Похідні 2-піридинкарбоксаміду як модулятори натрієвих каналів

1. Сполука формули (І): O 3 93951 (і) феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з наступного: галоген, ціано, (С1-С4)алкіл, (С1С4)алкоксил, галоген(С1-С4)алкіл або (С1С4)алкоксі(С1-С4)алкіл; або (іі) 5-членна група гетероарилу, вибрана з наступного: піразоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл та 1,2,3триазоліл, кожний необов'язково заміщений наступним: (С1-С4)алкіл, галоген(С1-С4)алкіл або (С1С4)алкоксі(С1-С4)алкіл. 3. Сполука за п. 1 або п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де R1- 5-членна група гетероарилу, вибрана з наступного: R5 R5 R5 N , O , R5 O N N N N O N O , R5 N N N , N , , де → вказує точку приєднання до часточки карбонілу, та де R5 - (С1-С4)алкіл, галоген(С1-С4)алкіл або (С1-С4)алкоксі(С1-С4)алкіл. 4. Сполука за п. 3 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де R5 - метил, етил, ізопропіл, метоксиметил або трифлуорометил. 5. Сполука за будь-яким із пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, R3 де Ar . (R2)n 6. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кожне R2 незалежно вибрано з наступного: (С1-С4)алкіл, OR4, (С1-С4)алкоксі(С1-С4)алкіл, галоген(С1С4)алкіл та галоген; та де R4 - гідроген, (С1С4)алкіл, галоген(С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкоксі(С1С4)алкіл, (С3-С6)циклоалкіл або (С3С6)циклоалкіл(С1-С4)алкіл. 7. Сполука за будь-яким із пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де кожне R2 незалежно вибрано з наступного: метил, етил, пропіл, гідроксил, метоксил, етоксил, пропоксил, бутоксил, циклопропілоксил, метоксиметил, метоксіетоксил, метоксипропоксил, циклопропілметоксил, дифлуорометил, трифлуорометил, 2,2,2трифлуороетил, дифлуорометоксил, трифлуорометоксил, 2,2,2-трифлуороетоксил, хлор та флуор. 8. Сполука за будь-яким із пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де R3 - (С14 С4)алкіл, OR , (С1-С4)алкоксі(С1-С4)алкіл, галоген(С1-С4)алкіл, ціано або галоген. 9. Сполука за будь-яким із пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де R3 - метил, етил, пропіл, гідроксил, метоксил, етоксил, пропоксил, бутоксил, циклопропілоксил, метоксиметил, метоксіетоксил, метоксипропоксил, циклопропіл 4 метоксил, дифлуорометил, трифлуорометил, 2,2,2-трифлуороетил, дифлуорометоксил, трифлуорометоксил, 2,2,2-трифлуороетоксил, хлор або флуор. 10. Сполука за будь-яким із пп. 1-9, вибрана з наступного: N-[6-аміно-5-(2-хлоро-5-метоксифеніл)піридин-2іл]-1-метил-1Н-піразол-5-карбоксамід; N-[6-аміно-5-(2-хлоро-5-метоксифеніл)піридин-2іл]-3-метилізоксазол-4-карбоксамід; N-[6-аміно-5-(7-хлоро-2,3-дигідро-1,4бензодіоксин-5-іл)піридин-2-іл]-3-метилізоксазол4-карбоксамід; N-{6-аміно-5-[5-хлоро-2(трифлуорометокси)феніл]піридин-2-іл}-3метилізоксазол-4-карбоксамід; N-{6-аміно-5-[2-хлоро-5(трифлуорометокси)феніл]піридин-2-іл}-3метилізоксазол-4-карбоксамід; N-{6-аміно-5-[2-(трифлуорометокси)феніл]піридин2-іл}-3-метилізоксазол-4-карбоксамід; N-[6-аміно-5-(2-хлоро-5-метоксифеніл)піридин-2іл]-1-етил-1Н-піразол-5-карбоксамід; N-{6-аміно-5-[5-флуоро-2(трифлуорометокси)феніл]піридин-2-іл}-3метилізоксазол-4-карбоксамід; N-[6-аміно-5-(2-хлоро-5-метоксифеніл)піридин-2іл]-1-ізопропіл-1Н-піразол-5-карбоксамід; N-[6-аміно-5-(5-флуоро-2-пропоксифеніл)піридин2-іл]-3-метилізоксазол-4-карбоксамід; N-{6-аміно-5-[5-хлоро-2-(2,2,2трифлуороетокси)феніл]піридин-2-іл}-3метилізоксазол-4-карбоксамід; N-{6-аміно-5-[2-(циклопропілокси)-5флуорофеніл]піридин-2-іл}-1-метил-1Н-піразол-5карбоксамід; N-{6-аміно-5-[2-(циклопропілокси)-5флуорофеніл]піридин-2-іл}-3-метилізоксазол-4карбоксамід; N-[6-аміно-5-(2-хлорофеніл)піридин-2-іл]-1-метил1Н-піразол-5-карбоксамід; N-{6-аміно-5-[2-(трифлуорометил)феніл]піридин-2іл}-3-метилізоксазол-4-карбоксамід; N-[6-аміно-5-(2,5-дихлорофеніл)піридин-2-іл]-1метил-1Н-піразол-5-карбоксамід; N-[6-аміно-5-(2,3,5-трихлорофеніл)піридин-2-іл]-1метил-1Н-піразол-5-карбоксамід; N-[6-аміно-5-(2-хлоро-5-флуорофеніл)піридин-2іл]-1-метил-1Н-піразол-5-карбоксамід; N-[6-аміно-5-(2,3-дихлоро-5-метоксифеніл)піридин2-іл]-1-метил-1Н-піразол-5-карбоксамід; N-[6-аміно-5-(2,5-дихлоро-3-метоксифеніл)піридин2-іл]-1-метил-1Н-піразол-5-карбоксамід; N-{6-аміно-5-[2-(трифлуорометокси)феніл]піридин2-іл}-1-метил-1Н-піразол-5-карбоксамід; N-{6-аміно-5-[5-флуоро-2(трифлуорометил)феніл]піридин-2-іл}-1-метил-1Нпіразол-5-карбоксамід; N-[6-аміно-5-(2,4-дихлорофеніл)піридин-2-іл]-1метил-1Н-піразол-5-карбоксамід; N-{6-аміно-5-[5-хлоро-2(трифлуорометокси)феніл]піридин-2-іл}-1-метил1Н-піразол-5-карбоксамід; N-[6-аміно-5-(2-хлорофеніл)піридин-2-іл]-5метилізоксазол-4-карбоксамід; 5 N-{6-аміно-5-[2-(трифлуорометокси)феніл]піридин2-іл}-5-метилізоксазол-4-карбоксамід; N-[6-аміно-5-(2-хлорофеніл)піридин-2-іл]-3метилізоксазол-4-карбоксамід; N-[6-аміно-5-(2,5-дихлоро-3-метоксифеніл)піридин2-іл]-3-метилізоксазол-4-карбоксамід; N-[6-аміно-5-(2,3,5-трихлорофеніл)піридин-2-іл]-3метилізоксазол-4-карбоксамід; N-{6-аміно-5-[2-(дифлуорометокси)феніл]піридин2-іл}-3-метилізоксазол-4-карбоксамід; N-{6-аміно-5-[5-флуоро-2(трифлуорометил)феніл]піридин-2-іл}-3метилізоксазол-4-карбоксамід; N-[6-аміно-5-(2-хлоро-5-флуорофеніл)піридин-2іл]-3-метилізоксазол-4-карбоксамід; N-{6-аміно-5-[2-(дифлуорометил)феніл]піридин-2іл}-3-метилізоксазол-4-карбоксамід; N-[6-аміно-5-(2-хлоро-5-метоксифеніл)піридин-2іл]-4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксамід; N-{6-аміно-5-[2-(трифлуорометокси)феніл]піридин2-іл}-4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксамід; N-[6-аміно-5-(2,5-дихлоро-3-метоксифеніл)піридин2-іл]-4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксамід; N-[6-аміно-5-(2-хлорофеніл)піридин-2-іл]-1-етил1Н-піразол-5-карбоксамід; N-[6-аміно-5-(2-хлоро-5-флуорофеніл)піридин-2іл]-1-етил-1Н-піразол-5-карбоксамід; N-{6-аміно-5-[2-(трифлуорометокси)феніл]піридин2-іл}-1-етил-1Н-піразол-5-карбоксамід; N-{6-аміно-5-[5-хлоро-2(трифлуорометокси)феніл]піридин-2-іл}-1-етил-1Нпіразол-5-карбоксамід; N-[6-аміно-5-(2-хлорофеніл)піридин-2-іл]-1ізопропіл-1Н-піразол-5-карбоксамід; N-[6-аміно-5-(2-хлоро-5-флуорофеніл)піридин-2іл]-1-ізопропіл-1Н-піразол-5-карбоксамід; N-{6-аміно-5-[2-(трифлуорометокси)феніл]піридин2-іл}-1-ізопропіл-1Н-піразол-5-карбоксамід; N-[6-аміно-5-(2-хлорофеніл)піридин-2-іл]-3(метоксиметил)ізоксазол-4-карбоксамід; N-[6-аміно-5-(2-хлоро-5-флуорофеніл)піридин-2іл]-3-(метоксиметил)ізоксазол-4-карбоксамід; N-[6-аміно-5-(2-хлорофеніл)піридин-2-іл]-5(метоксиметил)ізоксазол-4-карбоксамід; N-[6-аміно-5-(2-хлоро-5-флуорофеніл)піридин-2іл]-5-(метоксиметил)ізоксазол-4-карбоксамід; N-[6-аміно-5-(2-хлорофеніл)піридин-2-іл]-3(трифлуорометил)ізоксазол-4-карбоксамід; N-{6-аміно-5-[2-(трифлуорометокси)феніл]піридин2-іл}-3-(трифлуорометил)ізоксазол-4-карбоксамід; N-[6-аміно-5-(2-хлоро-5-метоксифеніл)піридин-2іл]-3-(трифлуорометил)ізоксазол-4-карбоксамід; N-{6-аміно-5-[5-флуоро-2(трифлуорометокси)феніл]піридин-2-іл}-1-метил1Н-піразол-5-карбоксамід; N-{6-аміно-5-[2-(2,2,2трифлуороетокси)феніл]піридин-2-іл}-1-метил-1Нпіразол-5-карбоксамід; N-{6-аміно-5-[2-(2,2,2трифлуороетокси)феніл]піридин-2-іл}-3метилізоксазол-4-карбоксамід; 93951 6 N-[6-аміно-5-(2-етокси-5-флуорофеніл)піридин-2іл]-3-метилізоксазол-4-карбоксамід; N-{6-аміно-5-[5-метокси-2(трифлуорометокси)феніл]піридин-2-іл}-1-метил1Н-піразол-5-карбоксамід; N-{6-аміно-5-[2-(2,2,2трифлуороетил)феніл]піридин-2-іл}-3метилізоксазол-4-карбоксамід; N-[6-аміно-5-(2-хлоро-5-етоксифеніл)піридин-2-іл]3-метилізоксазол-4-карбоксамід; N-{6-аміно-5-[5-хлоро-2-(2,2,2трифлуороетокси)феніл]піридин-2-іл}-1-метил-1Нпіразол-5-карбоксамід; N-{6-аміно-5-[5-флуоро-2-(2,2,2трифлуороетокси)феніл]піридин-2-іл}-1-метил-1Нпіразол-5-карбоксамід; N-{6-аміно-5-[5-флуоро-2-(2,2,2трифлуороетокси)феніл]піридин-2-іл}-3метилізоксазол-4-карбоксамід; та її фармацевтично прийнятні солі та сольвати. 11. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват за будь-яким із пп. 1-10 разом із одним або більше фармацевтично прийнятними наповнювачами. 12. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват за будь-яким із пп. 110 для застосування як медикаменту. 13. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за будьяким із пп. 1-10 для виготовлення медикаменту для лікування хвороби або стану, для яких показано застосування модулятора каналу Na V1,8 . 14. Застосування за п. 13, де хворобою або станом є біль. 15. Спосіб лікування хвороби або стану в ссавця, включаючи людину, для яких показано застосування модулятора каналу Na V1,8 , спосіб полягає в застосуванні до ссавця, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або композиції за будь-яким із пп. 1-10 та 11, відповідно. 16. Спосіб за п. 15, де хворобою або станом є біль. 17. Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват за будь-яким із пп. 110 для застосування в лікуванні хвороби або стану, для яких показано застосування модулятора каналу Na V1,8 . 18. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват за будь-яким із пп. 110 для застосування у лікуванні болю. 19. Комбінація сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за будьяким із пп. 1-10 та іншого фармакологічно активного засобу. 7 Цей винахід стосується похідних піридину. Конкретніше, цей винахід стосується похідних гетероарил-заміщеного N-[6-аміно-5-арил-піридин-2іл]-карбоксаміду та способів отримання інтермедіатів, застосованих в отриманні композицій, що містять такі похідні, та їх застосування. Похідними піридину заявленого винаходу є модулятори натрієвого каналу, і вони мають ряд застосувань у терапії, конкретно в лікуванні болю. Конкретніше, похідні піридину винаходу є модуляторами NaV1,8. Переважні похідні піридину винаходу демонструють спорідненість до каналу NaV1,8, котра є більшою ніж їх спорідненість до каналу NaV1,5 чутливих до тетродотоксину натрієвих каналів (TTX-S). Керований потенціалом натрієвий канал є NaV1,8-каналом, експресованим у ноцицепторах, сенсорних нейронах, які є відповідними за трансдукцію подразників болю. Канал щура та канал людини клоновано в 1996 та 1998 відповідно (Nature 1996; 379 257-262; Pain 1998(Nov); 78(2): 107-114). Канал NaV1,8 раніше був відомий як SNS (специфічний стосовно сенсорного нейрону) та PN3 (тип 3 периферійного нерву). Канал NaV1,8 є атиповим, тому що демонструє резистентність до блокувальних дій тетродотоксину - токсину голкобрюху, та вважається основою повільно керованих потенціалом та резистентних до тетродотоксину (TTX-R) потоків натрію, зареєстрованих від нейронів ганглію заднього корінця. Найбільш схожим молекулярним каналом щодо каналу NaV1,8 є канал NaV1,5, котрий є серцевим натрієвим каналом, з котрим він має, приблизно, 60% гомології. Канал NaV1,8 найбільш сильно експресовано в 'малих клітинах' ганглію заднього корінця (DRG). Вони вважаються клітинами С- та А-дельта, котрих вважають полімодальними ноцицепторами або сенсорами болю. У звичайних станах канал NaV1,8 не є експресованим де-небудь окрім субпопуляцій нейронів DRG. Уважається, що канали NaV1,8 сприяють процесу чутливості DRG та також надзбудливості внаслідок ушкодження нерву. Інгібіторну модуляцію каналів NaV1,8 спрямовано на зниження збудження ноцицепторів, щоб запобігти сприянню процесу збудження. Дослідження показали, що NaV1,8 нокаутних мишей веде до фенотипу тупого болю, головним чином, до проблем запалення (A.N. Akopian et al., Nat. Neurosci. 1999; 2; 541-548), та що NaV1,8 нищівно зменшує режими болю, у цьому випадку - невропатичного болю (J. Lai et al., Pain, 2002(Jan); 95(1-2): 143-152). Coward et al. та Yiangou et al., показали, що NaV1,8 виявляється експресованим у больових станах (Pain. 2000(March); 85(1-2): 41-50 та FEBS Lett. 2000(Feb 11); 467(2-3): 249-252). Також показано, що канал NaV1,8 вкспресованим в структури, що стосуються спини та зубної пульпи, та є свідоцтва щодо ролі в каузалгії, станах запальної хвороби кишечнику та розсіяного склерозу (Bucknill et al., Spine. 2002(Jan 15); 27(2): 93951 8 135-140: Shembalker et al., Eur J Pain. 2001; 5(3): 319-323: Laird et al., J Neurosci. 2002(Oct 1); 22(19): 8352-8356: Black ef al., Neuroreport. 1999(Apr 6); 10(5): 913-918 and Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000: 97: 11598-11602). Відомо, що деякі модулятори натрієвого каналу застосовуються як протисудомні засоби або антидепресанти, як-то карбамазепін, амітриптилін, ламотригін та рилузол, націлені на чутливі до тетрадотоксину натрієві канали мозку (TTX-S). Такі засоби TTX-S потерпають від побічних дій, що обмежують дозу, охоплюючи запаморочення, атаксії та сонливість, головним чином, внаслідок дії на каналах TTX-S в мозку. У WO-A-2006/011050 обговорено 6-аміно-2амінокарбоніл-5-феніл-похідні піридину. Згідно з метою винаходу запропоновано нові модулятори каналу NaV1,8, які є обґрунтованими кандидатами в ліки. Переважним сполукам слід міцно зв'язуватися з каналом NaV1,8, демонструючи малу спорідненість до інших натрієвих каналів, конкретно, каналів NaV1,5 та TTX-S, та демонструвати функціональну активність як модулятори каналу NaV1,8. Їм слід добре абсорбуватися зі шлунково-кишкового тракту, бути метаболічно стабільними та володіти сприятливими фармакокінетичними властивостями. Вони повинні бути нетоксичними та мати нечисленні побічні дії. Крім того, бездоганним кандидатам до ліків слід бути у фізичній формі, яка є стабільною, негігроскопічною та легко компонованою. Переважні похідні піридину заявленого винаходу є селективними до каналу NaV1,8 більше ніж до натрієвих каналів NaV1,5 та чутливого до тетрадотоксину (TTX-S), що призводить до покращення профілю побічної дії. Тому похідні піридину заявленого винаходу є потенціально корисними в лікуванні широкого діапазону розладів, конкретно наступного: біль, гострий біль, хронічний біль, невропатичний біль, запальний біль, вісцеральний біль, ноцицептивний біль, охоплюючи післяопераційний біль та змішані типи болю, що залучають наступне: внутрішні органи, шлунково-кишковий тракт, краніальні структури, скелетно-м'язова система, хребет, сечостатева система, серцево-судинна система та ЦНС, охоплюючи біль при раку, біль у спині, у роті та лиці. Інші стани, які можна лікувати похідними піридину заявленого винаходу охоплюють наступне: розсіяний склероз, нейродегенеративні розлади, синдром подразненого кишечнику, остеоартрит, ревматоїдний артрит, невропатологічні розлади, функціональні кишкові розлади, запальні кишкові хвороби, біль, асоційований із дисменореєю, біль у тазі, цистит, панкреатит, мігрень,головний біль при підвищеному тиску, діабетична невропатія, периферійний невропатичний біль, ішіас, фіброміалгія, каузалгія та стани нижчих сечових шляхів. Згідно з винаходом запропоновано похідне піридину формули (І): 9 або його фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де: R1 вибрано з наступного: (і) феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, де  вказує точку приєднання до кільця піридину; кожне R2 незалежно - (С1-С4)алкіл, OR4, (С1С4)алкокси(С1-С4)алкіл, галоген(С1-С4)алкіл, ціано або галоген; n дорівнює 0-4; m дорівнює 0-7; p дорівнює 0-3; R3 - гідроген, (С1-С4)алкіл, OR4, (С1С4)алкокси(С1-С4)алкіл, галоген(С1-С4)алкіл, ціано або галоген; R4 - гідроген, (С1-С4)алкіл, галогeн(С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкіл, (С3-С6)циклоалкіл, (С3С6)циклоалкіл(С1-С4)алкіл, Het1-, або Het1(C1C4)aлкiл-; та Het1 - насичене 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, що містить один атом оксигену. У вищенаведених визначеннях галоген означає флуор, хлор, бром або йод. Алкіл та алкоксил, що містять потрібне число атомів карбону, можуть бути нерозаолуженими або розгалужений. Приклади алкілу охоплюють наступне: метил, етил, пропіл (н-пропіл та і-пропіл) та бутил (н-бутил, ібутил, сек-бутил та т-бутил). Приклади алкоксилу охоплюють наступне: метоксил, етоксил, пропоксил (н-пропоксил та і-пропоксил) та бутоксил (нбутоксил, і-бутоксил, сек-бутоксил та t-бутоксил). Галогеналкіл та галогеналкоксил стосується алкілу або алкоксилу, що містять потрібне число атомів карбону, котрі заміщено одним або більше атомами галогену. Приклади галогеналкілу охоплюють трифлуорометил та 2,2,2-трифлуороетил. Приклади галогеналкоксилу охоплюють трифлуорометоксил та 2,2,2-трифлуороетоксил. У переважному підході (А) винаходу запропоновано похідне піридину формули (І) або його фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, де Ar 93951 10 незалежно вибраними з наступного: галоген, ціано, (С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкоксил, галоген(С1С4)алкіл, галоген(С1-С4)алкоксил, (С1С4)алкокси(С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкіламіно та dі((С1-С4)алкіл)аміно; та (іі) 5-членна група гетероарилу, що містить (а) 1-4 атоми нітрогену або (b) один атом оксигену або один атом сульфуру та 1 або 2 атоми нітрогену, та де групу гетероарилу необов'язково заміщено одним замісником, вибраним з наступного: (С1С4)алкіл, (С1-С4)алкоксил, галоген(С1-С4)алкіл, галоген(С1-С4)алкоксил, (С1-С4)алкокси(С1С4)алкіл, (С1-С4)алкіламіно та ди-((С1С4)алкіл)аміно; за умови, що R1 не є наступним: імідазоліл, оксазоліл або 1,2,4-триазоліл; Ar є ; та n, R1, R2 та R3 є як визначено вище. Переважно, n дорівнює 0, 1 або 2 та p дорівнює 0, 1 або 2. У переважному підході (В) винаходу запропоновано похідне піридину формули (І) або його фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, де Ar, n, m, p, R1 та R3 є як визначено вище, або в широкому аспекті, або в переважних аспектах згідно (А); та кожне R2 незалежно - (С1-С4)алкіл, OR4, (С1С4)алкокси(С1-С4)алкіл, галоген(С1-С4)алкіл та галоген; та де R4 - гідроген, (С1-С4)алкіл, галоген(С1С4)алкіл, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкіл, (С3С6)циклоалкіл або (С3-С6)циклоалкіл(С1-С4)алкіл; переважніше - кожне R2 незалежно - метил, етил, пропіл, гідроксил, метоксил, етоксил, пропоксил, бутоксил, циклопропілоксил, метоксиметил, метоксіетоксил, метоксипропоксил, циклопропілметоксил, дифлуорометил, трифлуорометил, 2,2,2трифлуороетил, дифлуорометоксил, трифлуорометоксил, 2,2,2-трифлуороетоксил, хлор або флуор; найбільш переважно - кожне R2 незалежно гідроксил, метоксил, етоксил, пропоксил, циклопропілоксил, метоксиметил, метоксіетоксил, метоксипропоксил, циклопропілметоксил, дифлуорометил, трифлуорометил, 2,2,2-трифлуороетил, дифлуорометоксил, трифлуорометоксил, 2,2,2трифлуороетоксил, хлор або флуор. В альтернативному переважному аспекті (В1) винаходу запропоновано похідне піридину формули (І) або його фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, де Ar, n, m, р, R1 та R3 є як визначено вище, або в широкому аспекті, або в переважних аспектах згідно (А); та кожне R2 незалежно - (С1С4)алкіл, (С1-С4)алкоксил, галоген(С1-С4)алкіл, галоген(С1-С4)алкоксил, ціано або галоген; пере 11 важніше - кожне R2 незалежно - (С1-С4)алкіл, (С1С4)алкоксил, галоген(С1-С4)алкіл, галоген(С1С4)алкоксил, або галоген; переважніше - кожне R2 незалежно - метил, етил, пропіл, метоксил, етоксил, пропоксил, дифлуорометил, трифлуорометил, 2,2,2-трифлуороетил, дифлуорометоксил, трифлуорометоксил, 2,2,2-трифлуороетоксил, хлор або флуор. У переважному аспекті (С) винаходу запропоновано похідне піридину формули (І) або його фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, де, коли Ar то n, R1 та R2 є як визначено вище, або в широкому аспекті, або в переважних аспектах згідно (А), (В) або (В1), та R3 - не гідроген; переважніше R3 - галоген, галоген(С1-С4)алкіл, галоген(С1С4)алкоксил, (С1-С4)алкоксил, (С1-С4)алкіл, гідроксил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкіл, (С3С6)циклоалкіл(С1-С4)алкоксил, (С3С6)циклоалкілоксил або (С1-С4)алкокси(С1С4)алкоксил; переважніше R3 - метил, етил, пропіл, гідроксил, метоксил, етоксил, пропоксил, бутоксил, циклопропілоксил, метоксиметил, метоксіетоксил, метоксипропоксил, циклопропілметоксил, дифлуорометил, трифлуорометил, 2,2,2трифлуороетил, дифлуорометоксил, трифлуорометоксил, 2,2,2-трифлуороетоксил, хлор або флуор; найбільш переважно R3 - етоксил, пропоксил, циклопропілоксил, метоксіетоксил, циклопропілметоксил, дифлуорометил, трифлуорометил, 2,2,2-трифлуороетил, дифлуорометоксил, трифлуорометоксил, 2,2,2-трифлуороетоксил, хлор або флуор. В альтернативному переважному аспекті (С1) винаходу запропоновано похідне піридину формули (І) або його фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, де, коли Ar то n, R1 та R2 є як визначено вище, або в широкому аспекті, або в переважних аспектах згідно (А), (В) або (В1), та R3 - галоген, галоген(С1С4)алкіл, галоген(С1-С4)алкоксил, (С1-С4)алкоксил або (С1-С4)алкіл; переважніше хлор, флуор, метил, етил, пропіл, метоксил, етоксил, пропоксил, бутоксил, дифлуорометил, трифлуорометил, 2,2,2трифлуороетил, дифлуорометоксил, трифлуорометоксил або 2,2,2-трифлуороетоксил; переважніше - хлор, флуор, дифлуорометил, трифлуорометил, 2,2,2-трифлуороетил, дифлуорометоксил, трифлуорометоксил або 2,2,2-трифлуороетоксил; 93951 12 найбільш переважно - хлор, трифлуорометил, або трифлуорометоксил. В альтернативному переважному аспекті (С2) винаходу запропоновано похідне піридину формули (І) або його фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, де Ar n, R1 та R2 є як визначено вище, або в широкому аспекті, або в переважних аспектах згідно (А), (В) або (В1), та R3 - OR4 або (С1-С4)алкокси(С1С4)алкіл, де R4 - гідроген, (С1-С4)алкокси(С1С4)алкіл, (С3-С6)циклоалкіл, (С3-С6)циклоалкіл(С1С4)алкіл, Het1-, або Неі1(С1-С4)алкіл-; переважніше R3 є гідроксил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкіл, (С3С6)циклоалкіл(С1-С4)алкоксил, (С3С6)циклоалкілоксил або (С1-С4)алкокси(С1С4)алкоксил; переважніше R3 (С3С6)циклоалкіл(С1-С4)алкоксил або (С3С6)циклоалкілоксил [наприклад, циклопропілоксил, або циклопропілметоксил]; переважніше R3 - (С3С6)циклоалкілоксил; навіть ще переважніше R3 циклопропілоксил. В альтернативному переважному аспекті (С3) винаходу запропоновано похідне піридину формули (І) або його фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, де Ar n, R1 та R2 є як визначено вище, або в широкому аспекті, або в переважних аспектах згідно (А), (В) або (В1), та R3 ε галоген, переважніше - хлор. У переважному підході (D) винаходу запропоновано похідне піридину формули (І) або його фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, де Ar, n, m, p, R1, R2 та R3 є як визначено вище, або в широкому аспекті, або в переважних аспектах згідно (А), (В), (В1), (С), (С1), (С2) або (С3); та конкретні приклади R1 охоплюють феніл, піроліл, піразоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, 1,2,3-триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл та тетразоліл (кожне необов'язково заміщено як визначено вище): переважно R1 вибрано з наступного: (і) феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з наступного: галоген, ціано, (С1-С4)алкіл, (С1С4)алкоксил, галоген(С1-С4)алкіл, або (С1С4)алкокси(С1-С4)алкіл; та (іі) 5-членна група гетероарилу, вибрана з наступного: піразоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл та 1,2,3-триазоліл, кожний необов'язково заміщений наступним: (С1-С4)алкіл, галоген(С1-С4)алкіл, або (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкіл: 13 переважніше R1 - 5-членна група гетероарилу, вибрана з наступного: де  вказує точку приєднання до часточки карбонілу, та де кожне R5 незалежно -( С1-С4)алкіл, галоген(С1-С4)алкіл, або (С1-С4)алкокси(С1С4)алкіл; більш переважно R5 - метил, етил, пропіл, трифлуорометил або метоксиметил; найбільш переважно R5 - метил або етил. Конкретні переважні похідні піридину та їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати згідно з винаходом перераховано в розділі «Приклади» нижче. Сполуки формули (І), що є модуляторами каналу NaV1,8, є потенціально корисними в лікуванні ряду розладів. Лікування болю, конкретно - хронічного, запального, невропатичного, ноцицептивного та вісцерального, є переважним застосуванням. Фізіологічний біль є важливим захисним механізмом, призначеним для попередження небезпеки від потенціально шкідливих подразників зовнішнього середовища. Система діє через специфічний ряд первинних сенсорних нейронів та активується шкідливими подразниками через периферійні механізми перетворення (дивись МiІІаn, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164 з огляду). Ці сенсорні волокна відомі як ноцицептори та є аксонами типово малого діаметру з повільними швидкостями провідності. Ноцицептори кодують інтенсивність, тривалість, якість шкідливих подразників та локалізацію подразників силою їх топографічно спрямованої проекції на спинний мозок. Ноцицептори знаходяться на ноцицептивних нервових волокнах двох головних типів, Α-дельта волокна (мієлінізовані) та С волокна (немієлінізовані). Активність, генерована входом ноцицептору, після комплексної обробки в спинному розі передається безпосередньо або через трансляційне ядро стовбуру мозку до вентробазального таламусу, а потім - до кори головного мозку, де генеровано відчуття болю. Біль, взагалі, можна класифікувати на гострий або хронічний. Гострий біль починається несподівано та є скороминущим (звичайно дванадцять тижнів або менше). Це, звичайно, асоційовано з конкретною причиною, як-то конкретне ушкодження, та найчастіше він є гострим та тяжким. Цей вид болю може виникати після конкретних ушкоджень, після хірургічного втручання, лікування зубів, розтягів або вивихів. Гострий біль взагалі не є результатом будь-якої стійкої психологічної реакції. Навпаки, хронічний біль триває довго, типово він триває більше трьох місяців та призводить до значних психологічних та емоціональних проблем. 93951 14 Загальними прикладами хронічного болю є наступне: невропатичний біль (наприклад, больова діабетична невропатія, постгерпетична невралгія), синдром карпального каналу, біль у спині, головний біль, біль при раку, артритний біль та хронічний післяопераційний біль. Коли суттєво ушкоджено тканину тіла через хворобу або травму, характеристики активації ноцицептору видозмінюються та є чутливими в периферії, локально поблизу ушкодження та центрально, де ноцицептори кінчаються. Ці ефекти призводять до підсиленого відчуття болю. При гострому болю ці механізми можуть бути корисними в стимуляції захисної поведінки, котра може краще задіяти процеси репарації, що мають місце. Звичайно слід очікувати, що чутливість повертається до нормальної, коли ушкодження вилікувано. Втім, у багатьох станах хронічний біль, гіперчутливість триває довше процесу зцілення та часто є наслідком ушкодження нервової системи. Це ушкодження часто призводить до відхилень від норми в сенсорних нервових волокнах, асоційованих з поганою адаптацією та аберантною активністю (Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768). Клінічний біль є наявним, коли серед симптомів у пацієнтів присутні дискомфорт та аномальна чутливість. Пацієнти мають тенденцію бути досить різнотипними та виявляти різні больові симптоми. Такі симптоми охоплюють: 1) спонтанний біль, котрий може бути тупим, запальним або колючим; 2) непомірний біль є відгуком на шкідливі подразники (гіпералгезія); та 3) біль, індукований звичайно нешкідливими подразниками (алодинія Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). Хоча пацієнти, що потерпають від різних форм гострого та хронічного болю можуть мати подібні симптоми, головні механізми можуть бути відмінними, і тому потребувати відмінних стратегій лікування. Тому біль також можна розподілити на ряд відмінних підтипів згідно з відмінною патофізіологією, охоплюючи ноцицептивний, запальний та невропатичний біль. Ноцицептивний біль індуковано ушкодженням тканини або інтенсивними подразниками, що спричиняють ушкодження. Аферентні болі активуються трансдукцією подразників ноцицепторами на місці ушкодження, та активують нейрони в спинному мозку на рівні їх завершення. Тоді це передається на спинномозкові тракти до мозку, де сприймається біль (Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). Активація ноцицепторів активує два типи аферентних нервових волокон. Мієлінізовані волокна А-дельта передають швидко та є відповідними за відчуття гострого та колючого болю, а немієлінізовані волокна С передають із повільною швидкістю та передають тупий або ниючій біль. Помірний щодо тяжкого гострого ноцицептивного болю є відомою ознакою болю від наступного: травма центральної нервової системи, деформації/розтяги, опіки, інфаркт міокарду та гострий панкреатит, постоперативний біль (біль після будьякого типу хірургічної процедури), біль після травми, ниркова коліка, біль при раку та біль у спині. Біль при раку може бути хронічний болем, як-то біль залежний від пухлини (наприклад, біль у кістках, головний біль, лицевий біль або вісцеральний 15 біль) або біль, асоційований із лікуванням від раку (наприклад, синдром після хіміотерапії, хронічний післяопераційний больовий синдром або пострадіаційний синдром). Біль при раку також може виникати у відгук на хіміотерапію, імунотерапію, гормональну терапію або радіотерапію. Біль у спині може бути внаслідок грижі міжхребцевих дисків або розривів міжхребцевих дисків, або аномалії поверхні суглобів, крижово-клубових зчленувань, параспинальних м'язів, або задньої поздовжньої зв'язки. Біль у спині може припинятися природно, але в деяких пацієнтів, де він триває понад 12 тижнів, це стає хронічним станом, що може дуже виснажувати. Невропатичний біль тепер визначено як біль, ініційований або спричинений первинним ураженням, або дисфункцією нервової системи. Нервове ураження може бути спричиненим травмою та хворобою, таким чином, термін 'невропатичний біль' охоплює багато розладів із різноманітними етіологіями. Це охоплює, але без обмеження, наступне: периферійна невропатія, діабетична невропатія, постгерпетична невралгія, тригемінальна невралгія, біль у спині, ракова невропатія, невропатія HIV, фантомний біль ампутованої кінцівки, кистьовий тунельний синдром, центральний біль після інсульту та біль, асоційований із хронічним алкоголізмом, гипотиреоз, уремія, розсіяний склероз, ушкодження спинного мозку, хвороба Паркінсона, епілепсія та вітамінна недостатність. Невропатичний біль є патологічним, бо не має захисної ролі. Ці причини крім оригінальних причин часто є присутніми та розосередженими довгостроково, звичайно, на роки, та значно погіршують якість життя пацієнтам (Woolf та Mannion, 1999. Lancet, 353, 1959-1964). Симптоми невропатичного болю є важкими для лікування, бо є різнотипними навіть у пацієнтів з тією ж хворобою (Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf та Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Вони охоплюють спонтанний біль, котрий може бути безперервним, та пароксизмальним або аномально збудженим болем, як-то гіпералгезія (підвищена чутливість шкідливих подразників) та алодинія (чутливість до звичайно нешкідливих подразників). Запальні процеси є комплексом послідовностей біохімічних та клітинних подій, активованих у відгук на ушкодження тканини або присутність чужорідних субстанцій, котрі призводять до набухання та болю (Levine та Taiwo, 1994, Textbook болю, 45-56). Артритний біль є найбільш загальним запальним болем. Ревматоїдна хвороба є одною з найбільш загальних хронічних запальних станів у розвинутих країнах, та ревматоїдний артрит є загальною причиною інвалідності. Точна етіологія ревматоїдного артриту невідома, але робочі гіпотези припускають, що можуть бути важливими генетичний та мікробіологічний фактори (Grennan & Jayson, 1994, Textbook болю, 397-407). Встановлено, що майже 16 мільйонів американців мають симптоматичний остеоартрит (ОА) або дегенеративний артроз, більшість з яких мають вік понад 60 років, та очікується збільшення до 40 мільйон при зростанні віку населення, що робить це великою проблемою здоров'я нації (Houge & Mersfelder, 93951 16 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395). Найбільше пацієнтів з остеоартритом шукають уваги медиків внаслідок болю. Артрит має важливий вплив на фізіологічну та фізичну функцію, та відомо, що це є головною причиною інвалідності в подальшому житті. Анкілозувальний спондиліт також є ревматичною хворобою, що спричиняє артрит хребта та крижово-клубовоих зчленувань. Він варіює від перемежованих приступів болю в хребті, що виникають протягом усього життя, до тяжкої хронічної хвороби, що атакує хребет, периферійні суглоби та інші частини тіла. Іншим типом запального болю є вісцеральний біль, котрий охоплює біль, асоційований із запальною хворобою кишечнику (IBD). Вісцеральний біль є болем, асоційованим із внутрішніми органами, котрі обплюють органи черевної порожнини. Ці органи охоплюють статеві органи, селезінку та частину дигестивної системи. Болем, асоційованим із внутрішніми органами, можна розподілити на дигестивний вісцеральний біль та недигестивний вісцеральний біль. Звичайно зустрічаються шлунково-кишкові (GI) розлади, що спричиняють біль, які охоплюють функціональний розлад кишечнику (FBD) та запальну хворобу кишечнику (IBD). Ці розлади GI охоплюють широкий діапазон хворобливих станів, які тепер є тільки помірно контрольованими, охоплюючи наступне: щодо FBD, гастро-езофагіальний рефлюкс, диспепсія, синдром подразненого кишечнику (IBS) та синдром функціонального черевного болю (FAPS), та, щодо IBD, хвороба Крона, ілеїт та виразковий коліт, усі вони регулярно продукують вісцеральний біль. Інші типи вісцерального болю охоплюють біль, асоційований із дисменореєю, циститом та панкреатитом, та біль у тазі. Слід відзначити, що деякі типи болю мають множинні аналогії, тому їх можна класифікувати щодо різних місць, наприклад, біль у спині, та біль при раку мають ноцицептивну та невропатичну складові. Інші типи болю охоплюють: - біль від кістяково-м'язових розладів, охоплюючи наступне: міальгія, фіброміалгія, спондиліт, серонегативні (неревматоїдні) артропатії, несуглобовий ревматизм, дистрофінопатія, глікогеноліз, поліміозитта піоміозит; - серцевий та судинний біль, охоплюючи біль, спричинений наступним: ангіна, інфаркт міокарду, стеноз мі трального клапану, перикардит, феномен Рейнауда, склеродома та кістякова м'язова ішемія; - головний біль, як-то мігрень (охоплюючи мігрень з аурою та мігрень без аури), напад головного болю, головний біль при підвищеному тиску, змішаний головний біль та головний біль, асоційований із судинними розладами; та - рото-ліцевий біль, охоплюючи зубний біль, вушний біль, синдром запального рота та скронево-щелепний міофасціальний біль. Передбачається, що похідні піридину формули (І) є корисними в лікуванні розсіяного склерозу. Винахід також стосується терапевтичного застосування похідних піридину формули (І) як засо 17 бів для лікування або полегшення симптомів нейродегенеративних розладів. Такі нейродегенеративні розлади охоплюють, наприклад, наступне: хвороба Альцгеймера, хвороба Хантингтона, хвороба Паркінсона та бічний аміотрофічний склероз. Згідно із заявленим винаходом охоплено лікування нейродегенеративних розладів, обумовлених гострим ушкодженням мозку. Це охоплює, але без обмеження наступне: інсульт, травма голови та асфіксія. Інсульт стосується хвороби мозкових судин та також може стосуватися нещасного випадку щодо судин мозку (CVA) та охоплює гострий тромбоемболічний інсульт. Інсульт охоплює фокальну та глобальну ішемію. Також, охоплено швидкоплинні мозкові ішемічні напади та інші мозкові судинні проблеми, супроводжені мозковою ішемією. Ці судинні розлади можуть виникати в пацієнта, що конкретно піддається каротидній ендартеректомії або іншим церебро-васкулярним, або, взагалі, судинним хірургічним процедурами, або діагностичним судинним процедурам, охоплюючи мозкову ангіографію та подібне. Іншими інцидентами є наступне: травма голови, травма спинного мозку або ушкодження від загальної аноксії, гіпоксія, гіпоглікемія, гіпотензія, а також подібні ушкодження, що зустрічаються під час процедур, від емболії, гіперфузії та гіпоксії. Заявлений винахід буде корисним у ряді випадків, наприклад, під час хірургічного шунтування серця, при інтракранільній гематомі, перинатальній асфіксії, зупинці серця та епілептичному стані. Кваліфікованому лікарю слід мати можливість визначати відповідну ситуацію або ризик такої, до котрої суб'єкти є чутливими, наприклад, до інсульту, а також, тих, що потерпають від інсульту, для застосування способів заявленого винаходу. Сполуки заявленого винаходу ε корисними в лікуванні станів нижчих сечових шляхів, але без обмеження щодо сечового міхуру, охоплюючи наступне: підвищена частота в денний час, ніктурія, невідкладність, нетримання сечі (будь-який стан, при котрому є мимовільне витікання сечі), охоплюючи нетримання сечі при стресі, позив нетримання сечі та змішане нетримання сечі, надактивний сечовий міхур з асоційованим нетриманням сечі, енурез, нічний енурез, безперервне нетримання сечі, та ситуативне нетримання сечі, як-то нетримання під час полових зносин. Активність таких сполук щодо зниження функції сечового тракту, і відтак їх потенціальна корисність у лікуванні станів, що залучають нижчі сечові шляхи, можна досліджувати та аналізувати, застосовуючи ряд стандартних моделей in vivo, відомих спеціалістам у рівні техніки, та часто описаних в літературі (Morrison, J., et al., Neurophysiology and Neuropharmacology. In: Incontinence, Ed. Abrams, P., Cardozo, C, Khoury, S. та Wein, A. Report of World Health Organisation Consensus Conference. Paris, France: Health Publications Ltd., 2002: 83-163; Brune ME et al. Comparison of альфа 1adrenoceptor agonists в canine urethral pressure profilometry та abdominal leak point pressure models. J Urol. 2001, 166:1555-9). Винахід також стосується терапевтичного застосування похідних піридину формули (І) як засо 93951 18 бів для лікування ревматоїдного артриту. Ревматоїдний артрит (RA) уважається хронічною автоімунною та запальною хворобою, що продукує запалення суглобів, котрі із часом набухають, стають болючими, та спостерігається деградація хряща, кості та зв'язок суглобів. Наслідком RA є деформація, нестійкість та нерухомість суглобу та рубцювання в суглобі. Суглоби руйнуються з високо змінною швидкістю. Багато факторів, охоплюючи генетичну схильність, можуть впливати на картину хвороби. Люди з ревматоїдним артритом можуть мати помірне проходження, рідкі приступи з довгими періодами ремісії без хвороби, або хворобу, що постійно прогресує, що може бути повільним або швидким. Ревматоїдний артрит може починатися раптово, з одночасним запаленням багатьох суглобів. Частіше він починається делікатно, поступово уражаючи різні суглоби. Звичайно запалення є симетричним щодо суглобу із двох. Типово, малі суглоби пальців, пальців стопи, рук, суглоби стоп, зап'ясть, ліктів, та щиколоток запалюються першими, а потім - коліна та стегна. Сполуки заявленого винаходу були б корисними в лікуванні артриту, охоплюючи наступне: ревматоїдний артрит, остеоартрит, реактивний артрит (синдром Рейтера), інфекційний артрит, псоріазний артрит, поліартрит, ювенільний артрит, ювенільний ревматоїдний артрит, ювенільний реактивний артрит, та біль у суглобах при юнацькому псоріазному артриті, також названому артралгією, може уражувати один або більше суглобів. Біль у суглобі може спричинятися багато типами ушкоджень або станів, охоплюючи ревматоїдний артрит, остеоартрит, та бурсит (тобто, запалення міжм'язових сумок сідничних м'язів). Інші стани, які можна лікувати похідними піридину заявленого винаходу охоплюють наступне: анкілозувальний спондиліт; ревматизм; гонорейний артрит; серпоподібно-клітинна хвороба; суглобова інфекція; хвороба Лайма; псоріаз; ревматоїдна поліміалгія; гемофілія; рак; гормональний розлад; розлад нервової системи; сифіліс; недиференційована спонидилоартропатія (USpA); подагра; хвороба Крона; розсіяний склероз; нейродегенеративні розлади; синдром подразненого кишечнику; невропатологічні розлади; функціональні кишкові розлади; запальна хвороба кишечнику; біль, асоційований з дисменореєю; біль у тазі; цистит; панкреатит; мігрень; головний біль при підвищеному тиску; діабетична невропатія; периферійний невропатичний біль; ішіас; фіброміалгія; каузалгія; стани нижчих сечових шляхів; астенічний бульбарний параліч; Жулан-Барре; автоімунний увеїт; автоімунна гемолітична анемія; перніціозна анемія; автоімунна тромбоцитопенія; темпоральний артеріїт; антифосфоліпідний синдром; васкуліти, як-то грануломатоз Вегенера; хвороба Бекхета; псоріаз; герпетиформний дерматит; вульгарний пемфігус; вітиліго; первинний біліарний цироз печінки; автоімунний гепатит; діабет 1 типу або імунно-опосередкований цукровий діабет; алергічний риніт; синусит; риносинусит; хронічний середній отит; рецидивний середній отит; алергічні реакції на ліки; алергічні реакції на укус комах; алергічні реакції на латекс; кон'юнктивіт; кропив 19 ниця; анафілактичні реакції; псевдоанафілактичні реакції; атопічний дерматит; астма;харчові алергії; хвороба Граве; тиреоїдит Хашимото; автоімунний оофорит та орхіт; автоімунний розлад надниркової залози; системна ериматозна вовчак; склеродерма; поліміозит; дерматоміозит; анкілозувальний спондиліт; синдром Сьогрена та виразковий коліт. Похідні піридину формули (І) також є корисними в лікуванні наступного: - астма будь-якого типу, етіології або патогенезу, зокрема, астма, вибрана з наступного: атопічна астма, неатопічна астма, алергічна астма, атопічна бронхіальна lgE-опосередкована астма, бронхіальна астма, есенційна астма, справжня астма, ендогенна бронхіальна астма, спричинена патофізіологічними розладами, екзогенна бронхіальна астма, спричинена факторами навколишнього середовища, есенційна астма з невідомої або неявної причини, неатопічна астма, бронхітна астма, емфізематозна астма, індукована навантаженням астма, індукована алергеном астма, індукована холодним повітрям астма, професійна астма, інфекційна астма, спричинена бактеріальною, грибковою, протозойною або вірусною інфекцією, неалергічна астма, початкова астма, синдром дитячої астми та бронхіоліт; та - обструктивні або запальні хвороби дихальних шляхів будь-якого типу, етіології, або патогенезу, зокрема, обструктивні або запальні хвороби дихальних шляхів, вибрані з наступного: група хронічної еозинофільної пневмонії, хронічна обструктивна хвороба легенів (COPD), COPD охоплює хронічний бронхіт, емфізема легенів або диспноз, асоційований або не асоційований з COPD, COPD, котра характеризується незворотною, поступовою обструкцією дихальних шляхів, синдром розладу зовнішнього дихання в дорослих (ARDS), загострення гіперреактивності дихальних шляхів внаслідок лікування іншими ліками та хвороби дихальних шляхів, асоційованих із легеневою гіпертензією. Фармацевтично прийнятні солі сполуки формули (І) охоплюють їх кислотно-адитивні та основні солі. Придатні кислотно-адитивні солі утворено з кислот, котрі формують нетоксичні солі. Приклади солей охоплюють наступне: ацетат, адипат, аспартат, бензоат, бензилат, гідрокарбонат/карбонат, гідросульфат/сульфат, борат, камсилат, цитрат, цикламат, едисилат, есилат, форміат, фумарат, гліцептат, глюконат, глюкуронат, гексафлуорофосфат, гібензат, гідрохлорид/хлорид, гідробромід/бромід, гідройодид/йодид, ізотіонат, лактат, малат, малєат, малонат, месилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, нікотинат, нітрат, оротат, оксалат, пальмітат, памоат, фосфат/гідрогенфосфат/дигідрогенфосфат, піроглутамат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифлуорацетат та ксинофоат. Солі придатної основи утворено з основ, що формують нетоксичні солі. Приклади охоплюють наступне: алюміній, аргінін, бензатин, кальцій, холін, діетиламін, діоламін, гліцин, лізин, магній, меглумін, оламін, калій, натрій, трометамін та цинк. 93951 20 Гемісолі кислот та основ також можуть утворювати, наприклад, гемісульфат та солі гемікальцію. Для огляду придатних солей, дивись Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl та Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Фармацевтично прийнятні солі сполуки формули (І) можна отримувати одним або більше із трьох способів: (і) реакцією сполуки формули (І) з бажаною кислотою або основою; (іі) видаленням кислотно- або основнолабільної захисної групи із придатного попередника сполуки формули (І); або (ііі) перетворенням одної солі сполуки формули (І) до іншої реакцією придатної кислоти або основи, або способами застосування придатної йоно-обмінної колонки. Усі три реакції типово проводили в розчині. Отриману сіль можна осаджувати та збирати фільтруванням або можна виділяти випаровуванням розчиннику. Ступінь іонізації отриманої солі може змінюватися від повністю іонізованої до майже неіонізованої. Сполуки винаходу можуть існувати у твердому стані від повністю аморфного до повністю кристалічного. Термін 'аморфний' стосується а стан, у котрому матеріал не має впорядкованості на молекулярному рівні, та, залежно від температури може мати фізичні властивості твердої або рідкої речовини. Типово такі матеріали не мають характеристичних рентгенограм та, хоч виявляють властивості твердого, більш формально характеризуються як рідина. При нагріванні відбувається зміна властивостей від твердого рідкого, що характеризується зміною стану, типово другого порядку ('склування'). Термін 'кристалічна' стосується твердої фази, у котрій матеріал має регулярний порядок внутрішньої структури на молекулярному рівні та має характеристичну рентгенограму з визначеними піками. Такі матеріали при нагріванні також виявляють властивості рідини, але зміна від твердого стану до рідкого характеризується зміною фази, типово першого порядку ('точка плавлення'). Сполуки винаходу також можуть існувати в несольватованій та сольватованій формі. Термін 'сольват' застосовано тут для опису молекулярного комплексу, що містить сполуку винаходу та один або більше фармацевтично прийнятних молекул розчиннику, наприклад, етанол. Термін 'гідрат' застосовується, коли названий розчинник вода. Прийнята тепер система класифікації органічних гідратів є такою, що визначає ізольовану позицію, канал, або метал-іон-координовані гідрати дивись Polymorphism в Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. Η. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Гідрати ізольованої позиції є такими, у котрих молекули води є ізольованими від безпосереднього контакту з кожною іншою проміжними органічними молекулами. У гідратах каналу молекули води знаходяться в каналах решітки, де вони є поруч із іншими молекулами води. У метал-іонкоординованих гідратах молекули води зв'язані з іоном металу. 21 Коли розчинник або вода є міцно зв'язаними, комплексу слід мати добре визначену незалежну від вологості стехіометрію. Коли, однак, розчинник або вода є слабко зв'язаними, як у сольватах каналу та гігроскопічних сполуках, величині вода/розчинник слід залежати від умов вологості та сухості. У таких випадках відсутність стехіометрії повинна бути нормою. Також у межах винаходу охоплено багатокомпонентні комплекси (інші ніж солі та сольвати), де ліки та, принаймні, одна інша складова є присутніми в стехіометричних або нестехіометричних кількостях. Комплекси такого типу охоплюють клатрати (комплекси включення ліки-хазяїн) та співкристали. Останнє звичайно визначають як кристалічні комплекси складових частин нейтральної молекули, котрі зв'язані разом через нековалентний взаємозв'язок, але також могли б бути комплексом нейтральної молекули із сіллю. Співкристали можна отримувати кристалізацією розплаву, перекристалізацією з розчинників або фізичними розмелом складових разом - дивись Chem Commun, 17, 1889-1896, by О. Almarsson та Μ. J. Zaworotko (2004). Для загального огляду багатокомпонентних комплексів, дивись J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975). Сполуки винаходу також можуть існувати в мезоморфному стані (мезофазовий або рідкий кристал), коли їх піддано придатним режимам. Мезоморфний стан - інтермедіат між дійсним кристалічним станом та дійсним рідинним станом (розплав або розчин). Мезоморфізм, що виникає як результат зміни температури, описано як 'термотропний', та як результат додавання другої складової, як-то вода або інший розчинник, описано як 'ліотропний'. Сполуки, що мають можливість утворювати ліотропні мезофази, описано як 'амфіфільні, і вони складаються з молекул, котрі мають іонну (як-то -COONa+, -СООK+, або -SO3Na+) або неіонну (як-то -NN+(CH3)3) полярну головну групу. Для більшої інформації дивись Crystals та Polarizing Microscope by N. Η. Hartshorne та Α. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970). Нижче всі посилання на сполуки формули (І) охоплюють посилання на солі, сольвати, багатокомпонентні комплекси та їх рідкі кристали, та на сольвати, багатокомпонентні комплекси та рідкі кристали їх солей. Сполуки винаходу охоплюють сполуки формули (І), як вище визначено, охоплюючи всі поліморфи та їх форми кристалізації, проліки та їх ізомери (охоплюючи оптичні, геометричні та таутометричні ізомери), як нижче визначено, та мічені ізотопом сполуки формули (І). Згідно з першим аспектом заявленого винаходу запропоновано сполуку формули (І), котра є суттєво чистою кристалічною формою N-{6-аміно5-[2-(трифлуорометокси)феніл]піридин-2-іл}-3метилізоксазол-4-карбоксаміду. Згідно з наступним підходом заявленого винаходу запропоновано сполуку формули (І), котра є суттєво чистою кристалічною формою N-{6-аміно5-[2-(трифлуорометокси)феніл]піридин-2-іл}-3метилізоксазол-4-карбоксаміду, котра характеризується порошковою рентгенограмою (PXRD), 93951 22 отриманою опроміненням радіацією Сu Κ (довжина хвилі 1,5418 ангстрем), що містить головні піки при 2-Тета° 16,6, 16,8, 23,1,24,1 та 27,0+/-0,1. Кристалічну форму N-{6-аміно-5-[2(трифлуорометокси)феніл]піридин-2-іл}-3метилізоксазол-4-карбоксаміду далі охарактеризовано диференціальною сканувальною калориметрією (DSC), у котрій виявлено гострий ендотермічний пік при 158°С±2°С. Кристалічну форму N-{6-аміно-5-[2(трифлуорометокси)феніл]піридин-2-іл}-3метилізоксазол-4-карбоксаміду далі охарактеризовано інфрачервоним спектром із перетворенням Фур'є (FT-IR), що містить смуги поглинання при 1453, 1167, 998 та 760 (+/-2) см-1. Кристалічну форму N-{6-аміно-5-[2(трифлуорометокси)феніл]піридин-2-іл}-3метилізоксазол-4-карбоксаміду далі охарактеризовано спектром комбінаційного розсіяння з перетворенням Фур'є (FT), котрий містить смуги поглинання при 1612, 1328, 749 та 686 (+/-2) см1. Вираз 'суттєво чиста', коли його тут застосовано, означає, принаймні, 95% чистоти за масою. Переважніше 'суттєво чиста' означає, принаймні, 98% чистоти за масою, та найбільш переважно, принаймні, - 99% чистоти за масою. Як указано, названі 'проліки' сполуки формули (І) також є в межах винаходу. Таким чином, деякі похідні сполуки формули (І), котрі можуть мати малу або самі можуть не мати фармакологічної активності, при застосуванні всередину організму або на поверхню тіла, конвертуються в сполуки формули (І), що мають бажану активність, наприклад, гідролітичним розщепленням. Такі похідні віднесено до 'проліків'. Подальшу інформацію про застосування проліків можна знайти в Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi та W. Stella) та Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Проліки згідно з винаходом можна, наприклад, отримувати заміщенням придатних функціональних груп, присутніх у сполуках формули (І) деякими часточками, що відомі спеціалістам у рівні техніки як 'пpο-часточки' як описано, наприклад, в Design Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Деякі приклади проліків згідно з винаходом охоплюють сполуку формули (І), яка містить функціональні групи первинного або вторинного аміну (-NH2 aбo -NHR де RΗ), її аміду, наприклад, сполуку, де залежно від можливості один або обидва гідрогени функціональних груп аміну сполуки формули (І) заміщено (С1-С10)алканоілом. Подальші приклади груп заміщення у відповідності з вищенаведеними прикладами та прикладами інших типів проліків можна знайти у вищезгаданих посиланнях. Крім того, деякі сполуки формули (І) самі можуть діяти як проліки інших сполук формули (І). Також у межах винаходу охоплено метаболіти сполуки формули (І), які є сполуками, утвореними in vivo після застосування ліків. Деякі приклади метаболітів згідно з винаходом охоплюють такі: (і) де сполука формули (І) містить метил, її гідроксиметилове похідне (-СН3 -> -СН2ОН): 23 (іі) де сполука формули (І) містить алкоксил, її гідроксильне похідне (-OR -> -ОН); (ііі) де сполука формули (І) містить феніл, її фенолове похідне (-Ph -> -PhOH); та Сполуки формули (І), що містять один або більше асиметричних атомів карбону, можуть існувати як два або більше стереоізомери. Де структурні ізомери здатні до взаємного перетворення через низький енергетичний бар'єр, може виникати таутомерна ізомеризація ('таутомерія'). Це може приймати форму так званої валентної таутомерії в сполуках, котрі містять ароматичну часточку. Із цього випливає, що одинична сполуки може виявляти більше одного типу ізомерії. У межах заявленого винаходу охоплено всі стереоізомери та таутомерні форми сполуки формули (І), охоплюючи сполуки, що виявляють більше одного типу ізомерії, та суміші одної або більше з них. Також охоплено кислотно-адитивні або основні солі, де протийон є оптично активним, наприклад, d-лактатом або l-лізином, або рацемічним, наприклад, dlтартратом або dl-аргініном. Звичайні способи отримання/виділення окремих енантіомерів охоплюють хіральний синтез із придатного оптично чистого попередника або розділення рацемату (або рацемату солі або похідного), застосовуючи, наприклад, хіральну рідинну хроматографію високого тиску (ВТРХ). Альтернативно, рацемат (або рацемічний попередник) може реагувати із придатною оптично активною сполукою, наприклад, спиртом, або, якщо сполука формули (І) містить кислотну або основну часточку, основу або кислоту, як-то 1фенілетиламін або винна кислота. Отриману діастереоізомерну суміш можна розділяти хроматографією та/або фракційною кристалізацією, та один або обидва діастереоізомери перетворювати до відповідних чистих енантіомерів способами, які добре відомі спеціалісту. Хіральні сполуки винаходу (та їх хіральні попередники) можна отримувати в енантіомерно збагаченій формі, застосовуючи хроматографію, типово ВТРХ, на асиметричній смолі з мобільною фазою, що складається з вуглеводню, типово гептану або гексану, що містять 0-50% за об'ємом ізопропанолу, типово 2%-20%, та 0-5% за об'ємом алкіламіну, типово 0,1% діетиламіну. Концентрування елюату дає збагачену суміш. Коли будь-який рацемат кристалізується, можливо утворення кристалів двох відмінних типів. Перший тип є рацемічною вищевказаною сполукою (дійсний рацемат), де отримується одна гомогенна форма кристалу, що містить обидва енантіомери в еквімолярних кількостях. Друг тип є рацемічною сумішшю або конгломератом, де дві форми кристалів отримуються в еквімолярних кількостях, що містять одиничний енантіомер. Хоча обидві форми кристалів, присутні в рацемічній суміші, мають ідентичні фізичні властивості, вони можуть мати відмінні фізичні властивості порівняно з дійсним рацематом. Рацемічну суміші можна розділяти звичайними способами, що відомі спеціалістам у рівні техніки - дивись, наприклад, Stereochemistry of Organic Compounds by Ε. L. Eliel та S. H. Wilen (Wiley, 1994). 93951 24 Заявлений винахід охоплює всі фармацевтично прийнятні мічені ізотопом сполуки формули І, де один або більше атомів заміщено атомами, які мають таке саме атомне число, але атомна маса або масове число відрізняється від атомної маси або масового числа, котре переважає в природі. Приклади ізотопів, придатних для уведення в сполуки винаходу охоплюють ізотопи наступного: гідроген, як-то 2Н та 3Н, карбон, як-то 11С, 13С та 14 С, хлор, як-то 36СІ, флуор, як-то 18F, йод, як-то 123 І та 125І, нітроген, як-то 13N та 15N, оксиген, як-то 15 О, 17О та 18О, фосфор, як-то 32Р, та сульфур, якто 35S. Деякі мічені ізотопом сполуки формули (І), наприклад, ті, що містять радіоактивний ізотоп, є корисними в ліках та/або в дослідженнях розподілення субстратів тканин. Радіоактивні ізотопи тритію, тобто 3Н, та карбону-14, тобто 14С, є конкретно корисними для цієї мети, бо їх легко вводити та легко визначати. Заміщення важчими ізотопами, як-то дейтерій, тобто 2Н, може надавати деякі терапевтичні переваги, отримані від більшої метаболічної стабільності, наприклад, підвищеного періоду напіврозпаду in vivo, або знижених потребах дозування, та, отже, може бути переважним у деяких обставинах. Заміщення ізотопами, що емітують позитрон, як-то 11С, 18F, 15O та 13N, може бути корисним у позитронній емісійній томографії (PET) для дослідження заселення рецептору субстрату. Мічені ізотопом сполуки формули (І), взагалі, можна отримувати звичайними способами, що відомі спеціалістам у рівні техніки, або способами, аналогічними описаним у супроводжувальних прикладах та отриманнях, застосовуючи придатний мічений ізотопом реагент замість раніше застосовуваного не міченого ізотопом реагенту. Фармацевтично прийнятні сольвати згідно з винаходом охоплюють такі, де розчинник кристалізації може бути ізотопічно заміщеним, наприклад, D2O, d6-ацетон, d6-ДМСО. Сполуки формули (І) слід аналізувати на їх біофармацевтичні властивості, як-то розчинність та стабільність розчину (через рН), проникненість, т.д., для вибору найбільш придатної форми дозування та шляху застосування для лікування запропонованого показання. Сполуки винаходу, призначені для фармацевтичного застосування, можна застосовувати як кристалічні або аморфні продукти. Їх можна отримувати, наприклад, як тверді тампони, порошки або плівки способами, як-то осадження, кристалізація, сушка сублімацією, сушка розпилюванням або сушка випарюванням. Для цієї мети можна застосовувати мікрохвильову або радіочастотну сушку. Їх можна застосовувати як такі або в комбінації з одною або більше іншими сполуками винаходу, або в комбінації з одними або більше іншими ліками (або як будь-яку їх комбінацію). Взагалі, їх слід застосовувати як композицію в поєднання з одним або більше фармацевтично прийнятними наповнювачами. Термін 'наповнювач' застосовано тут для опису будь-якого інгредієнту, відмінного від сполуки(сполук) винаходу. Вибір наповнювача слід 25 робити в широкому діапазоні залежно від факторів, як-то конкретний спосіб застосування, дія наповнювача на розчинність та стабільність, та характер форми дозування. Фармацевтичні композиції, придатні для постачання сполук заявленого винаходу та способів їх отримання слід добре знати спеціалісту в рівні техніки. Такі композиції та способи їх отримання можна знайти, наприклад, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995). Сполуки винаходу можна застосовувати перорально. Пероральне застосування може охоплювати ковтання, щоб сполука попадала в шлунковокишковий тракт, та/або букальне, язикове або застосування під язик, за яким сполука проникає в кровотік безпосередньо з рота. Композиції, придатні для перорального застосування охоплюють тверді, напівтверді та рідкі системи, як-то таблетки; м'які або тверді капсули, що містять мульти- або наночасточки, рідини, або порошки; коржі (охоплюючи наповнені рідиною); жуйки; гелі; форми дозування, які швидко диспергуються; плівки; м'які капсули; спреї; та букальні/мукоадгезивні пластирі. Рідкі композиції охоплюють суспензії, розчини, сиропи та еліксири. Такі композиції можна застосовувати як наповнювачі в м'яких або твердих капсулах (зроблених, наприклад, з желатини або гідроксипропілметилцелюлози), і звичайно вони містять носій, наприклад, наступне: вода, етанол, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, метилцелюлоза або придатна олія, і один або більше емульсувальних засобів та/або суспендувальних засобів. Рідкі композиції також можна отримувати розбавленням твердого, наприклад, із саше. Сполуки винаходу також можна застосовувати у швидко розчинних, швидко дезінтегрувальних формах дозування, як-то описано в Expert Opinion in Therapeutic Patents, Ц (6), 981-986, by Liang та Chen (2001). Для форм дозування у вигляді таблетки залежно від дози ліки можна комплектувати у формах дозування 1 мас.% - 80 мас.%, більше типово 5 мас.% - 60 мас.% форми дозування. Додатково до ліків таблетки, взагалі, містять дезінтегрант. Приклади дезінтегрантів охоплюють наступне: натрій крохмальгліколат, натрій карбоксиметилцелюлоза, кальцій карбоксиметилцелюлоза, натрій кроскармелоза, кросповідон, полівінілпіролідон, метилцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза, заміщена нижчим алкілом гідроксипропілцелюлоза, крохмаль, попередньо желатинизований крохмаль та натрій альгінат. Взагалі, дезінтегрант повинен складати 1 мас.% - 25 мас.%, переважно 5 мас.% 20 мас.% форми дозування. Зв'язувані, взагалі, застосовували для надання якості зв'язування композиції таблетки. Придатні зв'язувані охоплюють наступне: мікрокристалічна целюлоза, желатина, цукри, поліетиленгліколь, природні та синтетичні смоли, полівінілпіролідон, попередньо желатинизований крохмаль, гідроксипропілцелюлоза та гідроксипропілметилцелюлоза. Таблетки також можуть містити розріджувачі, як-то лактоза (моногідрат, висушений розпилюванням 93951 26 моногідрат, безводний та подібне), манітол, ксилітол, декстроза, цукроза, сорбітол, мікрокристалічна целюлоза, крохмаль та двохосновний кальцій фосфат дигідрат. Таблетки необов'язково також можуть містити поверхнево-активні засоби, як-то натрій лаурилсульфат та полісорбат 80, та ковзні засоби, як-то діоксид силіцію та тальк. Коли є присутніми поверхнево-активні засоби, вони можуть складати 0,2 мас.% - 5 мас.% таблетки, та ковзні засоби можуть складати 0,2 мас.% - 1 мас % таблетки. Таблетки також, взагалі, містять змащувачі, як-то магній стеарат, кальцій стеарат, цинк стеарат, натрій стеарил фумарат, та суміші магній стеарату з натрій лаурилсульфатом. Змащувачі, взагалі, складають 0,25 мас.% - 10 мас.%, переважно 0,5 мас.% - 3 мас.% таблетки. Інші можливі складові охоплюють антиоксиданти, барвники, смакові засоби, консерванти та смакові засоби. Типові таблетки містять, приблизно, до 80% ліків, приблизно, 10 мас.% - 90 мас.% зв'язувачу, приблизно, 0 мас.% - 85 мас.% розріджувачу, приблизно, 2 мас.% - 10 мас.% дезінтегранту, та, приблизно, 0,25 мас.% - 10 мас.% змащувачу. Таблеткові суміші можна пресувати безпосередньо або роликом для формування таблеток. Таблеткові суміші або порції сумішей альтернативно можна гранулювати вологим, сухим способом, або розплавленими, заморожуванням розплаву, або видавлювати перед таблетуванням. Кінцеві композиції можуть містити один або більше шарів та можуть бути покритими або непокритими; Вони навіть можуть бути інкапсульованими. Композиції таблеток розглянуто в Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman та L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980). Пероральні побутові плівки, застосовувані людиною в побуті або у ветеринарії, типово є м'якими розчинними у воді або такими, що набухають у воді, тонкоплівковими формами дозування, котрі можуть бути швидкорозчинними або мукоадгезивними, та типово містять сполуку формули (І), полімер, що утворює плівку, зв'язувач, розчинник, зволожувач, пластифікатор, стабілізатор або емульсифікатор, засіб модифікації в'язкості та розчинник. Деякі складові композиції можуть здійснювати більше одної функції. Сполука формули (І) може бути водорозчинною або нерозчинною. Водорозчинна сполука типово складає 1 мас.% - 80 мас.%, більше типово 20 мас.% - 50 мас.% розчину. Менш розчинні сполуки можуть складати більшу долю композиції, типово - до 88 мас.% розчину. Альтернативно, сполука формули (І) може бути у формі мультичасточкових сумішей. Полімер, що утворює плівку можна вибирати з наступного: природні полісахариди, білки, або синтетичні гідро колоїди, та типово є присутнім у діапазоні 0,01 - 99 мас.%, більше типово у діапазоні 30-80 мас.%. Інші можливі складові охоплюють антиоксиданти, барвники, ароматизатори та підсилювачі смаку, консерванти, засоби для стимулювання слини, 27 охолоджувальні засоби, співрозчинники (охоплюючи олії), пом'якшувачі, засоби для збільшення об'єму, засоби проти піни, поверхнево-активні речовини та засоби маскування смаку. Плівки згідно з винаходом типово отримуються сушкою випарюванням тонкої водної плівки, нанесеної на підкладку, що легко відокремлюється, або папір. Це можна робити в сушильній шафі або камері, типово - у комбінованій сушарці для покриття, або сублімаційною сушкою або вакуумуванням. Тверді композиції для перорального застосування можна компонувати для безпосереднього та/або модифікованого вивільнення. Композиції модифікованого вивільнення охоплюють затримане, подовжене, роздільне, регульоване, цільове та програмоване вивільнення. Композиції придатного модифікованого вивільнення для цілей винаходу описано в US Patent No. 6,106,864. Подробиці технологій іншого придатного вивільнення, як-то високоенергетичні дисперсії, осмотичні та покриті часточки, можна знайти в Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, by Verma et al. (2001). Застосування жуйок для отримання регульованого вивільнення описано в WO 00/35298. Сполуки винаходу також можна застосовувати безпосередньо в кровотік, у м'яз, або у внутрішній орган. Придатні способи парентерального застосування охоплюють наступне: внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, інтраперитонеальне, інтратекальне, інтравентрикулярне, інтрауретральне, інтрастернальне, інтракраніальне, внутрішньом'язове, внутрішньосуглобове та підшкірне. Придатні апарати для парентерального застосування охоплюють голки (охоплюючи мікроголки) ін'єктори, безголкові ін'єктори та техніки інфузії. Парентеральні композиції типово є водними розчинами, котрі можуть містити наповнювачі, якто солі, вуглеводні та буферувальні засоби (переважно до рН 3-9), але, для деяких застосувань їх можна придатніше компонувати як стерильний неводний розчин, або як суха форма для застосування у поєднанні з придатний наповнювач, як-то стерильна вільна від пірогену вода. Отримання парентеральних композицій у стерильних умовах, наприклад, ліофілізацією, можна легко виконувати, застосовуючи звичайні фармацевтичні способи, добре відомі спеціалістам у рівні техніки. Розчинність сполуки формули (І), застосованих в отриманні парентеральних розчинів, можна підвищувати застосуванням придатних способів утворення композиції, як-то уведення засобів, які підвищують розчинність. Композиції парентерального застосування можна компонувати для безпосереднього та/або модифікованого вивільнення. Модифіковане вивільнення композиції охоплюють затримане, подовжене, роздільне, регульоване, цільове та програмоване вивільнення. Таким чином, сполуки винаходу можна компонувати як суспензії або як тверді, напівтверді засоби, або як тиксотропну рідину для застосування як імплантоване депо, що забезпечує модифіковане вивільнення активної сполуки. Приклади таких композицій охоплюють 93951 28 покриті ліками стенти та напівтверді композиції й суспензії, що містять завантажені ліками мікросфери з полі(dl-молочно-співгліколевої)кислоти (PGLA). Сполуки винаходу також можна застосовувати місцево, (інтра)дермально, або трансдермально до шкіри або слизової оболонки. Типові композиції для цієї мети охоплюють гелі, гідрогелі, лосьйони, розчини, креми, мазі, присипки, пов'язки, піни, плівки, пластирі для шкіри, облатки, імплантати, тампони, волокна, бандажі та мікроемульсії. Також можна застосовувати ліпосоми. Типові носії охоплюють наступне: спирт, вода, мінеральне масло, рідкий вазелін, білий вазелін, гліцерин, поліетиленгліколь та пропіленгліколь. Можна вводити промотори усмоктування, дивись, наприклад, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, by Finnin та Morgan (October 1999). Інші способи місцевого застосування охоплюють постачання наступним: електропорація, іонтофорез, фонофорез, сонофорез та мікроголкова або безголкова ін'єкція (наприклад, Powderject, Bioject, т.д.). Композиції місцевого застосування можна компонувати для безпосереднього та/або модифікованого вивільнення. Композиції модифікованого вивільнення охоплюють затримане, подовжене, роздільне, регульоване, цільове та програмоване вивільнення. Сполуки винаходу також можна застосовувати інтраназально або інгаляцією, типово у формі сухого порошку (як такі, або як суміш, наприклад, у сухій суміші з лактозою, або як змішані складові частинки, наприклад, змішані з фосфоліпідами, якто фосфатидилхолін) з інгалятору із сухим порошком, як аерозолевий спрей із контейнеру з підвищеним тиском, насосу, спрею, пульвелізатору (переважно пульвелізатору із застосуванням електрогідродинаміки для отримання тонкої димки), або розпилювачу, із застосуванням або без застосування придатного пропеленту, як-то 1,1,1,2-тетрафлуоретан або 1,1,1,2,3,3,3тетрафлуорпропан, або як краплі в ніс. Порошок для інтраназального застосування може містити біоадгезивний засіб, наприклад, хітозан або циклодекстрин. Контейнер із підвищеним тиском, насос, спрей, пульвелізатор або розпилювач містять розчин або суспензію сполуки(сполук) винаходу, які містять як розчинник, наприклад, етанол, водний етанол, або придатний альтернативний засіб для диспергування, солюбілізації або подовження вивільнення активного, пропеленту(ів), та необов'язкову поверхнево-активну речовину, як-то сорбіт триолєат, олеїнова кислота або олігомолочна кислота. До застосування в композиції сухого порошку або суспензії продукт ліків тонко подрібнюють до розміру, придатного для постачання інгаляцією (типово менше 5 мікронів). Цього можна досягати будь-яким придатним способом подрібнення, як-то гвинтовий струминний помел, струминний помел у псевдо зрідженому шарі, зверхкритична рідинна обробка для утворення наночастинок, гомогенізація під високим тиском або сушка розпилюванням. 29 Капсули (зроблені, наприклад, з желатини або гідроксипропілметилцелюлози), блістери та картриджі для застосування в інгаляторі або інсуфляторі можна компонувати для розміщення порошкової суміші сполуки винаходу, придатної порошкової основи, як-то лактоза або крохмаль, та модифікатор продуктивності, як-то I-лейцин, манітол, або магній стеарат. Лактоза може бути безводною або як моногідрат, переважно - останнє. Інші придатні наповнювачі охоплюють наступне: декстран, глюкоза, мальтоза, сорбітол, ксилітол, фруктоза, цукроза та тегалоза. Композиції придатного розчину для застосування в пульвелізаторі при застосуванні електрогідродинаміки для отримання тонкої димки можуть містити 1 мкг-20 мг сполуки винаходу на запуск, та об'єм запуску може змінюватися від 1 мкл до 100 мкл. Типова композиція може містити сполуку формули (І), пропіленгліколь, стерильну воду, етанол та натрій хлорид. Альтернативні розчинники, котрі можна застосовувати замість пропіленгліколю, охоплюють гліцерин та поліетиленгліколь. Придатні ароматизатори, як-то ментол та левоментол, або замінники цукру, як-то сахарин або натрій сахарин, можна додавати до цієї композиції винаходу, призначеної для дихального/інтраназального застосування. Композиції дихального/інтраназального застосування можна компонувати для безпосереднього та/або модифікованого вивільнення, застосовуючи, наприклад, PGLA. Композиції модифікованого вивільнення охоплюють затримане, подовжене, роздільне, регульоване, цільове та програмоване вивільнення. Для сухих порошкових інгаляторів та аерозольних балончиків одиничне дозування визначається залежно від виду клапану, котрий постачає виміряну кількість. Одиниці згідно з винаходом, звичайно, є відрегульованими до призначеної виміряної дози або "вихлопу" Загальну денну дозу можна застосовувати як одиничну дозу або, більш звичайно, як роздільні дози протягом доби. Сполуки винаходу можна застосовувати ректально або вагінально, наприклад, у формі супозиторію, песарію, або клізми. Масло какао є традиційною основою супозиторію, але різні альтернативні варіанти можна застосовувати як придатні. Композиції для ректального/вагінального застосування можна компонувати для безпосереднього та/або модифікованого вивільнення. Композиції модифікованого вивільнення охоплюють затримане, подовжене, роздільне, регульоване, цільове та програмоване вивільнення. Сполуки винаходу також можна застосовувати безпосередньо до очей або вух, типово у формі крапель, тонко подрібненої суспензії або розчину в ізотонічному, рН-відрегульованому, стерильному фізіологічному розчині. Інші композиції, придатні для очного та вушного застосування охоплюють мазі, гелі, що розсмоктуються (наприклад, гелеві тампони, що розсмоктуються, колаген) та ті, що не розсмоктуються, (наприклад, силіконові) імплантати, тампони, лінзи та часточкові та пузирчасті системи, як-то ніосоми або ліпосоми. Полімер, як-то 93951 30 поперечно зшита поліакрилова кислота, полівініловий спирт, гіалуронова кислота, целюлозний полімер, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, або метилцелюлоза, або гетерополісахарид полімер, наприклад, геланова смола, можна вводити разом із консервант, як-то бензальконохлорид. Такі композиції також можна постачати іонтофорезом. Композиції очного/вушного застосування можна компонувати для безпосереднього та/або модифікованого вивільнення. Композиції модифікованого вивільнення охоплюють затримане, подовжене, роздільне, регульоване, цільове та програмоване вивільнення. Сполуки винаходу можна комбінувати з розчинними макромолекулярними речовинами, як-то циклодекстрин та його придатні похідні або полімери, що містять поліетиленгліколь, для того щоб покращити їх розчинність, швидкість розчинення, покращити смак, біозасвоювання та/або стабільність для застосування в будь-яких вищезгаданих способах застосування. Наприклад знайдено, що комплекси лікициклодекстрин взагалі є корисними для найбільшості форм дозування та шляхів застосування. Можна застосовувати інклюзивні та неінклюзивні комплекси. Як альтернативу прямому комплесоутворенню з ліками можна застосовувати циклодекстрин як допоміжні добавки, тобто як носій, розріджувач або солюбілізатор. Із цією метою в найбільшості випадків застосовують альфа-, бетата гама-циклодекстрини, приклади яких можна знайти в International Patent Applications Nos. WO 91/11172, WO 94/02518 та WO 98/55148. Типово для застосування до людей загальна денна доза сполук винаходу є в діапазоні 0,1 мг 1000 мг, звичайно, залежно від способу застосування. Загальну денну дозу можна застосовувати в одиничній або роздільній дозах та можна, за розсудом лікаря, зменшувати поза межи типового наданого тут діапазону. Ці дозування базовано на середній масі людини, приблизно, 60 кг - 70 кг. Лікарю слід уміти визначати дози суб'єктам із масою поза цього діапазону, як-то дітям та літнім людям. Щоб уникнути невизначеності, посилання тут на "лікування" охоплюють посилання на цілюще, паліативне та профілактичне лікування. Конкретно, у лікуванні болю модулятор каналу NaV1,8 можна корисно комбінувати з іншою фармакологічно активною сполукою або із двома чи більше іншими фармакологічно активними сполуками. Наприклад, модулятор каналу NaV1,8. конкретно, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, як визначено вище, можна застосовувати одночасно, послідовно або роздільно в комбінації з одним або більше засобами вибраними з наступного: - опіоїдний анальгетик, наприклад, морфій, героїн, гідроморфон, оксиморфон, леворфанол, левалофан, мефадон, меперидин, фентаніл, кокаїн, кодеїн, дигідрокодеїн, оксикодон, гідрокодон, пропоксифен, налмефен, налорфін, налоксон, налтрексон, бупренорфін, буторфанол, налбуфін або пентазоцин; 31 - нестероїдні протизапальні ліки (NSAID), наприклад, аспірин, диклофенак, дифлузинал, етодолак, фенбуфен, фенопрофен, флуфенізал, флубіпрофен, ібупрофен, індометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамова кислота, мефенамінова кислота, мелоксикам, набуметон, напроксен, німесулід, нітрофлурбіпрофен, олсалазин, оксапрозин. фенілбутазон, піроксикам, сульфасалазин, суліндак, толметин або зомепірак; - болезаспокійливий барбітурат, наприклад, амобарбітал, апробарбітал, бутабарбітал, бутабітал, мефобарбітал, метарбітал, метогекситал, пентобарбітал, фенобартитал, секобарбітал, талбутал, теамілал або тіопентал; - бензодіазепін, що має седативну дію, наприклад, хлордіазепоксид, клоразепат, діазепам, флуразепам, лоразепам, оксазепам, темазепам або триазолам; - антагоніст Н1, що має седативну дію, наприклад, дифенгідрамін, піриламін, прометазин, хлорфенірамін або хлорциклізин; - седативний засіб, як-то глутетимід, мепробамат, метахіалон або дихлоалфеназон; - міорелаксант скелетного м'язу, наприклад, баклофен, карисопродол, хлорзоксазон, циклобензапін, метокарбамол або орфренадин; - антагоніст рецептору NMDA, наприклад, декстрометорфан ((+)-3-гідрокси-N-метилморфінан) або його метаболіт декстрорфан ((+)-3-гідрокси-Nметилморфінан), кетамін, мемантин, піролохінолін хінін, цис-4-(фосфонометил)-2піперидинкарбонова кислота, будипін, EN-3231 (MorphiDex, комбінаційна композиція морфію та декстрометорфану), топірамат, нерамексан або перзинфотел, охоплюючи антагоніст NR2B, наприклад, іфенпродил, траксопродил або (-)-(R)-6-{2-[4(3-флуорофеніл)-4-гідрокси-1-піперидиніл]-1гідроксиетил-3,4-дигідро-2(1Н)-хінолінон; - альфа-адренергічний засіб, наприклад, доксазозин, тамсулозин, клонідин, гуаніфацин, дексметатомідин, модафініл, або 4-аміно-6,7диметокси-2-(5-метан-сульфонамідо-1,2,3,4тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил) хіназолін; - трициклічний антидепресант, наприклад, десипрамін, іміпрамін, амітриптилін або нортриптилін; - антиконвульсант, наприклад, карбамазепін, ламотригін, топірамат або валпроат; - антагоніст тахікініну (NK), конкретно, антагоніст NK-3, NK-2 або NK-1, наприклад, (R,9R)-7[3,5-біс(трифлуорометил)бензил]-8,9,10,11тетрагідро-9-метил-5-(4-метилфеніл)-7Н[1,4]діазоціно[2,1-g][1,7]-нафтиридин-6-13-діон (ТАK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5біс(трифлуорометил)феніл]етокси-3-(4флуорофеніл)-4-мрфолініл]-метил]-1,2-дигідро-3H1,2,4-триазол-3-он (МK-869), апрепітант, ланепітант, дапітант або 3-[[2-метокси-5(трифлуорометокси)феніл]-метиламіно]-2фенілпіперидин (2S,3S); - антагоніст мускарину, наприклад, оксибутинін, толтеродин, пропіверин, тропсіум хлорид, дорифенацин, соліфенацин, теміверин та іпратропіум; 93951 32 - селективний інгібітор СОХ-2, наприклад, целекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб, валдекоксиб, деракоксиб, еторикоксиб, або луміракоксиб; - кам'яновугільний смоляний анальгетик, зокрема парацетамол; - нейролептик, як-то дроперидол, хлорпромазин, галоперидол, перфеназин, тіоридазин, мезоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин, клозапин, оланзапин, рисперидон, зипразидон, кветіапин, сертинодол, арипіперазол, сонепіперазол, блонансерин, ілоперидон, пероспірон, раклоприд, зотепін, біфепрунокс, азенапін, луразидон, амісулприд, балаперидон, паліндор, еплівансерин, озанетант, римонабант, меклінертант, Міраксіон або саризотан; - агоніст ванілоїдного рецептору (наприклад, резинфератоксин) або антагоніст (наприклад, капсазепін); - бета-адренергічний засіб, як-то пропанолол; - локальний анестетик, як-то мексилетин; - адренокортикостероїд, як-то дексаметазон; - агоніст або антагоніст рецептору 5-НТ, конкретно агоніст 5-НТ1B/1D, як-то елетриптан, суматриптан, наратриптан, золмітриптан або ризатриптан; - антагоніст рецептору 5-НТ2A, як-то R(+)альфа-(2,3-диметокси-феніл)-1-[2-(4флуорофенілетил)]-4-піперидинметанол (ΜDL100907); - холінергічний (нікотиновий) анальгетик, як-то іспроніклін (ТС-1734), (Е)-N-метил-4-(3-піридиніл)3-бутен-1-амін (RJR-2403), (R)-5-(2азетидинілметокси)-2-хлоропіридин (АВТ-594) або нікотин; - Трамадол; - інгібітор PDEV, як-то 5-[2-етокси-5-(4-метил1-піперазиніл-сульфоніл)феніл]-1-метил-3-нпропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7он (силденафіл), (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12агексагідро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифеніл)піразино[2',1':6,1]-піридо[3,4-b]індол-1,4-діон (ІС351 або тадалафіл), 2-[2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-іл-1-сульфоніл)-феніл]-5-метил-7пропіл-3H-імідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он (варденафіл), 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-піридиніл)-3-етил2-(1-етил-3-азетидиніл)-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 5-(5-ацетил-2пропокси-3-піридиніл)-3-етил-2-(1-ізопропіл-3азетидиніл)-2,6-дигідро-7H-піразоло[4,3d]піримідин-7-он, 5-[2-етокси-5-(4-єтилпіперазин-1ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-[2-метоксіетил]2,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он, 4-[(3хлоро-4-метоксибензил)аміно]-2-[(2S)-2(гідроксиметил)піролідин-1-іл]-N-(піримідин-2ілметил)піримідин-5-карбоксамід, 3-(1-метил-7оксо-3-пропіл-6,7-дигідро-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-5-іл)-N-[2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил]4-пропоксибензолсульфонамід; - альфа-2-дельта-ліганд як-то габапентин, прегабалін, 3-метил габапентин, (1,3,5)(3аміно-метил-біцикло[3,2,0]гепт-3-іл)-оцтова кислота, (ЗS,5R)-3-aмiнoмeтил-5-мeтил-гeптaнoвa кислота, (3S,5R)-3-аміно-5-метил-гептанова кислота, (3S,5R)-3-аміно-5-метил-октанова кислота, (2S,4S)-4-(3-хлорофенокси)пролін, (2S,4S)-4-(3 33 флуоробензил)-пролін, [(1R,5R,6S)-6(амінометил)біцикло[3,2,0]гепт-6-іл]оцтова кислота, 3-(1-амінометил-циклогексилметил)-4Н[1,2,4]оксадіазол-5-он, С-[1-(1Н-тетразол-5ілметил)-циклогептил]-метиламін, (3S,4S)-(1амінометил-3,4-диметил-циклопентил)-оцтова кислота, (3S,5R)-3-амінометил-5-метил-октанова кислота, (3S,5R)-3-аміно-5-метил-нонанова кислота, (3S,5R)-3-аміно-5-метил-октанова кислота, (3R,4R,5R)-3-аміно-4,5-диметил-гептанова кислота та (3R,4R,5R)-3-аміно-4,5-диметил-октанова кислота; - канабіноїд; - антагоніст метаботропного глутаматного рецептору підтипу 1 (mGluR1); - інгібітор перепогпинання серотоніну, як-то сертралін, метаболіт сертраліну деметилсертралін, флуоксетин, норфлуоксетин (десметилметаболіт флуоксетину), флувоксамін, пароксетин, циталопрам, метаболіт циталопраму десметилциталопрам, есциталопрам, d,І-фенфлурамін, фемоксетин, іфоксетин, ціанодотіепін, літоксетин, дапоксетин, нефазодон, церикламін та тразодон; - інгібітор перепоглинання норадреналіну (норепінефрин), як-то мапротилін, лоферамін, мінтазепін, оксапротилін, фезоламін, томоксетин, міанзерин, бупропріон, гідроксибупропріон метаболіт бупропріону, номіфензин та вілоксазин (Vivalan), особливо селективний інгібітор перепоглинання норадреналіну, як-то ребоксетин, зокрема (S,S)ребоксетин; - подвійний інгібітор перепоглинання серотонін-норадреналіну, як-то венлафаксин, Одесметилвенлафаксин метаболіт венлафаксину, кломпірамін, десметилкломпірамін метаболіт кломпіраміну, дулоксетин, мілнаципран та іміпрамін; - інгібітор індукованої оксидом нітрогену синтази (iNOS), як-то S-[2-[(1-іміноетил)аміно]етил]-Lгомоцистеїн, S-[2-[(1-іміноетил)-аміно]етил]-4,4діоксо-L-цистеїн, S-[2-[(1-іміноетил)аміно]етил]-2метил-L-цистеін, (2S,5Z)-2-аміно-2-метил-7-[(1іміноетил)аміно]-5-гептенова кислота, 2-[[(1R,3S)3-аміно-4-гідрокси-1-(5-тіазоліл)-бутил]тіо]-5хлоро-3-піридинкарбонітрил; 2-[[(1R,3S)-3-аміно-4гідрокси-1-(5-тіазоліл)бутил]тіо]-4хлоробензонітрил, (2S,4R)-2-аміно-4-[[2-xnopo-5(трифлуорометил)феніл]тіо]-5-тіазолбутанол, 2[[(1R,3S)-3-аміно-4-гідрокси-1-(5тіазоліл)бутил]тіо]-6-(трифлуорометил)-3піридинкарбонітрил, 2-[[(1R,3S)-3-аміно-4-гідрокси1-(5-тіазоліл)бутил]тіо]-5-хлоробензонітрил, N-[4[2-(3-хлоробензиламіно)етил]феніл]тіофен-2карбоксамідин, або гуанідиноетилдисульфід; - інгібітор ацетилхолінестерази, як-то донепезил; - антагоніст простагландину Е2 підтипу 4 (ЕР4), як-то N-[({2-[4-(2-етил-4,6-диметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-1-іл)феніл]етил}аміно)-карбоніл]-4метилбензолсульфонамід або 4-[(1S)-1-({[5-хлоро 93951 34 2-(3-флуорофенокси)піридин-3іл]карбоніл}аміно)етил]бензойна кислота; - антагоніст лейкотриєну В4; як-то 1-(3біфеніл-4-ілметил-4-гідрокси-хроман-7-іл)циклокарбонова кислота (СР-105696), 5-[2-(2карбоксиетил)-3-[6-(4-метоксифеніл)-5Егексеніл]оксифенокси]-валеріанова кислота (ONO4057) або DPC-11870, - інгібітор 5-ліпоксигенази, як-то зилеутон, 6[(3-флуоро-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Нпіран-4-іл])фенокси-метил]-1-метил-2-хінолін (ZD2138), або 2,3,5-триметил-6-(3-піридилметил),1,4бензохінон (CV-6504); - блокатор натрієвого каналу, як-то лідокаїн; - антагоніст 5-НТ3, як-то ондансетрон; та її фармацевтично прийнятні солі та сольвати. Такі комбінації мають важливі переваги в лікуванні, охоплюючи синергічну активність. Оскільки бажано застосовувати комбінацію активних сполук, наприклад, з метою лікування конкретної хвороби або стану, у межах заявленого винаходу охоплено дві або більше фармацевтичних композицій, принаймні, одна з яких містить сполуку згідно з винаходом, які можна легко компонувати у формі комплекту, придатного для співзастосування композицій. Таким чином, комплект винаходу містить дві або більше окремих фармацевтичних композицій, принаймні, одна з яких містить сполуку формули (І) згідно з винаходом, та призначається для роздільного збереження названих композицій, як-то контейнер, розділений балон, або розділений пакет із фольги. Прикладом такого комплекту є звичайна прозора упаковка, застосована для упакування таблеток, капсул та подібного. Комплект винаходу конкретно є придатним для застосування відмінних форм дозування, наприклад, перорального та парентерального, для застосування окремих композицій для різних інтервалів дозування, або титрування окремих композицій одної проти іншої. Для сприяння відповідності комплект типово містить інструкції для застосування та може оснащуватися так званою пам'яткою. Усі похідні піридину формули (І) можна отримувати процедурами, описаними в загальних способах, наведених нижче, або звичайними їх модифікаціями. Заявлений винахід також охоплює будь-який один або більше із цих способів отримання похідних піридину формули (І), крім того, отримання будь-яких нових застосованих тут інтермедіатів. У наступних загальних способах Ar та R1 є такими, як раніше визначено для похідного піридину формули (І), якщо не встановлено інакше. Пропорції розчинників надано як співвідношення за об'ємом. Згідно з першим способом сполуки формули (І) можна отримувати зі сполуки формули (IV), як показано на схемі 1. 35 93951 36 Μ - необов'язково заміщена/зв'язана, придатна до реакцій перехресного сполучення, група металу або бору, як-то триалкілстанан, дигідроксиборан, діалкоксиборан або цинк галогенід. X - придатна група для реакцій перехресного сполучення, типово - Br або І Υ - придатна відщеплювана група, типово - СІ Сполука (ІІ) є в продажу. Сполуки формули (III) можна отримувати реакцією електрофільного галогенування згідно з етапом реакції (і). Типових умов потребує реакція 2,6-діамінопіридину з галогеном, необов'язково в присутності органічної або неорганічної основи, або згідно з літературою J. Org, Chem. 2006, 71, 2922-2925 та J. С. S. Chem. Соmm 1980, 11391140. Переважні умови охоплюють йод та калій карбонат у 2-метил-тетрагідрофурані, або йод та триетиламін в етанолі/промисловому метилованому спирті (3-5% метанол в етанолі). Сполуки формули (IV) можна отримувати зі сполуки формули (III) процесом на етапі(іі), реакцією перехресного сполучення, з ArМ, у присутності придатного каталізатору, (наприклад, паладію або нікелю) та основи. Типово застосовують умови 'Сузукі', що охоплюють 1,2-3 еквіваленти борної кислоти, основи та 0,01-0,25 еквіваленти каталізатору паладію з лігандами, базованими на фосфіні, в органічному розчиннику при темпера турі 50°С-100°С. Переважні умови охоплюють 2 еквіваленти борної кислоти, 1 еквівалент Cs2CO3 та 0,1 еквіваленти Pd(PPh3)4 в 2:1 1,4діоксані/воді при 80°С, або 1,1 еквіваленти борної кислоти, 1 еквівалент натрій або калій карбонату, 0,015 еквіваленти трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0), та 0,045 еквіваленти три-третбутилфосфін в етанолі/воді при 80°С. Сполуки формули (І) можна отримувати зі сполуки формули (IV) згідно із процесом амідного сполучення етапу (ііі), застосовуючи хлорангідрид кислоти або карбонову кислоту, активовану придатним засобом, необов'язково в присутності каталізатору, в придатному розчиннику. Типові умови охоплюють хлорангідрид кислоти та амін формули (IV) з надлишком придатної органічної основи, як-то триетиламін, 2,6-лутидин або піридин, в придатному розчиннику, при температурі від кімнатної температури до 80°С. Переважні умови охоплюють 1,5 еквіваленти хлорангідриду кислоти в піридині при 60°С, або 1,1 еквіваленти хлорангідриду кислоти та 1,3 екв. 2,6-лутидину в ацетонітрилі при кімнатній температурі. Згідно із другим способом сполуки формули (І) можна отримувати зі сполуки формули (V), як показано на схемі 2. де М, X та Υ є як визначено для схеми 1. Сполуки формули (V) можна отримувати зі сполуки формули (III) реакцією амідного сполучення згідно із процесом етапу (ііі) як описано вище для схеми 1. Сполуки формули (І) можна отримувати зі сполуки формули (V) реакцією перехресного спо лучення згідно із процесом етапу (іі) як описано вище для схеми 1. Згідно із третім способом сполуки формули (IV) можна отримувати зі сполуки формули (VI), як показано на схемі 3. 37 93951 38 де Μ та X є як визначено для схеми 1. Сполуки формули (VI) можна отримувати зі сполуки формули (III) за процесом на етапі (iv) реакцією металування або борування необов'язково в присутності каталізатору в придатному розчиннику. Типові умови охоплюють біс(пінаколато)дибор у присутності калій ацетату та Pd(dppf)CI2 в диметилформаміді при 80°С. Сполуки формули (IV) можна отримувати зі сполуки формули (VI) реакцією перехресного сполучення згідно із процесом етапу (іі) як описано вище для схеми 1. Згідно із четвертим способом, сполуки формули (І) можна отримувати зі сполуки формули (VII), як показано на схемі 4. де Μ та X є як визначено для схеми 1. Сполуки формули (VII) можна отримувати зі сполуки формули (V) реакцією металування або борування згідно із процесом етапу (iv) як описано вище для схеми 3. Сполуки формули (І) можна отримувати зі сполуки формули (VII) реакцією перехресного сполучення згідно із процесом етапу (іі) як описано вище для схеми 1. Згідно з п'ятим способом сполуки формули (III) можна отримувати зі сполуки формули (X), як показано на схемі 5. 39 де X є як визначено для схеми 1. Сполуки формули (VIII) є в продажу або відомі в літературі (J. Org. Chem. 2005, 70, 17111779). Сполуки формули (IX) можна отримувати зі сполуки формули (VIII) спрямованим ортометалуванням, а потім - електрофільним галогенуванням згідно із процесом етапу (ν). Типові умови охоплюють надлишок трет-BuLi в ТГФ при -78С, а потім - додавання диброметану з нагріванням до кімнатної температури. Сполуки формули (X) можна отримувати зі сполуки формули (IX) заміщенням галогену аміаком або придатною захисною формою аміаку згідно із процесом етапу (vi). Типові умови охоплюють 4 еквіваленти RNH2 (R=придатна захисна група) 2 еквіваленти діізопропілетиламіну в ізопропанолі, нагрівання при 160°С протягом 4 годин. При застосуванні захисної форми аміаку було б потрібним придатне зняття захисту. Сполуку формули (III) можна отримувати зі сполуки формули (X) згідно із процесом етапу (vii) реакцією зняття захисту в лужних або кислих умовах. Типові основні умови створено застосуванням основи лужного металу, як-то KOH в 1,4діоксані при 100°С. Згідно із шостим способом сполуки формули (III) можна отримувати зі сполуки формули (XI), як показано на схемі 6. де X є як визначено для схеми 1. Сполуки формули (XI) відомі в літературі (J. Org. Chem. 1996, 61, 4623-4633). Сполуки формули (III) можна отримувати зі сполуки формули (XI) згідно із процесом етапу (viii), реакцією гідролізу в лужних або кислих умовах, а потім - перегрупування Куртіуса або заміщення метил-естеру аміаком, а потім - перегрупування Гофмана. Типові умови охоплюють LiOH.H2O в метанолі/воді при 75°С, а потім - генерування ацилазиду, застосовуючи дифенілфосфорилазид. Переважні умови охоплюють 1,1 еквіваленти дифенілфосфорилазиду, 1,1 еквіваленти триетиламіну з 1,1 еквівалентами третбутанолу в толуолі при 90°С, а потім - зняття захисту в кислих умовах, застосовуючи НСІ в 1,4діоксані. Стосовно вищенаведених загальних способів спеціалісту зрозуміло, якщо є присутніми захисні групи, взагалі, вони повинні бути здатними до заміщення іншими захисними групами подібної природи, наприклад, якщо амін захищено третбутоксикарбонілом, його легко замінити будь 93951 40 якою придатною захисною групою аміну. Придатні захисні групи описано в "Protective Groups in Organic Synthesis" by T. Greene та P. Wuts (3rd edition, 1999, John Wiley та Sons). Заявлений винахід також стосується нових сполук інтермедіату, як визначено вище, усіх їх солей, сольватів та комплексів та всіх сольватів та комплексів їх солей як визначено вище для похідних піридину формули (І). Винахід охоплює всі поліморфи вищезгаданих різновидів та форм кристалу. Для отримання похідних піридину формули (І) згідно з винаходом спеціалісту в рівні техніки зрозуміло як вибрати найкращу послідовність етапів синтезів інтермедіатів, та вибрати форму сполук інтермедіату, котра постачає найкращу комбінацію властивостей для цієї мети. Такі властивості охоплюють точку плавлення, розчинність, експлуатаційні можливості та вихід форми інтермедіату, та легкість очищення продукту при виділенні. Спеціаліст може застосовувати описані вище етапи синтезу в будь-якій придатній послідовності для того, щоб отримати сполуки формули (І). Винахід ілюстровано наступними характерними прикладами. Спектр 1Н ядерного магнітного резонансу (ЯМР) в усіх випадках відповідає передбаченим структурам. Характеристичні хімічні зсуви () надано в долях-на-мільйон униз по полю від тетраметилсилану, застосовуючи звичайні скорочення для позначення головних піків: наприклад, S, синглет; d, дублет; t, триплет; q, квартет; т, мультиплет; br, широка. Мас-спектр (МС) реєстрували, застосовуючи іонізацію електророзпилюванням (ESI) або хімічну іонізацію атмосферного тиску (ХІАТ). Для звичайних розчинників застосовано наступні скорочення та хімічні формули: CDCI3, дейтерохлороформ; D6-ДМСО, дейтеродиметилсульфоксид; CD3OD, дейтерометанол; ТГФ, тетрагідрофуран. РХМС означає рідинну хроматографію мас-спектрометрію (Rt=час утримання). Співвідношення розчинників надано як співвідношення за об'ємом. Деякі сполуки прикладів та отримань очищали, застосовуючи автоматизовану препаративну високоефективну рідину хроматографію (ВЕРХ). Умови реверсно-фазової ВЕРХ були на системах FractionLynx. Зразки розчиняли в 1 мл ДМСО. Залежно від природи сполук та результатів попереднього аналізу очищення робили в кислих умовах або лужних умовах при температурі навколишнього середовища. Роботи в кислому середовищі проводили на колонці Sunfire Prep C18 OBD (19x50 мм, 5 мкм), роботи в основному середовищі проводили на Xterra Prep МС С18 (19x50 мм, 5 мкм), обидві від Waters. Застосовували швидкість потоку 18 мол/хвил. з мобільною фазою А: вода+0,1% модифікатор (об'єм.%) та В: ацетонітрил+0,1% модифікатор (об'єм.%). Для робіт у кислому середовищі модифікатором була мурашина кислота, для роботи в основному середовищі модифікатором був діетиламін. Подвійний насос РХ Waters 2525 постачав мобільну 41 фазу з композицією 5%В протягом 1 хвил., а потім - пробіг 5% - 98%В за 6 хвил., а потім утримували 2 хвил. при 98%В. Реєстрацію робили, застосовуючи апарат з подвійним двоканальним детектором оптичної густини Waters 2487 при 225 нм, супроводжувану послідовно детектором Polymer Labs PL-ELS 2100 та паралельно мас-спектрометром Waters ZQ 2000 4 way MUX. PL 2100 ELSD застосовували при 30°С з 1,6 л/хвил. постачанням нітрогену. Waters ZQ МС налагоджували з наступними параметрами: ES+ Конусна електрична напруга: 30 В Капілярна: 3,20 кВ ES- Конусна електрична напруга:-30 В Капілярна: -3,00 кВ Газ десольватації: 600 л/год. Температура джерела: 120°С. Діапазон сканування 150-900 Да Склад фракції піддавали МС та ELSD. Контроль якості аналізу робили, застосовуючи спосіб РХМС ортогональний препаративному способу. Роботи в кислому середовищі проводили на Sunfire C18 (4,6x50 мм, 5 мкм), роботи в основному середовищі проводили на Xterra C18 (4,6x50 мм, 5 мкм), обидва від Waters. Застосовували швидкість потоку 1,5 мол/хвил. з мобільною фазою А: вода+0,1% модифікатор (об'єм.%) та В: ацетонітрил+0,1% модифікатор (об'єм.%). Для робіт у кислому середовищі модифікатором була мурашина кислота, для роботи в основному середовищі модифікатором був діетиламін. Подвійний насос РХ Waters 1525 працював з градієнтним елююванням 5%-95%В за 3 хвил., а потім - 1 хвил. утримування при 95%В. Реєстрували, застосовуючи детектор Waters MUX UV 2488 при 225 нм, супроводжуваний послідовно детектором Polymer Labs PL-ELS 2100 та паралельно масспектрометром Waters ZQ 2000 4 way MUX. PL 2100 ELSD застосовували при при 30°С з 1,6 л/хвил. постачанням нітрогену. Waters ZQ MC налагоджували з наступними параметрами: ES+ Конусна електрична напруга: 25 В Капілярна: 3,30 кВ ES- Конусна електрична напруга: -30 В Капілярна: -2,50 кВ Газ десольватації: 800 л/год. Температура джерела: 150°С. Діапазон сканування 160-900 Да Якщо не вказано інакше, умови РХ-МС були відповідними градієнту РХМС 6 хвил: Градієнт РХ-МС 6 хвил. та інструментальні умови кислого режиму: А: 0,1% мурашина кислота у воді В: 0,1% мурашина кислота в ацетонітрилі Колонка: С18 phase Phenomenex Gemini 50x4,6 мм із розміром частинок 5 мікронів Градієнт: 95-5% А за 3 хвил., 1 хвил. утримування, 1 мол/хвил. УФ: 210 нм - 450 нм DAD Температура: 50°С Градієнт РХ-МС 2 хвил. та інструментальні умови кислого режиму: А: 0,1% мурашина кислота у воді В: 0,1% мурашина кислота в ацетонітрилі 93951 42 Колонка: С18 phase Fortis Pace 20x2,1 мм із розмір частинок 3 мікрони Градієнт: 70-2% А за 1,8 хвил., 0,2 хвил. утримування, 1,8 мол/хвил. УФ: 210нм-450нм DAD Температура: 75°С Градієнт способу РХ-МС С18 30 хвил. та інструментальні умови А: 0,1% мурашина кислота в Н2О В: 0,1% мурашина кислота в MeCN Колонка: Phenomenex C18 phase Gemini 150x4,6 мм із розміром частинок 5 мікронів Градієнт: 98-2% А за 18 хвил., 2 хвил. утримування, 1 мол/хвил. УФ: 210нм-450нм DAD Температура: 50°С Градієнт способу РХ-МС Phenyl Hexyl 30 хвил. та інструментальні умови А: 10 мМ амоній ацетат в Н2О В: 10 мМ амоній ацетат в МеОН Колонка: Phenomenex Phenyl Hexyl 150x4,6 мм із розміром частинок 5 мікронів Градієнт. 98-2% А за 18 хвил, 2 хвил. утримування, 1 мол/хвил. УФ: 210 нм-450нм DAD Температура: 50°С Приклад 1 N-[6-Аміно-5-(2-хлорофеніл)піридин-2-іл]-1метил-1Н-піразол-5-карбоксамід Оксалілхлорид (0,453 г, 3,57 ммоль) додавали до кашки 1-метил-1Н-піразол-5-карбонової кислоти (0,150 г, 1,19 ммоль) у дихлорметані (7 мл). Додавали одну краплю диметилформаміду, та реакцію залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 2,5 годин. Реакцію концентрували у вакуумі та азеотропували з дихлорметаном. Осад розчиняли в CH3CN для отримання 1М розчину. До охолодженого розчину 3(2-хлорофеніл)-піридин-2,6-діаміну (Отримання 5, 0,055 г, 0,250 ммоль) додавали 0,260 мл 1М розчину хлорангідриду кислоти (0,260 ммоль) в CH3CN та лутидин (0,035 мл, 0,300 ммоль) в CH3CN (2 мл). Реакцію нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 18 годин. Далі до реакції додавали 0,130 мл хлорангідриду кислоти в CH3CN (0,130 ммоль) та 0,017 мл лутидину (0,15 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі далі протягом 18 годин перед концентруванням у вакуумі. Осад переносили в 60 мл етилацетату та промивали 20 мл насиченого водного розчину NaHCO3 перед сушкою над Na2SO4 та концентруванням у вакуумі, що дало золотисту 43 олію. Осад розчиняли в 1 мл диметилсульфоксиду та очищали, застосовуючи препаративну ВЕРХ. РХМС Rt=3,03 хвил. МС m/z 328 [МН]+ 1 Н ЯМР (d6-ДМСО): 4,08 (s, 3H), 7,15 (s, 1Н), 7,28 (d, 1Н), 7,31-7,44 (m, 4Н), 7,47 (s, 1Н), 7,54 (m, 1Н) Приклад 2 N-{6-Аміно-5-[2(трифлуорометил)феніл]піридин-2-іл}-3метилізоксазол-4-карбоксамід N-(6-Аміно-5-йодопіридин-2-іл)-3метилізоксазол-4-карбоксамід (Отримання 15, 0,040 г, 0,12 ммоль) комбінували з 2(трифлуорометил)фенілборною кислотою (0,044 г, 0,232 ммоль) та цезій карбонатом (0,038 г, 0,116 ммоль) та суспендували в суміші 1,4діоксану (2 мл) та води (1 мл). Реакцію нагрівали до 80°С в малій, герметизованій реакційній посудині (Reacti-vial), потім додавали паладій тетракіс(трифенілфосфін) (0,010 г, 0,0087 ммоль). Реакцію нагрівали протягом 4 годин перед охолодженням до кімнатної температури та концентруванням у вакуумі. Осад розподіляли між дихлорметаном та насиченим водним розчином Na2CO3 перед фільтруванням через картридж для розділення фаз та концентрування у вакуумі. Осад очищали препаративною ВЕРХ, що дало заголовну сполуку РХМС Rt=3,54 хвил. МС m/z 363 [МН]+ Приклад 3 N-[6-Аміно-5-(2,5-дихлорофеніл)піридин-2-іл]1-метил-1Н-піразол-5-карбоксамід Оксалілхлорид (4,53 г, 35,7 ммоль) додавали до кашки 1-метил-1Н-піразол-5-карбонової кислоти (3,00 г, 23,8 ммоль) у дихлорметані (150 мл). Додавали п'ять крапель диметилформаміду, та 93951 44 реакцію залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 4 годин. Реакцію концентрували у вакуумі до половини об'єму дихлорметану. Розчин 0,825 мл хлорангідриду кислоти в дихлорметані додавали до охолодженого розчину 3-(2,5-дихлоро)-піридин-2,6-діаміну (Отримання 7, 0,376 г, 1,485 ммоль) у безводному піридині (5 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакцію концентрували у вакуумі потім розподіляли між NaHCO3 (20 мл) та дихлорметаном (20 мл). Дихлорметан промивали насиченим розчином розсолу (20 мл) перед сушкою над Na2SO4 та концентруванням у вакуумі. Осад очищали хроматографією на колонці із силікагелем, елюючи 50:50 етилацетатом:гептаном, що дало заголовну сполуку (0,146 г, 27% вихід). РХМС Rt=3,37 хвил. МС m/z 362 [МН]+ 1 Н ЯМР (CDCI3): 4,26 (s, 3H), 4,32 (br s, 2H), 6,71 (s, 1H), 7,31-7,51 (m, 5H), 7,72 (d, 1Н), 8,13 (brs, 1H) Приклад 4 N-[6-Аміно-5-(2,3,5-трихлорофеніл)піридин-2іл]-1-метил-1Н-піразол-5-карбоксамід Оксалілхлорид (0,088 г, 0,693 ммоль) додавали до кашки 1-метил-1Н-піразол-5-карбонової кислоти (0,066 г, 0,523 ммоль) у дихлорметані (2 мл). Додавали одну краплю диметилформаміду, та реакцію залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакцію концентрували у вакуумі та азеотропували з дихлорметаном. Осад розчиняли в ТГФ (2 мл), та до цього додавали діізопропілетиламін (0,0956 г, 0,693 ммоль) та 4-піролідинопіридин (0,005 г, 0,035 ммоль). Розчин охолоджували в бані з льодом/ацетоном та додавали помірними порціями за 1 хвил. 3-(2,3,5-трихлорофеніл)піридин-2,6діамін (Отримання 6, 0,100 г, 0,347 ммоль). Реакцію нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 18 годин. Реакцію розбавляли дихлорметаном та промивали насиченим водним розчином NH4CI (10 мл), а потім - насиченим водним розчином NaHCO3 (10 мл), та потім - водою (10 мл) перед сушкою над MgSO4 та концентруванням у вакуумі, що дало коричневу смолу. Осад очищали обробкою пентаном, що дало заголовну сполуку як жовту олію. 1 Н ЯМР (d6-ДМСО): 4,09 (s, 3H), 5,60 (br S, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,38 (d, 1Н), 7,42 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 10,30 (br s, 1H) Приклад 5 45 N-[6-Аміно-5-(2-хлоро-5метоксифеніл)піридин-2-іл]-1-метил-1Н-піразол5-карбоксамід До розчину 1-метил-1Н-піразол-5-карбонової кислоти (5,28 г, 41,9 ммоль) у дихлорметані (55 мл) додавали оксалілхлорид (9,14 мл, 104,8 ммоль), а потім - 3 краплі диметилформаміду. Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин перед концентруванням у вакуумі. Осад розчиняли в ацетонітрилі (42 мл) та краплями додавали до охолодженого розчину 3(2-хлоро-5-метоксифеніл)піридин-2,6-діаміну (отримання 1, 9,5 г, 38 ммоль) та лутидину (6,6 мл, 57,1 ммоль) в ацетонітрилі (650 мл). Реакції дозволяли нагріватися до кімнатної температури та перемішували під азотом протягом 2 годин. Реакцію гасили додаванням води (300 мл) та концентрували до малого об'єму у вакуумі. Вод 93951 46 ний осад промивали дихлорметаном (2x300 мл), сушили (MgSO4) та концентрували у вакуумі. Осад очищали хроматографією на колонці із силікагелем, елюючи етилацетатом:гептаном 1:4, що дало тверду речовину. Це перекристалізовували зі толуолу (100 мл), що дало 6,7 г заголовного продукту. РХМС Rt=1,88 хвил. МС m/z 358 [МН]+ 1 Н ЯМР (d6-ДМСО): 3,75 (s. 3H), 4,05 (s, 3H), 5,3 (br s, 2Н), 6,9 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 10,3 (brs, 1H). У наступних прикладах речовину загальної формули: отримували способами, аналогічними способам А, В та D, як описано для прикладів 1, 2 та 4 вище. Якщо не вказано інакше, деталі отримання є такими як описано в способі, що в посиланні. 47 93951 48 49 93951 50 51 93951 52 53 Приклад 19 N-(6-Амiно-5-[2(дифлуорометокси)феніл]пiридин-2-iл)-1-метил1Н-піразол-5-карбоксамід До суспензії N-(6-аміно-5-йодопіридин-2-іл)-1метил-1H-піразол-5-карбоксаміду (Отримання 16, 0,075 г, 0,22 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл) та вод (1 мл) додавали цезій карбонат (0,071 г, 0,218 ммоль), 2-[2-(дифлуорометокси)феніл]-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (Отримання 30, 0,117 г, 0,436 ммоль) та паладій тетракіс(трифенілфосфін) (0,0252 г, 0,0218 ммоль). Реакційну посудину очищали азотом, потім гер 93951 54 метизували та нагрівали в мікрохвильовому Biotage протягом 5 хвил. при 120°С Реакцію потім розбавляли етилацетатом (50 мл) та промивали розбавленим водним розчином NaHCO3 перед сушкою над Na2SO4 та концентруванням у вакуумі. Осад очищали препаративною ВЕРХ, що дало заголовну сполуку. РХМС Rt=2,99 хвил. МС m/z 360 [МН]+ У наступних прикладах речовину загальної формули: отримували способами, аналогічними способам А, С та D, як описано для прикладів 1, 3 та 4 вище. Якщо не вказано інакше, деталі отримання є такими як описано в способі, що в посиланні. 55 93951 56 57 Приклад 24 N-[6-Аміно-5-(2-хлоро-5метоксифеніл)піридин-2-іл]-3-метилізоксазол-4карбоксамід До суспензії 3-метилізоксазол-4-карбонової кислоти (2,73 г, 21,48 ммоль) у дихлорметані (10 мл) додавали оксалілхлорид (2,62 мл, 30,1 ммоль), а потім - 2 краплі диметилформаміду. Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин перед концентруванням у вакуумі. Осад азеотропували з дихлорметаном, розчиняли в ацетонітрилі (15 мл) та додавали краплями до охолодженого розчину 3-(2-хлоро-5метоксифеніл)піридин-2,6-діаміну (отримання 1, 5,2 г, 20,82 ммоль) та лутидину (3,15 мл, 27,1 ммоль) в ацетонітрилі (150 мл). Реакції дозволяли нагріватися до кімнатної температури та перемішували під азотом протягом 30 хвил. Реакцію гасили додаванням води (100 мл), екстрагу 93951 58 екстрагували в етилацетат (200 мл), сушили (MgSO4) та концентрували у вакуумі. Осад очищали хроматографією на колонці із силікагелем, елюючи етилацетатом:гептаном 1:2, що дало бліду жовту тверду речовину. Це обробляли тбутилметилетером, фільтрували, та перекристалізовували з етилацетату, що дало заголовний продукт як білу тверду речовину. РХМС Rt=2,92 хвил. МС m/z 359 [МН]+ 1 Н ЯМР (d6-ДМСО): 2,4 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 5,3 (br s, 2Н), 6,5 (m, 1Н), 6,95 (m, 1Н), 7,3 (m, 1Н), 7,4-7,45 (m, 2Н), 9,55 (s, 1H), 10,4 (br s, 1H). У наступних прикладах речовину загальної формули: отримували способами, аналогічними способам А, В та D як описано для прикладів 1, 2 та 4 вище. Якщо не вказано інакше, деталі отримання є такими як описано в способі, що в посиланні. 59 93951 60