целюлози полімери, такі як полімери гідроксіалкілцелюлози. У варіантах здійснення винаходу полімери являють собою гідроксиметилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу і гідроксипропілметилцелюлозу. Інші желатинуючі агенти являють собою целюлозу, таку як карбоксиметилцелюлоза, метилгідроксіетилцелюлоза і метилцелюлоза, карбомер, такий як карбопол і карагінани. У варіантах здійснення винаходу желатинуючий агент походить з целюлози. У варіантах здійснення винаходу целюлоза являє собою гідроксиалкілцелюлозу, таку як гідроксіетилцелюлоза. В одному варіанті здійснення винаходу композиція містить активну сполуку, підсилювач проникнення, консервант, желатинуючий агент і буфер при pH нижче 4 і не менше ніж 2,5. Для топічного застосування сполука формули I може звичайно бути присутньою в кількості від 0,001 до 20 % мас. композиції, такій як від 0,01 % до приблизно 10 %. У варіантах здійснення даного винаходу активна сполука присутня в концентрації 0,05-1 %. В одному варіанті здійснення даного винаходу активна сполука присутня в концентрації 0,01-0,5 %. В одному варіанті здійснення даного винаходу активна сполука присутня в концентрації приблизно 0,1 %. В одному варіанті здійснення винаходу композиція містить 0,005-0,1 % активної сполуки, 20-40 % ізопропілового спирту, 0,5-10 % бензилового спирту, 0,5-5 % гідроксилетилцелюлози і цитратний буфер до 100 %. Препаративна форма похідних інгенолу в гелі для топічного введення була описана в заявці на Міжнародний патент WO07/068963, яка включена в даний опис шляхом посилання. СПОСОБИ ОТРИМАННЯ Сполуки формули I можуть, наприклад, бути отримані з використанням реакцій і технологій, описаних нижче, разом з способами синтетичної органічної хімії, відомими в даній галузі, або їх варіантами, як зрозуміло фахівцям в даній галузі. Переважні способи включають без обмеження способи, описані нижче. Реакції проводяться в розчинниках, відповідних реагентам, що використовуються і речовинам, і придатних для здійснюваних трансформацій. Також потрібно розуміти, що в описаних нижче синтетичних способах всі запропоновані умови реакцій, включаючи вибір розчинника, атмосфера реакції, температура реакції, тривалість експерименту і процедури виділення продукту реакції вибрані так, щоб являти собою стандартні умови даної реакції, які повинні бути цілком зрозумілі фахівцеві в даній галузі. Не всі сполуки, що підпадають під даний клас, можуть бути сумісні з деякими з умов реакцій, необхідних в деяких з описаних способів. Такі обмеження по замісниках, які сумісні з умовами реакцій, цілком очевидні для фахівця в даній галузі, і можуть використовуватися альтернативні способи. Якщо потрібно, сполуки за даним винаходом або будь-яка проміжна сполука можуть бути очищені з використанням стандартних способів, добре відомих фахівцеві в галузі синтетичної органічної хімії, наприклад, способів, описаних в керівництві W. Armarego "Purification of Laboratory Chemicals", Butterworth-Heinemann, 6th ed. 2009. Вихідні сполуки являють собою або відомі сполуки, що є в продажу, або вони можуть бути отримані звичайними синтетичними способами, добре відомими фахівцеві в даній галузі. Сполуки за винаходом можуть бути, наприклад, отримані відповідно до наступних не обмежуючих загальних способів і прикладів. Схема 1 Схема 2 45 Схема 3 20 UA 112171 C2 Схема 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Сполуки загальної формули I можуть, наприклад, бути синтезовані згідно зі схемами 1, 2, 3 або 4 взаємодією інгенолу з агентом, що захищає гідроксил, або з агентом, що захищає дигідроксил, для отримання захищених похідних інгенолу а або згідно зі способами, описаними в керівництві "Protective Groups in Organic Synthesis", 4th ed. P.G.M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007 або P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3rd ed. G. Thieme, 2003 і в приведених в них посиланнях, але не обмежуючись ними. Наприклад, сполука a, де захисна група (Pg) являє собою трифенілметил, може бути синтезована взаємодією інгенолу з трифенілметильним реагентом, таким як трифенілметилпіридиній фторборат або трифенілметил хлорид у придатному розчиннику, такому як піридин, Ν,Ν-диметилформамід або дихлорметан, в присутності або за відсутності основи (наприклад, Opferkuch et.al., Z. Naturforschung, (1981), 36B, 878). Сполука a, де захисна група (Pg) являє собою силіл, може, наприклад, бути синтезована взаємодією інгенолу з силілхлоридом, таким як трет-бутилдиметилсиліл хлорид, трет-бутилдифенілсиліл хлорид або триізопропілсиліл хлорид у придатному розчиннику, такому як N, N-диметилформамід, піридин, дихлорметан, тетрагідрофуран або ацетонітрил в присутності придатної основи, такої як імідазол, триетиламін, N, N-діізопропілетиламін або 4-(N, N-диметиламіно)піридин (наприклад, Sorg, В. et. al, Z. Naturforsch., (1982), 37B, 1640-47), або взаємодією сполуки (II) з силілтрифлатом, таким як трет-бутилдиметилсиліл трифторметансульфонат, у придатному розчиннику, такому як дихлорметан, в присутності придатної основи, такої як триетиламін. Сполука a, де Pg являє собою 2-тетрагідропіраніл, може, наприклад, бути синтезована взаємодією інгенолу з дигідропіраном у придатному розчиннику, такому як дихлорметан або ацетонітрил, в присутності відповідної кислоти, такої як пара-толуолсульфонова кислота. Сполука с, де захисна група (Pg) являє собою ацеталь, такий як, наприклад, бензіліденацеталь, може бути отримана взаємодією інгенолу з бензальдегідом або диметилацеталь бензальдегідом у придатному розчиннику, такому як дихлорметан або N, N-диметилформамід, в присутності відповідної кислоти, такої як пара-толуолсульфонова кислота. Сполука с, де захисна група (Pg) являє собою кеталь, такий як ізопропіліденкеталь, може, наприклад, бути синтезована взаємодією інгенолу з кетоном, таким як ацетон, або диметоксикеталем, таким як 2,2-диметоксипропан, у придатному розчиннику, такому як дихлорметан або N, Nдиметилформамід, в присутності відповідної кислоти, такої як пара-толуолсульфонова кислота (наприклад, B. Sorg, Z. Naturforsch. (1982), 37b, 748-756). Ацетон і 2,2-диметоксипропан можуть також діяти як розчинники. Як зображено на схемі 1 і 2, захищені похідні інгенолу а або с можуть бути етерифіковані для отримання сполук загальної формули b або d згідно зі способами етерифікації гідроксильних груп, описаними в керівництві "Етерифікація" J. Otera, Wiley-VCH, 2003 і приведених в йому посиланнях, але що не обмежуються ними. Сполука b або d може, наприклад, бути синтезована взаємодією сполуки а або с активованим похідним кислоти, таким як галід кислоти, такий як хлорид кислоти. Етерифікація взаємодією з хлоридом кислоти може відбуватися у придатному розчиннику, такому як дихлорметан або толуол, без активатора, або вона може відбуватися в присутності основи, такої як піридин, триетиламін або 4-(N, Nдиметиламіно)піридин (наприклад, B. Sorg, Z. Naturforsch. (1982), 37b, 748-756). Сполука b або d 21 UA 112171 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 може, наприклад, бути синтезована взаємодією сполуки а або с з активованим похідним кислоти, таким як ангідрид кислоти. Етерифікація взаємодією з ангідридом кислоти може відбуватися без каталізатора (наприклад, Opferkuch et.al., Z. Naturforschung, (1981), 36B, 878), або в присутності кислотного каталізатора з використанням кислоти, такої як хлорна кислота, або кислоти Льюїса, такої як трифлат скандія (III) або трифлат вісмуту (III) трифлат, або в присутності основи, такої як гідрокарбонат натрію або триетиламін. Сполука b або d може, наприклад, бути синтезована взаємодією сполуки а або с з активованим похідним кислоти, таким як змішаний ангідрид кислоти, такий як трихлорбензойна кислота. Етерифікація взаємодією зі змішаним ангідридом може відбуватися у придатному розчиннику без каталізатора або в присутності кислотного каталізатора з використанням кислоти, такої як хлорна кислота, або кислота Льюїса, така як трифлат скандія(III) або трифлат вісмуту(III), в присутності основи, такої як гідрокарбонат натрію або триетиламін. Сполука b або d може, наприклад, бути синтезована взаємодією сполуки а або с з кислотою в присутності реагенту сполуки, такого як карбодіімід, такий як дициклогексилкарбодіімід або N-(3диметиламінопропіл)-N'-етилкарбодіімід, в присутності і за відсутності основи, такої як 4-(N, Nдиметиламіно)піридин, і з каталізатором або без каталізатора, такого як 4-(N, Nдиметиламіно)піридин, у придатному розчиннику, такому як дихлорметан (наприклад, Appendino et. al., Eur. J. Org. Chem. (1999), 3413). Реагенти сполуки на твердій підкладці також можуть використовуватися на стадії етерифікації [Nam, N.-H., Journal of Combinatorial Chemistry, (2003), 5, 479-545, або "Esterification" by J. Otera, Wiley-VCH, 2003]. Сполуки формули b, d або I представленої вище схеми 1 або 2, можуть, наприклад, бути синтезовані ферментативною етерифікацією взаємодією сполуки a, с або інгенолу з донором ацилу, таким як ангідрид кислоти, складний ефір, такий як складний вініловий ефір, або тіоефір, в присутності ферменту, такого як ліпаза або естераза. Як зображено на схемі 3 і 4 захищені похідні інгенолу а або с можуть бути карбамоїловані для отримання сполук загальної формули b або d згідно зі способами карбамоїлування гідроксильних груп, описаними без обмеження в публікаціях H. Eckert в розділі "Functions Containing а Carbonyl Group and at Least One Chalcogen (but not Halogen)» в монографії "Comprehensive Organic Functional Group Transformations II" Видавництва A.R., Katritzky and R.J.K. Taylor, Vol 6, р. 440-444, Elsevier, 2005, і в приведених в них посиланнях. Сполуки b або d можуть, наприклад, бути синтезовані взаємодією сполуки а або с з активованим похідним карбамінової кислоти, таким як карбамоїл галід, такий як карбамоїл хлорид. Карбамоїлування взаємодією з карбамоїл хлоридом може відбуватися у придатному розчиннику, такому як ацетонітрил, дихлорметан або толуол, без активатора, або воно може відбуватися в присутності основи, такої як піридин, триетиламін, карбонат калію або 4-(N, Nдиметиламіно)піридин. Сполука b або d може, наприклад, бути синтезована взаємодією сполуки а або с з ізоціанатом для отримання N-моно-заміщених карбаматів. Утворення карбамату взаємодією з ізоціанатом може відбуватися у придатному розчиннику, такому як дихлорметан або ацетонітрил, без каталізатора, або воно може відбуватися в присутності основи, такої як триетиламін. Сполуки формули I можуть бути отримані селективним видаленням захисних груп Pg із сполук загальної структури b або d без обмеження згідно зі способами зняття захисту гідроксильних або дигідроксильних захисних груп, описаними в публікаціях "Protective Groups in Organic Synthesis", 4th ed. P.G.M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007 або в P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3rd ed. G. Thieme, 2003, і в приведених в них посиланнях. Сполуки загальної формули I можуть, наприклад, бути отримані із сполук загальної формули d, де Pg являє собою ацеталь, такий як бензиліден-ацеталь, або кеталь, такий як ізопропіліден-кеталь, розщепленням захисної групи в присутності придатної кислоти, такої як водний гідрохлорид, оцтова кислота, трифтороцтова кислота або п-толуолсульфонова кислота, у придатному розчиннику, такому як метанол або водний тетрагідрофуран. Сполуки загальної формули I можуть, наприклад, бути отримані із сполук загальної формули b, де Pg являє собою алкоксіалкіл, такий як 2-тетрагідропіраніл, розщепленням ацетальної складової, наприклад, каталізованим кислотою розщепленням в присутності відповідної кислоти, такої як паратолуолсульфонова кислота, у придатному розчиннику, такому як метанол. Сполуки загальної формули I можуть, наприклад, бути отримані із сполук загальної формули b, де Pg являє собою силіл, такий як трет-бутилдиметилсиліл, взаємодією сполуки b з відповідною кислотою, такою як гідрохлорид, у придатному розчиннику, такому як метанол, або взаємодією з джерелом фториду, таким як тетра-н-бутиламоній фторид або тетрафторсилан, у придатному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або ацетонітрил. Сполуки загальної формули I можуть, наприклад, 22 UA 112171 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 бути отримані із сполук загальної формули b, де Pg являє собою трифенілметил, взаємодією сполуки b з відповідною кислотою, такою як мурашина кислота або трифтороцтова кислота, у придатному розчиннику, такому як простий ефір, метанол або дихлорметан. ПРИКЛАДИ Загальна частина Поки немає іншого опису, всі вихідні матеріали, що використовуються, є в продажу. Для спектрів 1H ядерного магнітного резонансу (ЯМР), величини хімічного зсуву (δ) дані (в м.ч.); тетраметилсилан (δ=0,00) використовується як стандарт. Дана величина певного синглета (s), дублету (d), триплета (t), квартету (q) або діапазон (m). Карбамати можуть виявляти здвоєні сигнали в зв'язку з існуванням син/анти ротамерів. Поки немає інших визначень, всі використані органічні розчинники були безводними. Флеш-хроматографію виконували на силікагелі. Поки немає інших приміток, використали відповідні суміші етилацетату і гептану. Сполуки виявляли на пластинах для TLC (тонкошарової хроматографії) виявом водним розчином перманганату калію. Інгенол-5,20-ацетонід Інгенол (1,00 г, 2,30 ммоль) розчиняли в розчині моногідрату п-толуолсульфонової кислоти в ацетоні (0,47 мг/мл, 22,5 мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 25 хв. До цього розчину додавали насичений водний розчин NaHCO3 (0,2 мл). Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок збирали в розсол і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (гептан/етилацетат 19:1 → гептан/етилацетат 0:1), отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (616 мг, 69 %). (Див. також: Opferkuch, H. J. et.al., Z. Naturforsch., (1981), 86b, 878-887.) 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 5,91 (кв., J=1,5 Гц, 1H), 5,79 (м, 1H), 4,25 (д, J=4,5 Гц, 1H), 4,204,07 (м, 3H), 3,93 (с, 1H), 3,51 (с, 1H), 2,57-2,41 (м, 2H), 2,25 (ддд, J=15,7, 8,4, 2,9 Гц, 1H), 1,85 (д, J=1,5 Гц, 3H), 1,77 (дт, J=15,8, 5,9 Гц, 1H), 1,41 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 1,13 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,00-0,87 (м, 4H), 0,70 (тд, J=8,4, 6,4 Гц, 1H). Загальні процедури отримання сполук загальної формули II Процедура а Суміш карбонової кислоти (0,100 ммоль), дициклогексилкарбодііміда (0,100 ммоль), 4-(N, Nдиметиламіно)-піридину (0,0025 ммоль) і інгенол-5,20-ацетоніду (0,050 ммоль) перемішували при кімнатній температурі в дихлорметані протягом 20-24 год. Суміш змішували з етилацетатом, фільтрували і промивали насиченим водним хлоридом натрію. Органічну фазу сушили сульфатом натрію, концентрували у вакуумі і очищали флеш-хроматографією (гептан → гептан/етилацетат 7:3), отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. Процедура b Суміш ацилхлориду (0,0625 ммоль), діізопропілетиламіну (0,075 ммоль), 4-(N, Nдиметиламіно)піридину (0,070 ммоль) і інгенол-5,20-ацетоніду (0,050 ммоль) перемішували при 55 °C в тетрагідрофурані протягом 6-20 год. Суміш змішували з етилацетатом, фільтрували і 23 UA 112171 C2 5 10 15 20 25 30 35 промивали насиченим водним хлоридом натрію. Органічну фазу сушили сульфатом натрію, концентрували у вакуумі і очищали флеш-хроматографією (гептан → гептан/етилацетат 7:3), отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. Процедура з Суміш карбонової кислоти (0,100 ммоль), дициклогексилкарбодііміда (0,100 ммоль), 4-(N, Nдиметиламіно)піридину (0,025 ммоль) і інгенол-5,20-ацетоніду (0,050 ммоль) перемішували в мікрохвильовій печі при 150 °C в ацетонітрилі протягом 5 хв. Суміш змішували з етилацетатом, фільтрували і промивали насиченим водним хлоридом натрію. Органічну фазу сушили сульфатом натрію, концентрували у вакуумі і очищали флеш-хроматографією (гептан → гептан/етилацетат 7:3), отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. Процедура d Суміш ацилхлориду (0,125 ммоль), діізопропілетиламіну (0,250 ммоль), 4-(N, Nдиметиламіно)піридин (0,025 ммоль) і інгенол-5,20-ацетоніду (0,050 ммоль) перемішували в мікрохвильовій печі при 150 °C в ацетонітрилі протягом 10-30 хв. Суміш змішували з етилацетатом, фільтрували і промивали насиченим водним хлоридом натрію. Органічну фазу сушили сульфатом натрію, концентрували у вакуумі і очищали флеш-хроматографією (гептан → гептан/етилацетат 7:3), отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. Загальна процедура отримання сполук загальної формули I Процедура е Інгенол-5,20-ацетонід-3-ацилат або інгенол-5,20-ацетонід-3-карбамат (0,10 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (0,47 мл) в атмосфері аргону. Додавали водний розчин HCl (4 М, 4,7 мкл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 20-27 год. Тетрагідрофуран може бути заміщений метанолом, і час реакції при кімнатній температурі скорочений до 0,5 год. Розчин концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (гептан/етилацетат 5:1 → гептан/етилацетат 3:7), отримуючи вказану в заголовку сполуку. Для більш полярних сполук використали градієнт дихлорметан/метанол 98:2 → дихлорметан/метанол 95:5. Загальна процедура отримання карбамоїл хлоридів Процедура f До розчину вторинного аміну (1,2 ммоль) в дихлорметані (2 мл) при 0 °C додавали гідрокарбонат калію (3,0 ммоль) або третинний амін, такий як триетиламін або піридин, з подальшим доданням трифосгену (1,0 ммоль). Суміш перемішували при 0 °C протягом 2 год., фільтрували і промивали дихлорметаном. Об'єднані фільтрати концентрували у вакуумі, отримуючи вказану в заголовку сполуку. Загальні процедури отримання інгенол-5,20-ацетонід-3-карбаматних сполук загальної формули III 24 UA 112171 C2 5 10 15 20 25 30 35 Процедура g Суміш карбамоїлхлориду (0,390 ммоль), карбонату калію (0,616 ммоль) і інгенол-5,20ацетоніду (0,077 ммоль) перемішували при 80 °C в ацетонітрилі протягом 16-24 год. Суміш фільтрували і промивали дихлорметаном. Об'єднані фільтрати концентрували у вакуумі і очищали флеш-хроматографією (гептан → гептан/етилацетат 7:3), отримуючи вказану в заголовку сполуку. Процедура h Суміш карбамоїлхлориду (0,390 ммоль), карбонату калію (0,616 ммоль) і інгенол-5,20ацетоніду (0,077 ммоль) перемішували в мікрохвильовій печі при 160 °C в ацетонітрилі протягом 10 хв. Суміш фільтрували і промивали дихлорметаном. Об'єднані фільтрати концентрували у вакуумі і очищали флеш-хроматографією (гептан → гептан/етилацетат 7:3), отримуючи вказану в заголовку сполуку. Процедура i Суміш ізоціанату (0,231 ммоль), карбонату калію (0,385 ммоль) і інгенол-5,20-ацетоніду (0,077 ммоль) перемішували при 80 °C в ацетонітрилі протягом 16-24 год. Суміш фільтрували і промивали дихлорметаном. Об'єднані фільтрати концентрували у вакуумі і очищали флешхроматографією (гептан → гептан/етилацетат 7:3), отримуючи вказану в заголовку сполуку. Процедура j До розчину інгенол-5,20-ацетоніду (0,10 ммоль) в тетрагідрофурані при 0 °C в атмосфері аргону по краплях додавали 1 М літійбіс(триметилсиліл)амід в THF (0,10 ммоль). Після перемішування протягом 10 хв. по краплях додавали карбамоїлхлорид (0,20 ммоль), розчинений в 0,2 мл THF, і реакційну суміш повільно повертали до кімнатної температури протягом ночі. До суміші додавали 2 краплі води з подальшим доданням дихлорметану (1 мл), фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (гептан → гептан/етилацетат 7:3), отримуючи вказану в заголовку сполуку. Загальна процедура для отримання 4-арил-заміщених 1-метилпіразол-5-карбонових кислот Процедура k Використали спосіб, описаний G. C. Fu et al Angew. Chem. 2006, 118, 1304-1306. Гетерогенну суміш 1-метил-4-бромпіразол-5-карбонової кислоти (1 ммоль), Трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) (0,1 ммоль), трициклогексилфосфіну (0,2 ммоль), фосфату калію (3 ммоль) і відповідної фенілборонової кислоти (1,5 ммоль), води (2 мл) і діоксану (4 мл) перемішували в атмосфері аргону в мікрохвильовій печі при 180 °C протягом 20 хв. Суміш охолоджували до кімнатної температури і частково випаровували, додавали 5N водний NaOH (1 мл), промивали 3 рази простим діетиловим ефіром. Водний розчин підкисляли 4N HCl, осад відділяли фільтрацією і сушили для отримання неочищеної 4-арил-заміщеної 1метилпіразол-5-карбонової кислоти, яку використали без додаткового очищення. 25 UA 112171 C2 5 10 15 20 25 30 Отримання сполуки 601: Інгенол-5,20-ацетонід-3-(5-метил-3-(2-хлор-6-фторфеніл)-ізоксазол-4-карбоксилат (Сполука 601) Сполуку 601 отримували відповідно до Процедури d. Вихідний матеріал: 5-Метил-3-(2-хлор-6-фторфеніл)ізоксазол-4-карбоніл хлорид. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,41-7,33 (м, 1Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,08-7,02 (м, 1Н), 5,85-5,84 (д, 1Н), 5,765,74 (м, 1Н), 5,57 (с, 1Н), 4,23-4,06 (м, 3H), 3,94 (с, 1Н), 3,18 (с, 1Н), 2,82 (с, 3H), 2,21-2,12 (м, 1Н), 1,96-1,90 (м, 1Н), 1,69-1,62 (м, 1Н), 1,61 (д, 3H), 1,47 (с, 3H), 1,39 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 0,90-0,78 (м, 1Н), 0,73 (д, 3H), 0,66-0,58 (м, 1Н). Отримання сполуки 602: Інгенол-5,20-ацетонід-3-(5-метил-3-феніл-ізоксазол-4-карбоксилат) (Сполука 602) Сполуку 602 отримували відповідно до Процедури d. Вихідний матеріал: 5-Метил-3-фенілізоксазол-4-карбоніл хлорид. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,57-7,53 (м, 2H), 7,47-7,37 (м, 3H), 5,95 (д, 1Н), 5,76 (м, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 4,23-4,04 (м, 3H), 3,97 (с, 1Н), 3,12 (с, 1Н), 2,77 (с, 3H), 2,11-2,01 (м, 1Н), 1,95-1,87 (м, 1Н), 1,72 (д, 3H), 1,59-1,49 (м, 1Н), 1,45 (с, 3H), 1,40 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 0,90-0,80 (м, 1Н), 0,71 (д, 3H), 0,65-0,57 (м, 1Н). Отримання сполуки 603 Інгенол-5,20-ацетонід-3-(1S-камфанат) (Сполука 603) Сполуку 603 отримували відповідно до Процедури d. Вихідний матеріал: (1S)-Камфановий хлорид. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,10-6,09 (м, 1Н), 5,80-5,79 (м, 1Н), 5,66 (с, 1Н), 4,25-4,11 (м, 3H), 4,02 (с, 1Н), 3,17 (с, 1Н), 2,61-2,56 (м, 1Н), 2,48-2,39 (м, 1Н), 2,29-2,20 (м, 1Н), 2,09-2,02 (м, 1Н), 1,94-1,88 (м, 1Н), 1,79-1,65 (м, 5H), 1,45 (с, 3H), 1,42 (с, 3H), 1,12 (с, 3H), 1,10 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,99-0,86 (м, 7H), 0,73-0,65 (м, 1H). Отримання сполуки 604: Інгенол-5,20-ацетонід-3-(3-фенілтриазол-4-карбоксилат) (Сполука 604) 26 UA 112171 C2 Сполуку 604 отримували відповідно до Процедури с. Вихідний матеріал: 3-фенілтриазол-4-карбонова кислота. 5 10 15 20 25 Отримання сполуки 605: Інгенол-5,20-ацетонід-3-(2-фенілпіразол-3-карбоксилат) (Сполука 605) Сполуку 605 отримували відповідно до Процедури h, де "карбамоїл хлорид" був заміщений 2-фенілпіразол-3-карбоніл хлоридом. Отримання сполуки 606: Інгенол-5,20-ацетонід-3-(1-метиліндазол-3-карбоксилат) (Сполука 606) Сполуку 606 отримували відповідно до Процедури h, де "карбамоїл хлорид" був заміщений 1-метиліндазол-3-карбоніл хлоридом. Отримання сполуки 607: Інгенол-5,20-ацетонід-3-(3-етил-5-метил-ізоксазол-4-карбоксилат) (Сполука 607) Сполуку 607 отримували відповідно до Процедури с. Вихідний матеріал: 3-Етил-5-метил-ізоксазол-4-карбонова кислота. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,12 (м, 1Н), 5,82-5,80 (м, 1Н), 5,72 (с, 1Н), 4,28-4,11 (м, 3H), 4,05 (с, 1Н), 3,26 (с, 1Н), 2,89 (кв., 2H), 2,65 (с, 3H), 2,63-2,59 (м, 1Н), 2,30-2,24 (м, 1Н), 1,81 (д, 3H), 1,79-1,71 (м, 1Н), 1,48 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 1,28 (т, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,94-0,86 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н). Отримання сполуки 608: Інгенол-5,20-ацетонід-3-(3,5-диметил-ізоксазол-4-карбоксилат) (Сполука 608) Сполуку 608 отримували відповідно до Процедури с. Вихідний матеріал: 3,5- Диметил-ізоксазол-4-карбонова кислота. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6,12 (с, 1Н), 5,81-5,80 (м, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 4,27-4,11 (м, 3H), 4,05 (с, 27 UA 112171 C2 1Н), 3,27 (с, 1Н), 2,65 (с, 3H), 2,63-2,59 (м, 1Н), 2,43 (с, 3H), 2,33-2,23 (м, 1Н), 1,82-1,70 (м, 4H), 1,49 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,94-0,87 (м, 1Н), 0,74-0,65 (м, 1Н). 5 10 15 20 25 Отримання сполуки 609: Інгенол-5,20-ацетонід-3-(1-метиліндол-3-карбоксилат) (Сполука 609) Сполуку 609 отримували відповідно до Процедури с. Вихідний матеріал: 1- метиліндол-3-карбонова кислота. Отримання сполуки 610: Інгенол-5,20-ацетонід-3-(3-фенілтіофен-2-карбоксилат) (Сполука 610) Сполуку 610 отримували відповідно до Процедури с. Вихідний матеріал: 3-Фенілтіофен-2-карбонова кислота. Отримання сполуки 611: Інгенол-5,20-ацетонід-3-(5-фенілізоксазол-3-карбоксилат) (Сполука 611) Сполуку 611 отримували відповідно до Процедури d. Вихідний матеріал: 5-Фенілізоксазол-3-карбоніл хлорид. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7,83-7,78 (м, 2H), 7,52-7,47 (м, 3H), 6,90 (с, 1Н), 6,16-6,15 (м, 1Н), 5,81 (м, 2H), 4,28-4,08 (м, 4H), 3,29 (с, 1Н), 2,73-2,68 (м, 1Н), 2,30-2,21 (м, 1Н), 1,85 (д, 3H), 1,821,75 (м, 1Н), 1,50 (с, 3H), 1,47 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,05 (д, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,95-0,88 (м, 1Н), 0,74-0,67 (м, 1Н). Отримання сполуки 612: Інгенол-5,20-ацетонід-3-(ізохінолін-1-карбоксилат) (Сполука 612) Сполуку 612 отримували відповідно до Процедури с. Вихідний матеріал: ізохінолін-1-карбонова кислота. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,76-8,73 (м, 1Н), 8,58 (д, 1H), 7,90 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,77-7,72 (м, 1Н), 7,70-7,64 (м, 1Н), 6,15 (м, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 5,82-5,80 (м, 1Н), 4,47 (с, 1Н), 4,29-4,22 (м, 28