Композиції для профілактики та лікування дерматологічних захворювань/захворювань слизової та їх застосування

Реферат: Винахід стосується композиції, що містить а) глинистий матеріал з негативним поверхневим зарядом; b) іони магнію та іони кальцію, ті та інші або включені у глинистий матеріал та/або додані окремо; с) воду та/або неводний розчинник; d) один із неїонного, аніонного, амфотерного або дуже слабкого катіонного носія; де і) середній розмір частинок глинистого матеріалу складає щонайменше 5 нм; та іі) загальна молярна кількість іонів магнію вища, ніж загальна молярна кількість іонів кальцію; та її застосування при виготовленні лікарського засобу для профілактики та лікування захворювань шкіри, станів шкіри або захворювань слизової. UA 106726 C2 (12) UA 106726 C2 UA 106726 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Даний винахід стосується композицій для профілактики та лікування дерматологічних захворювань/розладів та захворювань/розладів слизової. Зокрема, даний винахід стосується нових композицій для профілактики та лікування дерматологічних захворювань/розладів, станів шкіри та захворювань/розладів слизової, де утворення та/або відновлення епідермального/слизового бар'єру буде мати доброчинні ефекти. Даний винахід додатково стосується застосування таких композицій при виготовленні лікарських засобів/медичних пристроїв/продуктів догляду для профілактики та лікування зазначених захворювань. Передумови винаходу Найвіддаленішим шаром шкіри є епідерміс та слизові оболонки (наприклад, букальні, назальні, кишкові, анальні), що утворюють бар'єр між тілом та зовнішнім середовищем. Даний напівпроникний епідермальний бар'єр попереджує як виділення вологи, так і проникнення інфекційних або токсичних речовин. Звичайні запальні розлади шкіри, такі як атопічний дерматит, псоріаз та різні екземи, виявляють знижену бар'єрну функцію. Вважається, що покращення епідермальної бар'єрної функції полегшує ці розлади шкіри (The Journal of Clinical Investigation, 116(5): 1150-1158, 2006). У деяких захворюваннях/розладах епідермальної/слизової оболонки втрачаються деякі основні елементи для інтактної бар'єрної функції, такі як, наприклад, цераміди у випадку атопічного дерматиту. Іонні градієнти іонів, таких як кальцій та магній, у епідермісі відіграють важливу роль у гомеостазі шкірного бар'єру. Місцеві нанесення розчину кальцію затримували відновлення бар'єру після порушення бар'єру, проте, нанесення солей магнію прискорювало відновлення бар'єру (The Journal of Clinical Investigation, 89: 530-538, 1992; Arch. Dermarol. Res., 291:560-563, 1999). Поверхня нормальної шкіри має негативний потенціал у порівнянні з внутрішньою, та потенціал знижується відразу після порушення бар'єру (J. Invest Dermatol., 69:324-327, 1977). Повідомлялось, що застосування зовнішнього електричного потенціалу без місцевого нанесення будь-яких біологічно активних хімічних матеріалів покращує шкірну бар'єрну функцію (J. Invest Dermatol., 118:65-72, 2002). Оцінювали ефекти місцевого нанесення іонних полімерів на пошкоджений шкірний бар'єр. Нанесення неіонного полімеру не впливає на відновлення бар'єру. Нанесення солей натрію аніонних полімерів прискорювало відновлення бар'єру, тоді як катіонні полімери затримували його. Місцеве нанесення натрій-іонообмінної смоли прискорювало відновлення бар'єру, але нанесення кальцій-іонообмінної смоли не мало ефекту, коли смоли мали однакову структуру. (Skin Pharmacol. Physiol., 18:36-41, 2005) Тут, згідно з заключенням автора, аніонний полімер разом з магнію хлоридом не сприяли відновленню бар'єру. Відомо декілька різних лікувань запальних захворювань шкіри. WO0185163 пропонує або цетилміристат, або цетилміристат та цетилпальмітат для лікування або профілактики екземи та/або псоріазу. DE102007030198A1 пропонує водні суспензії діоксиду кремнію для лікування декількох захворювань шкіри, наприклад, атопічного дерматиту, псоріазу, запалення і т.д. Переважні варіанти здійснення також містять цеоліти, наприклад, кліноптилоліт, фаузит, моденіт, крім того, кальцію карбонат, магнію карбонат та воду. Нанесена суспензія є носієм частинок діоксиду кремнію та є або основною (рН приблизно 9), або кислотною (рН приблизно 3-4). В даному випадку карбонати кальцію та магнію згадують у деяких прикладах складів спрею та лосьйону та завжди у відсотковому співвідношенні 3-3 %. Коли прикладом є капсула, як інгредієнт згадують доломіт, проте, без згадування співвідношення між карбонатами кальцію та магнію. Слід зазначити, що навіть однаковий тип доломітів з різних географічних походжень показує суттєво різне співвідношення кальцію до магнію. Додатковою проблемою доломіту вміст нікелю в ньому, який є небажаним у більшості зазначених дерматологічних захворюваннях. Проте, головним недоліком цих медичних складів є рН складів, який далеко від нейтрального значення шкіри (що складає приблизно рН 5,5). Сильно основний або кислотний характер цих складів може призводити до подразнення та до більш повільного видужування від захворювання шкіри, що потребує лікування. Більш того, неможливо відтворити ці склади, оскільки точне співвідношення Ca:Mg чітко не визначено в описі. У підсумку, проблема зі складами згідно з даним документом відомого рівня техніки у тому, що вона або стосується носія діоксиду кремнію з карбонатом кальцію та карбонатом магнію, проте, рН даних складів є небажаним, або цеоліт згадують разом з доломітом, проте, тут співвідношення кальцію до магнію не визначено. WO06108414 розкриває засіб для застосування у вигляді перорального або місцевого засобу у терапії та профілактиці захворювань шкіри, особливо псоріазу, нейродерміту, або який також зветься як атопічний дерматит, де засіб включає цеоліти та екстракти листя кропиви дводомної або солі кальцію та/або магнію. Хоча засіб згідно з даним документом існуючого 1 UA 106726 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 рівня техніки включає іони кальцію та/або магнію, недоліком даного складу є те, що він не обов'язково містить їх обидва. WO2007022264 розкриває композицію для модулювання каскаду коагуляції крові та сприяння загоєнню ран та відновленню організму. Композиція включає гемостатично ефективну кількість зарядженого оксиду, тобто кремністого оксиду, та додатково включає другий оксид, такий як оксид кальцію. Додатковими компонентами, що можуть бути включені в композицію, є цеоліт та/або неорганічна сіль, наприклад, магнієва сіль. Магнієва сіль не є обов'язковим інгредієнтом композиції. US2007237834 розкриває композицію для лікування попрілості, що містить двовалентні металеві комплекси цеоліту, головним чином, цинкового цеоліту. Запальні захворювання шкіри іноді пов'язані з бактеріальними інфекціями. Наприклад, відомо, що суперантигени Staphylococcus aureus присутні у більш ніж 50 % пацієнтів з атопічним дерматитом та псоріазом, та тяжкість цих захворювань значуще корелювала з продукуванням ентеротоксину виділених штамів Staphylococcus aureus (Journal of the American Academy of Dermatology, 53:67-72, 2005). Тут потрібно згадати, що атопічний дерматит є природженим шкірним симптомом, який можна розглядати як захворювання первинного порушення бар'єру. Патент США № 6551607 розкриває спосіб секвестрації подразнювачів шкіри, наприклад, суперантигенів (як таких, що продукуються бактерією Staphylococcus aureus), цитокінів і т.д. Тут, секвеструючим засобом можуть бути адсорбуючі глини, оксиди кремнію і т.д. Патент США № 5900258 розкриває композиції, що містять цеоліти, для запобігання зростання мікроорганізмів у пелюшках, одязі, постелі, на шкірі і т.д. Даний винахід засновувався на відкритті, згідно з яким зростання мікробів інгібують цеолітами. Хоча роль епідермального бар'єру визнали у декількох захворюваннях/розладах шкіри, згідно з існуючим рівнем техніки не існує доступної фармацевтичної/косметичної композиції, яка була б оптимізована за відкриттям, згідно з яким ці захворювання шкіри можна лікувати за допомогою утворення та/або відновлення епідермального бар'єру шкіри. Короткий опис даного винаходу Даний винахід зроблений з огляду на рівень техніки, описаний вище, та метою даного винаходу є забезпечення фармацевтично та косметично прийнятної композиції для профілактики та лікування дерматологічних захворювань/розладів та захворювань/розладів слизової, де утворення та/або відновлення епідермального/слизового бар'єру має доброчинні ефекти. Для вирішення даної проблеми даний винахід забезпечує композицію, що містить a) глинистий матеріал з негативним поверхневим зарядом; b) іони магнію та іони кальцію, ті та інші або включені у глинистий матеріал, та/або додані окремо; c) воду та/або неводний розчинник; d) по суті некатіонний носій; де і) середній розмір частинок глинистого матеріалу складає, щонайменше, 5 нм; та іі) загальна молярна кількість іонів магнію вища, ніж загальна молярна кількість іонів кальцію. У переважному варіанті здійснення глинистий матеріал являє собою цеоліт, більш переважно кліноптилоліт. У іншому переважному варіанті здійснення загальна молярна кількість іонів магнію у порівнянні з іонами кальцію вища, ніж 1,2х загальної молярної кількості іонів кальцію. Мінімальна концентрація іонів магнію складає 0,05 вагових %, та мінімальна концентрація іонів кальцію складає 0,04 вагових % у композиції даного винаходу. У іншому переважному варіанті здійснення середній розмір частинок глинистого матеріалу складає від 5 нм до 100 мкм, переважно від 100 нм до 20 мкм, більш переважно від 1 мкм до 10 мкм, та найбільш переважно він складає приблизно від 5 мкм до 7 мкм. Згідно з іншим переважним варіантом здійснення окремо додані іони магнію знаходяться у формі магнію хлориду або магнію броміду, переважно магнію хлориду. Згідно з додатковим переважним варіантом здійснення рН композиції складає від 5,0 до 7,5, переважно від 5,5 до 6,5 в залежності від визначеної частини тіла, на яку її наносять. При деяких лікуваннях порушень слизової рН композиції може змінюватись від 3 до 7,5. Згідно з іншим варіантом здійснення даний винахід стосується застосування композиції за даним винаходом для виготовлення лікарського засобу/медичного пристрою для лікування захворювань шкіри, станів шкіри або захворювань слизової, де утворення та/або відновлення епідермальної/слизової бар'єрної функції має доброчинні ефекти. 2 UA 106726 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Згідно з переважним варіантом здійснення - захворювання шкіри та стани шкіри вибрані з запальних захворювань шкіри, підвищеної проліферації фібробластів, сверблячки, фізичного пошкодження поверхні шкіри, ксерозу, гематом, гіперпроліферативних станів шкіри, трансепідермальної втрати води, поранення, присутності позитивно заряджених або полярних суперантигенів, таких як, наприклад, бактерії з позитивним поверхневим зарядом; та - захворювання слизової вибрані з афтозного стоматиту, інших внутрішньоротових виразок, порушеного бар'єру внаслідок неправильного застосування зубної щітки, інших пошкоджень слизових оболонок, гінгівіту, захворювань носоглоткової або іншої слизової, поранення та присутності позитивно заряджених або полярних суперантигенів, таких як, наприклад, бактеріальні антигени з позитивним поверхневим зарядом. Згідно з більш переважним варіантом здійснення, запальним захворюванням шкіри є псоріаз, атопічний дерматит або різні типи екземи. Оскільки деякі з розладів шкіри не визнають як захворювання, а більш як косметичні проблеми, композиція за даним винаходом є застосовною також у косметології, не лише у дерматології. Іншими словами, вираз "лікарський засіб" у даному описі потрібно розуміти, окрім того, як продукт, застосовний у медицині, також, як продукт, застосовний у косметології. Композиції даного винаходу також застосовні для профілактики вищезгаданих захворювань та станів. Згідно з іншим переважним варіантом здійснення лікарський засіб знаходиться у формі крему, лосьйону, гелю, мазі, шкірного розчину, суспензії, спрею, порошку, піни, добавки для ванн, плівкоутворюючого засобу, колодію, просоченої пов'язки або пластиру, що містить лікарський засіб, рідини для полоскання роту та назального спрею. Несподівано з'ясували, що композиція, яка здатна утворювати електричний подвійний шар у водному або неводному середовищі, та показує стабільний негативний заряд, має здатність катіонного обміну та здатність катіонного зв'язування, крім того містить сукупність іонів магнію більшу, ніж загальна кількість іонів кальцію, у поєднанні з неіонним, аніонним, амфотерним або дуже слабким катіонним носієм здатна відновлювати пошкоджений епідермальний бар'єр при місцевому нанесенні на пошкоджену ділянку шкіри. Негативний заряд може бути утворений будь-яким природнім або штучним глинистим матеріалом з негативним поверхневим зарядом. Цеоліти, особливо кліноптилоліт, є переважним вибором глинистого матеріалу за даним винаходом. Глинистий матеріал переважно знаходиться в формі невеликих частинок (тонкоподрібнених частинок), оскільки цей діапазон середнього розміру забезпечує прийнятні невеликі частинки, що повинні наноситись на поверхню шкіри, та прийнятну високу питому поверхню та заряд. За даним винаходом мінімальний середній розмір частинок глини складає 5 нм, - розмір частинок, що наносять, залежить від типу поверхні та стану пошкодження її бар'єру, - що може забезпечувати, щоб композиція не проходила через шкіру/у кровотік, отже могла залишатись на поверхні шкіри протягом періоду часу, що необхідний для необхідного терапевтичного ефекту. Іони магнію відіграють ключову роль у епідермальній/слизовій бар'єрній функції, проте, як з'ясовано, іони кальцію протидіють її правильному функціонуванню. Відповідно, необхідно включати розраховану кількість іонів магнію порівняно з іонами кальцію, що присутні у композиції за даним винаходом. Співвідношення молярної кількості іону магнію до іону кальцію має бути вище 1,0. Переважно, у композиції на 1,2х більше іонів магнію, ніж іонів кальцію. Іони магнію можна вводити у композицію за даним винаходом або як частину застосовуваного глинистого матеріалу, та/або окремо, як будь-яку фізіологічно прийнятну магнієву сіль. Присутність іонів кальцію у композиції даного винаходу також є необхідною. Кальцій сприяє екзоцитозу ламелярних гранул у зернистому шарі та індукує кінцеву диференціацію рогового шару, утворення ороговілої оболонки та також синтез епідермальних ліпідів. Після екструзії вмісту ламелярних гранул, застосовне іонне навколишнє середовище сприяє укладанню мембран для структурного перегрупування з утворенням структурованих ламелярних пластинок шляхом злиття зі зістикуванням ліпідних мас. Кальцій також активує транс-глютаміназний фермент для незворотного зшивання білків ороговілої оболонки, створюючи жорсткий нерозчинний мішок, що оточує кератинові волокна. Хоча деякі з документів відомого рівня техніки згадують як іони магнію, так і іони кальцію як можливі інгредієнти лікарських засобів для певних захворювань шкіри або згадують добавки, що містять невизначену кількість іонів кальцію та магнію (наприклад, екстракти листя кропиви дводомної або доломіти), несподівано з'ясували, що співвідношення іонів магнію до кальцію має бути чітко визначеним для необхідних терапевтичних ефектів. Відповідно, даний винахід забезпечує композицію, де загальна молярна кількість іонів магнію є вищою, ніж загальна 3 UA 106726 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 молярна кількість іонів кальцію. Фразу "загальна кількість" застосовують стосовно катіонів як з глинистого матеріалу, так і окремо доданих солей. Оскільки композиції згідно з існуючим рівнем техніки містять лише добавки, де співвідношення магнію до кальцію не визначено (тобто кальцій може бути присутнім навіть у більшій кількості, ніж магній), необхідний терапевтичний ефект не обов'язково може бути ними досягнутий. За даним винаходом композиція має бути здатна формувати електричний подвійний шар у водному або неводному середовищі та має забезпечувати стабільний негативний заряд. рН композиції за даним винаходом має бути близьким до рН поверхні здорової шкіри, яким є приблизно рН 5,5. Крім того, необхідний негативний електричний заряд можна досягти близько цього рН за допомогою композиції даного винаходу. Якщо композиція є для лікування захворювань слизової, рН має бути близьким до рН певної здорової слизової. Відповідно, композиція, що підлягає нанесенню на поверхню шкіри, має переважно рН від 5 до 7, та рН композиції, що підлягає нанесенню на поверхню слизової, змінюється від 3 до 7,5 в залежності від певної слизової та типу розладу. Композиція за даним винаходом також обов'язково містить по суті некатіонний, тобто неіонний, аніонний, амфотерний або дуже слабкий катіонний, носій. Оскільки даний винахід прагне забезпечити композицію, що утворює негативний сумарний заряд, лише по суті некатіонні носії можуть бути прийнятними. З іншого боку, композиції, що містять слабокатіонні носії, знаходяться також у межах об'єму даного винаходу, якщо загальний сумарний заряд композиції лишається негативним. З'ясували, що детально описана вище композиція за даним винаходом є придатною для виготовлення лікарських засобів/медичних пристроїв для лікування таких захворювань, де утворення та/або відновлення епідермальної/слизової бар'єрної функції має доброчинні ефекти, оскільки ці лікарські засоби/медичні пристрої покращують порушену епідермальну/слизову бар'єрну функцію (вираз "медичний пристрій" у межах даного опису означає фармацевтичний або косметичний продукт, де первинний біофізичний ефект вважають основою ефективності продукту). Декілька відомих захворювань шкіри/розладів, як відомо, пов'язані з порушенням функціонування епідермального бар'єру, наприклад, запальні захворювання шкіри (такі як псоріаз, атопічний дерматит або різні типи екземи), підвищена проліферація фібробластів, сверблячка, фізичне пошкодження поверхні шкіри, ксероз (гіперпроліферативна луската шкіра, спричинена сухим середовищем), гематоми, гіперпроліферативні стани шкіри та трансепідермальна втрата води, загоювання поранення. Розладом бар'єру слизової оболонки є, наприклад, афтозний стоматит, гематоми, спричинені, наприклад, застосуванням зубної щітки, поранення, виразки, порушення слизової, спричинені хімічними/біологічними засобами (такими як бактеріальні та вірусні засоби). Оскільки відновлення пошкодженого епідермального/слизового бар'єру є більш довгим процесом, необхідно, щоб лікарський засіб даного винаходу залишався на пошкодженій ділянці шкіри/слизової настільки довго, наскільки можливо. Отже, форма лікарського засобу за даним винаходом має бути здатна утримувати лікарський засіб на поверхні шкіри більш довгий час. Відповідно, крем, лосьйон, гель, мазь, шкірний розчин, суспензія, спрей, порошок, піна, плівковий шар (тобто, плівкоутворюючий засіб), добавки для ванн, колодій, просочена пов'язка або пластир, що містить лікарський засіб, рідина для полоскання роту та назальний спрей є переважними з даної точки зору. Мила або шампуні є менш переважними, проте, також знаходяться у межах об'єму даного винаходу. Детальний опис винаходу Історично задокументовано, що іони магнію (у формі MgCl2) мають вплив на регуляцію ауторепродукції фібробластів, прискорення відновлення бар'єру, пригнічуючий вплив на клітини Лангерганса шкіри, що призводить до зниження здатності презентації антигену зазначених клітин. Кліноптилоліт (Ca-K-Mg-Na-цеоліт), один з найпереважніших цеолітів за даним винаходом, диспергований у воді або у іншому неводному розчиннику, виявляє сильний негативний поверхневий заряд, що утворюється як електричний подвійний шар навколо частинок глинистого матеріалу, що зв'язують катіони. Відповідно, сильний негативний заряд утворюється у дисперсному середовищі. Вимірювання дзета-потенціалу застосовували для кількісного визначення величини електричного заряду на подвійному шарі. Будь-який природний або штучний глинистий матеріал з негативним поверхневим зарядом є придатним у якості глинистого матеріалу за даним винаходом, наприклад, бентоніт, монтморилоніт, бейделіт, гекторит, сапоніт, стевенсит, морденіт, ломонтит, філіпсит, гейландит, стильбіт, кабазит, стелерит або лапоніт. 4 UA 106726 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Глинистий матеріал, особливо цеоліт, має наступні доброчинні ефекти стосовно утворення та/або відновлення епідермального/слизового бар'єру: і) підвищення негативного електричного заряду; іі) катіонний обмін; та ііі) здатність катіонного зв'язування. Дані три ефекти викликають утворення та/або відновлення епідермального/слизового бар'єру. Крім того, після нанесення композиції даного винаходу на бажану поверхню шкіри/слизової утворюється шар, що також діє як молекулярне сито. Він не підпускає бактерії до зазначеної поверхні, проте, він дозволяє належним чином функціонувати шкірі/слизовій. Однією з головних переваг застосування цеолітів, особливо кліноптилоліту, у композиції за даним винаходом, є те, що вони виявляють синергічний ефект разом з іонами магнію. А саме, 2+ зв'язування іонів Mg кліноптилолітом підвищує біологічну доступність іонів магнію шкірою. Проте з'ясували, що застосування виключно цеолітів та солей магнію як порошку на сухій поверхні не буде приводити до відновлюючих ефектів епідермального бар'єру. Але при застосуванні також пом'якшувача, багатого на зволожувач (гігроскопічна речовина, підвищуюча здатність вміщувати воду шкірою) як зазначеного носія, включаючого воду для зволоження шкіри, - це сильно простимулює відновлення бар'єру та попередить трансепідермальну втрату води. Відповідно, при застосуванні вищеописаних компонентів, а саме, глинистого матеріалу з середнім розміром частинок більш ніж 5 нм, переважно більш ніж 50 нм, переважно цеоліту, більш переважно кліноптилоліту, крім того, іонів магнію та іонів кальцію, води та по суті некатіонного носію у простій композиції, несподівано можна досягти підвищеного відновлюючого ефекту епідермального бар'єру завдяки підвищенню/утворенню стабільного негативного потенціалу на ураженій поверхні шкіри, крім того, завдяки катіонному обміну та здатності катіонного зв'язування, постачанню магнієм та зволоженню шкіри в той же самий час, всі ці ефекти підтримують відновлення епідермального бар'єру завдяки одній простій композиції за даним винаходом. Несподівано визначили додатковий доброчинний ефект композиції даного винаходу. А саме, негативний заряд та глинистий матеріал разом здатні виключати позитивно заряджені суперантигени, бактеріальні антигени або навіть бактерії зі шкіри. Оскільки деякі з розладів шкіри/слизової пов'язані з бактеріальними ефектами (див. вище), даний ефект також підвищує ефективність композиції при лікуванні деяких зазначених захворювань шкіри. Можна застосовувати будь-яку магнієву та кальцієву сіль, що фізіологічно прийнятна та не зменшує негативний дзета-потенціал композиції. Як магнієві, так і кальцієві неорганічні або органічні солі можуть бути прийнятними, а саме магнієві та кальцієві солі хлориду, броміду, сульфату, фосфату, ацетату, цитрату і т.д. Переважною магнієвою та кальцієвою сіллю є хлорид або бромід. Для фахівця даної галузі техніки очевидно, що магнієві та кальцієві солі можна застосовувати у формі різних гідратів. Відповідно до найпереважнішого варіанту здійснення даного винаходу магнію хлориду гексагідрат застосовують як окремо додане джерело магнію композиції. Кількість магнію хлориду гексагідрату може варіювати від приблизно 0,02 % відсоткового співвідношення ваги до приблизно 90 % відсоткового співвідношення ваги, переважно від приблизно 0,2 % відсоткового співвідношення ваги до приблизно 30 % відсоткового співвідношення ваги композиції. Композиція даного винаходу може також містити фармацевтично прийнятні добавки. До композиції можна додати, наприклад, вітаміни, особливо дерматологічно переважні вітаміни, або навіть рослинні екстракти. Можна також застосовувати консерванти (наприклад метилпарабен, пропілпарабен, бутилпарабен, діазолідинілсечовина, сорбінова кислота і т.д.), добавки, що регулюють рН (гідроксид натрію, хлорид водню), зволожувачі (наприклад, сечовина, колоїдне золото, колоїдне срібло, цераміди та т.д.), пігменти (оксид заліза), що відомі з існуючого рівня техніки. За даним винаходом можна також застосовувати інші фармацевтично прийнятні добавки, наприклад, гліцерилмоностеарат, кокогліцериди, гліцерилстеарати, цетиловий спирт, ізопропілміристат, цетеарет-20, цетеарет-12, цетилпальмітат і т.д. Композиція може також містити інші активні інгредієнти, що є придатними при профілактиці та лікуванні дерматологічного захворювання або станів шкіри, що підлягають лікуванню. Наприклад, церамід, антагоністи церамідази або агоністи продукування цераміду можна додати до композиції при лікуванні атопічного дерматиту, оскільки це захворювання характеризується низькими рівнями цераміду. Для лікування псоріазу сприятливим може бути додавання до композиції аналогів вітаміну D та/або стероїдів. Інші приклади активних інгредієнтів у композиціях для лікування псоріазу можуть включати продукти перегонки та екстракти 5 UA 106726 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 природних трав, таких як, наприклад, календула. Для лікування різних типів екземи може бути корисним додавання різних типів пептидів. Також добавки для загоєння поранення є придатними при деяких з вищезгаданих захворювань, тут варто зазначити гіалуронат цинку, колоїдне золото або срібло. Як додаткові активні інгредієнти можна також застосовувати регулятори елементів запального каскаду, що можуть впливати на відновлення пошкодженого бар'єру (як, наприклад, інтерлейкіни 4, 8 або 10). Оптимальна молярна кількість застосованих іонів магнію залежить від розладу шкіри, що підлягає лікуванню. А саме, композиція для лікування атопічного дерматиту має нижчу кількість іонів магнію, оскільки лікування відкритого поранення у дітей не можна проводити композиціями з високими вмістами солей через подразнення. Проте, композиції для лікування псоріазу повинні мати вищу концентрацію іонів магнію. Як згадували вище, форма лікарського засобу за даним винаходом може мати будь-який пропис, здатний утримувати лікарський засіб на поверхні шкіри протягом більш довгого часу. Відповідно, крем, гель, лосьйон, мазь, шкірний розчин, суспензія, спрей, піна, добавка для ванн, колодій, плівкоутворюючий засіб, просочена пов'язка або пластир, що містить лікарський засіб, є переважними прописами. Що стосується застосування на слизовій, переважними є також порошок, плівкоутворюючий розчин, рідина для полоскання роту та назальний спрей. Розчинник композиції (тобто компонент "с" вище та за п. 1) може бути або водним, або неводним. Оскільки однією з головних характеристик композиції даного винаходу є те, що вона утворює електричний подвійний шар у середовищі та забезпечує зміну негативного електричного потенціалу на поверхні, на яку її нанесли, будь-який розчинник можна використовувати як середовище композиції, який дозволяє утворювати зазначений електричний подвійний шар. Відповідно, розчинник композиції даного винаходу можна вибрати з групи наступних розчинників: вода, етанол, гліцерин, природні або штучні жири та масла, та їх суміш, наприклад вода/етанол, масло-в-етанолі. Також емульсії та суспензія можуть утворювати середовище композиції даного винаходу. Крем може бути типу або масло-в-воді, або вода-в-маслі. За даним винаходом крем типу масло-в-воді є переважним. Декілька емульгаторів є прийнятними для мети даного винаходу, такі як, наприклад, сполуки алкілсульфатів, алкіламінів, алкілпіримідинів і т.д. Також існує декілька прийнятних масел для кремового складу, таких як, наприклад, медичний вазелін, парафін, цетеариловий спирт, кокогліцериди, цетиловий спирт, ізопропілміристат, цетилпальмітат, какаова олія, олія соняшникова, білий віск, ланолін, ізопропілпальмітат, стеаринова кислота, стеарат магнію. Для отримання гелю можна застосовувати наступні добавки, що формують гель, наприклад: целюлозну камедь (карбоксиметилцелюлоза), гідроксипропілцелюлозу, метилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, етилгідроксицелюлозу або лапоніт. Розчинником/диспергуючим середовищем для гелю переважно є суміш вода/гліцерин або вода пропіленгліколь. Дзета-потенціал показує властиву електричну характеристику композиції за даним винаходом. Коротко кажучи, дзета-потенціал являє собою електрокінетичний потенціал в колоїдних системах, а саме, дзета-потенціал являє собою електричний потенціал у міжфазному подвійному шарі у місці площини ковзання проти точки у об'ємі рідини від межі розділу, тобто різниця потенціалу між дисперсним середовищем та нерухомим шаром рідини, приєднаним до дисперсної частинки. Оскільки поверхня здорової шкіри має негативний заряд, композиція за даним винаходом буде здатна утворювати рівномірне більш негативне середовище на поверхні шкіри, підвищувати негативний заряд для запуску каскадних механізмів відновлення бар'єра. З цією метою композиція має демонструвати стабільний негативний дзета-потенціал, який можна вимірювати під час виготовлення лікарського засобу даного винаходу. Приклади Далі даний винахід описують більш детально та зокрема з посиланням на Приклади, які, проте, не призначені обмежувати даний винахід. Приклад Ia: Кремовий склад для лікування атопічного дерматиту Крем склали для лікування атопічного дерматиту, де зазначений крем містить наступні інгредієнти (наведені назви інгредієнтів INCI (Міжнародна номенклатура косметичних інгредієнтів)): 55 6 UA 106726 C2 Інгредієнт Вода Білий вазелін Цетеариловий спирт Парафін Полісорбат 60 Кліноптилоліт* Гліцерин Спирт Магнію хлорид Метилпарабен Фосфоліпід Сфінголіпід м/м % 57,600 17,153 10,292 3,430 3,430 3,439 2,579 1,543 0,214 0,171 0,133 0,016 * містить кальцій 5 10 15 20 25 30 Приклад Ib: Вимірювання дзета-потенціалу Вимірювали дзета-потенціал крему за Прикладом 1a. Вимірювання проводили за допомогою приладу Brookhaven ZetaPALS у присутності 1 мМ інертного електроліту MgCl 2 при 30 °C. Прилад обладнаний елементом Пельть'є для активного контролю температури. ZetaPALS визначає дзета-потенціал за допомогою способу фазового аналізу розсіяного світла на основі зміщеного спектру частот. Для вимірювання застосовували паладієві електроди з акриловими підкладками. Результати вимірювання дзета-потенціалу: Електропровідність: 566 мкСм -8 2 Електрофоретична рухомість: -0,87* 10 м /Bc Дзета-потенціал (розрахований за допомогою теорії Смолуховського): -10,02 мВ Дзета-потенціал (розрахований за допомогою теорії Хюкеля): -15,04 мВ Відповідно, дзета-потенціал композиції знаходиться у межах необхідного негативного діапазону. Приклад Ic: Вимірювання електричного поверхневого потенціалу Вимірювання електричного поверхневого потенціалу проводили з кремом Прикладу 1a на поверхнях інтактної шкіри добровольців людей. Умови вимірювання: Апарат: електрохімічний аналізатор Consort C831 Електроди: адгезивні ЕКГ(електрокімографія)-електроди Середовище з'єднання: Діагностичний гель для ЕКГ, ЕЕГ (електроенцефалографія), ЕМГ (електроміографія) REXTRA для медичного застосування, рН 6,5 Інгредієнти: вода, карбомер, триетаноламін, метилхлорізотіазолінон, метилізотіазолінон Рядок виміряних даних: 25 точок, 10 сек/точка Місце вимірювань: ділянка флексору передпліччя у неактивному положенні Крем наносили на: 5×5 см поверхню, через 15 хвилин крем видалили Відстань між електродами: 10 см Кількість добровольців: 3 Результати показані у наступній Таблиці 1. 7 UA 106726 C2 Таблиця 1: Результати вимірювань електричного поверхневого потенціалу Прикладу 1c Доброволець 1 Точка вимір. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Доброволець 2 Доброволець 3 Секунд M1 M2 Результат M1 М2 Результат M1 М2 Результат 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 -65 -60 -55 -53 -52 -51 -47 -40 -36 -34 -31 -28 -21 -18 -17 -17 -16 -17 -16 -15 -122 -127 -133 -138 -145 -151 -158 -165 -172 -178 -183 -188 -192 -196 -199 -203 -205 -208 -211 -213 -57 -67 -78 -85 -93 -100 -111 -125 -136 -144 -152 -160 -171 -178 -182 -186 -189 -191 -195 -198 20 20 21 28 21 21 22 22 23 15 21 22 23 23 23 25 23 23 24 23 -86 -90 -94 -98 -102 -108 -110 -114 -117 -121 -125 -129 -133 -138 -143 -146 -150 -153 -157 -160 -106 -110 -115 -126 -123 -129 -132 -136 -140 -136 -146 -151 -156 -161 -166 -171 -173 -176 -181 -183 33 41 43 45 45 44 45 44 45 46 45 46 46 47 48 49 49 49 50 50 -98 -99 -101 -103 -105 -108 -11 -114 -118 -122 -128 -129 -133 -136 -139 -143 -145 -147 -149 -152 -131 -140 -144 -148 -150 -152 -56 -158 -163 -168 -173 -175 -179 -183 -187 -192 -194 -196 -199 -202 -34 -174 -140 22 -124 -146 46 -119 -165 Середнє М2 -139 M1 11 Результат -150 мВ де M1: різниця потенціалів між 2 двома точками з середовищем з'єднання; М2: різниця потенціалів між 2 двома точками з середовищем з'єднання і кремом Прикладу 5 1a; 10 Результат: різниця поверхневих електричних потенціалів між M1 та М2 у мВ. Ці результати показують чіткий вплив на електричний потенціал поверхні шкіри. Приклад 2: Кремовий склад для лікування псоріазу Крем склали для лікування псоріазу, де зазначений крем містить наступні інгредієнти (наведені назви інгредієнтів INCI (Міжнародна номенклатура косметичних інгредієнтів)): Інгредієнт Вода Магнію хлорид Білий вазелін Цетеариловий спирт Цеоліт* Парафін Полісорбат 60 Гліцерин Спирт Метилпарабен м/м % 41,81 17,22 14,22 8,59 8,00 2,87 2,86 3,00 1,29 0,14 * цеоліт означає кліноптилоліт 15 8 UA 106726 C2 Приклад 3: Кремовий склад для лікування псоріазу Крем склали для лікування псоріазу на волосистій частині шкіри голови, де зазначений крем містить наступні інгредієнти (наведені назви інгредієнтів INCI (Міжнародна номенклатура косметичних інгредієнтів)): 5 Інгредієнт Вода Магнію хлорид Гліцерин Целюлозна камедь Цеоліт* Пропіленгліколь Діазолідинілсечовина Метилпарабен Пропілпарабен м/м % 86,86 4,00 4,95 1,19 2,00 0,55 0,30 0,12 0,03 * цеоліт означає кліноптилоліт Приклад 4: Гелевий склад Гель, що містить композицію даного винаходу, склали за допомогою наступних інгредієнтів: Інгредієнт Вода Магнію хлорид Гліцерин Целюлозна камедь Цеоліт* Метилпарабен м/м % 83,81 7,92 4,94 1,18 2,00 0,15 * цеоліт означає кліноптилоліт 10 15 Воду нагріли до 75 °C, метилпарабен розчиняють у воді. Суміш охолоджують до кімнатної температури та додали магнію хлорид. Цеоліт суспендували у гліцерині та дану суспензія додали до водного розчину магнію хлориду при перемішуванні. Додали целюлозну камедь та суміш перемішували до утворення готової гелевої структури. Приклад 5: Гелевий склад Гель, що містить композицію даного винаходу, склали за допомогою наступних інгредієнтів: Інгредієнт Вода Магнію хлорид Пропіленгліколь Гідроксипропілцелюлоза Цеоліт* Спирт 96 % Метилпарабен м/м % 77,12 7,92 9,90 1,97 2,00 0,99 0,10 * цеоліт означає кліноптилоліт 20 Магнію хлорид розчинили у воді. Цеоліт суспендували у пропіленгліколі та додали при постійному перемішуванні до водної фази. Гідроксипропілцелюлозу додавали до водної фази до утворення готової гелевої структури. Наприкінці у гель повільно додали метилпарабен, розчинений у етанолі. Приклад 6: Гелевий склад Гель, що містить композицію даного винаходу, склали за допомогою наступних інгредієнтів: 25 9 UA 106726 C2 Інгредієнт Вода Магнію хлорид Гліцерин Пропіленгліколь Целюлозна камедь Метилцелюлоза Цеоліт* Метилпарабен м/м % 71,92 7,83 2,94 11,76 0,49 1,96 3,00 0,10 * цеоліт означає кліноптилоліт 5 Воду нагріли до 75 °C, метилпарабен розчиняють у воді. Суміш охолоджують до кімнатної температури та додали магнію хлорид. Цеоліт суспендували у гліцерині та цю суспензію додали до водного розчину магнію хлориду при перемішуванні. Додали целюлозну камедь та метилцелюлозу та перемішували суміш до утворення готової гелевої структури. Приклад 7: Кремовий склад Крем, що містить композицію даного винаходу, склали за допомогою наступних інгредієнтів: Інгредієнт Вода Магнію хлорид Білий вазелін Цетеариловий спирт Цеоліт* Парафін Полісорбат 60 Спирт Метилпарабен м/м % 45,14 18,61 15,39 9,24 4,00 3,00 3,08 1,39 0,15 * цеоліт означає кліноптилоліт 10 15 Воду нагріли до 75 °C та розчинили у ній магнію хлорид з наступним диспергуванням цеоліту. Білий вазелін, цетеариловий спирт, парафін та полісорбат 60 змішали в окремій посудині та нагріли до 75 °C. Масляну фазу вилили у водну фазу, емульгували, охолодили при постійному перемішуванні та наприкінці додали метилпарабен, розчинений у спирті. Приклад 8: Кремовий склад Крем, що містить композицію даного винаходу, склали за допомогою наступних інгредієнтів: Інгредієнт Вода Магнію хлорид Білий вазелін Цетеариловий спирт Цеоліт* Ізопропілміристат Полісорбат 60 Метилпарабен Пропілпарабен м/м % 49,25 18,61 15,39 9,24 1,20 3,08 3,08 0,10 0,05 * цеоліт означає кліноптилоліт 20 Воду нагріли до 75 °C та розчинили у ній метилпарабен та пропілпарабен, та цеоліт диспергували у цьому розчині. Білий вазелін, цетеариловий спирт, ізопропілміристат та полісорбат 60 змішали у окремій посудині та нагріли до 75 °C. Масляну фазу вилили у водну фазу, емульгували, охолодили при постійному перемішуванні та наприкінці додали магнію хлорид, розчинений у деякій частині води. 10 UA 106726 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 10 15 20 25 30 35 40 1. Композиція, що містить a) глинистий матеріал з негативним поверхневим зарядом; b) іони магнію та іони кальцію, ті та інші або включені у глинистий матеріал та/або додані окремо; c) воду та/або неводний розчинник; d) один із неіонного, аніонного, амфотерного або дуже слабкого катіонного носія; де і) середній розмір частинок глинистого матеріалу складає щонайменше 5 нм; та іі) загальна молярна кількість іонів магнію вища, ніж загальна молярна кількість іонів кальцію. 2. Композиція за п. 1, де глинистий матеріал являє собою цеоліт, більш переважно кліноптилоліт. 3. Композиція за п. 1 або 2, де загальна молярна кількість іонів магнію у порівнянні з іонами кальцію вища, ніж 1,2 загальної молярної кількості іонів кальцію. 4. Композиція за будь-яким з пп. 1-3, де середній розмір частинок глинистого матеріалу складає від 5 нм до 100 мкм, переважно від 100 нм до 20 мкм, більш переважно від 1 мкм до 10 мкм та найбільш переважно він складає приблизно від 5 мкм до 7 мкм. 5. Композиція за будь-яким з пп. 1-4, де окремо додані іони магнію знаходяться у формі магнію хлориду або магнію броміду, переважно магнію хлориду. 6. Композиція за будь-яким з пп. 1-5, де рН композиції складає від 3,0 до 7,5, переважно від 5,0 до 7,5 та більш переважно від 5,5 до 6,5. 7. Застосування композиції за будь-яким з пп. 1-6 при виготовленні лікарського засобу/медичного пристрою для профілактики та лікування захворювань шкіри, станів шкіри або захворювань слизової, де утворення та/або відновлення епідермальної/слизової бар'єрної функції має доброчинні ефекти. 8. Застосування композиції за п. 7, де захворювання шкіри або стани шкіри вибрані з запальних захворювань шкіри, підвищеної проліферації фібробластів, сверблячки, фізичного пошкодження поверхні шкіри, ксерозу, гематом, гіперпроліферативних станів шкіри, трансепідермальної втрати води, поранення, та захворювання слизової вибрані з афт, інших внутрішньоротових виразок, стоматиту, порушеного бар'єру внаслідок неправильного застосування зубної щітки, інших пошкоджень слизових оболонок, гінгівіту, захворювань носоглоткової слизової та поранення. 9. Застосування композиції за п. 7, де стан шкіри або захворювання слизової характеризується присутністю позитивно заряджених або полярних суперантигенів, переважно бактеріальними антигенами з позитивним поверхневим зарядом. 10. Застосування композиції за п. 8, де запальним захворюванням шкіри є псоріаз, атопічний дерматит або різні типи екземи. 11. Застосування композиції за будь-яким з пп. 7-10, де лікарський засіб знаходиться у формі крему, лосьйону, гелю, мазі, шкірного розчину, суспензії, спрею, порошку, піни, добавки для ванн, плівкоутворюючого засобу, колодію, просоченої пов'язки або пластиру, що містить лікарський засіб, рідини для полоскання роту та назального спрею. Комп’ютерна верстка М. Шамоніна Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 11