Фармацевтична композиція у вигляді твердої дозованої форми для перорального застосування, що містить нуклеотидний та нуклеозидний інгібітори зворотної транскриптази

Реферат: Фармацевтична композиція, що містить нуклеотидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ та нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ як діючі речовини, причому нуклеотидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ являє собою тенофовір або його фармацевтично прийнятну сіль тенофовіру дизопроксилфумарат, причому кількість тенофовіру дизопроксилфумарату становить від 50 до 400 мг, а нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ являє собою ламівудин, причому кількість ламівудину становить від 50 до 400 мг, а також необов'язково містить щонайменше одну допоміжну речовину, вибрану з групи, що включає: наповнювач, розріджувач, зв'язуючу речовину, дезінтегрант, розчинник, ковзну речовину, змащувальну речовину, барвник або пігмент, речовину, що покращує адгезію, плівкоутворювач, пластифікатор або їх комбінації. UA 109762 U (12) UA 109762 U UA 109762 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Дана корисна модель належить до галузі медицини, зокрема стосується фармацевтичної композиції у твердій дозованій формі для перорального застосування, що містить нуклеотидний та нуклеозидний інгібітори зворотної ВІЛ-транскриптази. Однією з найглобальніших проблем сучасного людства є захворювання на ВІЛ. Також одним з найпоширеніших захворювань людства є хронічний гепатит В, на який хворіє близько 350 мільйонів людей у всьому світі. Вірус Імунодефіциту Людини (ВІЛ) - це хронічна інфекційна хвороба, що розвивається внаслідок інфікування ВІЛ та характеризується прогресуючим ураженням імунної системи. Кінцевою стадією ВІЛ є синдром набутого імунодефіциту (СНІД), в результаті ураження імунна система організму людини доходить до такого стану, коли вона не може більше чинити опір будь-яким видам інфекції, що стає причиною летальних наслідків. Вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) представляє групу ретровірусів, що носить назву лентивіруси. З моменту зараження до часу прояву перших симптомів захворювання і особливо до розвитку СНІДу проходить тривалий час, в деяких випадках процес затягується на роки. У 50 % носіїв ВІЛ-інфекції тривалість безсимптомного періоду дорівнює десяти рокам. Особливістю епідеміологічної характеристики ВІЛ-інфекції є її швидке поширення у світі. Існує три основні шляхи передачі ВІЛ: 1) парентеральний - при ін'єкційному споживанні наркотиків, переливанні інфікованої крові та її препаратів, трансплантації органів ВІЛ-інфікованого донора; використанні контамінованого ВІЛ медичного та/або косметологічного інструментарію та розчинів; 2) статевий - гетеросексуальний або гомосексуальний; 3) перинатальний - від інфікованої матері до дитини під час вагітності, пологів та грудному вигодовуванні дитини. Перші випадки захворювання на ВІЛ-інфекцію були зафіксовані ще наприкінці 1970-х років. У 1983 році була доведена інфекційна природа ВІЛ інфекції. Вперше ВІЛ був виявлений і описаний французькими вченими з лабораторії професора Л. Монтаньє і групою американських колег, під керівництвом Р. Галло. Існує два типи вірусу ВІЛ-1 і ВІЛ-2. ВІЛ-1 найпоширеніший тип в усьому світі. ВІЛ-2 поширений переважно в Західній Африці. Антиретровірусна терапія (APT) дає можливість відновити функцію імунної системи, знизити захворюваність та смертність, пов'язану з ВІЛ-інфекцією, продовжити життя ВІЛ-інфікованих, підвищити якість життя. Існує шість основних груп (класів) антиретровірусних препаратів. Кожен клас препаратів має свій особливий механізм впливу на ВІЛ. Нуклеозидні (НІЗТ) і Нуклеотидні (НтІОТ) інгібітори зворотної транскриптази блокують один з ферментів ВІЛ, зворотну транскриптазу. Ці препарати часто об'єднуються в одну групу, звану НІЗТ. Цей клас препаратів формує "кістяк" першої лінії комбінованої терапії. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ), які також блокують вірусну зворотну транскриптазу, але відрізняються від НІЗТ і НтІОТ іншим механізмом дії. Інгібітори протеази (ІП), які блокують вірусний фермент, вірусну протеазу. Інгібітори злиття та (або) проникнення, які запобігають впровадженню ВІЛ в клітини людини. Цей клас препаратів об'єднує в собі два види препаратів: інгібітори злиття та блокатори корецептора CCR5. Блокатори корецепторів CCR5 виявляють свою дію не у всіх пацієнтів і не часто використовуються як перша лінія терапії. Інгібітори інтегрази (ІНІ), які блокують вірусний фермент - інтегразу, тим самим запобігаючи інтеграцію вірусного генома в ДНК клітин організму. Завдяки використанню новітніх антиретровірусних сполук вірусологічний успіх досяжний у більшості пацієнтів, у тому числі тих, які раніше не відповідали на лікування через резистентність вірусу або неадекватність терапії. Поява відносно дешевих АРВ-препаратів (генериків) стала ще одним важливим кроком у боротьбі з ВІЛ/СНІДом у країнах з обмеженими ресурсами. Хронічний гепатит (ХГ) - хронічний поліетіологічний запально-деструктивний процес у печінці з помірним фіброзом та збереженням її часткової структури, який триває більш ніж 6 міс. Хронічні гепатити переходять у цироз печінки у 15-30 % випадків, при поєднанні з HDV інфекцією - у 70-80 % випадків. Основна причина хронічних гепатитів (ХГ) вірусна інфекція (віруси В, С, дельтавірус - HBV, HCV, HDV). У середньому 60-70 % усіх ХГ мають вірусну етіологію. Вірус гепатиту В здатний спричиняти ХГ у 10 % випадків. Виявилось, що Тенофовір у поєднанні з Ламівудином є ефективною комбінацією, як для лікування ВІЛ-інфекції, так і для лікування вірусу гепатиту В (HBV). 1 UA 109762 U 5 10 15 20 25 30 35 40 У статті Stephan Ehrhardt, Chan Хіе та інші "Breastfeeding while taking lamivudine or tenofovir disoproxil fumarate: a review of the evidence", Clin Infect Dis. 2015 Jan 15;60(2):275-8 повідомляється, що ламівудин і тенофовір дизопроксил фумарат (ТДФ) є не лише активними і ефективними проти вірусу гепатиту В (HBV), мають високий генетичний бар'єр до резистентності. Крім того, таке поєднання, не зважаючи на застереження, є відносно безпечним для грудного вигодовування. У статті Miller MD, Margot ΝΑ та інші "Antiviral activity of tenofovir (PMPA) against nucleosideresistant clinical HIV samples", Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2001 Apr-Jul; 20(4-7) наводиться інформація щодо стійкості тенофовіру до мутацій ВІЛ, за рахунок чого він є активним для пацієнтів, що вже мають досвід у лікуванні ВІЛ. У статті De Clercq "Current treatment of hepatitis В virus infections", Rev Med Virol. 2015 Nov;25(6):354-65, повідомляється, що хронічний вірусний гепатит В залишається важкою сучасною проблемою і на даний момент для лікування вірусного гепатиту В можуть бути використані п'ять препаратів (ламівудин, адефовір (дипівоксил), ентекавір, тельбівудин і тенофовір дизопроксил фумарат), ефективність яких доведено. У статті Nassiri-Toosi Μ, Kasraianfard A, Ahmadinejad Z та інші "Efficacy and safety of lamivudine or tenofovir plus intramuscular hepatitis В immunoglobulin in prevention of hepatitis В virus reinfection after liver transplant", Exp Clin Transplant. 2015 Apr; 13 надаються результати досліджень щодо забезпечення ефективного і економічно доцільного захисту пацієнтів від повторного ураження печінки вірусом гепатиту В після трансплантації органу, з використанням тенофовіру, ламівудину або їх комбінації та в результаті зниження вірусного навантаження, зменшення ризику повторного інфікування. У статті Han Y, Li Y, Xie J, Qiu Ζ та інші "Week 120 efficacy of tenofovir, lamivudine and lopinavir/r-based second-line antiretroviral therapy in treatment-experienced HIV patients", PLoS One. 2015 Mar 30; 10(3) повідомляється про багатоцентрове дослідження ВІЛ-інфікованих пацієнтів з Пекіна, Шанхая, Гуандун і Хенань в період з листопада 2008 року по січень 2010 року, в результаті досліджень доведено ефективність використання комбінації ТДФ + ламівудин (3ТС) + лопінавір, як режим другої лінії з прийнятними профілями нефротоксичності у пацієнтів, які отримали незадовільні результати після лікування зидовудином або ставудіном на основі першої лінії терапії в Китаї. У статті De Francesco Μ, Gargiulo F, Spinetti А та інші "Clinical course of chronic hepatitis В patients receiving nucleos(t)ide analogues after virological breakthrough during monotherapy with lamivudine", New Microbiol. 2015 Jan;38 повідомляється про проведення досліджень щодо оптимального управління методами лікування пацієнтів з хронічним гепатитом В. Були використані різні схеми лікування: LAM + адефовір (АДВ), LAM + тенофовір (ТДФ), ентекавір (ETV) монотерапія, монотерапія АДВ і тенофовір монотерапія, дослідження показало, що базовий рівень ДНК HBV відіграє важливу роль щодо вірусологічної відповіді і виникнення резистентності. Використання терапії адефовіром викликало появу резистентності в 3 з 18 пацієнтів, що складає (16,6 %), тоді як введення комбінації LAM + тенофовір (ТДФ) викликало появу резистентності в 1 з 8 пацієнтів, що складає (5,5 %), в той час як лікування ламівудином в монотерапії викликало 44 % появу резистентності, що доводить, що використання комбінації LAM + тенофовір (ТДФ) є більш ефективним. Ламівудин NH2 N O O N HO S 45 50 (2R-цис)-4-Аміно-1-[2-(гідроксіметил)-1,3-оксатіолан-5-іл]-2(1Н)-піримідінон; 4-Аміно-1-[(2R, 5S)-2-(гідроксіметил)-1,3-оксатіолан-5-іл]піримідин-2(1Н)-он; 2(1Н)-Піримідінон, 4-аміно-1-[2-(гідроксіметил)-1,3-оксатіолан-5-іл], (2R-цис)-; (-)-1-[(2R, 5S)-2-(Гідроксіметил)-1,3-оксатіолан-5-іл]цитозин; (-)-2'-дезокси-3'-тіацитидін; 3'-тіа-2',3'-дідезоксицитидін 2 UA 109762 U 5 10 15 20 25 30 35 40 Ламівудин являє собою білий або майже білий порошок, розчинний у воді (розчинність у воді близько 70 мг/мл, при температурі 20 °C), важко розчинний в метанолі, майже не розчинний в етанолі (96 %). рН 7,0 - для 1 % розчину. Не гігроскопічний. Ламівудин проявляє поліморфізм і ізомерію. Він має два хіральні центри. Ламівудин - є інгібітором зворотної транскриптази, аналогом нуклеозиду. Ламівудин застосовують для лікування ВІЛ-інфекції у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами та для лікування гострого і хронічного гепатиту В. Біодоступність у дорослих і підлітків становить 80-88 %, у дітей - близько 66-68 %. Внутрішньоклітинно ламівудин фосфорилюється до його активних метаболітів, ламівудин трифосфату (L-TP) і ламівудин монофосфату (L-MP). L-TP інгібує ВІЛ-1 зворотну транскриптазу (RT), через припинення росту ланцюгів ДНК, після інкорпорації (приєднання) нуклеозидних аналогів у вірусну ДНК. Після включення L-MP у вірусну ДНК (HBV) полімерази, L-MP сприяє припиненню росту ланцюгів ДНК (HBV). L-TP є слабким інгібітором ДНК-полімерази ссавців альфа і бета, і мітохондріальної ДНК-полімерази. У міжнародній заявці WO2014124092 "LAMIVUDINE CRYSTALLINE SALTS", TOBIRA THERAPEUTICS, INC, дата публікації 14.08.2014, розкриваються нові кристалічні форми солі ламівудину, способи їх отримання, фармацевтичні композиції, що їх містять і використання в лікуванні ВІЛ. В патенті ЕР2536715 "PREPARATION OF LAMIVUDINE FORM I" MERCK SHARP & DOHME, дата публікації 26.12.2012, розкриваються способи отримання ламівудину, що має кристалізаційну форму І. В патенті ЕР2488516 "PROCESS FOR THE PREPARATION OF LAMIVUDINE AND NOVEL SALTS IN THE MANUFACTURE THEREOF", MYLAN LAB LTD, дата публікації 22.08.2012, розкриваються нові способи отримання ламівудину і його нових солей. В патенті ЕР2318398 "PROCESS FOR PREPARING LAMIVUDINE POLYMORPH FORM", HETERO RESEARCH FOUNDATION, дата публікації 11.05.2011, розкривається спосіб одержання ламівудину поліморфної форми. В патенті ЕР2227478 "PROCESS AND INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF SUBSTITUTED 1,3-OXATHIOLANES, ESPECIALLY LAMIVUDINE", RANBAXY LAB LTD, дата публікації 15.09.2010, розкривається спосіб отримання проміжних продуктів у вигляді заміщених 1,3-оксатіоланів, для отримання ламівудину. В патенті ЕР2227465 "CRYSTALLINE FORM I OF LAMIVUDINE AND ITS PREPARATION", RANBAXY LAB LTD, дата публікації 15.09.2010, розкривається стабільна кристаліна форма І ламівудину і спосіб її виготовлення. В патенті ЕР2161267 "A PROCESS FOR STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF LAMIVUDINE", SHANGHAI DESANO PHARMACEUTICAL HOLDING CO LTD, дата публікації 10.03.2010, розкривається спосіб стереоселективного синтезу ламівудину; В патенті ЕР2086955 "AN IMPROVED PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF CIS(-)LAMIVUDINE", LUPIN LTD, дата публікації 12.08.2009, розкривається вдосконалений спосіб виготовлення цис-(±)рацемічного-ламівудину; Тенофовір NH2 N HO HO P N O N N O H3 C 45 50 [(2R)-1-(6-амінопурин-9-іл)пропан-2-іл]оксиметилфосфонової кислоти; (R)-9-(2-фосфонілметоксипропіл)аденін; 9-(2-фосфонометоксипропіл)аденін; 9-(2-фосфонілметоксипропіл)аденін; 9-(2-фосфонілметоксипропіл)аденін, (+-) ізомер; 9-(2-фосфонілметоксипропіл)аденін, (Я)-ізомер; 9-(2-фосфонілметоксипропіл)аденін, (S)-ізомер; 9-РМРА (тенофовір). Температура плавлення 276-280 °C. 3 UA 109762 U 5 10 Тенофовір інгібує активність зворотної транскриптази ВІЛ, конкуруючи з природним субстратом дезоксіаденозіна 5'-трифосфату, а після включення в ДНК - по обриву ланцюга ДНК. Зокрема, препарати є аналогами природних дезоксинуклеотидів, необхідних для синтезу вірусної ДНК, і вони конкурують з природними дезоксинуклеотидами для включення в зростаючий ланцюг ДНК вірусу. Тим не менш, на відміну від натуральних субстратів дезоксинуклеотидів, NRTIs і NTRTIs (нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази) не мають 3'-гідроксильної групи дезоксирибози. В результаті, після включення в NRTI або NtRTI, наступний вхідний дезоксинуклеотид не може сформувати наступний 5'-3'фосфодіефірний зв'язок, необхідний для розширення ланцюга ДНК. Таким чином, коли NRTIs (HIЗT) або NtRTI включено, вірусний синтез ДНК припиняється, процес, відомий як обрив ланцюга. Всі NRTIs і NtRTIs класифікуються як конкурентні інгібітори. Тенофовір дизопроксил фумарат O O O N O O O O O P O O NH2 N N N . OH O O OH 15 20 25 30 35 40 Молекулярна маса 635,51. [[(lR)-2-(6-Аміно-9Н-пурин-9-іл)-1-метилетокси]метил]фосфонової кислоти дизопроксил фумарат; (R)-9-(2-фосфонометоксипропіл)аденін дизопроксил фумарат; (R)-5-[[2-(6-Аміно-9H-пурин-9-іл)-1-метилетокси]метил]2,4,6,8-тетраоксо-5фосфонодикарбонової кислоти, біс(1-метилетиловий)ефір, 5-оксид, (E)-2-бутендіоат (1:1); Біс(гідроксиметил)[[(R)-2-(6-аміно-9H-пурин-9-іл)-1метилетокси]метил]фосфонат, біс(ізопропілкарбонат)(ефір), фумарат (1:1); 9-[(R)-2-[Біс[[(ізопропоксикарбоніл)окси]метокси]фосфіну]метокси]пропіл]аденін фумарат (1:1). Тенофовіру дизопроксил фумарат - це сіль фумарової кислоти і складного ефіру бісізопропоксікарбонілоксіметила, водорозчинний діефір проліків (хімічно модифіковані форми продуктів (речовин), які в біосередовищах організму внаслідок метаболічних процесів перетворюються на лікарський препарат (ЛП) активного інгредієнту тенофовіру. При пероральному прийомі його біодоступність становить близько 25 %. Тенофовір дизопроксил фумарат являє собою білий або майже білий кристалічний порошок, мало розчинний в метанолі і в етанолі, рН 3,14. Він має один хіральний центр, проявляє ізомерію. Також він проявляє поліморфізм. Розчинність тенофовіру дизопроксил фумарату у воді очищеній 13,4 мг/мл, при температурі 25 °C. Тенофовір дизопроксил фумарат являє собою ациклічний нуклеозиднофосфатний діефірний аналог аденозинмоно фосфату. В процесі діефірного гідролізу він перетворюється на тенофовір, який в подальшому фосфорилюється клітинними ферментами у форму тенофовіру дифосфату. Тенофовір дифосфат інгібує активність ВІЛ-1 зворотної транскриптази, що обумовлено конкуренцією з природним субстратом - деоксіаденозин-5'-три фосфатом і порушенням його вбудовування у вірусну ДНК. Це спричиняє припинення реплікації вірусу. Тенофовіру дифосфат є слабким інгібітором α-, β-полімерази ДНК ссавців і мітохондріальної γполімерази ДНК. 4 UA 109762 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Тенофовір виявляє противірусну активність щодо культури клітин проти підтипів ВІЛ-1 А, В, С, D, Е, F, G, О (ЕК50 в межах 0,5-2,2 мкмоль) і має вибіркову активність на штами ВІЛ-2 (ЕК50 в межах 1,6-4,9 мкмоль). В патенті ЕР2937356 "Crystalline form of tenofovir disoproxil and a process for its preparation", CIPLA LTD, дата публікації 28.10.2015, розкривається кристалічна форма С дизопроксил фумарату і спосіб її отримання. В патенті CN104710424 "Preparation method of (R)-(+)-9-(2-hydroxypropyl) adenine", HENAN NORMAL UNIVERSITY, дата публікації 17.06.2015, розкривається спосіб отримання (R)-(+)-9-(2гідроксипропіл)аденіну, який є ключовим проміжним з'єднанням для отримання дизопроксил фумарат тенофовіру. В міжнародній заявці WO2015051874 "AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF TENOFOVIR DISOPROXIL AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF", ZENTIVA, K.S., INSTITUTE OF ORGANIC CHEMISTRY AND BIOCHEMISTRY OF THE AS CR, V.V.I., дата публікації 16.04.2015, розкривається вдосконалений спосіб отримання дизопроксил фумарату і фармацевтично прийнятних солей. В міжнародній заявці WO2014141092 "IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF TENOFOVIR", SHASUN PHARMACEUTICALS LIMITED, дата публікації 18.09.2014 розкривається вдосконалений спосіб отримання дизопроксил фумарат тенофовіру з використанням реагентів Віттіга, як міжфазного каталізатора і отримання дизопроксил фумарат тенофовіру з високими виходом і чистотою у відносно короткий проміжок часу. В міжнародній заявці WO2013072745 "PROCESS FOR THE PREPARATION OF TENOFOVIR", LAURUS LABS PRIVATE LIMITED, дата публікації 23.05.2013, розкривається спосіб приготування тенофовіру шляхом деалкілування його фосфонатами ефіру з використанням іонних комплексів. В цій заяві також розкривається спосіб приготування дизопроксил фумарату або його солі, з використанням тенофовіру, отриманого даним способом. В комбінації з тенофовіром ДФ можуть бути застосовані: абакавір, диданозин, ламівудин, ставудин, зальцитабін, зидовудин, делавірдин, ефавіренз, невірапін, ампренавір, індинавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір та інші активні речовини для лікування ВІЛ, дія яких в комбінації з тенофовіром ДФ підсилюється. Відома фармацевтична композиція US 5627186 A "Antiviral combinations", Glaxo Group Limited, дата публікації 6.05.1997, що містить поєднання лікарських засобів, які є активними проти ВІЛ, де зазначена комбінація містить суміш першої і другої сполуки, де вказана перша сполука являє собою (2R, цис)-4-аміно-1-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-1Н-піримідин-2он (ламівудин) або його фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір або сіль зазначеного складного ефіру і вказана друга сполука являє собою 3'-азидо-3'-дезокситимідин (зидовудин) або фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір або сіль зазначеного складного ефіру, які знаходяться в співвідношенні, від приблизно 1,8: 1 до приблизно 167: 1 за масою. Відома фармацевтична композиція WO2010059038A2 "Wet granulation of tenofovir, emtricitabine and efavirenz" Ultimorphix Technologies B.V., дата публікації 21.09.2011, що містить тенофовір дизопроксил геміфумарат, емтрицитабін і ефавіренз, які знаходяться в безпосередньому контакті один з одним, яка додатково включає стеарат магнію, натрію кроскармелозу, мікрокристалічну целюлозу і гідроксіпропілцелюлозу. Відома фармацевтична композиція WO 2006135933 А2 "Stable fixed-dose unitary formulations containing tenofovir, a surfactant, efavirenz and emtricitabine" Bristol Myers Squibb & Gilead, дата публікації 21.12.2006, у вигляді двошарової таблетки, що містить тенофовір ДФ, натрію лаурилсульфат, ефавіренц і емтрицитабін, стеарат магнію, натрію кроскармелозу, мікрокристалічну целюлозу і гідроксіпропілцелюлозу та необов'язково плівкове покриття. Відому фармацевтичну композицію ЕР2389929 "Pharmaceutical formulations of tenofovir", дата публікації 30.11.2011, що містить тенофовір або його фармацевтично прийнятні солі, в тому числі тенофовір дизопроксил фумарат,у кількості від 10 % до 70 %; наповнювач, у кількості від 20 % до 60 %, розпушувач у кількості від 7 % до 20 %; прежелатинізований крохмаль, у кількості від 1 % до 20 %, змащувальну речовину, у кількості від 0,01 % до 10 %, покриваючий агент, у кількості від 0,1 % до 10 % від загальної ваги фармацевтичної композиції, отримують методом прямого пресування. Відома фармацевтична композиція US 8481554 В2 "Solid oral dosage forms of lamivudine", Hetero Research Foundation, дата публікації 09.07.2013, що містить ламівудин в поліморфній формі або його фармацевтично прийнятні солі, ізомальт, і, необов'язково, один або більше додаткових ексципієнтів (наповнювача (карбонат кальцію, двоосновний фосфат кальцію, лактоза, карбонат магнію, оксид магнію, безводна лактоза, мікрокристалічна целюлоза, маніт або їх суміші), розпушувача (натрію крохмальгліколят, крохмаль, натрію кроскармелоза, 5 UA 109762 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 кросповідон, кальцію карбоксиметилцелюлоза, натрію карбоксиметилцелюлоза, алюмосилікат магнію або їх суміші), зв'язуючу речовину (гідроксіпропілцелюлоза, полівінілпіролідон К-30, з низьким ступенем заміщення гідроксіпропілцелюлоза, крохмаль або їх суміші), ковзну речовину (колоїдний діоксид кремнію), змащувальну речовину (стеаринова кислота, сіль стеаринової кислоти, тальк, стеарилфумарат натрію, гліцерілбегенат, силікат магнію, стеарат кальцію, трисілікат магнію, гідрогенізована касторова олія або їх суміші)) Відома фармацевтична композиція WO 2009106960 А2 "Stable compositions of lamivudine, tenofovir and efavirenz", Aurobindo Pharma Limited, дата публікації 3.09.2009, що містить ламівудин, тенофовір і ефавіренз один або кілька наповнювачів, вибраних з розріджувачів (маніт, лактоза, мікрокристалічна целюлоза, мальтит, сорбіт, мальтодекстрин, мальтоза, крохмаль, карбонат кальцію, двуосновний кальцій, фосфат кальцію або сульфат або їх комбінації), зв'язуючих речовин (гідроксіпропілцелюлоза, гідроксіпропілметилцелюлоза, желатин, гідроксіетилцелюлоза, повідон, крохмаль і метилцелюлоза або їх комбінації), розпушувачів (натрію крохмальгліколят, кроскармелоза натрію, кросповідон, крохмаль, гідроксіпропілцелюлоза, алюмосилікат магнію, прежелатинізований крохмаль або їх комбінації), поверхнево-активних речовин (лаурилсульфат натрію, полісорбат, сорбітан монолаурат, блокспівполімеру поліоксіетилен-поліоксіпропілен (Полоксамер), похідні поліетиленгліколю, цетиловий спирт або їх комбінації), ковзних речовин і змащувальних речовин (стеарат кальцію, магнію стеарат, гідрогенізована рослинна олія, стеаринова кислота, силікат алюмінію або магнію, стеарилфумарат натрію, гліцерілбегенат або їх комбінації), у вигляді двошарових таблеток, виготовлених вологою грануляцією, де перший шар містить ламівудин, тенофовір, мікрокристалічну целюлозу, маніт, натрію кроскармелозу, натрію крохмаль гліколят, кросповідон, і другий шар складається з ефавірензу, мікрокристалічної целюлози, лактози, маніту, натрію кроскармелози, кросповідону, натрію крохмаль гліколяту, гідроксіпропілцелюлози, гідроксіпропілметилцелюлози, повідону; лаурилсульфату натрію. Відомо, що ефавіренз не сумісний з тенофовіром та ламівудином, тому їх відокремлюють у різні шари лікарського засобу. Але також відомо, що при отриманні двошарових та багатошарових таблеток виникають такі проблеми як: розшарування, невідповідність показникам "міцність до роздавлювання" та "стираність", неможливість проконтролювати точну вагу шару, взаємодія на границі розділу шарів, неоднорідність дозування, складність процесу та його довготривалість. Можливо, прийом ліків пацієнтом, що складаються з двох окремих таблеток, котрі будуть містити відокремлені "тенофовір DF + ламівудин" і "ефавіренз" або інші фармацевтично прийнятні діючі речовини, буде не таким зручним для пацієнта, як одночасний прийом однієї таблетки, але це гарантує відсутність взаємодії поміж несумісними активними речовинами і в наслідок цього наростання домішок і проявів токсичності, що є небезпечним фактором для здоров'я людини. Також це дозволить зменшити навантаження на організм людини і створити таблетку зручну для проковтування. Таким чином, автори даної корисної моделі пропонують створення фармацевтичної композиції у вигляді стабільної дозованої лікарської форми, що міститиме тенофовір дизопроксил фумарат (ТДФ) і ламівудин (ЗТС) та допоміжні речовини, котрі сумісні поміж собою, та гарантують вивільнення діючих речовин у середовищах розчинення не менше 80 % за 30 хвилин. Дана корисна модель пропонує декілька варіантів складу фармацевтичної композиції, яка містить тенофовір дизопроксил фумарат і ламівудин. Фармацевтична композиція за даною корисною моделлю не містить у своєму складі сахарозу, ізомальт, маніт, сорбіт, мальтит, мальтодекстрин, мальтозу, декстрозу або їх комбінації. Фармацевтична композиція за даною корисною моделлю не містить у своєму складі поверхнево-активні речовини, такі як: натрію лаурилсульфат, полісорбат, сорбітан монолаурат, блок-сополімеру поліоксіетилен-поліоксипропілен (Полоксамер), похідні поліетиленгліколю, цетиловий спирт або їх комбінації. Фармацевтична композиція за даною корисною моделлю забезпечує отримання стабільної дозованої лікарської форми, до складу якої входять діючі речовини тенофовір дизопроксил фумарат (ТДФ) і ламівудин (ЗТС) та допоміжні речовини, такі як: наповнювачі, зв'язуючі речовини, дезінтегранти, розчинники, ковзні речовини, змащувальні речовини, барвники або пігменти; необов'язково речовини, що покращують адгезію, плівкоутворювачі, пластифікатори, необов'язково готова суміш для приготування суспензії для нанесення плівкового покриття або їх комбінації. 6 UA 109762 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Допоміжні речовини, що можуть бути використані як наповнювачі у даній корисній моделі, вибирають з групи, яка включає: лактози моногідрат, лактозу безводну, крохмаль кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований (Starch 1500), StarLac (лактоза, моногідрат + крохмаль кукурудзяний), целюлозу мікрокристалічну, целюлозу порошкову, целюлозу мікрокристалічну силіфіковану (ProSolv), MicroceLac 100 (лактоза, моногідрат + мікрокристалічна целюлоза), Ludipress LCE (лактоза, моногідрат + повідон), Cellactose 80 (лактоза, моногідрат + порошкова целюлоза), ацетат целюлози, кальцію карбонат або їх комбінації. Допоміжні речовини, що можуть бути використані як зв'язуючі речовини у даній корисній моделі, вибирають з групи, яка включає: повідон, коповідон, гідроксипропілцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу (Hypromellose), етилцелюлозу, гідроксіетилметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, з низьким ступенем заміщення, метилцелюлоза, крохмаль, крохмаль прежелатинізований або їх комбінації. Допоміжні речовини, що можуть бути використані як дезінтегранти у даній корисній моделі, вибирають з групи, яка включає: натрій карбоксиметилцелюлозу, StarCap 1500 (кукурудзяний крохмаль + желатинізований крохмаль), натрій кроскармелозу, кросповідон, натрій крохмаль гліколят, крохмаль, крохмаль прежелатинізований або їх комбінації. Допоміжні речовини, що можуть бути використані як розчинники у даній корисній моделі, вибирають з групи, яка включає: спирт етиловий, спирт етиловий-вода очищена, спирт ізопропиловий, вода очищена або їх комбінації. Допоміжні речовини, що можуть бути використані як ковзні речовини у даній корисній моделі, вибирають з групи, яка включає: кремнію діоксид колоїдний безводний, гідрофобний колоїдний діоксид кремнію, тальк або їх комбінації. Допоміжні речовини, що можуть бути використані як змащувальні речовини у даній корисній моделі, вибирають з групи, яка включає: магнію стеарат, кальцію стеарат, стеаринову кислоту, гліцерилбегенат, гідрогенізовану касторову олію, стеарилфумарат натрію або їх комбінації. Допоміжні речовини, що можуть бути використані як барвники або пігменти у даній корисній моделі, вибирають з групи, яка включає: індігокармін (Е132), індіготин (FD&C blue #2 або FD&C blue #2 lake (3-5 %) і/або (30-36 %), блискучий синій FCF (E133) (FD&C blue #1 або FD&C blue #1 lake), титану діоксид (Е171) або їх комбінації. Допоміжні речовини, що можуть бути використані як речовини, що покращують адгезію у даній корисній моделі, вибирають з групи, яка включає: лактози моногідрат, мікрокристалічну целюлозу, порошкову целюлозу або їх комбінації. Допоміжні речовини, що можуть бути використані як плівкоутворювачі у даній корисній моделі, вибирають з групи, яка включає: гіпромелозу, гіпромелози, ацетат-сукцинат, поліметакрилат, коповідон або їх комбінації. Допоміжні речовини, що можуть бути використані як пластифікатори у даній корисній моделі, вибирають з групи, яка включає: триацетин, трибутилцитрат, триетилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, ацетилтриетилцитрат або їх комбінації. Допоміжні речовини, що можуть бути використані у даній корисній моделі, як готова суміш для приготування суспензії для нанесення плівкового покриття, вибирають з групи, яка включає: Opadry II light blue, Opadry II blue. У переважному варіанті здійснення даної корисної моделі, тверда дозована форма у вигляді таблеток для перорального застосування, необов'язково вкритих плівковою оболонкою, містить діючі речовини: тенофовіру дизопроксил фумарат, у кількості від близько 20,0 % до близько 30,0 % (мас/мас), ламівудин, у кількості від близько 20,0 % до близько 30,0 % (мас/мас.) і допоміжні речовини: лактози, моногідрат, у кількості від близько 20,0 % до близько 40,0 % (мас/мас), крохмаль кукурудзяний, у кількості від близько 5,0 % до близько 15,0 % (мас/мас), натрій кроскармелозу, у кількості від близько 2,0 % до близько 6,0 % (мас/мас), повідон (краще Kollidone 30), у кількості від близько 0,5 % до близько 5,0 % (мас/мас), мікрокристалічну целюлозу (краще Cyclocel PH101), у кількості від близько 1,0 % до близько 40,0 % (мас/мас), кросповідон (краще Kollidon-CL), у кількості від близько 1,0 % до близько 10,0 % (мас/мас), кремнію діоксид колоїдний безводний (краще Aerosil-200), у кількості від близько 0,2 % до близько 10,0 % (мас/мас), магнію стеарат, у кількості від близько 0,2 % до близько 3,0 % (мас/мас), магнію стеарат, у кількості від близько 0,2 % до близько 3,0 % (мас/мас), індигокармін (FD&C Blue #2/Indigo Carmine Α1 30 %-36 %), у кількості від близько 0,1 % до близько 0,5 % (мас/мас), необов'язково Opadry II Light Blue, у кількості від близько 1,5 % до близько 4,0 % (мас/мас). В іншому варіанті здійснення даної корисної моделі тверда дозована форма у вигляді таблеток для перорального застосування, необов'язково вкритих плівковою оболонкою, містить діючі речовини тенофовір дизопроксил фумарат і ламівудин у співвідношенні поміж собою від 7 UA 109762 U 5 10 близько 0.5:1 до близько 1:2.5, найкраще у співвідношенні 1:1 (мас/мас.) та співвідношенні сумарної кількості активних речовин по відношенню до сумарної кількості допоміжних компонентів від близько 1:1.5 до близько 1:3, найкраще близько 1:2 (мас/мас). В іншому варіанті здійснення даної корисної моделі тверда дозована форма має вигляд таблеток довгастої (капсуловидної) або овальної (мигдалевидної) форми, з двоопуклою поверхнею, з фаскою або без, з тисненням або без, з одного або обох боків, необов'язково вкрита плівковою оболонкою від блакитного до світло-синього кольору, що має довжину близько 19.50 мм, ширину близько 9.20 мм і висоту від 6.0 до 8.0 мм, краще від 6.5 мм до 7.5 мм, найкраще близько 7.0 мм, середньою масою від близько 0.9 г до близько 1.80 г, краще від 1.15 г до 1.25 г, найкраще близько 1.2 г. Терміни, які використовують у описі даної корисної моделі, є загальновживаними, широко розповсюдженими та добре відомими спеціалістам в даній галузі. Нижче наводяться приклади фармацевтичних композицій для здійснення даної корисної моделі, які ілюструють, але не обмежують її. 15 Приклад 1 № п/п Назва інгредієнту 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Тенофовіру дизопроксил фумарат (ТДФ) Ламівудин (ЗТС) Лактоза моногідрат Крохмаль кукурудзяний Натрію кроскармелоза Повідон Мікрокристалічна целюлоза Кросповідон Кремнію діоксид колоїдний безводний Магнію стеарат Індигокармін (FD&C Blue #2/Indigo Carmine A1 30 %-36 %) 11 Кількість на таблетку, Кількість на серію, % % (мас/мас.) (мас./мас.) 20,0-30,0 25,0 20,0-30,0 25,0 20,0-40,0 29,83 5,0-15,0 8,32 2,0-6,0 5,0 0,5-5,0 1,5 1,0-40,0 1,0 1,0-10,0 2,10 0,2-10,0 0,5 0,2-3,0 1,5 0,1-0,5 0,25 Приклад 2 № п/п Назва інгредієнту 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Тенофовіру дизопроксил фумарат (ТДФ) Ламівудин (ЗТС) Лактоза моногідрат Крохмаль кукурудзяний Натрію кроскармелоза Повідон Мікрокристалічна целюлоза Кросповідон Кремнію діоксид колоїдний безводний Магнію стеарат Індигокармін (FD&C Blue #2/Indigo Carmine A1 30 %-36 %) Opadry II Light Blue 11 12 8 Кількість на таблетку, Кількість на серію, % % (мас/мас.) (мас/мас.) 20,0-30,0 25,0 20,0-30,0 25,0 20,0-40,0 27,33 5,0-15,0 8,32 2,0-6,0 5,0 0,5-5,0 1,5 1,0-40,0 1,0 1,0-10,0 2,10 0,2-10,0 0,5 0,2-3,0 1,5 0,1-0,5 0,25 1,5-4,0 2,5 UA 109762 U Приклад 3 п/п 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Назва інгредієнту Тенофовіру дизопроксил фумарат (ТДФ) Ламівудин (ЗТС) Лактоза моногідрат Крохмаль кукурудзяний Натрію кроскармелоза Повідон Мікрокристалічна целюлоза Кросповідон Кремнію діоксид колоїдний безводний Магнію стеарат Кількість на таблетку, Кількість на серію, % % (мас/мас.) (мас/мас.) 20,0-30,0 25,0 20,0-30,0 25,0 20,0-40,0 27,33 5,0-15,0 8,32 2,0-6,0 5,0 0,5-5,0 1,5 1,0-40,0 3,75 1,0-10,0 2,10 0,2-10,0 0,5 0,2-3,0 1,5 Приклад 4 № п/п 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Назва інгредієнту Кількість на таблетку, % (мас./мас.) Кількість на серію, % (мас./мас.) 20,0-30,0 25,0 20,0-30,0 20,0-40,0 5,0-15,0 2,0-6,0 0,5-5,0 1,0-40,0 1,0-10,0 25,0 27,33 8,32 5,0 1,5 1,25 2,10 0,2-10,0 0,5 0,2-3,0 1,5-4,0 1,5 2,5 Тенофовіру дизопроксил фумарат (ТДФ) Ламівудин (ЗТС) Лактоза моногідрат Крохмаль кукурудзяний Натрію кроскармелоза Повідон Мікрокристалічна целюлоза Кросповідон Кремнію діоксид колоїдний безводний Магнію стеарат Opadry II Light Blue Приклад 5 № п/п Назва інгредієнту 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Тенофовіру дизопроксил фумарат (ТДФ) Ламівудин (ЗТС) Лактоза моногідрат Крохмаль кукурудзяний Натрію кроскармелоза Повідон Мікрокристалічна целюлоза Кросповідон Кремнію діоксид колоїдний безводний Магнію стеарат Індигокармін (FD&C Blue #2/Indigo Carmine A1 30 %-36 %) 11 5 9 Кількість на таблетку, Кількість на серію, % % (мас/мас.) (мас/мас.) 20,0-30,0 25,0 20,0-30,0 25,0 20,0-40,0 27,33 5,0-15,0 8,32 2,0-6,0 5,0 0,5-5,0 1,5 1,0-40,0 3,50 1,0-10,0 2,10 0,2-10,0 0,5 0,2-3,0 1,5 0,1-0,5 0,25 UA 109762 U Приклад 6 № п/п Назва інгредієнту 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Тенофовіру дизопроксил фумарат (ТДФ) Ламівудин (ЗТС) Лактоза моногідрат Крохмаль кукурудзяний Натрію кроскармелоза Повідон Мікрокристалічна целюлоза Кросповідон Кремнію діоксид колоїдний безводний Магнію стеарат Індигокармін (FD&C Blue #2/Indigo Carmine A1 30 %-36 %) Opadry II Light Blue 11 12 5 10 15 Кількість на таблетку, Кількість на серію, % % (мас/мас.) (мас/мас.) 20,0-30,0 25,0 20,0-30,0 25,0 20,0-40,0 22,00 5,0-15,0 8,32 2,0-6,0 5,0 0,5-5,0 1,5 1,0-40,0 6,33 1,0-10,0 2,10 0,2-10,0 0,5 0,2-3,0 1,5 0,1-0,5 0,25 1,5-4,0 2,5 Приклад 7 Таблетки довгастої (капсуловидної) форми з двоопуклою поверхнею від світлого блакитного до світлого синього кольору, що мають довжину близько 19,50 мм, ширину близько 9,20 мм і висоту близько 7,0 мм, середньою масою близько 1,2 г. Приклад 8 Таблетки довгастої (капсуловидної) форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою від світлого блакитного до світлого синього кольору, середньою масою близько 1,2 г. Приклад 9 Таблетки овальної (мигдалевидної) форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою від світлого блакитного до світлого синього кольору, середньою масою близько 1,2 г. На розломі таблеток видно ядро від світлого блакитного до світлого синього кольору. Приклад 10 Таблетки овальної (мигдалевидної) форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою від світлого блакитного до світлого синього кольору, середньою масою близько 1,2 г. На розломі таблеток видно ядро білого кольору. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 20 25 30 35 40 1. Фармацевтична композиція, що містить нуклеотидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ та нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ як діючі речовини, яка відрізняється тим, що нуклеотидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ являє собою тенофовір або його фармацевтично прийнятну сіль тенофовіру дизопроксилфумарат, причому кількість тенофовіру дизопроксилфумарату становить від 50 до 400 мг, а нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ являє собою ламівудин, причому кількість ламівудину становить від 50 до 400 мг, а також необов'язково містить щонайменше одну допоміжну речовину, вибрану з групи, що включає: наповнювач, розріджувач, зв'язуючу речовину, дезінтегрант, розчинник, ковзну речовину, змащувальну речовину, барвник або пігмент, речовину, що покращує адгезію, плівкоутворювач, пластифікатор або їх комбінації. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, в якій кількість тенофовіру дизопроксилфумарат становить переважно від 250 до 350 мг, найбільш переважно 300 мг. 3. Фармацевтична композиція за п. 1, в якій кількість ламівудину становить переважно від 250 до 350 мг, найбільш переважно 300 мг. 4. Фармацевтична композиція за п. 1, представлена у вигляді твердої дозованої форми, зокрема таблетки, необов'язково вкритої плівковою оболонкою, середня маса якої складає від близько 0,9 г до близько 1,80 г, переважно від 1,15 до 1,25 г, найбільш переважно близько 1,2 г. 5. Фармацевтична композиція за п. 1, в якій кількість тенофовіру дизопроксилфумарату становить від близько 20,0 % до близько 30,0 % (мас./мас.), ламівудину - від близько 20,0 % до близько 30,0 % (мас./мас.), лактози, моногідрату - від близько 20,0 % до близько 40,0 % (мас./мас.), крохмалю кукурудзяного або картопляного - від близько 5,0 % до близько 15,0 % (мас./мас.), натрію кроскармелози - від близько 2,0 % до близько 6,0 % (мас./мас.), повідону від близько 0,5 % до близько 5,0 % (мас./мас.), мікрокристалічну целлюлозу - від близько 1,0 % 10 UA 109762 U 5 до близько 40,0 % (мас./мас.), кросповідону - від близько 1,0 % до близько 10,0 % (мас./мас.), кремнію діоксиду колоїдного безводного - від близько 0,2 % до близько 10,0 % (мас./мас.), магнію стеарату - від близько 0,2 % до близько 3,0 % (мас./мас.), індигокарміну - від близько 0,1 % до близько 0,5 % (мас./мас.), Opadry II Light Blue - від близько 1,5 % до близько 4,0 % (мас./мас.). 6. Фармацевтична композиція за будь яким з пп. 1-5, де вказана тверда дозована форма у середовищах розчинення вивільняє діючі речовини тенофовіру дизопроксилфумарату і ламівудину у кількості не менше 80 % за 30 хвилин. Комп’ютерна верстка М. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 11