Засіб для профілактики і лікування захворювань, які супроводжуються болем в органах сечовипускання

Реферат: Пропонується засіб для профілактики або лікування захворювань, які супроводжуються болем в органах сечовипускання, що містить піридильну неароматичну азотовмісну гетероцикло-1карбоксилатну сполуку формули (І) UA 106131 C2 ДЕРЖАВНА СЛУЖБА ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ УКРАЇНИ UA 106131 C2 R1 R2 A L X R7 N R3 R6 R4 O N R5 або її сіль. (І) O UA 106131 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки Даний винахід стосується засобу для профілактики або лікування захворювань, які супроводжуються болем в органах сечовипускання, таких як інтерстиціальний цистит/синдром болю в ділянці сечового міхура і хронічний абактеріальний простатит/хронічний больовий тазовий синдром. Попередній рівень техніки Як інтерстиціальний цистит/синдром болю в ділянці сечового міхура, так і хронічний абактеріальний простатит/хронічний больовий тазовий синдром являють собою захворювання, які виявляються болем в ділянці сечового міхура як один з основних симптомів нарівні з частим сечовипусканням (Neurourology and Urodynamics, Vol. 21, pp 167-178, 2002; The Journal of Urology, Vol. 168, pp 593-598, 2002). Інтерстиціальний цистит являє собою неінфекційний цистит, який часто спостерігають у жінок від 20 до 60 років. Основні симптоми цього захворювання включають в себе біль над лобком, часте сечовипускання і невідкладний позив до сечовипускання. Однак досі не існує загальних діагностичних критеріїв або певної терапії для цього захворювання. У 1987 році Національний інститут діабету, захворювань системи травлення і нирок (NIDDK) запропонував суворі критерії включення для досліджень, і ці критерії в цей час застосовують як клінікодіагностичні критерії і в багатьох випадках використовують для діагностики. Однак існує також критика, що критерії є дуже суворими для того, щоб їх застосовувати. Таким чином, були зроблені спроби уточнення захворювання на основі симптомів шляхом зміни назви захворювання на "синдром хворобливого сечового міхура" або "синдром болю в ділянці сечового міхура". У 2002 році Міжнародне товариство по утриманню сечі уперше запропонували визначення захворювання для синдрому хворобливого сечового міхура, яке являло собою "Скаргу на надлобковий біль, пов'язаний із заповненням сечового міхура, що супроводжується іншими симптомами, такими як підвищена частота сечовипускання в денний і нічний час, за відсутності підтвердженої інфекції сечових шляхів або іншої очевидної патології". У цей час, існує визначення захворювання для інтерстиціального циститу/синдрому болю в ділянці сечового міхура, яке являє собою "Неприємні відчуття (біль, тиск, дискомфорт), які сприймаються, як пов'язані з сечовим міхуром, асоційовані з симптомами сечовивідних шляхів, які лежать нижче, тривалістю більше шести тижнів, за відсутності інфекції або інших причин, які ідентифікуються", запропоновану в 2008 році Товариством по уродинаміці і жіночій урології США. Хронічний абактеріальний простатит/хронічний больовий тазовий синдром являє собою одне з типових захворювань з болем в органах сечовипускання, і класифікується як Категорія III з чотирьох категорій синдромів простатиту, запропонованих Національним інститутом здоров'я (NIH) США в 1999 році, як група захворювань, що виявляються болем/дискомфортом в ділянці таза, включаючи промежину і частину яєчок і статевого члена, і симптомами, пов'язаними з сечовипусканням, такими як почуття залишкової сечі і часте сечовипускання. Однак, на відміну від гострого бактеріального простатиту в Категорії I або хронічного бактеріального простатиту в Категорії II, вищезгадане захворювання є криптогенним, так що визначена терапія не була знайдена. У порівнянні з іншими захворюваннями, що демонструють симптоми сечовивідних шляхів, які лежать нижче, такими як доброякісна гіперплазія простати, інтерстиціальний цистит, або гіперактивність сечового міхура, хронічний абактеріальний простатит/хронічний больовий тазовий синдром як характерний симптом демонструють біль в ділянці чоловічих репродуктивних органів, включаючи яєчка, так що ця характеристика також представлена як приклад в Переліку симптомів хронічного простатиту Національного інституту здоров'я (NIHCPSI). Як описано вище, певна терапія для захворювань, що супроводжуються болем в органах сечовипускання, таких як інтерстиціальний цистит/синдром болю в ділянці сечового міхура і хронічний абактеріальний простатит/хронічний больовий тазовий синдром, не знайдена, таким чином бажано терміново розробити терапевтичний засіб, який був би як не можна більш ефективним і безпечним. Відомо, що гідролаза амідів жирних кислот (FAAH) гідролізує ендоканабіноїди і є причиною, з якої ендоканабіноїди втрачають активність (Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids, Vol. 66, pp 143-160, 2002; British Journal of Pharmacology, Vol. 141, pp 253-262, 2004; Nature, Vol. 384, pp 83-87, 1996; Biochemical Pharmacology, Vol. 62, pp 517-526, 2001). Ендоканабіноїд являє собою загальну назву для речовин в організмі, які діють на канабіноїдний рецептор для надання фізіологічного впливу. Типові приклади ендоканабіноїдів включають анандамід, пальмітоїлетаноламід, олеамід і 2-арахідоноїлгліцерин, і відомо, що вони втрачають свою активність після гідролізу FAAH. Крім того, відомо, що ∆9-тетрагідроканабінол, який, 1 UA 106131 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вважається активним інгредієнтом марихуани, активує канабіноїдний рецептор (Current Medicinal Chemistry, Vol. 6, pp 635-664, 1999). У цей час у ссавців відомі два типи канабіноїдних рецепторів, в тому числі CB1 і CB2. CB1 експресується в центральній і периферичній нервовій системі, і його активація індукує розумову діяльність, аналгетичну дію і т. п. CB2 експресується в тканині імунної системи, і його активація індукує протизапальну дію, аналгетичну (запальну) дію і т. п. При цьому, на щурячій моделі циститу агоніст канабіноїдного рецептора підвищує місткість сечового міхура і поріг сечовипускання (The Journal of Neuroscience, Vol. 22, pp 7147-7153, 2002; Pain, Vol. 76, pp 189-199, 1998), і ті несприятливі впливи, такі як галюцинації, ілюзії, тахікардія і ортостатична гіпотензія, які спостерігають при введенні тварині агоніста канабіноїдного рецептора 2, не спостерігають при введенні інгібітору FAAH (Nature Medicine, Vol. 9, pp 76-81, 2003). Виходячи з цих фактів, очікується, що інгібітор FAAH буде бути засобом для лікування інтерстиціального циститу/синдрому болю в ділянці сечового міхура і/або хронічного абактеріального простатиту/хронічного больового тазового синдрому, який викликає менше побоювань відносно побічних ефектів або звичного споживання засобу. Описане велике число сполук з FAAH-інгібуючою активністю, і, наприклад, відомі наступні сполуки. Патентний документ 1 розкриває піридильну неароматичну азотовмісну гетероцикло-1карбоксилатну сполуку як сполуку, прийнятну для лікування частого сечовипускання, невідкладного позиву до сечовипускання, гіперактивності сечового міхура, болю і т. п. Однак, Патентний документ 1 не описує ефективність конкретно відносно лікування інтерстиціального циститу/синдрому болю в ділянці сечового міхура і/або хронічного абактеріального простатиту/хронічного больового тазового синдрому. Патентний документ 2 розкриває піридильну неароматичну азотовмісну гетероцикло-1карбоксилатну сполуку як сполуку, прийнятну для лікування нейропатичного болю. Однак, Патентний документ 2 не описує ефективність конкретно відносно лікування інтерстиціального циститу/синдрому болю в ділянці сечового міхура і/або хронічного абактеріального простатиту/хронічного больового тазового синдрому. Патентний документ 3 розкриває, що арилові і гетероарилпіперидинові похідні карбонової кислоти підходять для лікування невідкладного позиву до сечовипускання або циститу як форми захворювання, включаючи велике число перерахованих захворювань. Однак Патентний документ 3 не описує дані, які конкретно показують ефективність відносно лікування невідкладного позиву до сечовипускання або циститу. Патентний документ 4 розкриває, що амідна сполука підходить для лікування інтерстиціального циститу як форми захворювання, включаючи велике число перерахованих захворювань. Однак Патентний документ 4 не описує дані, які конкретно показують ефективність відносно лікування інтерстиціального циститу. [Патентний документ 1] Паперова публікація Міжнародної Публікації W02006/088075 [Патентний документ 2] Паперова публікація Міжнародної Публікації W02010/007966 [Патентний документ 3] Паперова публікація Міжнародної Публікації W02005/090347 [Патентний документ 4] Паперова публікація Міжнародної Публікації W02006/054652 Суть винаходу Задачі, які вирішуються винаходу Задачею даного винаходу є представлення засобу для профілактики або лікування захворювання, яке супроводжується болем в органах сечовипускання, такого як інтерстиціальний цистит/синдром болю в ділянці сечового міхура і хронічний абактеріальний простатит/хронічний больовий тазовий синдром. Засоби вирішення задач Автори даного винаходу ретельно досліджували сполуки, які мають активність інгібування FAAH. У результаті вони виявили, що піридильна неароматична азотовмісна гетероцикло-1карбоксилатна сполука формули (I) (далі в цьому документі в деяких випадках представлена як "сполука формули (I) ") або її сіль не тільки підвищує ефективну місткість сечового міхура, але також має аналгетичну дію по відношенню до болю в ділянці сечового міхура і болю в ділянці яєчок, на основі її інгібуючої дії на FAAH, і підходить для профілактики або лікування інтерстиціального циститу/синдрому болю в ділянці сечового міхура і/або хронічного абактеріального простатиту/хронічного больового тазового синдрому, таким чином, доповнюючи даний винахід. Тобто, даний винахід стосується засобу для профілактики або лікування інтерстиціального циститу/синдрому болю в ділянці сечового міхура і/або хронічного абактеріального простатиту/хронічного больового тазового синдрому, тобто, фармацевтичної композиції для 2 UA 106131 C2 профілактики або лікування інтерстиціального циститу/синдрому болю в ділянці сечового міхура і/або хронічного абактеріального простатиту/хронічного больового тазового синдрому, що включає сполуку формули (I) або її сіль як активний інгредієнт. [Хім. 1] 5 R1 R2 A L X R7 N R3 (І) O R6 R4 O N R5 10 15 20 25 30 35 40 45 де А являє собою бензольне кільце, 5-7-членне циклоалканове кільце або 5-7-членне азотовмісне гетероциклічне кільце; 8 8 L являє собою одинарний зв'язок, нижчий алкілен, нижчий алкенілен, -N(R )-CO-, -CO-N(R )-, -нижчий алкенілен-CO-, -О- або -CO-; 8 R являє собою Н або нижчий алкіл; X являє собою CH або N; 1 2 3 R , R і R є однаковими або відрізняються один від одного і являють собою Н, галоген, -CN, -CF3, нижчий алкіл, -О-нижчий алкіл, арил, які можуть бути заміщені групою (групами), які вибрані з вказаної далі G-групи, азотовмісний гетероарил, який може бути заміщений групою 9 9 8 (групами), які вибрані з вказаної далі G-групи, R -нижчий алкілен-О-, R -нижчий алкілен-N(R )10 11 або R R N-CO-; 9 R являє собою арил, який може бути заміщений групою (групами), які вибрані з вказаної далі G-групи, азотовмісний гетероарил, який може бути заміщений групою (групами), які вибрані з вказаної далі G-групи, або 5-7-членний циклоалкіл; 10 11 R і R є однаковими або відрізняються один від одного і являють собою Н або нижчий алкіл, або утворюють 5-7-членне азотовмісне гетероциклічне кільце разом з атомом N, до якого вони приєднані; G-група складається з галогену, -CN, -CF3, нижчого алкілу і -О-нижчого алкілу; 4 R являє собою Н або нижчий алкіл; і 5 6 7 R , R і R є однаковими або відрізняються один від одного і являють собою Н, нижчий алкіл, -CO-O-нижчий алкіл, -CО2H або -CONH2. Крім того, даний винахід стосується способу профілактики або лікування інтерстиціального циститу/синдрому болю в ділянці сечового міхура і/або хронічного абактеріального простатиту/хронічного больового тазового синдрому, що включає введення ефективної кількості сполуки формули (I) або її солі ссавцеві. Даний винахід також стосується застосування сполуки формули (I) або її солі для виробництва засобу для профілактики або лікування інтерстиціального циститу/синдрому болю в ділянці сечового міхура і/або хронічного абактеріального простатиту/хронічного больового тазового синдрому, до застосування сполуки формули (I) або її солі для профілактики або лікування інтерстиціального циститу/синдрому болю в ділянці сечового міхура і/або хронічного абактеріального простатиту/хронічного больового тазового синдрому, і сполуки формули (I) або її солі для застосування для профілактики або лікування інтерстиціального циститу/синдрому болю в ділянці сечового міхура і/або хронічного абактеріального простатиту/хронічного больового тазового синдрому. Ефекти винаходу Піридильна неароматична азотовмісна гетероцикло-1-карбоксилатна сполука формули (I) або її сіль, які є активними інгредієнтами за даним винаходом, можна використовувати як засіб для профілактики або лікування інтерстиціального циститу/синдрому болю в ділянці сечового міхура і/або хронічного абактеріального простатиту/хронічного больового тазового синдрому. Варіанти здійснення винаходу Далі в цьому документі винахід буде описаний детально. Сполука формули (I) або її сіль, яка є активним інгредієнтом засобу для профілактики або лікування інтерстиціального циститу/синдрому болю в ділянці сечового міхура і/або хронічного абактеріального простатиту/хронічного больового тазового синдрому за даним винаходом 3 UA 106131 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 являє собою сполуку, розкриту в Патентних документах 1 і 2, і її можна отримувати, основуючись на описі в патентних документах. У даному описі, "нижчий алкіл" являє собою лінійний або розгалужений алкіл, що має від 1 до 6 атомів вуглецю (далі в цьому документі, скорочено до C 1-6), і його приклади включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил і т. п. Інший варіант здійснення являє собою C1-4алкіл, і ще один варіант здійснення являє собою метил або етил. "Нижчий алкілен" являє собою лінійний або розгалужений C 1-6алкілен, і його приклади включають метилен, етилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, пропіл, метилметилен, етилетилен, 1,2-диметилетилен, 1,1,2,2-тетраметилетилен, і т. п. Інший варіант здійснення являє собою метилен, етилен, триметилен або пентаметилен. "Нижчий алкенілен" являє собою лінійний або розгалужений C2-6алкенілен, і його приклади включають вінілен, етилиден, пропенілен, бутенілен, пентенілен, гексенілен, 1,3-бутадієнілен, 1,3-пентадієнілен і т. п. Інший варіант здійснення являє собою C 2-4алкенілен, і ще один варіант здійснення являє собою вінілен. "5-7-членний циклоалкіл" являє собою C5-7 насичену вуглеводневу кільцеву групу, яка конкретно є циклопентилом, циклогексилом або циклогептилом. Інший варіант здійснення являє собою циклогексил. "5-7-членне циклоалканове кільце" стосується кільця, що становить "5-7членний циклоалкіл", яке конкретно є циклопентановим кільцем, циклогексановим кільцем або циклогептановим кільцем. "Галоген" стосується F, Cl, Br або I. "Арил" являє собою С6-14 моноциклічну-трициклічну ароматичну вуглеводневу кільцеву групу, і його приклади включають феніл, нафтил і т. п. Інший варіант здійснення являє собою феніл. "5-7-членне азотовмісне гетерокільце" стосується 5-7-членного моноциклічного насиченого або ненасиченого кільця, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з О, S і N і по суті містить щонайменше 1 або більше атомів N. Насичене кільце включає ароматичне гетерокільце. Крім того, S або О як атоми кільця можуть бути окислені з утворенням оксиду або діоксиду. Конкретні приклади кільця включають піролідин, імідазолідин, піразолідин, оксазолідин, тіазолідин, піперидин, піперазин, морфолін, тіоморфолін, азепан, діазепан, піролін, дигідропіридин, тетрагідропіридин, азепін, пірол, імідазол, піразол, триазол, тетразол, оксазол, ізоксазол, тіазол, ізотіазол, оксадіазол, тіадіазол, піридин, піримідин, піридазин, піразин, триазин і т. п. "Азотовмісний гетероарил" стосується 5-10-членної моноциклічної або біциклічної ароматичної кільцевої групи, яка містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з О, S і N, і по суті містить щонайменше один або декілька атомів N. Конкретні приклади включають піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, індоліл, ізоіндоліл, бензимідазоліл, індазоліл, квіноліл, ізоквіноліл, квіназолініл, квіноксалініл, фталазил, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл і т. п. У даному описі, термін "може бути заміщений" означає, що група може бути незаміщеною або може мати від 1 до 5 замісників. Коли група має велику кількість замісників, ці замісники можуть бути однаковими або відрізнятися один від одного. У даному описі, "біль в органах сечовипускання" означає біль/тиск/дискомфорт в надлобковій області, включаючи сечовий міхур і біль/дискомфорт або т. п. в ділянці таза, включаючи промежину, частину яєчок і статевий член, і т. п. Варіант здійснення сполуки формули (I) або її солі, які є активним інгредієнтом засобу для профілактики або лікування інтерстиціального циститу/синдрому болю в ділянці сечового міхура і/або хронічного абактеріального простатиту/хронічного больового тазового синдрому, за даним винаходом являє собою сполуку, вибрану з групи, яка складається з наступних: піридин-3-іл 4{4-[(3-фторбензил)окси]фенокси}піперидин-1-карбоксилат (далі в цьому документі представлена як "сполука А"), 5-{[(4-{4-[(3-фторбензил)окси]фенокси}піперидин-1-іл)карбоніл]окси}нікотинова кислота (далі в цьому документі представлена як "сполука В"), 5-({[4-(2-фенілетил)піперидин-1-іл]карбоніл}окси)нікотинова кислота (далі в цьому документі представлена як "сполука С"), 5-[({4-[4-(2-циклогексилетокси)фенокси]піперидин-1-іл}карбоніл)окси]нікотинова кислота (далі в цьому документі представлена як "сполука D"), 5-[({4-[(Е)-2-фенілвініл]піперидин-1-іл}карбоніл)окси]нікотинова кислота (далі в цьому документі представлена як "сполука Е"), 4 UA 106131 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5-{[(4-{3-[1-(6-метилпіридин-2-іл)піперидин-4-іл]пропіл}піперидин-1іла)карбоніл]окси}нікотинова кислота (далі в цьому документі представлена як "сполука F"), 5-(амінокарбоніл)піридин-3-іл 4-{2-[3-(амінокарбоніл)феніл]етил}піперидин-1-карбоксилат (далі в цьому документі представлена як "сполука G"), 5-(амінокарбоніл)піридин-3-іл 4-(2-{3-[(диметиламіно)карбоніл]феніл}етил)піперидин-1карбоксилат (далі в цьому документі представлена як "сполука Н"), 5-(амінокарбоніл)піридин-3-іл 4-{2-[3-(піперидин-1-ілкарбоніл)феніл]етил}піперидин-1карбоксилат (далі в цьому документі представлена як "сполука I"), 5-(амінокарбоніл)піридин-3-іл 4-{2-[3-(піролідин-1-ілкарбоніл)феніл]етил}піперидин-1карбоксилат (далі в цьому документі представлена як "сполука J"), піридин-3-іл 4 [(2E)-3-фенілпроп-2-еноїл]піперазин-1-карбоксилат (далі в цьому документі представлена як "сполука K"), піридин-3-іл 4-(анілінокарбоніл)піперидин-1-карбоксилат (далі в цьому документі представлена як "сполука L"), 5-(амінокарбоніл)піридин-3-іл 4-(2-фенілетил)піперидин-1-карбоксилат (далі в цьому документі представлена як "сполука M"), піридин-3-іл 4-(2-фенілетил)піперазин-1-карбоксилат (далі в цьому документі представлена як "сполука N"), 5-(метоксикарбоніл)піридин-3-іл 4-(2-фенілетил)піперазин-1-карбоксилат (далі в цьому документі представлена як "сполука О"), 5-(амінокарбоніл)піридин-3-іл 4-[2-(3-фторфеніл)етил]піперидин-1-карбоксилат (далі в цьому документі представлена як "сполука Р"), 5-(амінокарбоніл)піридин-3-іл 4-[2-(3-ціанофеніл)етил]піперидин-1-карбоксилат (далі в цьому документі представлена як "сполука Q"), 5-(амінокарбоніл)піридин-3-іл 4-(5-фенілпентил)піперазин-1-карбоксилат (далі в цьому документі представлена як "сполука R"), піридин-3-іл 4-(3-феніл-1H-1,2,4-триазол-5-іл)піперидин-1-карбоксилат (далі в цьому документі представлена як "сполука S"), 6-метилпіридин-3-іл 4-[3-(4-фторфеніл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл]піперидин-1-карбоксилат (далі в цьому документі представлена як "сполука Т"), 6-метилпіридин-3-іл 4-[5-(4-фторфеніл)-1,3-оксазол-2-іл]піперидин-1-карбоксилат (далі в цьому документі представлена як "сполука U"), 2,6-диметилпіридин-3-іл 4-[5-(3,4-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]піперидин-1карбоксилат (далі в цьому документі представлена як "сполука V"), 2-метилпіридин-3-іл 4-[3-(2-фторфеніл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл]піперидин-1-карбоксилат (далі в цьому документі представлена як "сполука W"), і 6-метилпіридин-3-іл 4-(3-феніл-1H-піразол-1-іл)піперидин-1-карбоксилат (далі в цьому документі представлена як "сполука X"), або їх солей. Сполуки від А до R являють собою сполуки, розкриті в Патентному документі 1, і сполуки від S до X являють собою сполуки, розкриті в Патентному документі 2. Сполука формули (I) має таутомери або геометричні ізомери залежно від типів замісників. У даному описі, сполука формули (I) описана в деяких випадках тільки в формі ізомеру, але даний винахід також стосується інших ізомерів, окремих ізомерів або їх суміші. Крім того, сполука формули (I) в деяких випадках має асиметричний атом(и) вуглецю або осьову асиметрію, і на основі цього можуть бути оптичні ізомери. Даний винахід також стосується окремих оптичних ізомерів сполуки формули (I) або їх суміші. Сіль сполуки формули (I) являє собою фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули (I), і утворює сіль приєднання кислоти або сіль приєднання основи в деяких випадках залежно від типів замісників. Конкретні приклади включають солі приєднання кислоти з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота і фосфорна кислота або з органічними кислотами, такими як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, щавлева кислота, малонова кислота, янтарна кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, молочна кислота, яблучна кислота, мигдалева кислота, винна кислота, дибензоїлвинна кислота, дитолуоїлвинна кислота, лимонна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, птолуолсульфонова кислота, аспарагінова кислота, або глутамінова кислота, солі приєднання з неорганічними основами, такими як натрій, калій, магній, кальцій, і алюміній або з органічними основами, такими як метиламін, етиламін, етаноламін, лізин, і орнітин, солі з різними амінокислотами, такими як ацетиллейцин або з похідними амінокислот, амонійні солі і т. п. 5 UA 106131 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Активний інгредієнт за даним винаходом також включає різні гідрати або сольвати, і будь-які кристалічні поліморфи сполуки формули (I) і її солі. Крім того, даний винахід також включає сполуки, мічені різними радіоактивними ізотопами або нерадіоактивними ізотопами. Фармацевтичну композицію, яка містить як активний інгредієнт один або два або більше типів сполуки формули (I) або її солі, можна отримувати, в основному, використовуючи способи із застосуванням ексципієнтів, які, як правило, застосовують в суміжних областях, тобто, з використанням ексципієнтів або носіїв для лікарських засобів. Композицію можна вводити шляхом перорального введення, використовуючи таблетки, пілюлі, капсули, гранули, порошки, рідини і т. д., або шляхом парентерального введення, використовуючи внутрішньосуглобові, внутрішньовенні або внутрішньом'язові ін'єкції, супозиторії, очні краплі, очні мазі, трансдермальні рідини, мазі, трансдермальні пластири, трансмукозальні рідини, трансмукозальні пластири, засоби для інгаляції і т. п. Як тверду композицію для перорального введення застосовують таблетку, порошок, гранули і т. п. Для твердої композиції змішують один або два або більше типів активних інгредієнтів щонайменше з одним типом неактивного ексципієнта, наприклад, лактозою, манітом, глюкозою, гідроксипропілцелюлозою, мікрокристалічною целюлозою, крохмалем, полівінілпіролідоном і/або алюмометасилікатом магнію. Відповідно до загальновідомих способів, композиція може містити неактивні добавки, наприклад, лубриканти, такі як стеарат магнію, дезінтегруючі засоби, оскільки натрій карбоксиметил крохмаль, стабілізатори і солюбілізатори. Таблетка або пілюля необов'язково можуть бути покриті цукром або плівкою, що оберігає від впливу шлункового або кишкового вмісту, якщо це необхідно. Рідка композиція для перорального введення включає фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи, еліксири або т. п., і містить, широко застосовуваний неактивний розріджувач, наприклад, очищену воду або етанол. Рідка композиція може містити в доповнення до неактивного розріджувача допоміжні речовини, такі як солюбілізатори, зволожувачі, або суспензії, підсолоджувачі, покращувачі смаку, ароматизатори і антисептики. Ін'єкції для парентерального введення містять стерильні водні або неводні розчини, суспензії або емульсії. Приклади водних розчинів включають дистильовану воду для ін'єкцій і фізіологічний розчин. Приклади неводних розчинів включають пропіленгліколь, поліетиленгліколь, рослинні олії, такі як оливкова олія, спирти, такі як етанол, полісорбат 80 (фармакопейна назва) і т. п. Ці композиції можуть додатково містити засоби придання тонічності, антисептики, зволожувачі, емульгатори, дисперсанти, стабілізатори або солюбілізатори. Їх стерилізують фільтрацією через фільтр, який затримує бактерії, змішуванням з бактерицидним засобом або опроміненням. Крім того, їх можна використовувати, коли вони приготовані у вигляді стерильної твердої композиції і перед використанням розчинені або суспендовані в стерильній воді або стерильному розчиннику для ін'єкцій. Приклади засобів для зовнішнього застосування включають мазі, пластири, креми, гелі, припарки, спреї, лосьйони, очні краплі, очні мазі і т. п. Засіб для зовнішнього застосування, як правило, містить мазеві основи і основи для лосьйонів, водні або неводні рідини, суспензії, емульсії і т. п. Приклади мазевих основ і основ для лосьйонів включають поліетиленгліколь, пропіленгліколь, білий вазелін, відбілений бджолиний віск, поліоксіетиленову гідрогенізовану рицинову олію, гліцерилмоностеарат, стеариловий спирт, цетиловий спирт, лауромакрогол, сорбітану сесквіолеат і т. п. Трансмукозальні засоби, такі як засоби для інгаляції і трансназальні засоби застосовують в твердій, рідкій або напівтвердій формі, і можуть бути отримані згідно із загальноприйнятими відомими способами. Наприклад, до них можуть бути відповідним чином додані відомі ексципієнти, засоби для коректування pH, антисептики, поверхнево-активні речовини, лубриканти, стабілізатори, загусники або т. п. Для введення можна використовувати відповідні пристрої для інгаляції або вдування. Для прикладу, за допомогою загальновідомих пристроїв, таких як дозуючий інгалятор або аерозольний інгалятор, сполуки можна вводити окремо, або вводити у вигляді порошку складеної суміші або у вигляді розчину або суспензії, яка являє собою комбінацію сполуки з фармацевтично прийнятним носієм. Порошковий інгалятор і т. п. може бути для однократного введення або багаторазового введення, і можна використовувати сухі порошки або порошковмісні капсули. Альтернативно, сполуки можна вводити в формі аерозольного спрею під тиском з використанням відповідної розпилювальної речовини, наприклад, відповідного газу, такого як хлорфторалкан, гідрофторалкан або діоксид вуглецю. Як правило, у випадку перорального введення, відповідна добова доза складає приблизно від 0,001 мг/кг до 100 мг/кг в перерахунку на масу тіла, переважно від 0,1 мг/кг до 30 мг/кг, і більш переважно від 0,1 мг/кг до 10 мг/кг, яку вводять однократно або від двох до чотирьох разів окремими дозами. У випадку внутрішньовенного введення відповідна добова доза складає 6 UA 106131 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 приблизно від 0,0001 мг/кг до 10 мг/кг в перерахунку на масу тіла, яку вводять однократно або багато разів окремими дозами. Крім того, трансмукозальний засіб вводять один раз на день або декілька разів на день окремими дозами, в дозі приблизно від 0,001 мг/кг до 100 мг/кг в перерахунку на масу тіла. Дозу визначають індивідуально відповідним чином, враховуючи симптоми, вік, стать і т. п. Сполуку формули (I) можна використовувати в комбінації з різними засобами для профілактики або лікування інтерстиціального циститу/синдрому болю в ділянці сечового міхура і/або хронічного абактеріального простатиту/хронічного больового тазового синдрому. При комбінованому введенні лікарські засоби можна вводити одночасно, послідовно один за одним або вводити в бажаний час. При одночасному введенні можна складати комбінований лікарський засіб або можна використовувати лікарські засоби, складені окремо. Приклади Далі даний винахід буде описаний детально на основі прикладів, але даний винахід не обмежений об'ємом, описаним в подальших прикладах. Приклад 1 Скринінг речовини, яка інгібує активність FAAH з використанням клітинної лінії, отриманої з епітеліальної карциноми сечового міхура людини (1) Скринінг речовини, яка інгібує активність FAAH Клітини клітинної лінії 5637, отриманої з епітеліальної карциноми сечового міхура людини 5 (НТВ-9; ATCC) висівали на 48-ямковий планшет для клітинних культур в кількості 1×10 клітин/ямка з використанням середовища RPMI 1640 (Invitrogen), що містить 10 % ембріональну телячу сироватку (HyClone), з подальшою інкубацією при 37ºC протягом 12 годин або довше, а потім клітини в кожній ямці промивали 400 мкл буфера (збалансований сольовий розчин Хенка, 20 мМ Hepes-NaOH (pH 7,4)). Тестовану речовину, розчинену в DMSO, додавали до розчину субстрату (вищезгаданий буфер, що містить 3 мкКі/мл радіоактивно міченого анандаміду 3 (анандамід [етаноламін 1- H]) і 10 мкМ анандамід), таким чином, щоб отримати концентрацію від 0,003 нМ до 30 нМ, і як контроль, додавали DMSO в чистому вигляді. Розчин субстрату додавали до клітин 100 мкл/ямка, з подальшою інкубацією в CO 2-інкубаторі при 37ºC протягом 30 хвилин. Потім планшет для клітинних культур переносили на лід, видаляли розчин субстрату відсмоктуванням, і додавали 75 мкл/ямка охолодженого на льоду цитолітичного розчину (вищеописаний буфер, що містить 0,5 % Triton X-100 і 10 мкМ 3'-карбамоїлбіфеніл-3-іл складного ефіру циклогексилкарбамінової кислоти (URB597; Cayman Chemical Company; Kathuria et al., Nature Med., Vol. 9, pp 76-81, 2003), що має інгібуючу активність відносно FAAH), з подальшим помішуванням. Отримані лізати клітин з кожної ямки переносили в пробірку для зразків об'ємом 1,5 мл, і додавали до них 150 мкл розчину, що включає хлороформ і метанол в співвідношенні 1:1 (співвідношення по об'єму), з подальшим помішуванням. За допомогою центрифугування (15000 об./хв. протягом 2 хвилин) розчин розділяли на верхній шар (шар 3 вода/метанол), що містить аналізований продукт етаноламіну (етаноламін 1- H) і нижній шар (шар хлороформу), що містить радіоактивно мічений анандамід, який не прореагував. 25 мкл верхнього шару переносили в 96-ямковий стійкий до органічних розчинників білий мікропланшет (PicoPlate-96; PerkinElmer Inc.) і додавали 150 мкл MicroScint 20 (PerkinElmer Inc.), з подальшим вимірюванням з використанням сцинтиляційного лічильника для мікропланшетів (TopCount™; Beckman Coulter, Inc.). Речовину, яка знижує вимірювану величину в порівнянні з контролем, вибирали як речовину, яка інгібує активність FAAH. (2) Вимірювання величини IC50 для речовини, яка інгібує активність FAAH Тестовану сполуку, розчинену в DMSO в концентрації 10 мМ, додавали до розчину субстрату, таким чином, щоб досягнути концентрації від 0,003 нМ до 30 нМ, і досліджували ефект впливу на активність FAAH способом, описаним вище. DMSO як негативний контроль і URB597 як позитивний контроль додавали до розчину субстрату таким чином, щоб досягнути концентрації 10 мкМ. Значення вимірювання позитивного контролю встановлювали як 0 %, і значення вимірювання негативного контролю встановлювали як 100 %, на основі чого 50 розраховували величину IC . Результати представлені в таблиці 1. Таблиця 1 Тестована сполука Сполука А Сполука В Сполука С IC50 (нМ) 0,11 0,44 0,89 Тестована сполука Сполука M Сполука N Сполука О 55 7 IC50 (нМ) 0,081 0,18 1,4 UA 106131 C2 Продовження таблиці 1 Сполука D Сполука Е Сполука F Сполука G Сполука Н Сполука I Сполука J Сполука До Сполука L 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Сполука Р Сполука Q Сполука R Сполука S Сполука Т Сполука U Сполука V Сполука W Сполука X 0,22 1,5 0,89 0,50 0,54 0,16 0,52 0,58 0,69 0,058 0,062 0,083 0,35 1,8 0,56 2,6 0,38 0,11 Приклад 2 Дія сполуки на щура з частим сечовипусканням, індукованим циклофосфамідом (CPA) Дію сполуки на поліпшення симптому подразненого сечового міхура досліджували з використанням патологічної моделі. Відомо, що при системному введенні циклофосфамід (CPA) конвертується в метаболіт акролеїн, і ушкоджує слизову сечового міхура через сечу. У щура введення CPA індукує біль в ділянці сечового міхура або прискорене сечовипускання, що супроводжується геморагічним циститом, таким чином можна оцінювати ефективність лікарського засобу відносно цих симптомів. Для експерименту використовували 9-тижневих самиць щурів Wistar (Charles River Laboratories Japan, Inc.). Експеримент проводили через два дні після інтраперитонеального введення CPA (100 мг/кг). Вводили тестовану сполуку перорально, використовуючи як розчинник 0,5 % метилцелюлозу, і через 15 хвилин примусово вводили дистильовану воду (30 мл/кг). Щура вміщували в метаболічну клітку, і безперервно вимірювали масу сечі, що виділяється протягом 1 години. Загальну кількість виділеної сечі ділили на загальну частоту сечовипускання для розрахунку ефективної місткості сечового міхура. У результаті, в групі, якій вводили розчинник, ефективна місткість сечового міхура була знижена, і підтверджене часте сечовипускання. З іншого боку, ефективна доза для перорального введення становила 3 мг/кг для сполук А і В, і 1 мг/кг для сполук С, D, Е, F, G, Н, J, L і X, і ці сполуки підвищували знижену ефективну місткість сечового міхура і поліпшували частоту сечовипускання. Приклад 3 Дія сполуки відносно щурячої моделі з болем в ділянці сечового міхура Досліджували аналгетичну дію сполуки по відношенню до болю в ділянці сечового міхура з використанням патологічної моделі. Циклофосфамід (150 мг/кг) вводили інтраперитонеально, і через два дні ін'єктували фізіологічний розчин в необмежувальних умовах, зі швидкістю 45 мл/год. за допомогою канюлі, введеної трансуретально в сечовий міхур, таким чином швидко розширюючи сечовий міхур. Підтверджували збільшення піків на електромиограмі в зовнішньому косому м'язі живота, що супроводжується больовою поведінкою через швидке розширення сечового міхура. Величину ін'єкції в цій часовій точці приймали за больовий поріг сечового міхура, що робило можливим оцінку ефективності лікарського засобу відносно больового порога сечового міхура. Для експерименту використовували 7-тижневих самців щурів SD (Charles River Laboratories Japan, Inc.) (n=3-6). У щурів, попередньо оброблених циклофосфамідом, вимірювали больовий поріг сечового міхура до і після введення тестованої сполуки вимірювали, і досліджували зміну величини (∆ мл). Для того, щоб набути значення перед введенням, проводили розширення сечового міхура доти, поки не отримували стійкий больовий поріг сечового міхура три рази підряд, і середню величину больового порога сечового міхура з остаточних трьох разів приймали за виміряне значення. Використовуючи 0,5 % метилцелюлозу як розчинник, тестовану сполуку (3 мг/5 мл/кг) вводили перорально, а потім через 60 хвилин або 120 хвилин починали вимірювати больовий поріг сечового міхура. Середнє від величини больового порога, виміряної три рази підряд, приймали за значення, виміряне після введення. Результати представлені в таблиці 2. В групі, якій вводили сполуку, больовий поріг сечового міхура був значно підвищений в порівнянні з групою, якій вводили розчинник (р